CN101555225B - 一种多取代喹啉化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种结构式(I)的多取代喹啉化合物的制备方法，将结构式(II)所示的苯胺类化合物，与2-烯基醛或2-烯基酮混合后，加入催化剂七水合硫酸亚铁，在硫酸中加热回流反应2-20小时，将反应体系冷却至室温后，进行后处理，制得结构式(I)的多取代喹啉化合物。该方法适合于多种底物，并且原料廉价，容易获得，经过对反应底物的优化和调节，可以合成出多取代的、结构多样的喹啉类化合物组合库，这些化合物有可能在药物化学、生物医学以及材料科学等领域中得到广泛应用。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地说，涉及一种多取代喹啉化合物的制备方法。
背景技术
喹啉类化合物是重要的杂环化合物，在自然界中分布广泛，许多天然产物的结构中都含有喹啉环。喹啉类类化合物也是多种合成药物的重要中间体。已经发现，喹啉类化合物具有抗疟疾、消炎、杀菌、抗病毒、抗癌、抗滤过性病原体、治喘息和止吐等生物活性。药物化学家对于将喹啉类化合物运用于新靶标酶也一直兴致勃勃，希望将其运用于多种蛋白酶抑制剂如HIV逆转录酶抑制剂等。近年来发展起来的许多新型染料和新型发光材料等新功能材料，其结构中都含有喹啉环。因此，发现、发展新型的喹啉类化合物及其制备新方法对于它们在药物化学、生物医学以及材料科学等领域中的应用研究将产生重要意义。
由于喹啉类化合物所具有的广泛用途，多年来发展了多种合成方法。主要有Skraup、Doebner-von Miller、Combes、Conrad-Limpach-Knorr和Pfitzinger等合成方法(Tetrahedron Lett.1998，39，5133-5134及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999，9，2607-2612及Tetrahedron 2003，59，813-819及J.Org.Chem.2003，68，3966-3975及Org.Lett.2004，6，2361-2364及J.Am.Chem.Soc.2003，125，12631-12639)等。
这些合成喹啉类化合物的方法往往具有需要活泼反应底物、反应温度高、反应产率低等特点。对于连有强吸电子效应的取代基如氟、硝基或三氟甲基的芳胺，反应很难进行。这些方法中应用最广泛的是Skraup喹啉合成法。由于该方法的底物形式固定，因此合成的产物具有局限性，取代形式缺乏灵活性；同时，该方法对于合成两环上都有取代基的喹啉类化合物无能为力。因而发展能合成出结构新颖、具有多个取代基的喹啉类化合物的方法显得尤其重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种多取代喹啉化合物的制备方法。
本发明的多取代喹啉化合物的制备方法，是将结构式(II)所示的苯胺类化合物，与2-烯基醛或2-烯基酮混合后，加入催化剂七水
合硫酸亚铁，在硫酸中加热回流反应2-20小时，将反应体系冷却至室温后，进行后处理，制得结构式(I)的多取代喹啉化合物。
其中，取代基R1为氢、甲基、乙基、丙基或己基；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为氢、含碳数为C1-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷基、含碳数为C1-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷氧基、卤素、苯基、羟基、羧基、亚甲基羧基、2-甲基羧基亚甲基、甲氧羰基亚甲基、乙氧羰基亚甲基、2-甲基甲氧羰基亚甲基、2-甲基乙氧羰基亚甲基、三氟乙酰氧基、三氟甲基或硝基。
所述含碳数为C1-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷基为甲基、乙基、叔丁基；所述含碳数为C1-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述卤素为氟、氯或溴。
优选地，R1为氢或甲基，R2为氢或甲基，R3为氢或甲基，R4为氢、甲基、羟基、溴、甲氧基、三氟甲基、苯基、羧基或亚甲基羧基。
更优选地，R1、R2均为甲基，R3为氢，R4为7-溴；R1、R2均为甲基，R3为氢，R4为8-三氟甲基；R1、R2、R3均为甲基， R4为7-苯基的喹啉化合物。
所述的2-烯基醛为丙烯醛、2-丁烯醛、2-甲基-2-丁烯醛、2-戊烯醛、2-己烯醛、2-甲基-2-戊烯醛或2-癸烯醛；所述2-烯基酮为乙烯基甲基酮或3-甲基-3-戊烯-2-酮。
在多取代喹啉化合物的制备过程中，所述后处理过程为向反应体系中加入氢氧化钠溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液，合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物用以石油醚∶乙酸乙酯＝1-10∶1的混合液为洗脱剂，进行硅胶柱层析，得到多取代喹啉化合物。
在制备酸性的多取代喹啉化合物时，为了使后处理的过程更为简便，所述后处理过程也可以为向反应体系中加入氢氧化钠溶液调节pH值至12-14，充分搅拌后过滤，收集滤液，用冰醋酸调节滤液pH值至3.5-4.0，将析出的固体过滤，用甲醇重结晶。其中，所述酸性的多取代喹啉化合物指R4为羧基、亚甲基羧基、2-甲基羧基亚甲基等偏酸性的情况。
在上述制备过程中，所述苯胺类化合物与2-烯基醛或2-烯基酮按1∶1.5-5.0，优选1∶3.5的摩尔比混合。
所述催化剂七水合硫酸亚铁与苯胺类化合物的摩尔比为0.2-0.6∶1。
由于此类反应适合于多种底物，并且原料廉价，容易获得，经过对反应底物的优化和调节，可以合成出多取代的、结构多样的喹啉类化合物组合库，同时，经常规的有机化学方法可以将用该方法合成的喹啉化合物转化为一系列喹啉衍生物。这些化合物有可能在药物化学、生物医学以及材料科学等领域中得到广泛应用。
本发明得到的多取代喹啉化合物的目标产物经分离提纯后的产率为50％-75％。所得化合物经过核磁共振谱图(1H NMR)分析确定，结构无误。
本发明与此前的喹啉类化合物的合成方法相比，最大的优点在于能够提供两个环上都有取代基的多取代喹啉。如结构式(I)所示，按此前的方法只能得到R1、R2、R3均为氢的喹啉环；而采用本发明可以得到R1、R2、R3、R4为取代基的喹啉环。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1 6-喹啉乙酸的制备(R4为亚甲基羧基)
向反应釜内依次投入4.8mol丙烯醛，1.37mol对氨基苯乙酸，0.68mol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加4.5mol浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约20小时后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入1.15L 32％的氢氧化钠溶液，调节体系pH值为13，充分搅拌后过滤，收集滤液，用冰醋酸调节滤液呈pH值为4.0。将析出的固体过滤，用150ml甲醇重结晶，得到6-喹啉乙酸179.6g，产率为70％；无色晶体，熔点为220℃-222℃。核磁共振氢谱(1H NMR，200MHz，DMSO)δ8.87(dd，J＝4.17，1.64Hz，1H)，8.33(d，J＝7.58Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(d，J＝1.77Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.34，4.04Hz，1H)，3.80(s，2H)。
实施例2 6-喹啉乙酸乙酯的制备(R4为6-亚甲基羰氧乙基)
向反应釜内依次投入0.96mol 6-喹啉乙酸和26mol无水乙醇，再加入20ml浓硫酸，加热回流反应约6小时后，冷却至室温，浓缩除去乙醇，用68ml 15％的碳酸钠溶液溶解浓缩物，搅拌均匀后，用500ml乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，浓缩得到6-喹啉乙酸乙酯134.3g，产率为65％。核磁共振氢谱(1H NMR，200MHz，DMSO)δ8.87(dd，J＝4.17，1.64Hz，1H)，8.33(d，J＝7.58Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(d，J＝1.77Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.34，4.04Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，2H)1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3 6-喹啉异丙酸乙酯的制备(R4为6-(2-甲基)-乙氧羰基亚甲基)
在-78℃、氩气保护下，向0.221mol二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中，滴加0.17mol的6-喹啉乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，搅拌1小时后滴加0.179mol碘甲烷的四氢呋喃溶液，此后-78℃反应3小时，然后自然升温，搅拌反应12小时，反应完毕后，用20ml 30％的氯化铵溶液淬灭反应0.5h，旋蒸除去四氢呋喃，加入500ml二氯甲烷稀释，浓缩，得到黄色液体6-喹啉异丙酸乙酯216.6g，产率为55％。核磁共振氢谱(1H NMR，200MHz，DMSO)δ8.87(dd，J＝4.17，1.64Hz，1H)，8.33(d，J＝7.58Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(d，J＝1.77Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.34，4.04Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(q，J＝7.2Hz，1H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例4 6-喹啉异丙酸的制备(R4为6-(2-甲基)-羧基亚甲基)
将1.55mol 6-喹啉异丙酸乙酯加入到500ml 50％的氢氧化钠溶液中，加热回流，待反应液变为澄清后，冷却至室温，用1L二氯甲烷萃取，水相用浓盐酸调节pH值为5.5，出现大量固体，抽虑。滤饼用5L甲醇重结晶，得到6-喹啉异丙酸238g，产率为76％。无色晶体，熔点为188℃-190℃。核磁共振氢谱(1H NMR，200MHz，DMSO)δ8.87(dd，J＝4.17，1.64Hz，1H)，8.33(d，J＝7.58Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(d，J＝1.77Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.34，4.04Hz，1H)，3.90(q，J＝7.2Hz，1H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5 2-甲基喹啉-8-羧酸的制备(R1为甲基，R2、R3为氢，R4为8-羧基)
向反应釜内依次投入0.69mol 2-丁烯醛，0.46mol邻氨基苯甲酸，0.23mol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加1.5mol浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约10小时后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入390ml32％的氢氧化钠溶液，调节体系pH值到13，充分搅拌后过滤，收集滤液，用冰醋酸调节滤液pH值为3.5。将析出的固体过滤，用50ml甲醇重结晶，得到2-甲基喹啉-8-羧酸56.8g，产率为66％；无色晶体，熔点为152℃-154℃。核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，2.55(s，3H)。
实施例6 6-甲氧基-4-甲基喹啉的制备(R1、R2为氢，R3为甲基，R4为6-甲氧基)
向反应釜内依次投入5.75mol甲基乙烯基酮，1.15mol对甲氧基苯胺，575mmol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加3.75mol浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约15小时后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入940ml32％的氢氧化钠溶液，调节体系到中性过滤，使用2.5L乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液三次，合并萃取液，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂，硅胶柱层析，得到6-甲氧基-4-甲基喹啉103.5g，产率为52％。核磁共振氢谱(1H NMR，200MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝7.64Hz，1H)，7.95(d，J＝7.58Hz，1H)，7.30(d，J＝7.58Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.04(d，J＝7.64Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例7 2，3-二甲基-7-溴喹啉的制备(R1、R2为甲基，R4为7-溴)
向反应釜内依次投入120mmol 2-甲基-2-丁烯醛，34.3mmol间溴苯胺，17mmol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加112.5mmol浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约18小时后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入28ml 32％的氢氧化钠溶液，调节体系到中性，过滤，使用150ml乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液三次，合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物以石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1的混合液为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2，3-二甲基-7-溴喹啉4.69g，产率为58％。核磁共振氢谱(1H NMR，200MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，J＝7.62Hz，1H)，7.52(d，J＝7.62Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例8 2，3-二甲基-8-三氟甲基喹啉的制备(R1、R2为甲基，R4为8-三氟甲基)
向反应釜内依次投入40mmol 2-甲基-2-丁烯醛，11.4mmol邻三氟甲基苯胺，5.67mmol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加37.5mmol浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约20小时后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入9.5ml32％的氢氧化钠溶液，调节体系到中性，过滤，使用50ml乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液三次，合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1的混合液为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2，3-二甲基-8-三氟甲基喹啉1.67g，产率为65％。核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.2，1H)，7.96(s，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例9 2，3，4-三甲基-7-苯基喹啉的制备(R1、R2、R3为甲基，R4为7-苯基)
向反应釜内依次投入35mmol3-甲基-3-戊烯-2-酮，10mmol间苯基苯胺，4.96mmol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加32.8mmol浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约10小时后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入8.5ml32％的氢氧化钠溶液，调节体系到中性，过滤，使用50ml乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液三次，合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物以石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1的混合液为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2，3，4-三甲基-7-苯基喹啉1.48g，产率为60％。核磁共振氢谱(1H NMR，300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.41(m，5H)，2.71(s，3H)，2.53(s，3H)，2.31(s，3H)。
Claims (7)
1.一种多取代喹啉化合物的制备方法，其特征在于，将结构式(II)所示的苯胺类化合物，与2-烯基醛或2-烯基酮混合后，加入催
化剂七水合硫酸亚铁，在硫酸中加热回流反应2-20小时，将反应体系冷却至室温后，进行后处理，制得结构式(I)的多取代喹啉化合物；其中，所述取代基R1为氢、甲基、乙基、丙基或己基；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为氢、含碳数为C1-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷基、含碳数为C1-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷氧基、卤素、苯基、羧基、亚甲基羧基或三氟甲基；其中所述的2-烯基醛为丙烯醛、2-丁烯醛、2-甲基-2-丁烯醛、2-戊烯醛、2-己烯醛、2-甲基-2-戊烯醛或2-癸烯醛；所述2-烯基酮为乙烯基甲基酮或3-甲基-3-戊烯-2-酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含碳数为C1-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷基为甲基、乙基、叔丁基；所述含碳数为C1-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述卤素为氟、氯或溴。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述后处理过程为向反应体系中加入氢氧化钠溶液调pH值至中性，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液，合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物用以石油醚∶乙酸乙酯＝1-10∶1的混合液为洗脱剂，进行硅胶柱层析，得到多取代喹啉化合物。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在制备酸性的多取代喹啉化合物时，所述后处理过程为向反应体系中加入氢氧化钠溶液调节pH值至12-14，充分搅拌后过滤，收集滤液，用冰醋酸调节滤液pH值至3.5-4.0，将析出的固体过滤，用甲醇重结晶。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述苯胺类化合物与2-烯基醛或2-烯基酮按1∶1.5-5.0的摩尔比混合。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述苯胺类化合物与2-烯基醛或2-烯基酮按1∶3.5的摩尔比混合。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂七水合硫酸亚铁与苯胺类化合物的摩尔比为0.2-0.6∶1。
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