CN103450070B - 一种二氢异吲哚的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明是邻苯二甲酰亚胺为起始原料制备二氢异吲哚，使用温和可控的还原剂和催化剂分步还原原料，得到产物。分离过程包括简单的萃取和特殊的深低温结晶纯化，得到高纯度的二氢异吲哚精品。该方法工艺简洁、操作简单，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化工重要中间体二氢异吲哚的合成，具体涉及合成原料为邻苯二甲酰亚胺，经过分步还原和分离纯化，得到产物二氢异吲哚。
背景技术
二氢异吲哚，又叫异吲哚啉，2，3，-二氢-2H-异吲哚，是一种苯并异吲哚生物碱类衍生物。二氢异吲哚是合成异吲哚类化合物的必须中间体，所以，在医药化工领域有非常广泛的市场。
二氢异吲哚结构比较简单，但是已有文献报道其合成方法很多。主要路线有两类，一类是以邻苯二甲酰亚胺为原料，直接还原、纯化得到，另外一类则是以邻苯卤化苄基化合物或者苯胺类化合物合环得到。
Robert E.等首先报道以邻苯二甲酰亚胺为原料，硼烷四氢呋喃试剂直接还原得到二氢异吲哚(Robert E.Gawley，Sanjay R.Chemburkar，Arthur L.Smith，and Tarakeshwar V.Anklekar.(R，R)-1，3-Dibenzylisoindoline：A NewC2-Symmetric Secondary Amine，by Stereoselective andRegio-selective a，d-Dialkylation of Isoindoline，and an Improved Procedure for the Preparation ofIsoindoline.J.Org.Chem.，1988，53(22)：5382-5384)。这一路线后来也被陈刚等证明，(GangChen，Hongguang Xia，Yu Cai，Dawei Ma，Junying Yuan and Chengye Yuan.Diphenylbutylpiperidine based cell autophagy inducers：Design，synthesis and SAR studies.Med.Chem.Commun.，2011(2)：315-320.)。CristianA.等在制备二氢异吲哚衍生物时，也应用了该路线(Cristian A.Strassert and Josefina Awruch.Conversion of Phthalimides to Isoindolines byDiborane.Monatshefie fur Chemie.2006(137)：1499-1503.)。该路线优点为路线简短，流程简单，收率在50-80％之间，相对较高。但是，设备要求高，大生产投入大，还存在还原试剂硼烷四氢呋喃价格贵，毒性高，在生产操作和成本控制方面都不宜大生产。
Josepbho Rnsteins等报道了以邻苯二溴苄与对甲苯磺酰胺合环，再在酸性条件下水解脱磺酰基得到二氢异吲哚(Josepbho Rnsteins，Hermanc.Lashua.and Armand P.Facile Synthesis ofDihydroisoindole.Notes，1957，10，1255-1257.)。该路线，原料邻苯二溴苄挥发性强，腐蚀性大，价格高，产率低，所以，综合的生产工艺繁琐、生产成本高，不适于工业化生产。Feng X.等以邻羟甲基苯甲氨为原料，在路易斯酸催化下合环得到二氢异吲哚(Feng X.，Bryon Simmons，Robert A.Reamer，Edward Corley，Jerry Murry，and David Tschaen.Chlorination/CyclodehydrationofAmino Alcohols with SOCl2：An Old Reaction Revisited.J.Org.Chem.2008，73，312-315.)。该路线也存在原料价格贵，产率低的缺点。
为解决上述制备二氢异吲哚的缺点，本工艺路线以邻苯二甲酰亚胺为原料，经过分步还原法，先得到中间体2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，再继续还原得到二氢异吲哚，最后减压蒸馏得到高纯度产品。
本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)采用了新的两步还原法制备二氢异吲哚，为新的制备路线。(2)原辅料和还原剂都是常规化工原料，更加安全、价格稳定、成本可控。(3)工艺流程副产物产生少，工艺更加绿色环保。(4)分步还原法，操作更易控制，反应产率稳定可控，产率高。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。
发明内容
本发明需要解决的核心问题是克服现有二氢异吲哚制备工艺的缺点，建立环境友好、低成本、流程更可控的从邻苯二甲酰亚胺合成二氢异吲哚的工业化生产工艺。
本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图：
二氢异吲哚合成工艺路线是以邻苯二甲酰亚胺为原料，经过温和还原剂先还原得到2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体，再进一步以高活性还原剂还原中间得到二氢异吲哚，反应结束进行萃取、浓缩、深低温结晶分离纯化得到高含量和高纯度的产品。具体步骤如下：
1、在不锈钢反应釜中，加入反应原料邻苯二甲酰亚胺在溶剂中分散溶解，再加入无机盐催化剂，然后分批加入还原剂，在0-20℃搅拌反应30-90min，薄层层析监控原料点完全消失，视为第一步还原反应完成。
2、第一步反应完成后，夹套通入冰盐水控温在10℃以下，搅拌，加稀盐酸调pH值至6-7，然后减压浓缩至干，再加水分散，以二氯甲烷萃取二次，有机相以干燥剂干燥2h。减压浓干二氯甲烷得到2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体，鼓风干燥箱50℃烘2h。
3、在不锈钢反应釜中，加入2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体在溶剂中分散溶解，再加入无机盐催化剂和相转移催化剂，然后分批加入还原剂，在0-10℃搅拌反应60-120min，薄层层析监控中间体原料点完全消失，视为第二步还原反应完成。
4、第二步反应完成后，夹套通入冰盐水控温在10℃以下，加甲醇搅拌至室温，再继续搅拌反应1h，然后稀盐酸调pH值至9-10，然后减压浓缩至干，再加水分散，以二氯甲烷萃取二次，有机相以干燥剂干燥2h。减压浓干二氯甲烷得到液态二氢异吲哚粗品。
5、加入1倍量乙醇溶解二氢异吲哚粗品，过精滤器至深低温结晶罐，边搅拌，边降温至-10℃左右，析出无色二氢异吲哚晶体。从反应釜底部抽虑掉溶剂，再加冷冻乙醇洗涤晶体一次。然后，缓慢升至室温，充氮气，放出无色二氢异吲哚液体，得到合格产品。
本发明提供了二氢异吲哚合成工艺，以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，在经过分步还原反应，再萃取分离，结晶纯化。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
附图说明
二氢异吲哚合成路线见附图。
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例1中间体2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的合成
在100L不锈钢反应釜中，加入邻苯二甲酰亚胺15.0kg和甲醇60L，再加入氯化钴0.2kg，然后再分批加入还原剂硼氢化钠1.5kg，在0-20℃搅拌反应60min，薄层层析监控原料点完全消失，视为第一步还原反应完成。然后，反应釜夹套通入冰盐水控温在10℃以下，搅拌，加稀盐酸调pH值至6-7，然后减压浓缩至干，再加水分散，以二氯甲烷萃取二次，有机相以无水硫酸钠干燥2h。减压浓干二氯甲烷得到2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体，鼓风干燥箱50℃烘2h。
实施例2二氢异吲哚的合成
在100L不锈钢反应釜中，加入2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体10kg，再加入溶剂四氢呋喃60L分散溶解，再加入催化剂氯化镍0.1kg和相转移催化剂聚乙二醇0.1kg，然后分批加入四氢铝锂还原剂0.6kg，在0-10℃搅拌反应60min，薄层层析监控中间体原料点完全消失，视为第二步还原反应完成。反应釜夹套通入冰盐水控温在10℃以下，加甲醇搅拌至室温，再继续搅拌反应1h，然后稀盐酸调pH值至10，减压浓缩至干，再加水分散，以二氯甲烷萃取二次，有机相以无水硫酸钠干燥2h。减压浓干二氯甲烷得到液态二氢异吲哚粗品。
实施例3二氢异吲哚的结晶纯化
在二氢异吲哚粗品反应釜加入1倍量乙醇溶解，过精滤器至深低温结晶罐，边搅拌，边降温至-10℃左右，析出无色二氢异吲哚晶体。从反应釜底部抽虑掉溶剂，再加冷冻乙醇洗涤晶体一次。然后，缓慢升至室温，充氮气，放出无色二氢异吲哚液体，得到合格产品。
Claims (5)
1.一种以邻苯二甲酰亚胺为起始原料制备二氢异吲哚的方法，其包括经过温和还原剂先还原得到2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体，再进一步以高活性还原剂还原中间得到二氢异吲哚，反应结束进行萃取、浓缩、深低温结晶分离纯化得到高含量和高纯度的产品；具体步骤为：
第一步还原反应：在不锈钢反应釜中，加入反应原料邻苯二甲酰亚胺在溶剂中分散溶解，再加入无机盐催化剂，然后分批加入所述温和还原剂，在0-20℃搅拌反应30-90min；所述温和还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种，用量为原料摩尔量的0.5倍，分半小时加完；
第二步还原反应：以四氢呋喃、二氯甲烷中的一种溶解2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮中间体，用量为中间体质量的10-15倍；再加入无机盐催化剂和相转移催化剂，然后分批加入高活性还原剂，在0-10℃搅拌反应60-120min；所述高活性还原剂为四氢铝锂，用量为中间体摩尔量的0.4倍。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在第一步还原反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种，用量为原料10-15倍质量。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于两步还原反应无机盐催化剂为氯化钴、氯化镍、氯化铁、氯化钙中的一种，用量为原料的0.1-1％。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于相转移催化剂为聚乙二醇，用量为中间体的0.1-0.5％。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于二氢异吲哚结晶纯化方法为加入1倍量乙醇溶解二氢异吲哚粗品，过精滤器至深低温结晶罐，边搅拌，边降温至-10℃左右，析出无色二氢异吲哚晶体；从反应釜底部抽虑掉溶剂，再加冷冻乙醇洗涤晶体一次；然后，缓慢升至室温，充氮气，放出无色二氢异吲哚液体，得到合格产品。
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