TW201605814A - 用於合成經保護之ｎ－烷基三唑甲醛的三唑中間體 - Google Patents

用於合成經保護之ｎ－烷基三唑甲醛的三唑中間體 Download PDF

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馬克 韓德森
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拜奧馬林製藥公司
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Abstract

本文描述可用於合成經保護之N-烷基-三唑甲醛之化合物及製造此等化合物之方法。

Description

用於合成經保護之N-烷基三唑甲醛的三唑中間體 [相關申請案之交叉參考]
本申請案主張2013年11月7日申請之美國臨時申請案第61/901,300號之權利，其內容係以其全文引用之方式併入本文中。
本文描述經保護之N-烷基-三唑甲醛及製造此等化合物之方法。
相關技術中已知有若干種製造N-烷基-三唑甲醛之方法。US20090318436揭示經由在THF中以i-PrMgCl處理2-甲基-2H-1,2,4-三唑，隨後添加DMF並以DCM進行萃取合成2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-甲醛。WO2004024691及WO2008135826揭示藉由以正丁基鋰處理N-烷基-三唑，隨後以DMF處理並利用DCM萃取或層析合成N-烷基-三唑甲醛。Ivanova等人(Synthesis 2006(1)：156-160)及WO2005080356揭示藉由在溶劑(諸如THF或DCM)中以MnO2處理羥甲基-N-烷基-三唑合成N-烷基-三唑甲醛。WO2003002567揭示藉由在高溫(75至80℃)下以H2SO4處理二乙氧基乙基-N-烷基-1,3,4-三唑合成N-烷基-1,3,4-三唑甲醛。
N-烷基-三唑甲醛之當前合成法具有若干缺點。例如，需要高溫或極冷溫度(例如-60℃)。一些先前技術合成法之處理或純化步驟中所使用之DCM與肝毒性相關聯，且係環境不良溶劑。此外，正丁基鋰 會自燃，且因此處理起來很危險。在一些情形下，合成產率低，且無法大規模進行，因此效率低。最後，無論N-烷基三唑甲醛係如何製得，其在溶液中均不穩定，且存在爆炸風險。
本發明方法產生出乎意料的結果。進行鹼篩選(KOtBu、NaOtBu、LiOtBu及NaHMDS)來替換自燃性n-BuLi，其中在添加鹼後，添加DMF。在所有情形下，產物係可溶，且因此處理及純化導致低產率。然而，當使用LiHDMS作為鹼，但在DMF之後添加時，產物係呈非吸濕性且穩定固體單離。該固體可在本來使用不穩定N-烷基三唑甲醛之情形下直接使用。
有鑑於當前製備及使用N-烷基-三唑甲醛之方法之缺點，需要本文所揭示之方法及相關中間體。
在一態樣中，本文提供一種式I化合物：
其中HAr為N-烷基-1,2,4-三唑基、N-烷基-1,3,4-三唑基或N-烷基-1,2,3-三唑基。
在另一態樣中，本文提供一種製造式I化合物之方法，
該方法包括：a)先後以DMF及鋰鹼處理式HAr-H之中間體或其鹽(其中HAr係如發明內容或本文所述任何實施例中所定義)，以得到式I化合物；及b)視情況另外包括在水及鹼存在下以乙酸或乙酸酐處理該式I化 合物及6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮，以得到式II化合物： 其中HAr係如發明內容或本文所述任何實施例中所定義。
圖1a及1b分別描繪以下物質之1H NMR(CD3OD)及13C NMR(CD3OD)：
圖2a及2b分別描繪以下物質之1H-1H COSY(CD3OD)及13C-1H HSQC(CD3OD)NMR：
圖3a及3b分別描繪以下物質之1H DEPT(CD3OD)及13C「僅CH」(CD3OD)NMR：
圖4描繪以下物質作為KBr盤運行之IR光譜：
圖5描繪在以下物質之固體樣品上以2℃/分鐘自50℃運行至300℃之DSC
縮寫
定義
為便於理解本文所述揭示內容，下文定義多個術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所述有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗程序係彼等相關技術中已熟知且常使用者。除非另外定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語通常具有與如本發明所屬技術中之一般技術者通常所理解的相同含義。
如本申請案全文及隨附申請專利範圍中全文所用，以下術語具有以下含義： 數值前之「約」係指數值±指定數值之10%之範圍。
「烷基」意指包含1至10個碳原子，在另一實例中1至6個碳原子之線性或環狀、直鏈或分支鏈飽和烴基。示例性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、異戊基、新戊基、環戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、環己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
「立體異構體」包括(但不限於)幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及幾何異構體、對映異構體或非對映異構體之混合物。在一些實施例中，化合物之個別立體異構體係自含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質合成製得，或藉由製備外消旋混合物，隨後進行解析製得。此等解析方法之實例為(1)將對映異構體混合物附接至對掌性輔助劑，藉由再結晶或層析分離所得非對映異構體混合物，及自該輔助劑釋放出光學純產物，或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體混合物。
實施例
以下段落提供本文所揭示化合物之多個實施例。在各情況中，實施例包括所述化合物及單一立體異構體或其立體異構體之混合物。在一些情形下，化合物係呈互變異構體存在。所有互變異構體均囊括在本文所呈現化合物之範圍內。
式I及II化合物
在一些或任何實施例中，式I及II化合物係其中該HAr為N-烷基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基。在一些或任何實施例中，該烷基為乙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，該式I及II 化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,4-三唑基、N-乙基-1,2,4-三唑基、N-(正丙基)-1,2,4-三唑基、N-(異丙基)-1,2,4-三唑基、N-環丙基-1,2,4-三唑基、N-(正丁基)-1,2,4-三唑基、N-(第二丁基)-1,2,4-三唑基、N-(異丁基)-1,2,4-三唑基、N-(第三丁基)-1,2,4-三唑基或N-環丁基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,4-三唑基或N-乙基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，式I及II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,4-三唑基者。
在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-烷基-1,3,4-三唑者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基。在一些或任何實施例中，該烷基為乙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,3,4-三唑基、N-乙基-1,3,4-三唑基、N-(正丙基)-1,3,4-三唑基、N-(異丙基)-1,3,4-三唑基、N-環丙基-1,3,4-三唑基、N-(正丁基)-1,3,4-三唑基、N-(第二丁基)-1,3,4-三唑基、N-(異丁基)-1,3,4-三唑基、N-(第三丁基)-1,3,4-三唑基或N-環丁基-1,3,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,3,4-三唑基或N-乙基-1,3,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,3,4-三唑基者。
在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-烷基-1,2,3-三唑者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基。在一些或任何實施例中，該烷基為乙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,3-三唑基、N-乙基-1,2,3-三唑基、N-(正丙基)-1,2,3-三唑基、N-(異丙基)-1,2,3-三唑基、N-環丙基-1,2,3- 三唑基、N-(正丁基)-1,2,3-三唑基、N-(第二丁基)-1,2,3-三唑基、N-(異丁基)-1,2,3-三唑基、N-(第三丁基)-1,2,3-三唑基或N-環丁基-1,2,3-三唑基者。在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,3-三唑基或N-乙基-1,2,3-三唑基者。在一些或任何實施例中，該式I及II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,3-三唑基者。
製備式I化合物之方法
式I化合物(亦稱為「化合物I」)(其中HAr係如發明內容中或根據本文所揭示之任何實施例所定義)可根據一般反應圖1製備。在第一溶劑中以DMF處理HAr-H(1)，其中該第一溶劑為四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、烷基呋喃(經1或2個C1-4烷基取代之呋喃)、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚或二噁烷。將反應冷卻至(例如)約-5至0℃，然後歷時(例如)約60分鐘逐滴添加LiHMDS(3)。可使用其他鋰鹼，諸如二異丙胺基鋰、胺基鋰(LiNH2)或氫化鋰(LiH)。攪拌該反應(例如)約30分鐘，並沈澱出產物。該沈澱物可係化合物I之溶劑化物形式，諸如化合物I-四氫呋喃溶劑化物或化合物I-2-甲基-四氫呋喃溶劑化物。然後藉由過濾收集產物，並以第二溶劑(諸如2-甲基-四氫呋喃)進行清洗。替代性第二溶劑包括四氫呋喃、烷基呋喃(經1或2個C1-4烷基取代之呋喃)、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚或二噁烷。然後藉由(例如)在真空下乾燥及視情況加熱至(例如)約60℃獲得產物，化合物I。
一般反應圖2
然後可將化合物I(而非相應醛)直接用於後續反應中，例如參見一般反應圖2。例如，向化合物I及視情況經取代之異苯并呋喃酮(諸如6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮)(6)含於溶劑(諸如2-甲基-四氫呋喃)中之混合物逐滴添加乙酸酐。其他溶劑包括四氫呋喃、烷基呋喃(經1或2個C1-4烷基取代之呋喃)、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚或二噁烷。將該混合物加熱至約45℃，添加鹼，並使反應進行約5小時。然後可將該混合物冷卻至約20℃，並逐滴添加水。攪拌該混合物約30分鐘。沈澱出產物，藉由過濾收集，並先後以溶劑(諸如2-甲基-四氫呋喃)及水及溶劑(諸如甲醇)進行清洗。然後可在真空中藉由加熱至約60℃乾燥沈澱物，以得到化合物II。
在一些或任何實施例中，製造式I化合物之方法
包括：a)先後以DMF及LiHMDS處理式HAr-H之中間體或其鹽(其中HAr係如發明內容或本文所述任何實施例中所定義)，以得到式I化合物；及b)視情況另外包括在水及鹼存在下以乙酸或乙酸酐處理該式I化合物及6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮，以得到式II化合物： 式II；其中HAr係如發明內容或本文所述任何實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，製備式I化合物之方法係根據一般反應圖1。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-烷基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,4-三唑基或N-乙基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-烷基-1,3,4-三唑者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-甲基-1,3,4-三唑基或N-乙基-1,3,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-甲基-1,3,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-烷基-1,2,3-三唑者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,3-三唑基或N-乙基-1,2,3-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式I化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,3-三唑基者。
在一些或任何實施例中，製備式I化合物之方法係根據一般反應圖1，其中該第一溶劑與該第二溶劑相同。在某些實施例中，該等第一及第二溶劑各自獨立地選自四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、烷基呋喃(經1或2個C1-4烷基取代之呋喃)、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚 或二噁烷。在一些或任何實施例中，製備式I化合物之方法係根據一般反應圖1，其中該第一溶劑及該第二溶劑係2-甲基-四氫呋喃。在一些或任何實施例中，製備式I化合物之方法係根據一般反應圖1，其中該第一溶劑及該第二溶劑係四氫呋喃。
在一些或任何實施例中，製備式I化合物之方法係根據一般反應圖1，其中該鋰鹼為LDA、LiNH2、LiH或LiHMDS。在某些實施例中，該鋰鹼為LiHMDS。
在一些或任何實施例中，製備式I化合物之方法係根據一般反應圖1，其中在第一溶劑中以DMF及鋰鹼處理HAr-H(1)，以得到化合物I，其中該鋰鹼為LDA、LiNH2、LiH或LiHMDS，且該第一溶劑為四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、經1或2個C1-4烷基取代之呋喃、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚或二噁烷。在某些實施例中，該鋰鹼為LiHMDS，且該第一溶劑為四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、經1或2個C1-4烷基取代之呋喃、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚或二噁烷。在某些實施例中，該鋰鹼為LDA、LiNH2、LiH或LiHMDS，且該第一溶劑為四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃。在某些實施例中，該鋰鹼為LiHMDS，且該第一溶劑為2-甲基-四氫呋喃。
在一些或任何實施例中，製備式I化合物之方法係根據一般反應圖1，其中化合物I係呈溶劑化物沈澱出。在某些實施例中，在第一溶劑中以DMF及鋰鹼處理HAr-H(1)，以得到呈沈澱之溶劑化物之化合物I。在某些實施例中，該第一溶劑為四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃，且該沈澱物係化合物I-四氫呋喃溶劑化物或化合物I-2-甲基-四氫呋喃溶劑化物。在某些實施例中，該第一溶劑為2-甲基-四氫呋喃，且該沈澱物係化合物I-2-甲基-四氫呋喃溶劑化物。
在一些或任何實施例中，製備式II化合物之方法係根據一般反應圖2，其中在水及鹼存在下以乙酸或乙酸酐處理該式I化合物及6-氟-4- 硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(6)，以得到式II化合物。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-烷基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基。在一些或任何實施例中，該烷基為乙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,4-三唑基或N-乙基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-烷基-1,3,4-三唑者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基。在一些或任何實施例中，該烷基為乙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,3,4-三唑基或N-乙基-1,3,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,3,4-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-烷基-1,2,3-三唑者。在一些或任何實施例中，該烷基為C1-6烷基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任何實施例中，該烷基為甲基。在一些或任何實施例中，該烷基為乙基。在一些或任何實施例中，該烷基為丙基。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,3-三唑基或N-乙基-1,2,3-三唑基者。在一些或任何實施例中，所製得的式II化合物係其中該HAr為N-甲基-1,2,3-三唑基者。
化合物製備
以下係可如何製備及測試化合物之說明性實例。雖然該等實例僅可代表一些實施例，但應理解，以下實例係說明性且不具限制性。
在另一態樣中，提供一種製造化合物之方法，其包括如上文或下文所述各種實施例中之任一者合成化合物。實例中進一步描述該方法之實例。
本文所揭示化合物可在市面上購得或可輕易地根據有機合成技術中已確立的方法自市售起始物質製得。合成化合物之一般方法可見於(例如)Stuart Warren及Paul Wyatt,Workbook for Organic Synthesis：The Disconnection Approach，第二版，Wiley,2010中。下文詳細例示出一些化合物之合成法。
在一些實施例中，化合物之個別立體異構體係自含有不對稱或對掌性中心之市售起始取值合成製得，或藉由製備外消旋混合物，隨後進行解析製得。此等解析方法之實例為(1)將對映異構體混合物附接至對掌性輔助劑，藉由再結晶或層析分離所得非對映異構體混合物，及自該輔助劑釋放出光學純產物，或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體混合物。
材料係自商業供應商獲得，並無需進一步純化而使用。空氣或水分敏感性反應係在氬氣或氮氣氣氛下，使用經烘箱乾燥之玻璃器皿及標準注射器/隔膜技術進行。除非另有說明，否則1H NMR及13C-NMR光譜分別係在400MHz及100MHz下測定，且數據係如下參考內標物(TMS，0.0ppm)以ppm(δ)記錄：化學位移(多重性，積分，以Hz計之耦合常數)。
合成實例
實例1
以任意次序向燒瓶添加N-甲基-1,2,4-三唑(1a)(249.3g，3.0 mol，1equiv.)、2-甲基-THF(1020mL，約1：4m/v)及DMF(2)(230.2g，3.15mol，1.05equiv.)。將溶液冷卻至約-5至0℃之內部溫度。在約60分鐘內向該燒瓶逐滴添加作為含於2-甲基-THF中之20%溶液的LiHMDS(3)(3012g，3.6mol，1.2equiv.)。在添加LiHMDS(3)期間，所需化合物(Ia)係呈2-甲基-THF溶劑化物沈澱出，並將該燒瓶冷卻至約-30℃。在約-5至0℃之內部溫度下攪拌該反應約30分鐘。
藉由過濾移除該反應混合物之沈澱晶體，並以2-甲基-THF進行清洗。在真空中於約60℃之內部溫度下乾燥產物，呈2-甲基-THF溶劑化物之化合物(Ia)(約72.5%，由NMR測定)，以得到化合物(Ia)。
實例2
如實例2中所示，式I化合物可用於合成較複雜化合物。參見一般反應圖1關於如何完成第一步驟之說明。式I化合物可與式II化合物(6)反應得到式II化合物。在實例2中，化合物(Ia)可與化合物(6)反應得到化合物(7)。剩下的步驟係使用一般技術者所知之程序(例如，如 WO2010017055及WO2011097602中所揭示者)完成，以得到化合物(12)。
由以下描述將知曉本文所述化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢。然而，應瞭解，雖然指出具體實施例，但該等描述及具體實例係僅為了說明而給出，因為由該詳細描述將知曉在本發明精神及範圍內之各種改變及改良。
出於所有目的，本文所引用之所有公開案(包括專利案、專利申請案及公開之專利申請案)係以引用的方式併入本文中。

Claims (21)

  1. 一種式I化合物： 其中HAr為N-烷基-1,2,4-三唑基、N-烷基-1,3,4-三唑基或N-烷基-1,2,3-三唑基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該烷基為C1-6烷基。
  3. 如請求項1之化合物，其中該HAr為N-烷基-1,2,4-三唑基。
  4. 如請求項1之化合物，其中該HAr為N-烷基-1,3,4-三唑基。
  5. 如請求項1之化合物，其中該HAr為N-烷基-1,2,3-三唑基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該烷基為甲基、乙基或丙基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中該烷基為甲基。
  8. 一種製造如請求項1至7中任一項之式I化合物之方法，其包括在第一溶劑中先後以N,N-二甲基甲醯胺及鋰鹼處理式HAr-H化合物或其鹽；其中HAr-H為N-烷基-1,2,4-三唑、N-烷基-1,3,4-三唑或N-烷基-1,2,3-三唑，且該鋰鹼為二異丙胺基鋰、胺基鋰、氫化鋰或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。
  9. 如請求項8之方法，其中該鋰鹼為雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。
  10. 如請求項8之方法，其中該第一溶劑為四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、經1或2個C1-4烷基取代之呋喃、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚或二噁烷。
  11. 如請求項8之方法，其中該第一溶劑為四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃。
  12. 如請求項8之方法，其中該鋰鹼為雙(三甲基矽烷基)胺基鋰，且該第一溶劑為2-甲基-四氫呋喃。
  13. 如請求項12之方法，其中該式I化合物係作為2-甲基-四氫呋喃溶劑化物沈澱。
  14. 如請求項8至13中任一項之方法，其中該烷基為C1-6烷基。
  15. 如請求項8至13中任一項之方法，該HAr為N-烷基-1,2,4-三唑基。
  16. 如請求項8至13中任一項之方法，其中該HAr為N-烷基-1,3,4-三唑基。
  17. 如請求項8至13中任一項之方法，其中該HAr為N-烷基-1,2,3-三唑基。
  18. 如請求項8至13中任一項之方法，其中該烷基為甲基、乙基或丙基。
  19. 如請求項8至13中任一項之方法，其中該烷基為甲基。
  20. 如請求項8至19中任一項之方法，其另外包括在水及鹼存在下以乙酸或乙酸酐處理該式I化合物及6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮，以得到式II化合物： 其中HAr為N-烷基-1,2,4-三唑基、N-烷基-1,3,4-三唑基或N-烷基-1,2,3-三唑基。
  21. 如請求項20之方法，其中該HAr為N-甲基-1,2,4-三唑基。
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