CN106883216A - 一种奥希替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥希替尼的制备方法，公开了以5‑氟‑2‑硝基苯甲醚为起始原料，经胺解、还原、硝化，然后Lewis酸反应、再与N‑甲基吲哚氯代反应、再还原硝基、酰胺化反应得产品，最后成盐。此工艺每步收率较高，高达80％以上，操作简单，纯度高，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术药物化学领域，具体涉及奥希替尼的制备方法。
背景技术
奥希替尼属于晚期肺癌治疗的第三代标靶药，如今在美国已上市，它的出现为晚期非小细胞肺癌患者带来了希望，所以对其合成方法的研究开展具有重要意义。
目前国内外制备奥希替尼的方法有许多，多数存在较大缺点，尚需解决。专利CN105601620A中报到甲磺酸迈瑞替尼(奥希替尼)的制备方法，此专利报道是以N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-氟-5硝基苯胺为起始原料，与N，N’，N’，-三甲基乙烷-1，2-二胺发生胺解，得到N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基甲基胺]-5-硝基苯胺；在铁粉的作用下被还原，得到[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯胺；在碱性条件下与丙烯酰氯发生取代，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯基丙-2-酰胺；催化氢化脱苄基得到[2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基-(N-甲基)-胺]-5-丙烯酰胺基]苯胺；在无水碳酸钾存在下与2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶发生取代反应，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺，最后化合物在乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中制备成目标化合物N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺的甲磺酸盐。此方法需要铁粉还原，对环境污染较大，不适合放大生产。
专利WO201314448A1中报道了一种合成路线。它以N-甲基吲哚与2，4-二氯嘧啶在FeCl3为催化剂，乙二醇二甲醚溶剂中反应成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-甲基吲哚，再与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在二氧六环中反应生成N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺，再在DIME、DMA中与N，N，N’-三甲基乙二胺反应生成N’-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N’-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺，此中间体通过Fe、NH4Cl在乙醇、水中还原生成N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺，再在碱性条件下与3-氯丙酰氯反应，再消除反应生成奥希替尼，成盐的产物。此方法第五步反应需要很低温度，放大时对设备的要求比较高，同时还原反应也使用了铁粉，所以不适合放大生产。
奥希替尼是一种重要的新一代EGFR-TKI药物，研究其高收率、低成本、安全环保等合成工艺具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于攻克现有技术工艺的收率低、路线长、条件苛刻等缺点和不足，提供一条收率高、路线短、简便的易于工业化生产的合成工艺路线。
本发明是通过以下技术方案实现的：它以5-氟-2-硝基苯甲醚为起始原料，经胺解、还原、硝化，然后lewis酸反应、再与N-甲基吲哚氯代反应、再还原硝基、酰胺化反应得产品，最后成盐。此工艺每步收率较高，高达80％以上，操作简单，纯度高。
本发明的具体技术方案如下：
本发明所述奥希替尼的制备方法中，工艺路线是以5-氟-2-硝基苯甲醚与N，N，N’-三甲基乙二胺为原料生成中间体1，中间体1还原硝基生成中间体2，再通过硝化反应生成中间体3，中间体3在Lewis酸作用下生成中间体4，中间体4与N-甲基吲哚发生氯代反应生成中间体5，中间体5还原硝基生成中间体6，中间体6与丙烯酰氯反应生成产物，最后成盐。
本发明所述中间体1的制备方法中，5-氟-2-硝基苯甲醚溶于DMF中，DMF溶剂量优选于5～6倍，N，N，N’-三甲基乙二胺摩尔当量优选于1.05～1.1eq，反应温度优先于75～100℃，更优选于80～85℃。
本发明所述中间体2的制备方法中，还原性试剂优选于Pd/C加H2、RancyNi加H2、Fe/NH4Cl、Fe/HCl等，更优选于Pd/C加H2。
本发明所述中间体3的制备方法中，硝化试剂优选于HNO3、HNO3/H2SO4、KNO3/H2SO4、PhCO2NO2等，更优选于HNO3，反应温度优选于50-70℃，更优选于55-65℃。
本发明所述中间体4的制备方法中，反应温度优先于75～100℃，更优选于80～85℃，反应催化剂优选于p-TsOH。
本发明所述中间体5的制备方法中，Lewis酸优选于BF3、SbF5、AlCl3、Fecl3等，更优选于AlCl3，反应溶剂优选于乙二醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷，更优选于二氯乙烷。
本发明所述中间体6的制备方法中，还原性试剂优选于Pd/C加H2、RancyNi/N2H4·H2O、Fe/NH4Cl、Fe/HCl等，更优选于RancyNi/N2H4·H2O，反应温度优先于40～60℃，更优选于45～55℃。
本发明所述奥希替尼的制备方法中，反应温度优先于-10～10℃，更优选于0～5℃，反应时间优先于4～10h，更优先于5～6h。
本发明所述的合成方法反应条件温和，操作安全，收率高达60～70％，后处理简便，纯度不低于99.5％(HPLC)，符合大规模工业化生产的制备工艺。
附图说明
附图为本发明的奥希替尼的制备路线。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
中间体1的制备
称取5-氟-2-硝基苯甲醚50g于配置温度计的三口瓶中，DMF加入300ml，升温至85℃，搅拌10min，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺31.4g。搅拌4h。反应完全滴加水600ml。搅拌3h，过滤得黄色固体即中间体1，收率90％。
中间体2的制备
称取中间体1为50g，Pd/C称取1.0g，加入甲醇250ml于三口瓶中，通入H2保持0.02MPa，于35℃中反应5h。反应结束过滤出Pd/C，料液浓缩得白色固体，收率85％。
中间体3的制备
称取中间体2为50g，于放置250ml甲醇的三口瓶中，搅拌均匀，降温至-10℃，滴加HNO3量为14.8g，滴完缓慢升温至65℃，反应4h，反应完全，加入冰水猝灭反应。用二氯甲烷萃取反应。浓缩得固体，即为中间体3，收率95％。
中间体4的制备
称取中间体3为50g，2,4-二氯嘧啶27.8g，于放置250mlTHF的三口瓶中，搅拌均匀，温度升至85℃，加入p-TsOH为32g，加完反应6h，反应完全，加氨水调PH至中性。过滤固体，水洗三遍，则得到中间体4，收率98％。
中间体5的制备
称取中间体4为50g，于放置200ml二氯乙烷的三口瓶中，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入AlCl317.5g，搅拌30min，滴加N-甲基吲哚17.3g，常温反应2h，反应完全，加水搅拌过滤得固体，再水洗三遍，则得到白色中间体4，收率95％。
中间体6的制备
称取中间体5为50g，RancyNi称取0.5g，加入甲醇250ml于三口瓶中，于55℃中滴加40％的N2H4·H2O体积为50ml，滴加完反应3h。反应完过滤出RancyNi，料液浓缩得白色固体，即为中间体6，收率90％。
奥希替尼的制备
称取中间体6为50g，丙酮250ml于三口瓶中，降温至10℃，滴加丙烯酰氯9.45g，此温度下反应4h。反应完，加水并调PH值至8，并加二氯甲烷萃取，萃取液浓缩得白色固体，白色固体重结晶即为产品，收率90％，纯度高达99.5％。
实施例2
中间体1的制备
称取5-氟-2-硝基苯甲醚50g于配置温度计的三口瓶中，DMF加入300ml，升温至85℃，搅拌20min，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺32.8g。搅拌5h。反应完全滴加水600ml。搅拌3h，过滤得黄色固体即中间体1，收率95％。
中间体2的制备
称取中间体1为50g，RancyNi称取0.5g～1.0g，加入甲醇250ml于三口瓶中，通入H2保持0.02MPa，于35℃中反应5h。反应结束过滤出RancyNi，料液浓缩得白色固体，收率70％。
中间体3的制备
称取中间体2为50g，于放置250mlH2SO4的三口瓶中，搅拌均匀，降温至-10℃，滴加HNO3量为14.8g，滴完缓慢升至室温反应，反应1h，反应完全，加入冰水猝灭反应。用二氯甲烷萃取反应。浓缩得固体，即为中间体3，收率65％。
中间体4的制备
称取中间体3为50g，2,4-二氯嘧啶27.8g，于放置250mlTHF的三口瓶中，搅拌均匀，温度升至80℃，加入p-TsOH为32g，加完反应6h，反应完全，加氨水调PH至中性。过滤固体，水洗三遍，则得到中间体4，收率94％。
中间体5的制备
称取中间体4为50g，于放置200ml二氯甲烷的三口瓶中，搅拌均匀，降温至-10℃，滴加入BF3/乙醚22.5ml，搅拌30min，滴加N-甲基吲哚17.3g，低温反应2h，反应完全，加水搅拌过滤得固体，再水洗三遍，则得到白色中间体4，收率65％。
中间体6的制备
称取中间体5为50g，Pd/C称取1.0g，加入甲醇250ml于三口瓶中，于30℃中通入H2,保持压力为0.02MPa，反应3h。反应完过滤出Pd/C，料液浓缩得白色固体，即为中间体6，收率75％。
奥希替尼的制备
称取中间体6为50g，丙酮250ml于三口瓶中，降温至-10℃，滴加丙烯酰氯9.45g，此温度下反应10h。反应完，加水并调PH值至8，并加二氯甲烷萃取，萃取液浓缩得白色固体，白色固体重结晶即为产品，收率90％，纯度高达99.5％。
实施例3
中间体1的制备
称取5-氟-2-硝基苯甲醚50g于配置温度计的三口瓶中，DMF加入250ml，升温至85℃，搅拌20min，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺32.8g。搅拌5h。反应完全滴加水600ml。搅拌3h，过滤得黄色固体即中间体1，收率95％。
中间体2的制备
称取中间体1为50g，加入甲醇250ml，水100ml于三口瓶中，搅拌，并加入25gNH4Cl于80℃中反应6h。反应结束过滤出Fe粉，料液浓缩得白色固体，收率70％。
中间体3的制备
称取中间体2为50g，于放置250mlH2SO4的三口瓶中，搅拌均匀，降温至-10℃，称取KNO3量为26.0g，溶于25ml水中，滴加入反应体系中，滴完缓慢升至室温反应，反应9h，反应完全，加入冰水猝灭反应。用二氯甲烷萃取反应。浓缩得固体，即为中间体3，收率60％。
中间体4的制备
称取中间体3为50g，2,4-二氯嘧啶27.8g，于放置250mlTHF的三口瓶中，搅拌均匀，温度升至85℃，加入p-TsOH为32g，加完反应6h，反应完全，加氨水调PH至中性。过滤固体，水洗三遍，则得到中间体4，收率98％。
中间体5的制备
称取中间体4为50g，于放置200ml二氯甲烷的三口瓶中，搅拌均匀，投入FeCl321.3g，搅拌30min，滴加N-甲基吲哚17.3g，升温至70℃，反应6h，反应完全，加水搅拌过滤得固体，再水洗三遍，则得到白色中间体4，收率65％。
中间体6的制备
称取中间体5为50g，加入甲醇250ml，水100ml于三口瓶中，并投入NH4Cl25g，于70℃中分批加入Fe粉40g，反应5h。反应完过滤出Fe粉，料液浓缩得白色固体，即为中间体6，收率65％。
奥希替尼的制备
称取中间体6为50g，丙酮250ml于三口瓶中，降温至-10℃，滴加丙烯酰氯9.45g，此温度下反应10h。反应完，加水并调PH值至9，并加二氯甲烷萃取，萃取液浓缩得白色固体，白色固体重结晶即为产品，收率90％，纯度高达99.5％。
实施例4
中间体1的制备
称取5-氟-2-硝基苯甲醚50g于配置温度计的三口瓶中，DMF加入300ml，升温至80℃，搅拌10min，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺31.4g。搅拌5h。反应完全滴加水600ml。搅拌3h，过滤得黄色固体即中间体1，收率90％。
中间体2的制备
称取中间体1为50g，加入甲醇250ml于三口瓶中，升温至80℃，加入Fe粉40g，并加入10ml工业盐酸反应6h。反应结束过滤出Fe粉，料液浓缩得白色固体，收率74％。
中间体3的制备
称取中间体2为50g，于放置250ml甲醇的三口瓶中，搅拌均匀，降温至-10℃，称取PhCO2NO2量为43.2g，溶于25ml水中，滴加入反应体系中，滴完缓慢升至室温反应，反应9h，反应完全，加入冰水猝灭反应。用二氯甲烷萃取反应。浓缩得固体，即为中间体3，收率65％。
中间体4的制备
称取中间体3为50g，2,4-二氯嘧啶27.8g，于放置250mlTHF的三口瓶中，搅拌均匀，温度升至80℃，加入p-TsOH为32g，加完反应6h，反应完全，加氨水调PH至中性。过滤固体，水洗三遍，则得到中间体4，收率94％。
中间体5的制备
称取中间体4为50g，于放置200ml乙二醇二甲醚的三口瓶中，搅拌均匀投入SbF540.2g，搅拌30min，滴加N-甲基吲哚17.3g，升温至70℃，反应6h，反应完全，加水搅拌过滤得固体，再水洗三遍，则得到白色中间体4，收率60％。
中间体6的制备
称取中间体5为50g，加入甲醇250ml，水100ml于三口瓶中，并投入NH4Cl25g，于60℃中分批加入Fe粉40g，反应4h。反应完过滤出Fe粉，料液浓缩得白色固体，即为中间体6，收率60％。
奥希替尼的制备
称取中间体6为50g，丙酮250ml于三口瓶中，降温至10℃，滴加丙烯酰氯9.45g，此温度下反应4h。反应完，加水并调PH值至8，并加二氯甲烷萃取，萃取液浓缩得白色固体，白色固体重结晶即为产品，收率80％，纯度高达99.5％。
Claims (8)
1.一种奥希替尼的制备方法，其特征在于：工艺路线是以5-氟-2-硝基苯甲醚与N，N，N’-三甲基乙二胺为原料生成中间体1，中间体1还原硝基生成中间体2，再通过硝化反应生成中间体3，中间体3在Lewis酸作用下生成中间体4，中间体4与N-甲基吲哚发生氯代反应生成中间体5，中间体5还原硝基生成中间体6，中间体6与丙烯酰氯反应生成产物，最后成盐。
2.根据权利要求1所述的一种奥希替尼的制备方法，其特征在于：所述5-氟-2-硝基苯甲醚通过N，N，N’-三甲基乙二胺摩尔当量选择1.05～1.1eq，反应温度选择80～85℃，溶剂选择DMF，生成所述中间体1。
3.根据权利要求1所述的一种奥希替尼的制备方法，其特征在于：所述中间体1通过还原性试剂选择Pd/C加H2、RancyNi/H2、Fe/NH4Cl、Fe/HCl任意一种生成所述中间体2。
4.根据权利要求1所述的一种奥希替尼的制备方法，其特征在于：所述中间体2通过硝化试剂选择HNO3、HNO3/H2SO4、KNO3/H2SO4、PhCO2NO2任意一种生成所述中间体3。
5.根据权利要求1所述的一种奥希替尼的制备方法，其特征在于：所述中间体3通过反应温度选择80～85℃，反应催化剂选择p-TsOH生成所述中间体4。
6.根据权利要求1所述的一种奥希替尼的制备方法，其特征在于：所述中间体4通过Lewis酸选择BF3、SbF5、AlCl3、Fecl3任意一种，反应溶剂选择乙二醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷任意一种生成所述中间体5。
7.根据权利要求1所述的一种奥希替尼的制备方法，其特征在于：所述中间体5通过还原性试剂选择Pd/C/H2、Fe/NH4Cl、RancyNi/N2H4·H2O、Fe/HCl任意一种生成所述中间体6。
8.根据权利要求1所述的一种奥希替尼的制备方法，其特征在于：所述中间体6通过反应温度选择-10～10℃，反应时间选择4～10h生成奥希替尼。
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