CN104003887A - 一种盐酸溴己新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸溴己新的新颖的制备方法，以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为原料，经过还原，胺化，成盐步骤得到盐酸溴己新。其中胺化、成盐步骤一步完成，不需要分离中间产物。该方法减少了反应步骤，提高了产物的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸溴己新的新颖的制备方法。
背景技术
盐酸溴己新（Bromhexine Hydrochloride）为止咳祛痰剂，使用于慢性支气管炎、肺结核、矽肺等各种疾病以及手术后引起的咳痰咳血困难等症状, 还可以促进支气管造影剂的排出。盐酸溴己新的化学名为2-氨基-3,5-二溴-N-环己基-N-甲基苯甲胺盐酸盐，分子式为C14H21N2Br2Cl，其结构式如下：
目前，盐酸溴已新的制备方法主要有如下几种：
方法一：以2-硝基苄溴作为原料，与N-甲基环己胺进行胺化反应后，在水合肼等试剂下将硝基还原为氨基，得到N-（2-氨基苄基）-N-甲基环己胺，再使用液溴对苯环进行溴代得到溴己新碱，与氯化氢成盐后得到产物盐酸溴己新。
方法二：以1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁唑-2-酮作为原料，经过溴代反应后，与N-甲基环己胺进行开环反应，经成盐反应得到盐酸溴己新。
方法三：以2-氨基-3,5-二溴苯甲醇作为原料，使用二氯亚砜等试剂进行氯代后，再与N-甲基环己胺进行取代反应得到溴己新碱，HCl成盐得到盐酸溴己新。或者类似的也可以使用对甲基苯磺酰氯试剂代替二氯亚砜得到磺酰酯，然后与N-甲基环己胺进行胺化反应，HCl成盐后制备得到。
上述现有技术的方法中，反应路线过长，使用了高毒性的试剂例如：液溴、光气等，并且后处理复杂，产物收率不高，环境污染严重。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I结构的盐酸溴己新的制备方法。
式I
本发明的反应路线如下：
2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与还原剂反应，将醛基还原后得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，2-氨基-3,5-二溴苯甲醇在有机溶剂中与固体光气（三光气，双(三氯甲基)碳酸酯）反应后，得到中间体化合物II，不分离该中间体，直接加入N-甲基环己胺进行反应，并加入HCl的乙醇溶液进行成盐，得到终产物盐酸溴己新。上述反应中加入固体光气、胺化、和成盐反应一锅法完成，不需要分离中间产物，减少了反应步骤。
本发明的具体技术方案如下：
一种式I结构的盐酸溴已新的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与还原试剂反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇；
（2）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇在有机溶剂中与固体光气反应，反应结束后，加入N-甲基环己胺进行胺化反应，加入HCl的乙醇溶液进行成盐后，结晶得到盐酸溴己新。
优选的，步骤（1）中的还原试剂为NaBH4，KBH4或者LiAlH4。
优选的，步骤（2）中的有机溶剂为THF。
优选的，步骤（2）中的反应为一锅法进行，不需要对中间产物进行纯化。
本发明一个优选的技术方案如下：
（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与NaBH4反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇；
（2）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇在THF中与固体光气反应，反应结束后，不需要对中间产物进行纯化，直接加入N-甲基环己胺进行胺化反应，加入HCl的乙醇溶液进行成盐后，结晶得到盐酸溴己新。
优选的，步骤（1）中的2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与NaBH4的摩尔比为2.0-2.3 : 1.0，反应温度为室温。
优选的，步骤（2）中的2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与固体光气的摩尔比为2.8-3.1 : 1，反应温度为0-5℃；加入的N-甲基环己胺与原料2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的摩尔比为1-1.12 : 1，反应温度为室温。
优选的，步骤（3）中为2N的盐酸乙醇溶液，体系的pH为5.5-6.0，析晶温度为0℃。
本发明的方法使用了易得的原料2-氨基-3,5-二溴苯甲醛，避免使用液溴、光气等剧毒的试剂。在引入N-甲基环己胺时，不需要对得到的中间体进行纯化，减少了反应步骤，提高了产物的收率和纯度。本发明的制备方法工艺简单，收率高，纯度好，反应条件温和。
附图说明
图1是本发明反应路线图。
具体实施方式
实施例：
（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇
2.5g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛加入溶剂乙醇25ml中，在室温以及搅拌的条件下缓慢、分批加入硼氢化钠固体（NaBH4）0.16g，保持室温下反应3小时，TLC检测反应原料基本消失后，加入水进行稀释，使用盐酸进行酸化，调节pH为5-6，继续搅拌20分钟后，过滤、水洗后真空干燥，得到近白色固体2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，熔点152℃。
（2）2-氨基-3,5-二溴-N-环己基-N-甲基苄胺盐酸盐（盐酸溴己新）
2-氨基-3,5-二溴苯甲醇2g（约7.12 mmol）加入15ml的四氢呋喃（THF）中，在0-5℃以及搅拌的条件下，缓慢、分批加入固体光气（三光气）0.72g，使用碳酸氢钠溶液吸收体系生成的HCl，在0-5℃的温度下反应2小时后，在搅拌条件下，缓慢加入N-甲基环己胺0.9g，在室温下反应，TLC检测反应原料基本消失后，缓慢加入2N的盐酸乙醇溶液，调节体系的pH值为5.5-6.0之间，在0℃下冷却析晶，得到盐酸溴己新的晶体2.79g，为类白色粉末，以原料2-氨基-3,5-二溴苯甲醇计算的产率为95%，HPLC测定纯度为99.5%，熔点236.5-237℃（分解）。1H-NMR（CD3OD,400MHz）：δ7.64（d，1H），7.43（d,1H），4.45 (d,1H)，4.18(d,1H)，3.31（m，1H），2.65（s，3H），1.16-2.13（m，10H）（氨基氢活泼峰没有计入）。经与标准品比对后，确定得到的产品为盐酸溴己新。
Claims (8)
1.一种式I结构的盐酸溴已新的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与还原试剂反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇；
（2）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇在有机溶剂中与固体光气反应，反应结束后，加入N-甲基环己胺进行胺化反应；加入HCl的乙醇溶液进行成盐后，结晶得到盐酸溴己新。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的还原试剂为NaBH4，KBH4或者LiAlH4。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中的有机溶剂为THF。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中的反应为一锅法进行，不需要对中间产物进行纯化。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与NaBH4反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇；
（2）2-氨基-3,5-二溴苯甲醇在THF中与固体光气反应，反应结束后，不需要对中间产物进行纯化，直接加入N-甲基环己胺进行胺化反应，加入HCl的乙醇溶液进行成盐后，结晶得到盐酸溴己新。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与NaBH4的摩尔比为2.0-2.3 : 1.0，反应温度为室温。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中的2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与固体光气的摩尔比为2.8-3.1 : 1，反应温度为0-5℃；加入的N-甲基环己胺与原料2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的摩尔比为1-1.12 : 1，反应温度为室温。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中为2N的盐酸乙醇溶液，体系的pH为5.5-6.0，析晶温度为0℃。
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