JP7205059B2 - エボジアミンの製造方法 - Google Patents
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Description
下記式(2)で表される化合物とオルトギ酸エステルを、非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させる工程と、
得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱する工程とを含むことを特徴とするエボジアミンの製造方法。
当該工程において、オルトギ酸エステルとしては、ホルミル化剤として用いることができるものであればよく、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール等が挙げられ、なかでも、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルが好ましい。
式(2)で表される化合物とオルトギ酸エステルを非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させる工程だけでも目的物であるエボジアミンを生成し得るが、収率が低かった。本発明においては、得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱することによって、エボジアミンを高い収率で製造することができる。当該工程は、上記のとおり、還流によって行うことが好ましい。
トリプタミン( 2.9g、17.8mmol)、N-メチルイサト酸無水物( 3.2g、18mmol)をTHF溶媒中で縮合させ、式(2)で表される化合物Benzamide, N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(methylamino)-を得た。
1H-NMR (CDCl3-d6, 600 MHz) δ2.85 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.75 (2H, dd, J = 12.6, 6.6Hz), 6.11 (1H, brs), 6.50 (1H, td, J = 7.8, 0.6Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.22 (1H, td, J = 8.4, 1.2Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (1H, brs), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 0.6Hz)
前記参考例1で得た式(2)で表される化合物66.4mgおよびオルトギ酸トリメチル(10mL)の混合液に酢酸(10mL)を添加し、100℃で24時間攪拌した。冷却後、得られた反応混液を減圧濃縮し、少量のエボジアミンを得た。(収率:10%)
比較例1で酢酸の代わりにパラトルエンスルホン酸を使用した場合、エボジアミンは得られず、反応が進まなかった。
前記参考例1で得た式(2)で表される化合物64.6mgおよびオルトギ酸トリメチル(0.5mL)、のギ酸(0.5mL)混合液を110℃で18時間撹拌した場合、冷却後、得られた反応混液を減圧下蒸発させた後に、ピリジンに溶解させ120℃で2時間撹拌し、冷却後得られた反応混液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記の化合物が収率67%で得られた。
前記参考例1で得た式(2)で表される化合物51.3 mgおよびオルトギ酸トリメチル(0.5mL)の酢酸(0.5mL)混合液を、100℃で26時間撹拌した。冷却後、得られた反応混液に、ピリジン(0.5mL)を加え、さらに、125℃で2時間撹拌した。冷却後得られた反応混液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エボジアミンが61%の収率で得られた。
前記参考例1で得た式(2)で表される化合物50.8mgおよびオルトギ酸トリエチル(0.25mL)の1,2-DCE(0.5mL)懸濁液にSc(OTf)3(2mol%)を室温中で添加し、125℃で20時間撹拌した。冷却後、得られた反応混液に、ピリジン(0.5mL)を加え、さらに、125℃で2時間撹拌した。冷却後得られた反応混液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エボジアミンが57%の収率で得られた。
トリプタミン(3.0g、18.7mmol)、N-メチルイサト酸無水物(3.3g、18.6mmol)、及び、オルトギ酸トリメチル(10mL)の懸濁液を100℃で2時間攪拌し、式(2)で表される化合物が得られていることをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートで確認した。冷却後、得られた反応混液に酢酸(10mL)を添加し、100℃で3時間攪拌した。冷却後、得られた反応混液を減圧濃縮し、トルエン(50mL×2)で共沸し、その残渣をピリジン(20mL)で溶解した。その後、得られた反応混液を125℃で3時間攪拌した。酢酸エチル(150mL)を添加した後、沈殿した目的物を少量のメタノールと共に濾過して回収し、エボジアミンを得た(この工程は2回繰り返した)。エボジアミンの収量は4.6g(4.4g+0.2g)(15.2mmol)であり、収率は82%であった。
1H-NMR spectrum of evodiamine (600MHz, DMSO-d6) δ2.80 (1H, dd, J = 4.2, 15.0Hz), 2.88-2.95 (1H, m), 3.21 (1H, ddd, J = 4.8, 12.0, 12.6Hz), 4.63 (1H, dd, J = 11.4, 12.6Hz), 6.13 (1H, s), 6.97 (1H, td, J = 7.8, 0.6Hz), 7.00 (1H, td, J = 7.8, 0.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.2, 0.6Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 7.2Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 7.8Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.2, 7.8Hz), 11.07 (1H, s)
Claims (1)
- 下記式(1)で表されるエボジアミンの製造方法であって、
下記式(2)で表される化合物を、トリプタミンとN-メチルイサト酸無水物をオルトギ酸エステル中で縮合反応させることによって合成した後、下記式(2)で表される化合物を精製せずに、下記式(2)で表される化合物とオルトギ酸エステルを、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも1種である非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させる工程と、
得られた反応物を乾固した後の残渣をピリジンの存在下で還流によって加熱し、式(1)で表されるエボジアミンを結晶として析出させる工程とを含むことを特徴とするエボジアミンの製造方法であって、
前記式(1)で表されるエボジアミンを結晶として析出させる工程において、前記還流によって加熱した後に、酢酸エチルを添加するエボジアミンの製造方法。
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