CN102321045B - 一种制备高吗啉盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成高吗啉盐酸盐I的方法。其步骤包括以乙醇胺为起始原料通过与苯甲醛的缩合反应生成N-苄基乙醇胺III,所得到的化合物III与氯丙酰氯或溴丙酰溴反应生成相应的N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV,所得到的化合物IV经关环反应生成七元环中间体V,所得到化合物V在还原性条件下,转化为化合物VI,所得到的化合物VI在氢化还原条件下生成目标化合物I。本发明具有总收率高、中间体提纯方便、目标产物纯度高等优点,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高吗啉盐酸盐的合成方法。
背景技术
高吗啉盐酸盐是分子内同时含有氮和氧两个杂原子的七元环状小分子化合物,是合成许多药物分子的关键片段和原料,它同时作为活性结构模块被广泛应用于新药研发中。
尽管高吗啉盐酸盐在合成上的用途很多,但是有关它的合成的文献报道的非常少。欧洲专利EP1621537中提到了利用重排反应合成高吗啉盐酸盐的方法,但是需要用到比较昂贵的原料,并且总收率不高,不利于工业化放大生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷,提供一种成本低廉、环境友好、操作简单、收率高、产物纯度高,适合工业化制备高吗啉盐酸盐的方法。
本发明包括如下步骤:以乙醇胺为起始原料,通过其与苯甲醛反应生成的亚胺经还原剂还原后得N-苄基乙醇胺III,所得到的化合物III与氯丙酰氯或者溴丙酰溴反应生成相应的N-卤代丙酰基-N-苄基-乙醇胺IV,所得到化合物IV在碱性条件下关环生成N-苄基高吗啉-2-酮V,所得到化合物V在还原性条件下,转化为N-苄基高吗啉VI,所得到的VI在氢化条件下生成目标产物高吗啉盐酸盐I。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示:
式中X为氯或者溴。
本发明所述从乙醇胺出发制备N-苄基乙醇胺III的反应中,乙醇胺与苯甲醛的摩尔比在3∶1~1∶50之间,反应温度为20~150℃。
上述从乙醇胺出发制备N-苄基乙醇胺III的反应是在还原剂的作用下进行的,所选用的还原剂为:硼氢化钠、硼氰化钾、三醋酸硼氢化钠、氰基硼氰化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气等。
上述从乙醇胺出发制备N-苄基乙醇胺III的操作过程大致如下:
在三口瓶中混合乙醇胺、苯甲醛以及还原剂。随后在一定的温度下反应1~24小时。浓缩后即得化合物III。化合物III可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明所述的从N-苄基乙醇胺III制备N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV的反应中,N-苄基乙醇胺III与卤丙酰卤的摩尔比在2∶1~1∶6之间,反应温度为-78~50℃。
上述从N-苄基乙醇胺III制备N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV的反应是在适当的溶剂下进行的,所选用的溶剂为:甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙腈、乙醚。
上述从N-苄基乙醇胺III制备N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV的反应是在碱作用下进行的,所选用的碱为:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、氢化钠。
上述从化合物III制备化合物IV的反应的操作过程大致如下:
在三口瓶中加入化合物III、碱以及溶剂,在冷却下,向体系中慢慢加入卤丙酰卤,随后在适合温度下反应1~24小时。反应结束后,加入碱水中和体系,萃取后有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV。化合物IV可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明所述的从N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV制备N-苄基高吗啉-2-酮V的反应中,反应在适当溶剂以及在碱的作用下反应,反应温度为-45~45℃。
上述从N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV制备N-苄基高吗啉-2-酮V的反应是在碱作用下进行的,所选用的碱为以下一种:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠。
上述从N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV制备N-苄基高吗啉-2-酮V的反应是在适当的溶剂下进行的,所选用的溶剂为以下一种:二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇。
上述从化合物IV制备化合物V的反应的操作过程大致如下:
在三口瓶中加入化合物IV、适当的碱以及适当溶剂,在适当温度反应1~24小时。向体系中加入水和有机溶剂进行萃取,有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物V。化合物V可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明从N-苄基高吗啉-2-酮V制备N-苄基高吗啉VI的反应是在合适还原剂作用下,并在合适的溶剂下进行的。
上述的反应温度为-20~150℃。
上述从N-苄基高吗啉-2-酮V制备N-苄基高吗啉VI的反应所选用的还原剂为以下一种:氢化锂铝、氢化锂铝与三氯化铝的混合、红铝、硼氢化钠、硼氢化钠与三氟化硼醚类络合物的混合、硼烷的醚类络合物、硼烷的胺类络合物。
上述从N-苄基高吗啉-2-酮V制备N-苄基高吗啉VI的反应是在适当的溶剂下进行的,所选用的溶剂为以下一种:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、异丙醚、甲叔醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲醇。
上述从化合物V制备化合物VI的反应的操作过程大致如下:
在三口瓶中将化合物V溶于适当溶剂,在冰浴下将还原剂加入反应体系中,在适当温度下反应1~24小时。反应结束后加水淬灭反应体系,并加入有机溶剂进行萃取,有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物VI。化合物VI可以不经提纯直接做下一步反应,也可以通过柱层析或者减压蒸馏进行提纯。
本发明从N-苄基高吗啉VI制备高吗啉盐酸盐I的反应是在催化氢化试剂的作用下,在适当的溶剂下氢化进行的,反应温度为0~85℃,反应压力为1~10大气压。
上述N-苄基高吗啉VI制备高吗啉盐酸盐I的反应所选用的溶剂为以下一种:水、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯。
上述N-苄基高吗啉VI制备高吗啉盐酸盐I的反应所选用的催化氢化试剂为以下一种:钯碳/氢气、雷尼镍/氢气、钯碳/甲酸、氢氧化钯/氢气等。
上述从化合物VI制备化合物I的反应的操作过程大致如下:
在三口瓶中加入化合物VI、催化氢化试剂以及适当溶剂及盐酸,在氢气环境下,在适当的温度以及压力下反应1~72小时。过滤除去金属试剂后,减压除去溶剂,所得固体在异丙醇中重结晶即得高吗啉盐酸盐I。
本发明的优点在于使用廉价易得的原料,如乙醇胺、苯甲醛等,通过一系列亲核取代反应、还原反应或者进一步的胺基取代,方便地制备了高吗啉盐酸盐I。不仅每步反应的收率高、提纯方便、目标产物纯度高,而且适合工业化生产。
本发明的优点还在于,所用的试剂简单安全,每步反应的中间体无需进一步提纯,大大简化了实验操作,成本大大降低,适合大量生产。
总之,本发明的优点在于,使用的所有试剂易得,廉价。反应路线简洁易操作,条件温和,收率高,所有中间体无需进一步提纯,目标产物纯度很高。故目前的发明适合工业化生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
实施例一N-苄基乙醇胺III的合成
将2.3公斤乙醇胺、3.3公斤苯甲醛、10公斤甲醇混合于反应瓶中,然后加入3.1公斤三醋酸硼氢化钠,升温至40℃,反应5小时。减压除去溶剂合苯甲醛,所得化合物III无需进一步提纯,直接用于下一步反应。
实施例二N-氯丙酰基-N-苄其乙醇胺IV的合成
将以上化合物III粗品以及3公斤三乙胺溶于15升二氯甲烷中。在冰浴下,慢慢滴加5.1公斤氯丙酰氯,滴完后于室温反应6小时。
反应体系用12升水洗涤,有机层经无水硫酸钠干燥后,除去有机溶剂得4.8公斤化合物IV。直接用于下一步反应。
实施例三N-苄基高吗啉-2-酮(V)的合成
将以上的4.8公斤化合物IV溶于40升四氢呋喃中。在冰浴下,分批加入1.5公斤50%氢化钠。随后室温反应2小时。
在冰浴下,向反应混合液中加入25升水淬灭反应,用5升乙酸乙酯萃取3次。有机层经无水硫酸钠干燥后,除去有机溶剂得3.6公斤化合物V。直接用于下一步反应。
实验例四N-苄基高吗啉VI的合成
将以上3.6公斤化合物V以及3.3公斤三氟化硼乙醚、1.3公斤硼氢化钠溶于25升四氢呋喃中,将反应体系回流12小时。
冷却至室温后,减压除去溶剂后,向体系慢慢滴加15升水溶液,随后用15升二氯甲烷萃取水层。有机层经无水硫酸钠干燥后,除去有机溶剂,得2.7公斤化合物VI。
实施例五高吗啉盐酸盐I的合成
将以上2.7公斤化合物VI溶于26升甲醇中,加入1升浓盐酸及320克10%钯碳,在氢气氛下于70度下反应24小时。
过滤除去金属试剂,减压除去溶剂。得2.14公斤高吗啉盐酸盐粗品。所得粗品加入8升异丙醇,加热回流溶解后冷却析晶,过滤烘干得到1.6公斤纯度大于98%的高吗啉盐酸盐,收率67%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于:所述制备化合物III的步骤中,乙醇胺与苯甲醛的摩尔比为3:1~1:50。
3.根据权利要求1或2所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于制备化合物III的步骤中,所述还原剂为以下的一种:硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气。
4.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于:所述制备化合物IV的步骤中,使用氯丙酰氯或溴丙酰溴作为酰化试剂。
5.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于制备化合物IV的步骤中,所述溶剂为以下的一种:甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙腈、乙醚。
6.根据权利要求1或4或5所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于制备化合物IV的步骤中,所述碱为以下的一种:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、氢化钠。
7.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于制备化合物V的步骤中,所述碱为以下的一种:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠。
8.根据权利要求1或7所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于制备化合物V的步骤中,所述溶剂为以下的一种:二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇。
9.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于制备化合物VI的步骤中,所述还原剂为以下的一种:氢化锂铝、氢化锂铝与三氯化铝的混合、红铝、硼氢化钠、硼氢化钠与三氟化硼醚类络合物的混合、硼烷的醚类络合物、硼烷的胺类络合物。
10.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法,其特征在于制备化合物I的步骤中,所述氢化试剂为以下的一种:钯碳/氢气、雷尼镍/氢气、钯碳/甲酸、氢氧化钯/氢气。
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