CN105916846A - 用于合成经保护的n-烷基三唑甲醛的三唑中间体 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了用于合成经保护的N‑烷基‑三唑甲醛的化合物和制备所述化合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年11月7日提交的美国临时专利申请61/901,300的优先权的权益，由此通过引用的方式将其整体并入。
技术领域
本申请描述了经保护的-N-烷基-三唑甲醛和制备所述化合物的方法。
背景技术
本领域中已知有几种制备N-烷基-三唑甲醛的方法。US20090318436披露了2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-甲醛的合成：用i-PrMgCl于THF中的溶液处理2-甲基-2H-1,2,4-三唑，接着加入DMF并用DCM萃取。WO2004024691和WO2008135826披露了N-烷基-三唑甲醛的合成：用正丁基锂处理N-烷基-三唑，接着用DMF处理并萃取或者使用DCM进行色谱纯化。Ivanova等人(Synthesis 2006(1):156-160)和WO2005080356披露了N-烷基-三唑甲醛的合成：在溶剂诸如THF或DCM中用MnO2处理羟基甲基-N-烷基-三唑。WO2003002567披露了N-烷基-1,3,4-三唑甲醛的合成：在高温(75-80℃)用H2SO4处理二乙氧基乙基-N-烷基-1,3,4-三唑。
当前N-烷基-三唑甲醛的合成有几个缺点。例如，需要高温或极冷的温度(例如-60℃)。在一些现有技术合成的后处理或纯化步骤中使用的DCM，与肝毒性相关联并且是一种环境不良溶剂。此外，正丁基锂有自燃性且由此处理起来很危险。在一些情况下，合成是低收率的并且不能大规模进行，且由此是无效率的。最后，不论如何制备N-烷基三唑甲醛，它们在溶液中不稳定并造成爆炸风险。
本发明方法给了出人意料的结果。进行碱筛选(KOtBu、NaOtBu、LiOtBu和NaHMDS)替代自燃性n-BuLi，其中加碱完成后，加入DMF。在所有情况下，产物是可溶的并且因此后处理和纯化导致低收率。然而，当LiHDMS用作碱时，但在DMF之后加入，产物作为非吸湿性且稳定的固体分离。该固体可直接使用于其中已使用不稳定的N-烷基三唑甲醛的情形。
鉴于制备和使用N-烷基-三唑甲醛的现有方法的缺点，需要本申请公开的方法和相关中间体。
附图说明
图1a和1b分别描绘了以下化合物的1H NMR(CD3OD)和13C NMR(CD3OD)：
图2a和2b分别描绘了以下化合物的1H-1H COSY(CD3OD)和13C-1H HSQC(CD3OD)NMR：
图3a和3b分别描绘了以下化合物的1H DEPT(CD3OD)和13C“仅CH”(CD3OD)NMR：
图4描绘了以下化合物作为KBrr饼运行的IR谱：
图5描绘了以下化合物的在固体样品上以2℃/分钟在50至300℃运行的DSC：
发明内容
在一个方面，本申请提供了式I化合物：
其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基、N-烷基-1,3,4-三唑基或N-烷基-1,2,3-三唑基。
在另一个方面，本申请提供了制备式I化合物的方法，
所述方法包括：
a)先后用DMF和锂碱处理式HAr-H的中间体或其盐，得到式I化合物，其中HAr如发明内容或如任一本申请所述实施方案中所定义；和
b)任选进一步包括在水和碱的存在下用乙酸或乙酸酐处理式I化合物和6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮，得到式II化合物：
其中HAr如发明内容或如任一本申请所述实施方案中所定义。
具体实施方式
缩写
定义
为了便于理解本申请所述的公开内容，将一些术语定义如下。一般而言，本申请使用的命名法和本申请所述有机化学、药物化学和药理学中的实验室操作是本领域公知的和通常使用的那些。除非另有定义，本申请使用的所有技术和科学术语一般具有如本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
在本申请和所附权利要求中使用的下列术语具有以下含义：
数值前的“约”是指值的范围±所指定值的10％。
“烷基”意指直链或环状、直链或支链、饱和烃基，其含有1-10个碳原子，在另一个实例中含有1-6个碳原子。示例性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、环己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
“立体异构体”包括(但不限于)几何异构体、对映异构体、非对映异构体以及几何异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，如下制备化合物的单独立体异构体：由含有不对称或手性中心的市售起始物质合成，或制备外消旋混合物，然后拆分。这些拆分方法示例如下：(1)使对映异构体的混合物连接到手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体的混合物并从助剂分离光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
实施方案
以下段落给出了许多本申请公开的化合物的实施方案。在每个实例中，所述实施方案包括所引述的一种或多种化合物，以及它们的单一立体异构体或立体异构体的混合物。在某些情况下，所述化合物存在互变异构体。所有互变异构体都包括在本申请提供的化合物的范围内。
式I和II化合物
在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为乙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基、N-乙基-1,2,4-三唑基、N-(正丙基)-1,2,4-三唑基、N-(异丙基)-1,2,4-三唑基、N-环丙基-1,2,4-三唑基、N-(正丁基)-1,2,4-三唑基、N-(仲丁基)-1,2,4-三唑基、N-(异丁基)-1,2,4-三唑基、N-(叔丁基)-1,2,4-三唑基或N-环丁基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基或N-乙基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基的化合物。
在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-烷基-1,3,4-三唑的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为乙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基、N-乙基-1,3,4-三唑基、N-(正丙基)-1,3,4-三唑基、N-(异丙基)-1,3,4-三唑基、N-环丙基-1,3,4-三唑基、N-(正丁基)-1,3,4-三唑基、N-(仲丁基)-1,3,4-三唑基、N-(异丁基)-1,3,4-三唑基、N-(叔丁基)-1,3,4-三唑基或N-环丁基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基或N-乙基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基的化合物。
在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-烷基-1,2,3-三唑的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为乙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,3-三唑基、N-乙基-1,2,3-三唑基、N-(正丙基)-1,2,3-三唑基、N-(异丙基)-1,2,3-三唑基、N-环丙基-1,2,3-三唑基、N-(正丁基)-1,2,3-三唑基、N-(仲丁基)-1,2,3-三唑基、N-(异丁基)-1,2,3-三唑基、N-(叔丁基)-1,2,3-三唑基或N-环丁基-1,2,3-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,3-三唑基或N-乙基-1,2,3-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,3-三唑基的化合物。
制备式I化合物的方法
通用方案1
可根据通用方案1制备A式I化合物(也称为“化合物I”)，其中HAr如发明内容或任一本申请所公开的实施方案中所定义。在第一溶剂中用DMF处理HAr-H(1)，其中所述第一溶剂为四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、烷基呋喃(取代有1或2个C1-4烷基的呋喃)、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚或二噁烷。将反应混合物冷却至例如约-5至0℃，然后历时例如约60分钟滴加LiHMDS(3)。可使用其它锂碱，诸如异丙基氨基锂、氨基锂(LiNH2)或氢化锂(LiH)。将反应混合物搅拌例如约30分钟，然后产物析出。析出物可为溶剂化形式的化合物I，诸如化合物I-四氢呋喃溶剂化物或化合物I-2-甲基-四氢呋喃溶剂化物。然后经由过滤收集产物并用第二溶剂诸如2-甲基-四氢呋喃洗涤。可选择的第二溶剂包括四氢呋喃、烷基呋喃(取代有1或2个C1-4烷基的呋喃)、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚或二噁烷。然后通过例如在真空下且任选地加热至例如约60℃干燥可得到产物化合物I。
通用方案2
然后化合物I可替代相应的醛直接用于随后的反应中，例如参见通用方案2。例如，向化合物I和任选取代的异苯并呋喃酮(诸如6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(6))在溶剂(诸如2-甲基-四氢呋喃)中的混合物中滴加乙酸酐。其它溶剂包括四氢呋喃、烷基呋喃(取代有1或2个C1-4烷基的呋喃)、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚或二噁烷。将混合物加热至约45℃，加入碱，并使反应进行约5小时。然后将混合物冷却至约20℃并滴加水。将混合物搅拌约30分钟。经由过滤收集析出产物并先后用溶剂(诸如2-甲基-四氢呋喃)、水和溶剂(诸如甲醇)洗涤。然后将伴随搅拌析出物在约60℃真空干燥，得到化合物II。
在一些或任意实施方案中，制备式I化合物的方法，
包括：
a)先后用DMF和LiHMDS处理式HAr-H的中间体或其盐，得到式I化合物，其中HAr如发明内容或如任一本申请所述实施方案中所定义；和
b)任选进一步包括在水和碱的存在下用乙酸或乙酸酐处理式I化合物和6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮，得到式II化合物：
其中HAr如发明内容或如任一本申请所述实施方案中所定义。
在一些或任意实施方案中，制备式I化合物的方法是根据通用方案1。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基或N-乙基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-烷基-1,3,4-三唑的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基或N-乙基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-烷基-1,2,3-三唑的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-甲基-1,2,3-三唑基或N-乙基-1,2,3-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式I化合物是其中HAr为N-甲基-1,2,3-三唑基的化合物。
在一些或任意实施方案中，制备式I化合物的方法是根据通用方案1，其中第一溶剂和第二溶剂相同。在某些实施方案中，所述第一和第二溶剂各自独立地选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、烷基呋喃(取代有1或2个C1-4烷基的呋喃)、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚或二噁烷。在一些或任意实施方案中，制备式I化合物的方法是根据通用方案1，其中所述第一和第二溶剂为2-甲基-四氢呋喃。在一些或任意实施方案中，制备式I化合物的方法是根据通用方案1，其中所述第一和第二溶剂为四氢呋喃。
在一些或任意实施方案中，制备式I化合物的方法是根据通用方案1，其中所述锂碱为LDA、LiNH2、LiH或LiHMDS。在某些实施方案中，所述锂碱为LiHMDS。
在一些或任意实施方案中，制备式I化合物的方法是根据通用方案1，其中在第一溶剂中用DMF和锂碱处理HAr-H(1)，得到化合物I，其中所述锂碱为LDA、LiNH2、LiH或LiHMDS，且所述第一溶剂为四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、取代有1或2个C1-4烷基的呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚或二噁烷。在某些实施方案中，所述锂碱为LiHMDS，且所述第一溶剂为四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、取代有1或2个C1-4烷基的呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚或二噁烷。在某些实施方案中，所述锂碱为LDA、LiNH2、LiH或LiHMDS，且所述第一溶剂为四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃。在某些实施方案中，所述锂碱为LiHMDS，且所述第一溶剂为2-甲基-四氢呋喃。
在一些或任意实施方案中，制备式I化合物的方法是根据通用方案1，其中化合物I以溶剂化物形式析出。在某些实施方案中，在第一溶剂中用DMF和锂碱处理HAr-H(1)，得到呈析出的溶剂化物形式的化合物I。在某些实施方案中，所述第一溶剂为四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃且所述析出物为化合物I-四氢呋喃溶剂化物或化合物I-2-甲基-四氢呋喃溶剂化物。在某些实施方案中，所述第一溶剂为2-甲基-四氢呋喃且所述析出物为化合物I-2-甲基-四氢呋喃溶剂化物。
在一些或任意实施方案中，制备式II化合物的方法是根据通用方案2，其中在水和碱的存在下用乙酸或乙酸酐处理式I化合物和6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(6)，得到式II化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为乙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基或N-乙基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-烷基-1,3,4-三唑的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为乙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基或N-乙基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-烷基-1,2,3-三唑的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为乙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,3-三唑基或N-乙基-1,2,3-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，制备的式II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,3-三唑基的化合物。
化合物的制备
下文是如何制备并测试化合物的示例性实施例。尽管实施例仅可表示一些实施方案，但是应当理解的是，以下实施例是示例性的而不是限制性的。
在其它方面，本申请提供了制备化合物的方法，其包括合成上文或下文所述各种实施方案中任一项的化合物。方法的实例进一步描述于实施例中。
本申请公开的化合物是市售的或者可以根据有机合成领域中确定的方法由市售起始物质容易地制备。合成化合物的一般方法可见于，例如，Stuart Warren and PaulWyatt,Workbook for Organic Synthesis:The Disconnection Approach,secondEdition,Wiley,2010中。一些化合物的合成详细示例于下文。
在一些实施方案中，如下制备化合物的单独立体异构体：由含有不对称或手性中心的市售起始物质合成，或制备外消旋混合物，然后拆分。这些拆分方法示例如下：(1)使对映异构体的混合物连接到手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体的混合物并从助剂分离光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
材料获自商业供应商且不经进一步纯化而使用。空气或湿气敏感性反应在氩气或氮气气氛下使用烘箱干燥的玻璃器皿和标准注射器/隔片技术进行。除非另有说明，否则1HNMR和13C-NMR谱分别在400MHz和100MHz测量，且数据如下以ppm(δ)为单位自内标(TMS,0.0ppm)起进行报告：化学位移(多重性，积分，以Hz为单位的耦合常数)。
合成实施例
实施例1
以任意次序向烧瓶中加入N-甲基-1,2,4-三唑(1a)(249.3g,3.0mol,1当量)、2-甲基-THF(1020mL,约1:4m/v)和DMF(2)(230.2g,3.15mol,1.05当量)。将溶液冷却至内温为约-5至0℃。在约60分钟内向烧瓶中滴加作为于2-甲基-THF中的20％溶液形式的LiHMDS(3)(3012g,3.6mol,1.2当量)。在加入LiHMDS(3)期间，所需化合物(Ia)以2-甲基-THF溶剂化物形式析出，并将烧瓶冷却至约-30℃。将反应混合物在内温为约-5至0℃约搅拌约30分钟。
经由过滤从反应混合物中除去析出的晶体并用2-甲基-THF洗涤。将呈2-甲基-THF溶剂化物形式的产物化合物(Ia)在内温为约60℃真空干燥，得到化合物(Ia)(如通过NMR所测量为约72.5％)。
实施例2
如实施例2中所示，将式I化合物用于合成更多复杂化合物。参见用于描述如何完成第一步的通用方案1。式I化合物可与化合物(6)反应，得到式II化合物。在实施例2中，化合物(Ia)可与化合物(6)反应，得到化合物(7)。使用本领域普通技术人员已知的操作(例如，如WO2010017055和WO2011097602中披露的内容)完成剩余步骤，得到化合物(12)。
本申请描述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将从以下描述中变得显而易见。然而，应当理解的是，尽管指示具体实施方案，但仅通过举例说明的方式给出说明书和具体实施例，因为在本说明书的精神和范围内的各种变化和修改从该详细描述中将变得显而易见。
为了所有目的包括本申请引用的专利、专利申请和公开的专利申请的所有出版物由此通过引用的方式并入。
Claims (21)
1.式I化合物：
其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基、N-烷基-1,3,4-三唑基或N-烷基-1,2,3-三唑基。
2.权利要求1的化合物，其中所述烷基为C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中所述HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基。
4.权利要求1的化合物，其中所述HAr为N-烷基-1,3,4-三唑基。
5.权利要求1的化合物，其中所述HAr为N-烷基-1,2,3-三唑基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述烷基为甲基、乙基或丙基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述烷基为甲基。
8.制备权利要求1-7中任一项的式I化合物的方法，其包括用在第一溶剂中的N,N-二甲基甲酰胺处理式HAr-H化合物或其盐，然后用锂碱处理，其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑、N-烷基-1,3,4-三唑或N-烷基-1,2,3-三唑，且所述锂碱为异丙基氨基锂、氨基锂、氢化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
9.权利要求8的方法，其中所述锂碱为二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
10.权利要求8的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、取代有1或2个C1-4烷基的呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚或二噁烷。
11.权利要求8的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃。
12.权利要求8的方法，其中所述锂碱为二(三甲基甲硅烷基)氨基锂且所述第一溶剂为2-甲基-四氢呋喃。
13.权利要求12的方法，其中式I化合物以2-甲基-四氢呋喃溶剂化物形式析出。
14.权利要求8-13中任一项的方法，其中所述烷基为C1-6烷基。
15.权利要求8-13中任一项的方法，其中所述HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基。
16.权利要求8-13中任一项的方法，其中所述HAr为N-烷基-1,3,4-三唑基。
17.权利要求8-13中任一项的方法，其中所述HAr为N-烷基-1,2,3-三唑基。
18.权利要求8-13中任一项的方法，其中所述烷基为甲基、乙基或丙基。
19.权利要求8-13中任一项的方法，其中所述烷基为甲基。
20.权利要求8-19中任一项的方法，其进一步包括在水和碱的存在下用乙酸或乙酸酐处理式I化合物和6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮，得到式II化合物：
其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基、N-烷基-1,3,4-三唑基或N-烷基-1,2,3-三唑基。
21.权利要求20的方法，其中所述HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基。
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