CN109438422A - 一种奥希替尼杂质及其制备方法 - Google Patents

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惠人杰
冯静
苗莉莉
曾帅
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，公开了一种制备奥希替尼杂质(如式1)的方法，该方法以N‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑胺为起始原料，经三步合成反应得到奥希替尼杂质。本发明方法原料易得，合成工艺简单，重复性好，所得奥希替尼杂质的纯度较高，可作为对照品用于奥希替尼原料药的质量研究，为奥希替尼的安全用药提供保证。

Description

一种奥希替尼杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种奥希替尼杂质及其制备方法。
背景技术
奥希替尼(Osimertinib)又名AZD-9291，是由英国阿斯利康研发的口服抗癌药，用于治疗转移性EGFRT790M突变阳性非小细胞肺癌。该药是一种不可逆和突变选择性的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，IC50分别为12.92，11.44和493.8nM。作为第三代EGFR抑制剂，奥希替尼克服了第一代EGFR抑制剂耐药性及第二代EGFR抑制剂选择性差的问题，在抗肿瘤转移方面也具有一定的潜力。
目前关于奥希替尼的合成路线很多，但是关于奥希替尼杂质的合成研究鲜少。本发明在奥希替尼合成路线的基础上制备了奥希替尼杂质，可作为杂质对照品用于奥希替尼原料药的质量研究，为奥希替尼的安全用药提供保证。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种奥希替尼杂质及其制备方法，能够快速、简便地得到杂质对照品，且收率较高。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种奥希替尼杂质，其结构如下：
本发明还提供了上述奥希替尼杂质的制备方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1)：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺和二甲胺在高温条件下，回流反应数小时；
步骤2)：将步骤1)得到的化合物用铁粉还原数小时；
步骤3)：将步骤2)得到的化合物中在低温条件下滴加3-氯丙酰氯，反应数小时，所得产物与三乙胺高温回流数小时得奥希替尼杂质。
作为本发明优选的实施方式，步骤1)所述的回流温度为80～100℃。
作为本发明优选的实施方式，步骤2)所述原料与铁粉的摩尔用量比为1:5～1:8。
作为本发明优选的实施方式，步骤3)所述低温为-5～10℃。
作为本发明优选的实施方式，步骤3)所述原料与3-氯丙酰氯的摩尔用量比为1:2～1:3。
本发明的优点在于：
(1)本发明提供了一种奥希替尼杂质及其制备方法，操作简单，收率高，易于控制；
(2)本发明提供了一种奥希替尼杂质及其制备方法，可作为杂质对照品用于奥希替尼原料药的质量研究，为奥希替尼的安全用药提供保证。
附图说明
图1为本发明所述的奥希替尼杂质的1HNMR核磁图谱；
图2为本发明所述的奥希替尼杂质的13CNMR核磁图谱；
图3为本发明所述的奥希替尼杂质的质谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面将进一步通过实例进行表述。
本发明所需要的试剂均从市场上获得。
实施例1
步骤1)化合物的合成：
于反应瓶中加入2g N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺和20mLDMA，充分搅拌后继续加入4.5mL二甲胺和1g DIEA。所有物料搅拌均匀后升温至90℃，加热回流反应2～3h，点板监控至无原料点，即反应完毕。降至室温，抽滤，水洗，鼓风干燥至恒重，得红色固体，干重2.40g。
步骤2)化合物的合成：
用50mL混合溶剂[V(DCM)：V(MEOH)＝5:1]溶解上步所得产物，加入4.0g Fe粉和20mL冰醋酸，90℃下反应3h。点板检测，反应完后过滤，旋干滤液。以乙酸乙酯复溶，并加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性。取有机相，加少许乙醇，加热回流2h，抽滤，得灰白色固体，烘干，得产品1.8g。
步骤3)化合物的合成：
取1.8g上步得到的产物，加入THF 18ml、水2.5ml，室温下搅拌溶解。降温至温度-5～10℃，滴加4mL含3-氯丙酰氯的THF混合溶液，LC-MS监控至原料低于2％，停止反应，抽滤得黄绿色固体。在所得固体中加入乙腈12ml，三乙胺1.5g，60℃加热回流，搅拌数小时，LC-MS监控至原料点无。加入水20mL，待固体析出后，抽滤固体物烘干至恒重，得奥希替尼杂质。
如图1～3所示，对上述实施例获得的奥希替尼杂质的结构进行核磁和质谱数据分析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H,ArH),9.03(s,1H,ArH),8.67(s,1H,ArH),8.38-8.37(d,J＝4Hz,1H,ArH),8.18–8.05(m,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.40–7.38(m,1H,ArH),7.30–7.26(m,1H,ArH),7.20-7.19(d,J＝4Hz,1H,ArH),6.78(s,1H,ArH),6.47–6.34(m,2H,2CH),5.75(m,1H,CH),3.98(s,3H,CH3O),3.89(s,3H,CH3),2.65(s,6H,2CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.50,162.14,159.57,157.77,144.38,138.27,136.15,135.03,132.58,127.09,126.83,125.99,125.95,121.79,120.92,120.31,113.68,110.08,110.03,107.90,102.86,56.16,45.15,33.01；ESI-MS(m/z):443.2[M+H]+。
最后应说明的是：对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行改进和修饰，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修饰、等同替换、改进等，也应落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种奥希替尼杂质，其结构如下：
2.根据权利要求1所述的奥希替尼杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺和二甲胺在高温条件下，回流反应数小时；
步骤2)：将步骤1)得到的化合物用铁粉还原数小时；
步骤3)：将步骤2)得到的化合物中在低温条件下滴加3-氯丙酰氯，反应数小时，所得产物与三乙胺高温回流数小时得奥希替尼杂质。
3.根据权利要求2所述的奥希替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤1)所述回流温度为80～100℃。
4.根据权利要求2所述的奥希替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤2)所述原料与铁粉的摩尔用量比为1:1～1:8。
5.根据权利要求2所述的奥希替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤3)所述低温为-5～10℃。
6.根据权利要求2所述的奥希替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤3)所述原料与3-氯丙酰氯的摩尔用量比为1:1～1:5。
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