CN1154699A - 用作速激肽拮抗剂的(氮杂环丁-1-基烷基)内酰胺 - Google Patents

用作速激肽拮抗剂的(氮杂环丁-1-基烷基)内酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可由氟，-COOH，-COO(C1-C4烷基)，C3-C7环烷基，金刚烷基，芳基或het1取代或未取代，并且所述C3-C7环烷基可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，羟基，氟，氟(C1-C4)烷基和氟(C1-C4)烷氧基的取代基取代或未取代；R1为苯基，萘基噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，其中每个基团都可以由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和三氟甲基的取代基取代或未取代；R2为-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5(C2-C5链烷酰基)，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6，het3或(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)或(h)中的基团；X为C1-C4亚烷基；X1为连接键或C1-C6亚烷基；X2为连接键，CO，SO2或NR5CO；并且m为0，1或2；并提供在制备含这些衍生物的组合物中所使用的中间体和作为这些衍生物的速激肽拮抗剂的应用。

Description

用作速激肽拮抗剂的(氮杂环丁-1-基烷基)内酰胺
本发明涉及内酰胺。尤其，本发明涉及氮杂环丁基烷基内酰胺衍生物并涉及制备这些衍生物的方法，在制备这些衍生物中所使用的中间体，含有这些衍生物的组合物和这些衍生物的应用。
本发明氮杂环丁基烷基内酰胺衍生物是速激肽的拮抗剂，所述速激肽包括NKA，NKB和P物质，它们在人神经激肽-1(NK1)，神经激肽-2(NK2)或神经激肽-3(NK3)受体或同时在其中几个受体上发挥作用。因此，衍生物可用于预防或治疗炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，血管痉挛性疾病如绞痛或Reynaud’病，纤维性或胶原性疾病如硬皮病或嗜酸性片吸虫病，reflux sympathetic dystrophy如肩/手综合症，成瘾性疾病如酒精中毒，紧张引起的躯体病，外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，神经病理学性疾病如早老性痴呆或多发性硬化，与免疫增强或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，风湿性疾病如肌风湿病或呕吐，咳嗽，急性或慢性疼痛或偏头痛。
尤其，本发明衍生物是有效的和选择性速激肽拮抗剂，所述速激肽包括NKA，NKB和P物质，它们在人NK2受体上发挥作用。尤其，它们适用于治疗或预防炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。
本发明提供式(I)化合物及其可药用盐：
Figure A9519441600191
其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可由氟，-COOH，-COO(C1-C4烷基)，C3-C7环烷基，金刚烷基，芳基或het1取代或未取代，并且所述C3-C7环烷基可由1或2个取代基取代或未取代，所述各取代基独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，羟基，氟，氟(C1-C4)烷基和氟(C1-C4)烷氧基；R1是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它们可由1或2个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和三氟甲基；R2是-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5(C2-C5链烷酰基)，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2Cl-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6，het3或下式的基团：
Figure A9519441600201
R3和R4各独立地选自H和由羟基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1-C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2或het2取代或未取代的C1-C4烷基；
R5和R6各独立地选自H，C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基可由氟取代或未取代；
R7为H，C1-C4烷基，羟基，氟(C1-C4)烷基或苯基，所述苯基可由1或2个取代基取代或未取代，其中所述取代基各独立地选自C1-C4烷基，氟(C1-C4)烷基，卤素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧基；
R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基和C2-C5链烷酰基氧基；
R9为-NR5R6，-NR5COR5，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5COO(C1-C4烷基)，-NR5CONR5R6，-NR5(SO2吗啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)或下式基团：
Figure A9519441600202
X为C1-C4亚烷基；
X1为连接键或C1-C6亚烷基；
X2为连接键，CO，SO2或NR5CO；
W为亚甲基，CO，CH(OH)，C(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)，CH(苯并恶唑-2-基)，CHR9，O，S(O)P，NR5，N(C3-C7环烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2CF3，NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)，
Figure A9519441600211
NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；
W1为亚甲基，CO，CH(OH)，CH(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)或CHR9；W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；
m为0，1或2；
当W不为亚甲基时，n为1或2并且当W为亚甲基时，n为0，1，或2；
p为0，1或2；
q为1或2；
r为1，2，3或4；在R，R2，R9和W的定义中所使用的“芳基”指由C1-C4烷基，卤素，-OR5，氟(C1-C4)烷基，C2-C5烷酰基，-CONR5R6，-SO2NR5R6或苯基取代或未取代的萘基或苯基；
在R的定义中所使用的“het1”指噻吩基或者包含1或2个氮杂原子，或者1个氮杂原子和1个氧或硫杂原子的5-或6-元环杂芳基，它们可由1或2个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氟(C1-C4)烷基，和氟(C1-C4)烷氧基；
在R3和R4的定义中所使用的“het2”指4--7-元环，包含1或2个独立地选自氮，氧和S(O)P杂原子的非芳香族，杂环基，所述基团可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代并且所述环的氮杂原子可携带或不携带H，C1-C4烷基，C2-C5链烷酰基，-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；
并且在R2的定义中所使用的“het3”指与苯环稠合或未稠合的，通过N连接的，包含1-4个氮杂原子的5-元环杂芳基，它(包括在苯环稠合的部分)可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，氟和氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代。
在上述定义中，术语“卤素”指氟，氯，溴或碘并且包含3个或多个碳原子的烷基，亚烷基和烷氧基以及包含4个或多个碳原子的链烷酰基可以是直链或支链的。
优选地，R为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或het1，所述烷基是被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代或未被取代的，所述环烷基是被独立选自C1-C4烷基和氟的1-2个取代基取代的或未被取代的。
更优选地，R为被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1-C6烷基、被独立地选自C1-C4烷基和氟的1或2个取代基取代的或未取代的C3-C7环烷基、被独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷基、C2-C5烷酰基(allanoyl)、-SO2N(C1-C4烷基)2和苯基的1或2个取代基取代的或未取代的苯基或者含有1或2个氮杂原子的5或6元环杂芳基。
进一步更优选地，R为被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1-C6烷基、被独立地选自甲基和氟的1或2个取代基取代的或未取代的C3-C7环烷基、被独立地选自甲基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、乙酰基、-SO2N(甲基)2和苯基的1或2个取代基取代的或未取代的苯基或者吡啶基。
进一步更优选地，R为5-羧基戊基，5-叔丁氧基羰基戊基，环丙基甲基，二环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲基环己基甲基，4，4-二氟环己基甲基，2-环丙基乙基，2，2-环丙基乙基，1-环己基乙基，2-环己基乙基，环庚基甲基，苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，4-氟苄基，2，4-二氯苄基，3-甲氧基苄基，2-三氟甲基苄基，3，5-二(三氟甲基)苄基，3-乙酰基苄基，3-(N，N-二甲基氨磺酰)苄基，4-苯基苄基，1-苯基乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
最优选地，R为环丙基甲基，二环丙基甲基，2-环丙基乙基，2，2-二环丙基乙基，环己基甲基，4，4-二氟环己基甲基，环庚基甲基或苄基。
优选地，R1为被1或2个卤素取代基取代的或未取代的苯基。
更优选地，R1为由1或2个独立地选自氟和氯的取代基取代的或未取代的苯基。
进一步更优选地，R1为苯基，3，4-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
最优选地，R1为3，4-二氟苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
优选地，R2为-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4，het3或下式基团：其中R3和R4独立地选自C1-C4烷基和由羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6独立地选自H，由氟取代的或未取代的C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟基或C2-C5烷基酰基氧基，W为亚甲基，CH(OH)，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CH(苯并恶唑-2-基)，CHNR5R6，CHNR5COR5，CHNR5(SO2C1-C4烷基)，CHNR5COO(C1-C4烷基)，O，S(O)P，NR5，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2(吗啉代)，NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)，当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，且p为0，1或2。
更优选地，R2为-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4，与N-连接的含有1或2个氮杂原子的5-元环杂芳基或下式基团：
Figure A9519441600232
其中R3和R4独立地选自甲基和由羟基或甲氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6独立地选自H，甲基，三氟甲基和环丙基甲基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟基或乙酰基氧基，W为亚甲基，CH(OH)，CHOCH3，CHOCH2CH3，CHO(CH2)2CH3，CHOC(CH3)3，CHCO2H，CHCO2CH3，CHCO2CH2CH3，CH(苯并恶唑-2-基)，CHNH2，CHNHCH2(环丙基)，CHNHCOCH3，CHNHSO2CH3，CHNHCOO(CH3)3，O，S(O)P，NH，NCH3，NCH2(环丙基)，NSO2CH3，NSO2NH2，NSO2NHCH3，NSO2N(CH3)，NSO2(吗啉代)，NCONH2，NCONCCH3，NCOCH3，NCOCF3，NCO(苯基)或NCO2C(CH3)3，当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，且p为0，1或2。
更进一步优选地，R2为N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基，N-环己基氨基甲酰基，N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基氨基，N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基，咪唑-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，哌啶子基，2，6-二甲基哌啶子基，3-羟基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4-乙基氧基哌啶子基，4-(正丙基氧基)哌啶子基，4-(叔丁基氧基)哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-甲氧基羰基哌啶子基，4-乙基氧基羰基哌啶子基，4-(苯并恶唑-2-基)哌啶子基，4-氨基哌啶子基，4-环丙基甲基氨基哌啶子基，4-乙酰氨基哌啶子基，4-甲磺酰氨基哌啶子基，4-(叔丁基氧基羰基氨基)哌啶子基，吗啉代，2-苯基吗啉代，homomorpholino，硫代吗啉代，1-氧硫代吗啉代，1，1-二氧硫代吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-环丙基甲基-哌嗪-1-基，4-甲磺酰基哌嗪-1-基，4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-二甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-吗啉代磺酰基哌嗪-1-基，氨基甲酰基哌嗪-1-基，4-N-甲基胺甲酰基哌嗪-1-基，4-乙酰基哌嗪-1-基，4-三氟乙酰基哌嗪-1-基，4-苯甲酰基哌嗪-1-基，4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶子基羰基，3-氧代吗啉代，3-羟基-8-氮杂二环〔3，2，1〕辛-8-基或3-乙酰氧基-8-氮杂二环〔3，2，1〕辛-8-基。
最优选地，R2为4-氨基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，吗啉代，1-氧硫代吗啉代，4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基或4-吗啉代磺酰基哌嗪-1-基。
R2进一步优选的实例包括4-氟哌啶子基，4，4-二氟哌啶子基，4-氧哌啶子基，4-(五氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基和4-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基。
优选地，X为亚乙基或亚丙基。
最优选地，X为亚乙基。
优选地，X1为连接键。
优选地，X2为连接键或CO。
最优选地，X2为连接键。
优选地，m为1。
式(I)化合物的可药用盐包括其与酸加成的盐和与碱加成的盐。
适宜的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸形成的，其实例为盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡糖酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，苯甲磺酸盐，和对甲苯磺酸盐。
适宜的碱的盐是有形成无毒性盐的碱形成的，其实例为铝盐，钙盐，锂盐，镁盐，钾盐，钠盐，锌盐和二乙醇胺盐。
关于适宜盐的描述见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
式(I)的化合物可含有1个或多个不对称碳原子并因此可存在2个或多个立体异构体形式。本发明包括适宜化合物的单一的立体异构体及其混合物。
通过常规技术，将非对应异构体分开，如通过分级结晶、色谱层析或HPLC来使式(I)化合物或其适宜盐或衍生物的立体异构体混合物分离。也可以从相应的光学纯中间体或通过解析来制备式(I)化合物的各个对映体，如利用适宜的手征性固定相，通过相应的外消旋物的H.P.L.C.或通过将相应的外消旋物与适宜光学活性的酸或碱反应形成的非对应异构体盐进行分级结晶来制备式(I)化合物的各个对映体。优选的式(I)化合物及其盐在将X和R1基连结到内酰胺环的部位具有(S)-立体化学，其中X为-CH2CH2-。
优选的式(I)化合物的实例为下列化合物，其中：
(i)、R为环丙基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(ii)、R为4，4-二氟环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(iii)、R为4，4-二氟环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(iv)、R为环丙基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(v)、R为4，4-二氟环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-羟基哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(vi)、R为2-环丙基乙基，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(vii)、R为2-环丙基乙基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-甲基磺酰基哌嗪-1-基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(viii)、R为环丙基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氟哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(ix)、R为4，4-二氟环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氧哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(x)、R为环丙基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-羧基哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；或
(xi)、R为环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-羧基哌啶子，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1：或在将X和R1基连结到内酰胺环的部位具有(S)-立体化学的任一该化合物，或其任一可药用盐。
本发明提供的式(I)化合物可通过下列方法制备：1)、可通过还原性胺化来制备式(I)化合物，其中X为(C0-C3亚烷基)CH2-，连结到氮杂环丁烷氮原子上的亚甲基，并且R，R1，R2，X1和m如前面式(I)化合物中的定义，在还原性胺化中，起始物质为式(II)化合物：其中R，R1和如前面式(I)化合物中的定义，和式(III)化合物：
Figure A9519441600272
或其酸加成盐，其中R2和X1如前面式(I)化合物中的定义。优选地，在适宜的酸，例如乙酸中进行该反应。
通过式(IIIA)中间体亚铵(iminium)盐的形成引发反应开始：
Figure A9519441600273
该中间体亚铵盐是稳定的和可以分离的。优选地，不必分离是(IIIA)中间体即可进行反应，此时中间体被还原提供式(I)化合物。
在典型的方法中，首先，在适宜的溶剂，例如四氢呋喃中，将式(II)醛与式(III)氮杂环丁烷反应，然后，在适宜的酸，例如乙酸存在下，用适宜的还原剂，例如三乙酸基硼氢化钠或氰基硼氢化钠来处理混合物，产生所需要的产物。如果使用式(III)氮杂环丁烷的酸加成盐作为起始物质，那么可在加入还原剂之前加入适宜的酸受体，例如三乙胺。
典型地，反应在室温下进行。
按照流程式I所显示的方法，可制备起始物质式(II)醛：
                          流程式I
Figure A9519441600281
                      流程式I(续)
Figure A9519441600291
其中R，R1和m如前面式(I)中化合物的定义并且Z，Z1和Z2各为适宜的离去基团，例如氯，溴，碘，甲磺酰基氧基，对-甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。
在典型的方法中，首先，用适宜的碱，例如氢化钠，将式(IV)芳基甲基氰脱质子，然后用式(V)烷基化试剂烷基化，在式(V)中优选地Z为溴。典型地，在适宜的溶剂，例如四氢呋喃中，在大约0℃下进行脱质子反应并且在大约室温下进行烷基化反应。也可以在相转移条件下，用适宜的碱，例如氢氧化钠，适宜的相转移催化剂，例如氯化四丁铵，和适宜的溶剂，例如环己烷，正戊烷或甲苯进行反应。
然后，先用适宜的碱，例如二异丙基酰胺，将产生的式(VI)乙腈衍生物脱质子，再与式(VII)化合物烷基化，其中，在所述式(VII)化合物中，优选地，Z1为溴。典型地，在适宜的溶剂，例如四氢呋喃中，在大约-70℃下进行反应，当温度升至大约为室温时，反应结束。在加入式(VII)化合物后，可加入或不加入碘化四丁铵来增加反应速度。
在适宜的条件下，例如，在1大气压的在氢气环境下和在室温下，使用Raney镍并利用氨型乙醇作为溶剂，将制备的式(VIII)化合物还原并环化为式(IX)内酰胺。
然后，先用适宜的碱，例如氢化钠，将式(IX)内酰胺脱质子，再与式RZ2化合物烷基化，其中，优选地，Z2为溴，甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基。典型地，在适宜的溶剂，例如二甲基甲酰胺中，并且在大约为室温下进行反应。
然后，在适宜的C1-C4醇，例如甲醇中，在大约为室温下，用饱和的氯化氢溶液处理产生的式(X)内酰胺，以便除掉四氢吡喃保护基。也可以利用适宜的离子交换树脂，例如Amberlyst 15(商标名)，并且在适宜的溶剂，例如甲醇中，进行脱保护。
在适宜的条件下，例如，在Swern氧化条件(草酰氯，二甲基亚砜，三乙胺，和使用二氯甲烷作为溶剂)下，将制备的式(XI)醇氧化为式(II)醛。
按照常规方法，可制备起始物质式(III)氮杂环丁烷。2)、通过将N-脱质子形式的式(XII)化合物：
Figure A9519441600311
其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义，与式：
              RZ2其中R如该方法中前面的定义并且Z2为适宜的离去基团，例如氯，溴，碘，甲磺酰基氧基，对-甲苯磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基，烷基化，可制备式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义，而R为三氟甲基，-CF(由氟取代或未取代的C1-C5烷基)或芳基的化合物除外。
在典型的方法中，首先，用适宜的碱，例如氢化钠，将式(XII)化合物脱质子，然后与式RZ2化合物烷基化，其中，优选地，Z2为氯，溴或甲磺酰基氧基。典型地，在适宜的溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在室温至50℃下进行反应。
或者，可通过在适宜的碱，例如氢氧化钾存在下，并且在适宜的溶剂，例如二甲基亚砜中，在室温下，将起始物质式(XII)化合物与RZ2一起反应来进行该反应。
可通过常规方法，如通过适当改变方法1和流程式I中所描述的制备方法(即通过省略N-烷基化步骤来形成式(X)化合物来制备式(XII)起始物质。
可通过常规方法来制备式RZ2起始物质。3)、通过将式(XIII)化合物：
Figure A9519441600312
其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义并且Z2为适宜的离去基团，例如氯，溴，碘，甲磺酰基氧基，三氟甲基磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，与式(III)化合物：其中R2如前面式(I)化合物的定义，反应，可制备所有的式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义。
在典型的方法中，在适宜的酸受体，例如三乙胺或碳酸钾或其混合物存在下，在适宜的溶剂，例如乙腈中，并且在接近其回流温度下，将式(XIII)化合物，其中，优选地，Z2为甲磺酰基氧基，与式(III)化合物反应。
可通过使用1摩尔过量的酸受体，由其酸加成盐来制备式(III)化合物。
可通过常规方法，例如，通过式(XI)醇的羟基官能团转换，其中Z3为甲磺酰基氧基，通过在适宜的酸受体，例如三乙胺存在下，将式(XI)醇与甲磺酰氯反应来制备式(XIII)起始物质。4)、可通过氢解式(I)化合物，其中R1为由氯，溴或碘取代的苯基并且X，X1，R，R2和m如前面式(I)化合物的定义，来制备式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义。
在典型的方法中，在氨型醇中，使用催化剂，例如Raney镍或优选含钯碳，在大约为50℃的温度下并且在大约为345Kpa(50psi)的氢气压下进行氢解。5)、通过将式(XIV)化合物脱保护：
Figure A9519441600322
其中R10分别为下式基团：-NZ4R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)Z4N-，
Figure A9519441600332
或 ，R9A为-NZ4R5，WA为NZ4或CHNZ4R5，W1A为CHNZ4R5，W2A为W1A，-CH2W1A-，-CH2WACH2-或-CH2CH2WACH2-，X，X1，X2，R，R1，R4，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义并且Z4为适宜的保护基，例如叔丁氧基羰基(例如式(I)化合物，其中W为NCO2C(CH3)3或R9为-NR5CO2C(CH3)3)或苄氧基羰基，可制备式(I)化合物，其中R2为下式基团：-NHR4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)HN-，
Figure A9519441600335
或
Figure A9519441600336
R9为-NHR5，W为NH或CHNHR5，W1为CHNHR5，W2为W1，
-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，并且X，X1，X2，
R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义。本方法和脱保护方法中所使用的使用的保护基是本领域技术人员已知的，例如见Greene等人，“有机合成中的保护基”，第二版，1991，Wiley-Interscience。
在典型地方法中，其中Z4为叔丁氧基羰基，可在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中，在室温下，使用三氟乙酸进行脱保护。
可通过常规方法，例如，通过适当改变的、本文在制备式(I)化合物中所描述的方法制备式(XIV)起始物质。6)、通过将式(I)化合物氧化，其中R2为下式基团：或
Figure A9519441600342
其中W2为-CH2(S或SO)CH2-或-CH2CH2(S或SO)CH2-，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义，可制备式(I)化合物，其中R2为下列基团：
Figure A9519441600343
或 其中P为1或2，W2为-CH2S(O)PCH2-或-CH2CH2S(O)PCH2-，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义。当将亚砜转换为砜时，至少用1摩尔当量适宜的氧化剂，当将硫化物转换为砜时，至少用2摩尔当量适宜的氧化剂并且当将硫化物转换为亚砜时，基本上用1摩尔当量适宜的氧化剂进行氧化。
实现该目的的、适宜的氧化剂和条件为，在碱性条件(例如，在碳酸钾，乙腈存在下并使用甲醇作为溶剂)下的过氧化氢水溶液或在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸。7)、通过将式(XV)化合物脱保护：
Figure A9519441600345
其中Z5为适宜的保护基，例如，乙酰基(即式(I)化合物，其中R8为乙酰氧基)或四氢吡喃-2-基，并且X，X1，R，R1，和m如前面式(I)化合物的定义，可制备式(I)化合物，其中R2为下式基团：
Figure A9519441600351
且X，X1，R，R1和m同前面对式(I)化合物的定义。
本方法和脱保护方法中所使用的使用的保护基是本领域技术人员已知的，例如见Greene等人，“有机合成中的保护基”，第二版，1991，Wiley-Interscience。
在典型的方法中，其中Z5为乙酰基，可使用适宜的强碱，例如氢氧化钠的醇水溶液碱性脱保护。典型地，在含水甲醇中，在大约为室温的温度下进行该反应。
可通过常规方法，例如，通过适当改变的、本文在制备式(I)化合物中所描述的方法制备式(XV)起始物质。8)、通过将式(XVI)化合物进行分子内脱水：
Figure A9519441600352
其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义，可制备式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义，而R2为-CO2H，R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外。
在典型的方法中，在Dean-Stark条件下，在适宜的溶剂。例如甲苯中，并且在适宜的酸，例如对-甲苯磺酸存在下进行脱水。或者可通过在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中，在硅胶存在下，搅拌式(XVI)化合物的溶液进行脱水。
可通过常规方法制备式(XVI)起始物质。9)、通过将式(XVII)化合物环化：其中X，X1，R，R1，R2和m如前面关于该方法的定义并且Z6为适宜的离去基团，例如C1-C4烷氧基，苄氧基，咪唑-1-基或苯并三唑-1-基氧基。可制备式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义，而R2为-CO2H，R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外。
在典型的方法中：
(i)、在适宜的溶剂，例如甲醇或乙醇中，在大约为溶剂的回流温度下，将式(XVII)化合物的溶液加热，在所述式(XVII)化合物中，Z6为C1-C4烷氧基或苄氧基；
(ii)、通过在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中，将式(XVI)化合物与1，1’-羰基-二咪唑反应，产生式(XVII)化合物，其中Z6为咪唑-1-基，并且通过将中间体imidazolide环化，提供所需要的产物；和
(iii)、通过在适宜的脱水剂，例如1，3-二氯己基碳化二亚胺中，在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中，将式(XVI)化合物与1-羟基苯并三唑反应，产生式(XVII)化合物，其中Z6为苯并三唑-1-基氧基，并且通过环化提供所需要的产物。
可通过常规方法，由如上所述的式(XVI)化合物来制备式(XVII)起始物质。10)、通过将式(XVIII)化合物：
Figure A9519441600371
其中X，R，R1和m如前面式(I)化合物的定义并且Z7为适宜的离去基团，例如甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，分别与下式化合物反应：HNR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5NH，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2NH，
Figure A9519441600372
或 其中W，W1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和n如前面式(I)化合物的定义，可制备式(I)化合物，其中X1为直接的键并且R2为-NR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-或下式基团： 或 并且X，W，W1，R，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，m和n如前面式(I)化合物的定义。
在典型的方法中，利用过量的胺和在适宜的溶剂，例如乙腈或二氯甲烷中，并且在溶剂回流温度下进行该反应。或者，可将更适宜的酸受体，例如碳酸钾加到反应混合物中。
可通过下列常规方法制备起始胺。
也可以通过下列常规方法来制备式(XVIII)起始物质，如通过将式(II)起始物质与氨进行还原性胺化反应来制备相应的伯胺，将胺与表氯醇或1，3-二氯丙-2-醇反应来制备相应的氮杂环丁-3-醇衍生物，然后通过羟基官能团互变来提供式(XVIII)化合物。11)、可通过将起始物质，式(XIX)化合物：其中X，R，R1，和m如前面式(I)化合物的定义，与下式化合物：HNR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5NH，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2NH， 或 其中W，W1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和n如前面式(I)化合物的定义，或其酸加成盐进行还原性胺化来制备式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面方法(10)的定义。优选地，在适宜的酸，例如乙酸存在下进行该反应。
在方法(1)中，描述了可效仿的典型的方法。
如果使用伯胺，通过亚胺中间体进行反应。如果使用仲胺，通过中间体亚铵盐(参见式(IIIA)化合物)亚胺和亚铵盐都是稳定的和可分离的。优选地，不经过亚胺或亚铵盐中间体的分离来进行反应，此时亚胺或亚铵盐中间体被还原，提供式(I)化合物。
可通过在常规条件下，例如，利用氯铬酸吡啶翁或过钌酸四丙铵作为氧化剂，将相应的氮杂环丁-3-醇衍生物(在方法(10)中制备起始物质时描述其制备方法)氧化来制备式(XIX)起始物质。12)、通过将式(I)化合物，其中R2为-NH2并且X，X1，R，R1，和m如前面式(I)化合物的定义，与二(2-氯乙基)醚反应，可制备式(I)化合物，其中R2为吗啉代并且X，X1，R，R1，和m如前面式(I)化合物的定义。
在典型的方法中，在适宜的酸受体，例如三乙胺存在下，并且在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中，将式(I)化合物，其中R2为-NH2，与二(2-氯乙基)醚反应。
通过将式(XVIII)化合物，其中Z7为离去基团，例如甲磺酰基乙基，与适宜的叠氮化合物，例如叠氮化钠或叠氮化三甲基硅烷反应，产生相应的3-叠氮基氮杂环丁烷衍生物，然后通过将其还原，例如使用氢硼化钠，产生所需要的3-氨基氮杂环丁烷衍生物(也见方法(10))。13)、通过还原性环化式(XX)化合物：其中X，X1，R，R1，R2和m如前面关于该方法的定义并且R11为适宜的酯形成基团，例如C1-C4烷基，优选甲基或乙基，或苄基，可制备式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义，而R2为-CO2H，R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外。
在典型的方法中，首先，通过将式(XXI)化合物：其中X，X1，R1，R2，R11和m如前面式(XX)化合物的定义，与式RNH2化合物，其中R如前面关于该方法的定义，反应，产生式(XX)化合物，然后，通过含有适宜的还原剂，例如Raney镍，促进还原性环化。在适宜的溶剂，例如甲醇或乙醇中，并且在氢气环境下进行该反应。
可通过常规方法来制备式(XXI)起始物质。14)、可通过某些式(I)胺的衍生来制备某些式(I)化合物。例如，可将式(I)化合物，其中R2为
Figure A9519441600402
或 其中，W为NH或CHNHR5，W1为CHNHR5，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-或R9为-NHR5，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义，转化为(a)、式(I)化合物，其中W为NR5或CHNR5R6，W1为CHNR5R6或R9为-NHR5或其酸加成盐，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定义，假设R5不是H并且它具有连接氮原子的亚甲基，该转化是通过与式(C1-C3烷基)CHO或(C3-C7环烷基-C1-C3烷基)CHO醛进行还原性胺化完成的，其中所述C1-C3烷基或C3-C7环烷基-C1-C3烷基可由氟取代或未取代。
在方法(1)中描述了该转化适宜的条件；(b)、式(I)化合物，其中W为NCONHR6或CHNR5CONHR6，W1为CHNR5CONHR6或R9为-NR5CONHR6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定义，假设R6不是H，该转化是通过与式R6NCO的异氰酸酯反应完成的，其中R6如前面关于该方法的定义。
典型地，在适宜的溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃中进行该反应；(c)、式(I)化合物，其中W为NSO2CF3或CHNR5SO2CF3，W1为CHNR5SO2CF3或R9为-NR5SO2CF3，其中R6如前面式(I)化合物的定义，该转化是通过在适宜的酸受体，例如三乙胺，吡啶或碳酸钾存在或未存在下，与三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应完成的；(d)、式(I)化合物，其中W为NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)，CHNR5(SO2C1-C4烷基)或CHNR5SO2NR5R6，W1为CHNR5(SO2C1-C4烷基)或CHNR5SO2NR5R6，或R9为-NR5(SO2C1-C4烷基)或-NR5SO2NR5R6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定义，该转化是通过在适宜的酸受体，例如三乙胺存在或未存在下，与C1-C4烷基磺酰氯或溴，C1-C4烷基磺酸酐或下式化合物：R5R6NSO2(Cl或Br)，(吗啉代)SO2(Cl或Br)或(芳基)SO2(CI或Br)反应完成的。
典型地，在适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中，在0℃-室温下进行该反应；(e)、式(I)化合物，其中W为NCOR6或CHNR5COR6，W1为CHNR5COR6或R9为-NR5COR6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定义，假设R6不是H，该转化是通过在适宜的酸受体，例如三乙胺存在或未存在下，与式R6CO(Cl或Br)或(R6CO)2O化合物反应完成的，其中R6如前面关于该方法的定义。
典型地，在适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中，在0℃-室温下进行该反应；(f)、式(I)化合物，其中W，W1或R9如前面方法14(e)的定义，该转化是通过与式R6CO2H缩合完成的，其中R6如前面关于该方法的定义。可在常规条件下进行该反应，例如，利用1，1’-羰基-二咪唑或1-羟基苯并三唑/1，3-二氯己基碳化二亚胺(例如，见方法(9))产生活性中间体；(g)、式(I)化合物，其中W为NSO2NR5R6或CHNR5SO2NR5R6，W1为CHNR5SO2NR5R6或R9为-NR5SO2NR5R6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定义，该转化是通过与式R5R6NSO2NH2化合物反应完成的。
典型地，在高温下，在适宜的溶剂，例如1，4-二恶烷中进行该反应。15)、通过水解式(I)化合物，其中，W和W1为CHCO2(C1-C4烷基)，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2并且X，X1，X2，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义，可制备式(I)化合物，其中R2为：
Figure A9519441600422
或
Figure A9519441600423
其中，W和W1为CHCO2H并且W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2并且X，X1，X2，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义。优选地，W和W1为CHCO2CH3或CH2CO2CH2CH3。
典型地，在适宜的有机共溶剂，例如甲醇或乙醇存在或未存在下，利用适宜的酸或碱，例如无机酸，如盐酸或硫酸，或碱，如氢氧化钠或钾进行水解。16)、通过在适宜的酸受体，例如三乙胺或碳酸钾存在或未存在下，将式(XXII)化合物：其中R12为 或
Figure A9519441600434
其中WB和W1B为CHZ8，W2B为W1B，-CH2W1B-，-CH2WBCH2-或-CH2CH2WBCH2-，Z8为适宜的离去基团，例如卤素(优选氯或溴)，甲磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义，与式HNR5R6化合物，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定义，反应，可制备式(I)化合物，其中R2为 或 其中W和W1为CHCO2NR5R6，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，R9为-NR5R6并且X，X1，X2，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义。
典型地，在适宜的溶剂，如乙腈中进行该反应。17)、通过将起始物质式(I)化合物，其中R2为
Figure A9519441600444
或
Figure A9519441600445
并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义，和式HNR5R6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定义，还原性胺化，可制备式(I)化合物，其中R2为或
Figure A9519441600447
W和W1为CHNR5R6并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定义。
常规条件如方法(1)中所描述的那些条件。中间体亚胺和亚铵盐是稳定的或可分离的。优选地，不经过亚胺或亚铵盐中间体的分离来进行反应，此时亚胺或亚铵盐中间体被还原，提供式(I)化合物。18)、通过在适宜的酸受体，例如二氯甲烷存在或未存在下，将式(XXIII)化合物：
Figure A9519441600451
其中，X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定义并且Z9为适宜的离去基团，例如卤素(优选氯或溴)，甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，进行分子内环化，可制备所有的式(I)化合物。
典型地，在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中进行反应。19)、通过将式(XXIV)化合物：
Figure A9519441600452
其中t为0或1并且X，X1，R，R1和R2如前面式(I)化合物的定义，催化条件加成-环化，可制备所有的式(I)化合物，其中m为0的化合物除外。
典型地，在一氧化碳环境下，利用适宜的催化剂，例如四重三苯基膦钯(0)(tetrakistriphenylphosphinepalladium)，适宜的碱，例如三乙胺，和在适宜的有机溶剂，例如四氢呋喃中，在大约为室温下，进行该反应。
在前面方法中所使用的所有上述反应和新的起始物质的制备都是常规的并且适宜的试剂和反应条件以及分离所需产物的方法都是本领域技术人员已知的，参考文献实例和本文的实施例及制备。
通过将式(I)化合物的溶液与所需要的酸或碱混合，可以很容易地制备式(I)化合物的可药用酸加成盐或碱加成盐。可以从溶液中沉淀并且通过过滤收集该盐或通过蒸发掉溶剂来回收该盐。
式(I)化合物及其盐与人NK1受体的亲和力可通过体外测定其抑制〔3H〕-P物质结合膜的能力来测定，其中所述膜是利用McLean，S.等在J.Pharm.Exp.Ther.，267，472-9(1993)所描述的改良方法，由表达人NK1受体的人IM9细胞系制备的，其中使用了全部细胞。
式(I)化合物及其盐与人NK2受体的亲和力可通过体外测定其与〔3H〕或〔125I〕(神经激肽A)竞争结合膜的能力来测定，其中所述膜是由表达克隆化的人NK2受体的中国仓鼠卵巢细胞制备的。在该方法中，按照前面所描述的方法(其中使用的是IM9)，来制备洗涤过的中国仓鼠卵巢细胞膜。将膜与〔125I〕NKA和一定浓度范围的试验化合物一起孵育(90分钟，25℃)。在10μMNKA存在下，测定非特异性结合。
利用Patacchini和Maggi在Eur.J.Pharmacol.，236，31-37(1993)中的方法，式(I)化合物的NK2受体拮抗活性可通过体外测定其拮抗选择性NK2受体激动剂〔βAla8〕NKA(4-10)在兔子肺动脉中收缩作用的能力来测定。
利用Murai等人在J.Pharm.Ther.，262，403-408(1992)或Metcalfe等人在Br.J.Pharmacol.，112，563P(1994)中所描述的方法，式(I)化合物及其盐的NK2受体拮抗活性可通过体内测定其抑制麻醉豚鼠中，由〔βAla8〕NKA(4-10)诱导的支气管收缩的能力来测定。
利用Maggi等人在Br.J.Pharmacol.，101，996-1000(1990)中所描述的方法，式(I)化合物及其盐的NK3受体拮抗活性可通过体内测定其拮抗选择性NK3受体激动剂senktide在豚鼠回肠中收缩作用的能力来测定。
就人类应用而言，可单独给予式(I)化合物及其盐，但通常以其与可药用稀释剂或载体形成的混合物来给予，其中，根据给药途径和标准的药学惯例来选择所述稀释剂或载体。例如，它们可以以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂，或以单一的或与赋形剂形成混合物的胶囊剂或卵形小体，或以含矫味剂或着色剂的酏剂，溶液剂或悬浮液等剂型口服包括舌下给予。它们可以经过非肠道，例如静脉，肌肉或皮下注射。就非肠道给药而言，优选以灭菌水溶液的形式使用，其中为了使溶液与血液等渗，所述灭菌水溶液可以含其它物质，例如足够的盐或葡萄糖。
对于口腔或非肠道给药的病人而言，式(I)化合物或其盐的每日剂量为0.001-20，优选0.01-20，更优选0.5-5，并且最优选1-2mg/kg(单次或分次剂量)，因此化合物的片剂或胶囊剂含0.1-500，优选50-200mg活性化合物，用于每次给予1片或2至多片。在任何情况下，医生应该确定实际的剂量，该剂量是各个具体病人最适宜的并且将随着特定病人的年龄，体重和反应而改变。上述剂量是一般情况下的实例；当然，可能有个别的例外，其中出现比所述范围更高或更低的剂量，并且这些剂量在本发明范围之内。
或者，式(I)化合物可通过吸入或以栓剂或阴道栓的形式给予，或者典型地，它们可以以洗液，溶液，霜剂，软膏剂或粉剂的形式应用。例如，可以将它们混合到含聚乙二醇或石蜡水性乳浊液的霜剂中；或者，如果需要，可以将它们与稳定剂和防腐剂一起混合到含白蜡或白软蜡基质的软骨中。
应该意识到，治疗的含义包括预防以及减轻疾病所产生的症状。
因此，本发明进一步提供：i)、式(I)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体的药用组合物；ii)、用作药物的式(I)化合物，或其可药用盐，或其混合物；iii)、利用式(I)化合物，或其可药用盐，或其混合物，生产通过对人NK1，NK2或NK3受体，或其中几个受体的速激肽作用产生拮抗作用来治疗疾病的药物；iv)、式(iii)的应用，其中所述疾病为炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛；v)、通过对人NK1，NK2或NK3受体，或其中几个受体的速激肽作用产生拮抗作用来治疗人类疾病的方法，它包括用有效量的式(I)化合物或其可药用盐，或其混合物来治疗所述病人；vi)、式(v)的方法，其中所述疾病为炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛；vii)、式(II)，(IIIA)，(XII)，(XIV)，(XV)，(XVI)，(XVII)，(XVIII)，(XIX)，(XX)，(XXI)，(XXII)，(XXIII)或(XXIV)。
下列实施例说明式(I)化合物的制备：
          (参考)实施例15-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2(1H)-哌啶酮
Figure A9519441600481
在氮环境下，向醛(见制备6)(150mg，0.52mmol)和3-吗啉代氮杂环丁烷盐酸盐(见制备56)(103mg，1.1mol.equiv.)在四氢呋喃(7.5ml)的溶液中加入三乙胺(0.08ml，1.1mol.equiv.)。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(171mg，1.5mol.equiv.)，再加入冰醋酸(0.03ml)并将混合物搅拌2小时。然后加入水(1ml)，再加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)，用二氯甲烷(3×20ml)提取混合物并用硫酸镁干燥合并的有机层。将溶液过滤并在减压下将溶剂从滤液中除掉，将残渣首先在硅胶上层析，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9-1∶4，体积比)的溶剂梯度洗脱，除掉主要的杂质，然后，再次在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱，得到标题化合物(78mg)。TLC Rf＝0.27(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
                    LRMS m/z＝411(m+1)+.Found：C，57.57；H，6.76；N，9.78.C20H27Cl2N3O2.0.05CH2Cl2 requires C，57.81；H，6.56：N，10.09％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.60-1.70(m，1H)，1.80-1.85(m，1H)，2.00-2.40(m，10H)，2.65-2.75(m，2H)，2.85-2.90(m，1H)，3.35-3.40(m，3H)，3.65-3.75(m，5H)，6.20(s，br.，1H)，7.15-7.50(m，3H)ppm.
              实施例2-59
按照实施例1类似的方法，使用相应的醛(见制备39-43，137-140和187-191)和氮杂环丁烷(见制备56，61，65，66，67，70，77-80，82，84，85，87，89，107-118，121，134，154，180和181)作为起始物质来制备下表中具有下列通式的化合物实例：
Figure A9519441600491
Figure A9519441600511
Figure A9519441600541
Figure A9519441600551
Figure A9519441600561
Figure A9519441600571
Figure A9519441600591
Figure A9519441600641
Figure A9519441600671
Figure A9519441600691
Figure A9519441600731
Figure A9519441600741
Figure A9519441600781
Figure A9519441600791
脚注
1、至少使用2摩尔当量的三乙胺。
2、见实施例103别种制备。
3、另外使用二氯甲烷作为反应的共溶剂。
4、通过按照国际专利公开号WO93/19059中所描述的方法，在二氯甲烷中，用氯化氢处理1-(叔丁氧基羰基)-3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷来制备用作起始物质的3-(1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷盐酸盐。
5、制备(S)对映体。
6、为了加快反应进程，随后加入附加量的氮杂环丁烷起始物(大约1摩尔当量)，三乙胺(大约2摩尔当量)和四氢呋喃，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(大约1.5摩尔当量)和冰醋酸。
7、用二氯甲烷，再用二氯甲烷/甲醇作为柱洗脱剂进行梯度洗脱。
8、首先用乙酸乙酯，再用乙酸乙酯/甲醇作为柱洗脱剂进行梯度洗脱并且在随后的步骤中将柱洗脱剂改变为二氯甲烷/甲醇。
9、用3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷的双三氟乙酸盐(见制备154)作为起始物质。
10、通过在硅胶上层析，以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(89∶10∶1，体积比)洗脱，将粗品反应产物纯化为三氟乙酸盐。用10％的碳酸钾水溶液处理纯化的盐并用乙酸乙酯将水层提取几次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到所需要的产物。
11、通过用MCl胶(商标名)(高度多孔的聚苯乙烯聚合物CHP 20P〔75-150μ〕)进行反相层析，先用甲醇，再用甲醇∶水作为洗脱剂来纯化。
12、制备(R)-对映体。
13、使用氮杂环丁烷起始物质的双三氟乙酸盐。
14、仅作为参考实施例。
15、使用氮杂环丁烷起始物质的双盐酸盐。
16、先用二氯甲烷∶甲醇，再用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液作为洗脱剂进行梯度洗脱。17、[α]25 D+48.9°(c＝0.0009，在甲醇中)
                 实施例605-(3，4-二氯苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
Figure A9519441600811
在氮环境下，向哌啶酮(见实施例1)(350mg，0.85mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，加入60％w/w氢化钠在油(37mg，1.05mol.equiv.)中的分散液，并在室温下，将混合物搅拌30分钟。然后加入3-甲氧基苄基氯(0.13ml，1.05mol.equiv.)并将混合物搅拌5分钟。加入水(1ml)，再加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和的氯化铵水溶液(20ml)。用乙酸乙酯(2×20ml)提取混合物并用饱和的氯化铵水溶液(2×20ml)洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥。过滤并在减压下，从滤液中除掉溶剂，得到树胶，将其在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(140mg)。TLC Rf＝0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
      LRMS m/z＝532(m)+.Found：C，62.07；H，6.74；N，7.19.C28H35Cl2N3O3.0.1CH2Cl2 requires C，62.39；H，6.56；N，7.77％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.50-2.90(m，16H)，3.25-3.80(m，7H)，3.80(s，3H)，4.30(d，1H)，4.80(d，1H)，6.80-6.90(m，4H)，7.05(d，1H)，7.25-7.30(m，2H)ppm.
                实施例61-75
按照实施例60类似的方法，使用相应的哌啶酮(如果需要，将反应混合物加热)和氯，溴，碘或甲磺酰基氧基链烷烃衍生物作为起始物质来制备下表中具有下列通式的化合物实例：
Figure A9519441600821
Figure A9519441600851
Figure A9519441600861
Figure A9519441600881
Figure A9519441600891
脚注
1、通过在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9)溶剂梯度洗脱来分离在溶解后的产物中得到的两对对映体。对映体A首先洗脱下来，随后是更大极性的对映体B。
2、使用氯代链烷烃作为起始物质。
3、使用溴代链烷烃作为起始物质。
4、使用甲磺酰基氧基链烷烃作为起始物质。
                实施例761-环庚基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
在0℃和在氮环境下，向哌啶酮(见实施例1)(200mg，0.49mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)的溶液中，加入60％w/w氢化钠在油(21mg，1.1mol.equiv.)中的分散液，并让混合物经1小时的时间升温至升温。然后，加入甲磺酰基氧基甲基环庚烷(见制备13)(120mg，1.2mol.equiv.)在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液并将混合物加热至50℃。为了使起始哌啶酮完全反应，将混合物冷却，然后加入另一部分氢化钠(0.5mol.equiv.)和起始甲磺酸盐(0.5mol.equiv.)并将反应物加热至50℃，共2小时。将反应物冷却至0℃，加入水(1ml)并在减压下除掉二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(3×20ml)提取残渣，并经硫酸镁干燥合并的提取物。过滤并在减压下从滤液中除掉溶剂，得到泡沫物，将该泡沫物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-85∶15，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(120mg)。TLC Rf＝0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
                     LRMS m/z522(m+1)+.Found：C，62.11；H，7.63；N，7.55.C28H41Cl2N3O2.0.2CH2Cl2 requires C，62.78；H，7.73；N，7.79％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.1-1.3(m，2H)，1.35-1.8(m，11H)，1.8-1.95(m，2H)，1.95-2.1(m，1H)，2.1-2.35(m，7H)，2.35-2.5(m，1H)，2.75-2.95(m，2H)，2.95-3.0(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.25-3.45(m，2H)，3.45-3.6(m，2H)，3.6-3.75(m，4H)，7.05-7.1(m，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4-7.45(m，1H)ppm.
                        实施例775-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-(4-苯基苄基)-2-哌啶酮
Figure A9519441600911
向甲磺酸盐(见制备35)(290mg，0.55mmol)在无水乙腈(10ml)的溶液中，加入3-吗啉代氮杂环丁烷的二盐酸盐(见制备56)(200mg，2.0mol.equiv.)，再加入三乙胺(0.15ml，1mol.equiv.)和碳酸钾(150mg，2mol.equiv.)。将反应混合物加热回流4小时。然后将反应物冷却，加入水(1ml)，在减压下，将混合物蒸发至干并将残渣溶解在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)的混合物中。分离有机相，用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下，从滤液中除掉溶剂，得到树胶，将该树胶在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(85mg)。YLC Rf＝0.47(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
                    m.p.72-82℃.LRMS m/z＝578(m+1)+Found：C，67.56；H，6.27；N，7.24.C33H37Cl2N3O2.0.13CH2Cl2 requiresC，67.53；H，6.37；N，7.13％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.5-1.8(m，3H)，1.95-2.3(m，8H)，2.4-2.55(m，1H)，2.6-2.75(m，2H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.35(m，3H)，3.55-3.7(m，5H)，4.4(d，1H)，4.9(d，1H)，6.85-6.9(m，1H)，7.1(s，1H)，7.25-7.7(m，10H)ppm.
                        实施例78-96
按照实施例77类似的方法，使用相应的甲磺酸盐(见制备33，34，36，37和38)和氮杂环丁烷(见制备56，68，77，81，82，83，86，87，88，119，134，154，179和181)作为起始物质来制备下表中具有下列通式的化合物实例：
Figure A9519441600941
Figure A9519441600961
Figure A9519441600981
Figure A9519441600991
Figure A9519441601001
脚注
1、在反应中，使用3摩尔当量的氮杂环丁烷衍生物起始物质和3摩尔当量的三乙胺。
2、使用氮杂环丁烷起始物质的二-三氟盐酸盐。
3、使用10摩尔当量的碳酸钾代替三乙胺作为酸受体。
4、使用大约2.5摩尔当量的碳酸钾代替三乙胺作为酸受体。
5、使用氮杂环丁烷起始物质的二盐酸盐。
            实施例971-苄基-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-苯基-
            2-哌啶酮
Figure A9519441601031
将哌啶酮(见实施例18)(95mg，0.2mmol)溶解在用氨(20ml)
饱和的乙醇中并加入Raney镍(10mg)。然后在345KPa(50psi)氢气压下，在50℃下，将混合物搅拌10小时。在50℃和345KPa氢气压下将合物再搅拌16小时。通过过滤除掉催化剂，在减压下，将滤液浓缩并将残渣在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(0∶100-9∶91，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(19mg)。TLC Rf＝0.3(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
    LRMS m/z＝434(m)+.Found：C，66.22；H，8.26；N，8.60.C27H35N3O2  .3H2Orequires C，66.50；H，8.47；N，8.62％.
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.8-1.0(d，2H)，1.1-1.4(m，1H)，1.9-2.6(m，12H)，2.6-2.8
(m，1H)，3.2-3.4(m，2H)，3.5-3.8(m，5H)，4.5(d，1H)，4.8(d，1H)，6.95-7.1(m，2H)，
7.2-7.4(m，8H)ppm.
                实施例981-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-哌嗪并氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
Figure A9519441601041
在氮环境和室温下，向哌嗪(见实施例7)(101mg，0.16mmol)在无水二氯甲烷(3.5ml)的溶液中快速加入三氟乙酸(3.5ml，45mmol)。将反应混合物再搅拌20分钟，然后在减压下除掉溶剂。用二氯甲烷(50ml)将反应物共沸两次，以便除掉过量的三氟乙酸。用饱和的碳酸钠水溶液(30ml)将反应混合物碱化(PH9)并用乙酸乙酯(4×50ml)提取水相。合并有机提取液，经无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发至干。将得到的泡沫物溶解在二氯甲烷(0.25ml)中，过滤并在减压下，将溶剂从滤液中除掉，得到标题化合物(88mg)。TLC Rf＝0.16(硅胶，甲醇∶二氯甲烷∶浓氨水溶液，9∶90∶1，体积比)。LRMS m/z＝467(m)+.Found：C，55.15；H，5.74；N，6.84.C27H34N4Cl2O.0.125CH2Cl2 requires C，54.42；H，5.93；N，8.90％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.2-1.3(m，1H)，1.4-1.6(m，2H)，1.9-2.3(m，6H)，2.3-2.5(m，4H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.25(m，5H)，3.25(d，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.55(d，1H)，4.4(d，1H)，4.8(d，1H)，6.8(d，1H)，7.05(s，1H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
                实施例991-(2，4-二氯苄基)-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
Figure A9519441601051
在搅拌下，向粉末状氢氧化钾(110mg，4摩尔当量)在无水二甲基亚砜(4ml)的溶液中加入哌啶酮(见实施例1)(200mg，0.49mmol)在无水二甲基亚砜(4ml)中的溶液，然后加入2，4-二氯苄基氯(0.068ml，1摩尔当量)和碘化钾(8mg，0.1摩尔当量)。然后，在室温下，将混合物搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50ml)，用水(3×50ml)洗涤混合物并经无水硫酸镁干燥有机相。然后，将溶液过滤，在减压下，将溶剂从滤液中除掉并将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-100∶5∶1，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(49mg)。LRMS m/z＝572(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.55-1.8(m，2H)，1.95-2.3(m，10H)，2.4-2.5(m，1H)，2.65-2.7(m，1H)，2.85-2.9(m，1H)，3.3-3.4(m，3H)，3.6-3.7(m，5H)，4.6(d，1H)，4.85(d，1H)，6.9-6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)ppm.
                实施例1005-(3，4-二氯苯基)-1-(4-氟苄基)-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
Figure A9519441601052
在室温下，向无水二甲基亚砜(3ml)中加入粉末状氢氧化钾(104mg，4摩尔当量)并在室温下，将混合物搅拌5分钟。然后加入哌啶酮(见实施例1)(240mg，0.46mmol)在二甲基亚砜(5ml)中的溶液，再加入4-氟苄基溴(0.058ml，1摩尔当量)并在室温下，将混合物搅拌50分钟。将反应物倾入乙酸乙酯(40ml)中，用水(3×40ml)洗涤并经无水硫酸镁干燥有机相。然后，将溶液过滤，在减压下，从滤液中除掉溶剂并将存在在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0-10∶1∶2-20∶1∶3，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(100mg)。LRMS m/z＝521(m+1)+。
                          Found：C，61.46；H，6.27；N，7.55.C27H32Cl2N3O2F requires C，62.31；H，6.20；N，8.07％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.5-1.85(m，4H)，1.95-2.2(m，8H)，2.6-2.75(m，2H)，2.8-2.9(m，1H)，3.15-3.35(m，4H)，3.65-3.75(m，4H)，4.3(d，1H)，4.8(d，1H)，6.8-7.3(m，7H)ppm.
            实施例101-102
按照实施例100类似的方法，使用相同的哌啶酮起始物质和3，5-二(三氟甲基)苄基溴或2-甲磺酰基氧基乙基环丙烷(见制备157)来制备下表中具有下列通式的化合物实例：
                实施例1031-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(1-氧硫吗啉代)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
在30分钟的时间中，向冰冷却下的甲醇(7ml)，硫代吗啉(见实施例2)(0.76ml，1.0摩尔当量)，乙腈(0.09g，1.5摩尔当量)和碳酸钾(0.147g，0.72摩尔当量)的溶液中加入在甲醇(5ml)中的30％过氧化氢水溶液(0.175g，1.05摩尔当量)。在0℃下，将反应物搅拌2小时，然后升至室温并再搅拌16小时。在室温减压下，除掉大部分溶剂。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物。经无水硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下蒸发。通过在硅胶上进行闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)来纯化得到的油，得到标题化合物(121mg)。TLC Rf 0.10(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
                                                                    LRMSm/z＝534(m+1)+.Found：C，57.91；H，5.77；N，7.58.C27H33N3Cl2O2S.0.37CH2Cl2requires C，58.05；H，6.01，N，7.42％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.1-1.3(m，1H)，1.4-1.8(m，1H)，1.9-2.3(m，5H)，2.4-2.6(m，5H)，2.6-2.7(m，6H)，2.7-2.9(m，1H)，2.9-3.1(m，1H)，3.2-3.4(m，2H)，3.4-3.6(m，1H)，4.4(d，1H)，4.8(d，1H)，6.8(d，1H)，7.1(s，1H)，7.3-7.4(m，6H)ppm.
                实施例1041-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(桥-3-羟基-8-氮杂二环〔3，2，1，〕辛-8-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
在室温下，将哌啶酮(见实施例24)(78mg)，6N氢氧化钠水溶液(0.5ml)和甲醇(1.5ml)的混合物搅拌16小时。在减压下，将溶液浓缩，然后加入水(5ml)和二氯甲烷(10ml)。分离两层并用二氯甲烷(2×10ml)进一步提取水相。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后过滤。在减压下，从滤液中除掉溶剂，得到标题化合物的白色泡沫物(67mg)。
                                                                  LRMSm/z＝543(m+1)+.Found：C，62.15；H，6.11；N，7.43.C30H39Cl2N3O.0.56CH2Cl2requires C，62.40；H，6.87；N，7.16％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.5-2.2(m，18H)，2.4-2.5(m，1H)，2.6-2.7(m，2H)，2.95(br.s，2H)，3.1-3.2(m，1H)，3.25-3.35(m，3H)，3.5-3.6(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.2(d，1H)，4.8(d，1H)，6.75-6.8(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
                   实施例1055(S)-1-环丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
向实施例32化合物(1.36g，2.5mmol)在甲醇(15ml)的溶液中加入10％w/w氢氧化钠水溶液(5.44ml)。将反应混合物加热回流48小时。通过在减压下蒸发除掉甲醇并用2N盐酸水溶液将残渣酸化至PH7。用二氯甲烷(2×40ml)提取混合物。在减压下，将合并的有机提取物蒸发至干，得到标题化合物的白色泡沫物(0.5g)。TLC Rf＝0.1(硅胶，浓氨水∶甲醇∶二氯甲烷，20∶80∶320，体积比)。
                LRMS m/z＝465(m)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.2-0.4(m，2H)，0.5-0.7(m，2H)，1.0-1.1(m，1H)，1.6-2.6(m，17H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.05(m，2H)，3.1-3.2(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.7-3.85(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.3-7.5(m，2H)ppm.
            实施例1065(S)-1-(2-环丙基乙基)-5-(2-〔3-(4-环丙基甲基氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-5-(3，4-二氯
Figure A9519441601102
Figure A9519441601111
在氮气下，向实施例15化合物(0.1g，0.11mmol)在四氢呋喃(3ml)的溶液中加入环丙基羧基醛(8mg)和三乙胺(0.017ml)。搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg)和冰醋酸(0.007ml)并在室温下，将反应物搅拌16小时。在减压下，将反应混合物浓缩并将残渣在二氯甲烷(12ml)和10％碳酸钠水溶液(4ml)之间分配。分离两层并用二氯甲烷(2×10ml)提取水相。经无水硫酸镁干燥饱和的乙基提取液，过滤并通过在减压下蒸发，从滤液中除掉溶剂。将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液(89∶10∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物(37mg)。TLC Rf＝0.18(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液，89∶10∶1，体积比)。
                LRMS m/z＝547(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.1-0.15(m，4H)，0.4-0.5(m，4H)，0.6-0.7(m，1H)，0.9-1.0(m，1H)，1.25-1.4(m，2H)，1.45-1.7(m，4H)，1.75-1.9(m，5H)，1.95-2.2(m，5H)，2.3-2.45(m，4H)，2.6-2.7(m，4H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.4(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，7.0-7.4(m，3H)ppm.
                    实施例107-108
按照实施例106类似的方法，用相应的胺起始物质(见实施例105和113)和环丙基羧基醛来制备下列表格中具有下列通式的化合物实例：
               实施例1095(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-(5-羧基戊基)-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮的二-三氟乙酸盐
Figure A9519441601141
在0℃，氮气下，向实施例57(30mg，0.045mmol)在二氯甲烷(1ml)的溶液中加入三氟乙酸(0.05ml)。在室温下，将混合物搅拌2小时。在减压下除掉二氯甲烷溶剂得到树胶，用乙醚研制后，将该树胶重结晶，得到标题化合物的白色固体(20mg)。TLC Rf＝0.48(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
                LRMS m/z＝604(m+1)+.Found：C，42.47；H，4.73；N，7.90.C26H39Cl2N5O5S.2CF3CO2H.H2O requires：C，42.46；H，4.88；N，8.25％.
            实施例1105-(2-〔3-(4-羧基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-环己基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮
Figure A9519441601151
向实施例95化合物在乙醇(1ml)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.24ml)并在室温下，将混合物搅拌16小时。在减压下除掉乙醇并向残渣中加入水(1ml)。用2N盐酸水溶液将溶，液调至PH5，得到油，当摩擦时出现结晶。将得到的固体过滤，用水(2×3ml)，再用乙醚(3×3ml)研制，然后在70℃，在减压下干燥，得到标题化合物(40mg)。
                            LRMS m/z＝550(m+1)+.Found：C，55.80；H，7.14；N，6.44.C29H41N3Cl2O3.0.75H2O.NaCl requires：C，55.95；H，6.88；N，6.75％.
                实施例1115(S)-(2-〔3-(4-羧基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-环丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮按照实施例110类似的方法，用适宜的甲基酯起始物质(见实施例59)和3.8摩尔当量的氢氧化钠水溶液来制备该化合物。LRMS m/z＝508(m)+。
                实施例1125(S)-5-(2-〔3-(4-氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-环丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮的三-三氟乙酸盐
Figure A9519441601161
在+4℃氮气下，向实施例48化合物(1.4g，24.1mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中加入三氟乙酸(6，6ml)并在室温下，将反应物搅拌1小时。在减压下除掉溶剂和过量的三氟乙酸，得到标题化合物(907mg)。LRMS m/z＝479(m+1)。
                     实施例113-115
按照实施例112类似的的方法，用适宜的丁氧基羰基保护的胺(见实施例46，51和54)和三氟乙酸来制备下列表格中具有下列通式的化合物实例：
Figure A9519441601171
Figure A9519441601181
              实施例1165-(2-〔3-(4-氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-环己基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮的三-三氟乙酸盐
在0℃，氮气下，向实施例96化合物(0.53g，0.75mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中缓慢加入三氟乙酸并在室温下，将溶液搅拌1小时。在减压下除掉过量的三氟乙酸和二氯甲烷，用二氯甲烷(5ml)处理残渣并在减压下除掉溶剂。用乙醚研制残渣，过滤并用乙醚迅速洗涤得到的固体，然后在减压下，在70℃干燥，得到标题化合物(580mg)。
                               LRMS m/z＝522(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)/d6-DMSO)：δ＝0.75-0.9(m，2H)，0.95-1.1(m，3H)，1.35-4.0(m，32H)，6.95-7.0(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，8.35(br.s，2H)ppm.
                实施例1171-环己基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(4-甲磺酰基氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
Figure A9519441601201
在0℃，氮气下，向实施例116化合物(0.29g，0.34mmol)和三乙胺(0.23ml)在二氯甲烷(6ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.035ml)。在室温下，将混合物搅拌16小时。在减压下除掉二氯甲烷，将残渣溶解在乙酸乙酯(30ml)中，并用1％w/w碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下，从滤液中除掉溶剂，得到油。将该油在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱，得到标题化合物(85mg)。TLC Rf 0.25(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。  1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.9-1.1(m，2H)，1.15-1.30(m，3H)，1.45-2.25(m，19H)，2.30-2.40(m，1H)，2.55-2.7(m，4H)，3.8-3.9(m，1H)，2.95(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，3.3-3.4(m，5H)，3.5-3.6(m，1H)，4.1-4.15(m，1H)，7.1-7.15(m，1H)，7.3-7.45(m，2H)ppm.
            实施例1185(S)-1-环丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(4-甲磺酰基氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮
按照实施例117中所使用的类似的方法，用使用的氨基哌啶起始物质(见实施例112)来制备标题化合物。LRMS m/z＝557(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.25-0.35(m，2H)，0.5-0.65(m，2H)，0.8-1.1(m，3H)，1.2-1.35(m，3H)，1.5-1.7(m，3H)，1.8-2.4(m，9H)，2.6-2.8(m，3H)，2.85-3.0(m，3H)，3.1-3.2(m，1H)，3.25-3.5(m，4H)，3.7-3.8(m，1H)，4.15-4.2(m，1H)，7.1-7.4(m，3H)ppm.
            实施例195(S)-5-(2-〔3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-(环丙基甲基)-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮
Figure A9519441601211
Figure A9519441601221
在室温，氮气下，向实施例105化合物(100mg，0.2mmol)在二氯甲烷(3ml)的溶液中加入三甲基硅异氰酸盐(0.032ml)并在室温下，将混合物搅拌16小时。在减压下除掉溶剂并通过在硅胶上柱层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液(89∶10∶1，体积比)洗脱来纯化产物，得到标题化合物(69mg)。TLC Rf＝0.25(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液89∶10∶1，体积比)。LRMS m/z＝508(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.25-0.4(m，2H)，0.55-0.7(m，2H)，0.95-1.1(m，1H)，1.6-1.9(m，2H)，1.95-2.4(m，10H)，2.7-2.75(m，2H)，2.9-2.95(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.35-3.5(m，8H)，3.7-3.8(m，1H)，4.4(br.s，2H)，7.1-7.4(m，3H)ppm.
            实施例1205(S)-5-(2-〔3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-(环丙基甲基)-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮
Figure A9519441601231
在室温，氮气下，向实施例112化合物(300mg，3.65mmol)和三乙胺(255μl)在二氯甲烷(40ml)的溶液中加入乙酸酐(4μl)并将反应物搅拌18小时。然后加入另一部分乙酸酐(80μl)并继续搅拌1小时。用水(2×30ml)，再用盐水(30ml)洗涤反应物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，然后在减压下蒸发，得到黄色的油。将该油溶解在乙酸乙酯(40ml)中并用2N盐酸水溶液(2×100ml)提取。用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化该合并的酸性提取物水溶液并用乙酸乙酯(2×100ml)提取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下除掉溶剂，得到标题化合物(53mg)。TLC Rf＝0.1(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。LRMS m/z＝629(m)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.2-0.4(m，2H)，0.5-0.7(m，2H)，0.95-1.05(m，1H)，1.3-1.4(m，2H)，1.5-1.7(m，1H)，1.75-2.2(m，13H)，2.3-2.4(m，1H)，2.5-2.7(m，4H)，2.95(t，1H)，3.05-3.1(m，1H)，3.4-3.6(m，4H)，3.8(d，2H)，5.2(s，1H)，7.1(d，1H)，7.35-7.4(m，2H)ppm.
              实施例121-122
按照实施例20类似的方法，用使用的哌嗪起始物质(见实施例05)和使用的酰化剂来制备下列表格中具有下列通式的化合物实例：
Figure A9519441601232
Figure A9519441601241
脚注
1、通过用硅胶柱层析，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10，体积比)洗脱来纯化。
2、用乙酰氯作为酰化剂。
3、用三氟乙酸酐作为酰化剂。
                 实施例1235(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-环丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮(a)、4(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)戊-1-酸
在5℃，氮气下，用45分钟的时间，向六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(lithium hexamethyldisilylazide)在四氢呋喃(4.69升)的1.0M溶液中滴加3，4-二氯苯基乙腈(750g，4.28mole)在四氢呋喃(750ml)中的溶液。将反应物搅拌2小时。将反应物再次冷却到5℃并用50分钟的时间滴加2-溴甲基-1，3-二氧戊环(782g)在四氢呋喃(780ml)中的溶液。分次滴加碘化四丁铵(75g)并让混合物升至室温，搅拌14小时。然后让反应物冷却至5℃并滴加六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(lithiumhexamethyl-disilylazide)在四氢呋喃(4.69升)中的1.0M溶液。在室温下，将混合物搅拌5小时。将溶液冷却至5℃并用50分钟的时间滴加3-溴丙酸乙酯(840.5g)在四氢呋喃(840ml)中的溶液。将反应混合物搅拌14小时。将反应混合物冷却至5OC并加到1.5M的氢氧化钠水溶液(含255g氢氧化钠)，将混合物搅拌14小时。加入水(5升)并用乙酸乙酯(2×3升)提取混合物两次。用水(2×5升)洗涤合并的有机提取液。合并水相并用5N盐酸水溶液酸化至PH1，然后用乙酸乙酯(2×3升)提取。根据产物的理论产量，在减压下，将合并的有机提取液浓缩至浓度大约为3ml/g。
以相同的规模重复上述实验方法。
向两个反应中得到的合并的有机溶液中加入(S)-(-)-α-甲基苄基胺(1.13kg)并将混合物搅拌14小时。在冰浴冷却下，将稠浆搅拌2小时，过滤用乙酸乙酯(2×1升)洗涤固体，然后在35℃，减压下干燥，得到1.85kg物质。将部分该物质(1.34kg)溶解在加热回流下的丁酮(2升)和水(503ml)的混合物中。再加热另一部分丁酮(4.7升)并让化合物缓慢冷却至室温过夜。将得到的固体过滤(滤液在制备192中使用)，用丁酮(2×1升)洗涤并在35℃，减压下干燥10小时，得到563g物质(93.8％e.e.)。进一步从丁酮/水中重结晶，得到99.8％e.e.标题化合物的(S)-(-)-α-甲基苄基胺盐。在搅拌下，向该盐在乙酸乙酯和水的溶液中加热5N盐酸水溶液直至PH为1。将混合物再搅拌30分钟，分离两层并用乙酸乙酯提取水相。用水洗涤合并的有机层并在减压下，通过蒸发除掉溶剂，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.05-2.35(m，4H)，2.4-2.65(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，4.75-4.85(m，1H)，7.25-7.55(m，3H)，9.9(s，br.，1H，acid)ppm.(b)、5(S)-5-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-2(1H)-哌啶酮
向实施例123(a)化合物(13.5g，39.22mmol)在冰醋酸(130ml)的溶液中加入氧化铂(1.21g)并在414kPa(60psi)氢气压和在室温下，将混合物搅拌17小时。通过过滤除掉催化剂并加热另一部分氧化铂(1.21g)。然后在414kPa(60psi)氢气压和在室温下，将反应混合物搅拌48小时。通过过滤除掉催化剂并在减压下，将溶液浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×75ml)洗涤。分离有机相并在减压下除掉溶剂。在0℃下，将得到的固体在己烷(20ml)和乙酸乙酯(20ml)的溶液中搅拌2小时，然后过滤，得到标题化合物(8.15g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.85-1.95(m，1H)，2.0-2.25(m，4H)，2.35-2.4(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.8-3.9(m，3H)，4.35-4.4(m，1H)，6.15(s，br.，1H)，7.2-7.45(m，3H)ppm.(c)、5(S)-1-环丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-2-哌啶酮向实施例123(b)化合物(38.6g，117mmol)在二甲基亚砜(190ml)的溶液中加入氢氧化钾(19.7g)并在室温下，将混合物搅拌20分钟。然后用20分钟的时间加入溴甲基环丙烷(17.37g)并将反应物再搅拌140分钟。将反应物倾入冰(100g)和水(900ml)的混合物中并用二氯甲烷(2×400ml)提取混合物。用水(400ml)洗涤合并的有机层并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物(45.4g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.3-0.4(m，2H)，0.55-0.65(m，2H)，1.05-1.15(m，1H)，1.9-1.95(m，1H)，2.0-2.25(m，4H)，2.35-2.45(m，1H)，3.15-3.2(m，1H)，3.5-3.55(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.9-4.0(m，3H)，4.35-4.4(m，1H)，7.2-7.5(m，3H)ppm.(d)、5(S)-1-环丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-甲酰基甲基-2-哌啶酮
在5℃下，用20分钟的时间，向实施例123(c)化合物(73.16g，190mmol)在四氢呋喃(730ml)的溶液中加入5N盐酸水溶液(730ml)。在室温下，将反应混合物搅拌17小时。在减压下除掉四氢呋喃，用水(200ml)将残渣稀释并用乙酸乙酯(2×500ml)提取。用水(500ml)洗涤合并的有机层并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物(62.1g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.25-0.35(m，2H)，0.55-0.65(m，2H)，1.05-1.1(m，1H)，2.15-2.25(m，3H)，2.35-2.5(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.15-3.2(m，1H)，3.45-3.6(m，2H)，3.95-4.0(m，1H)，7.2-7.45(m，3H)，9.5(s，1H)ppm.(e)、1-氨基磺酰基-4-苄基哌嗪
将1-苄基哌嗪(5g，28.4mmol)和硫酰胺(2.77g)在1，4-二恶烷(25ml9中的溶液加热回流24小时。将溶液冷却并倾入水(100ml)中。将固体过滤，用甲苯(100ml)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(4.75g)。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.41-2.5(m，4H)，2.95-3.0(m，4H)，3.5(s，2H)，6.75(s，2H)，7.25-7.35(m，5H)ppm.(f)、1-氨基磺酰基哌嗪
在345kPa(50psi)氢气压和在50℃下，将实施例123(e)化合物(20g，78.3mmol)和10％w/w含钯碳(4g)在乙醇(140ml)中的混合物甲苯23小时。通过过滤除掉催化剂并用乙醇(100ml)洗涤。在减压下，将滤液浓缩至体积大约为40ml并将淤浆在0-5℃下保持12小时。将固体过滤，得到第一批标题化合物(2g)。将最初分离得到的催化剂在乙醇(150ml)中加热回流。将混合物在加热下过滤并用乙醇(50ml)洗涤滤板。在减压下除掉溶剂。用丙酮(100ml)将固体制成淤浆并过滤得到第二批标题化合物(8g)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.3-2.9(m，9H)，6.65(s，br.，1H)ppm.(g)、1-氨基磺酰基-4-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪
将1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧代氮杂环丁烷(见制备54)(4.8g，15.1mmol)和1-氨基磺酰基哌嗪(见实施例123(f)(5g)在乙腈(50ml)中的溶液加热回流4小时。将反应物冷却，将固体过滤并用乙腈(50ml)洗涤。在减压下，将滤液浓缩并将残渣搅拌在热甲苯(50ml)中，冷却，将固体过滤并用甲苯(50ml)洗涤。通过将产物搅拌在热乙酸乙酯(3ml)中来进一步纯化产物，冷却并过滤，得到标题化合物(0.47g)。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.25-2.3(m，4H)，2.7-2.75(m，2H)，2.85-2.95(m，3H)，3.05-3.1(m，2H)，3.2-3.25(m，2H)，4.4(m，1H)，6.7(m，2H)，7.15-7.4(m，10H)ppm.(h)、1-氨基磺酰基-4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪的二乙酸盐
向实施例123(g)化合物(5g)在甲醇(50ml)的溶液中加入10％盐酸水溶液(9.4ml)和Pealman’s催化剂(20％w/w含Pd(OH)2碳)(0.6g)。在氢环境下，用Parr摇动器将混合物摇动14小时。然后通过过滤除掉催化剂，将滤液倒回Parr摇动器中并再加入0.6g Pealman’s催化剂。在氢环境下，将反应物摇动14小时。通过过滤除掉催化剂并用水(100ml)洗涤。在减压下，将滤液浓缩。将残渣在乙腈(50ml)中搅拌1小时并将混合物放置14小时。将固体过滤并在减压下干燥，得到标题化合物(3.28g)。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.35-2.45(m，5H)，2.9-3.0(m，4H)，3.25-3.35(m，1H)，3.75-3.9(m，4H)，6.8(s，br.，2H)ppm.(i)、5(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-环丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮
在室温下，向实施例123(h)化合物(18.97g)在四氢呋喃(140ml)的溶液中加入三乙胺(18ml)并将混合物搅拌30分钟。然后加入实施例123(d)化合物(20g)在四氢呋喃(60ml)中的溶液。2小时后，将溶液冷却至2℃并分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.44g)，再加入乙酸(3.37ml)，让混合物升至室温并搅拌2小时。将反应物倾入水(50ml)中并加入10％w/w碳酸氢钠水溶液直至PH为9。加入乙酸乙酯(200ml)并分离两层。用乙酸乙酯(50ml)提取水相，用10％w/w碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机相并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物(28.27g)。
1H-NMR如实施例32化合物。
              药理学数据
选择有代表性的实施例化合物，按照说明书40和41页中所描述的方法，通过测定该化合物与〔125I〕NKA竞争结合由表达克隆化的人NK2受体(方法A)的中国仓鼠卵巢细胞制备的膜的能力来体外测定其与人NK2受体的亲和力和其拮抗在兔子肺动脉中〔βAla8〕NKA(4-10)收缩作用的能力(方法B)。
结果列表如下：
    实施例序号     方法A(plC50)     方法B(pA2)
    14     7.2     7.9
    31     9.0     8.3
    73     9.5     8.9
    75(对映体对中的A)     8.3     9.1
    89     8.2     8.6
    104     8.8     9.2
下列制备说明在合成前面实施例化合物中所使用的某些起始物质的制备。
                制备12-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧代)丁腈
           (butanenitril)
在0℃和氮气下，用40分钟的时间，向60％w/w氢化钠油分散体(19.24g，1.05摩尔当量)在无水四氢呋喃(450ml)的混合物中滴加3，4-二氯苯基乙腈(89.5g，1摩尔当量)在无水四氢呋喃(450ml)中的溶液。再过30分钟后，加入2-溴乙氧基四氢吡喃(100g，1摩尔当量)在四氢呋喃(100ml)中的溶液，让混合物升至室温并搅拌14小时。加入30％氯化铵水溶液(500ml)并用乙醚(2×400ml)提取混合物。合并有机层并用水(2×400ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下除掉溶剂。然后将残渣在硅胶上层析，用乙醚∶己烷(1∶9-1∶1，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(51g)。TLC Rf＝0.55(硅胶，甲基-叔丁基醚∶己烷，1∶1，体积比)。LRMS m/z＝333(m+NH4)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.5-1.9(m，6H)，2.05-2.3(m，2H)，2.4-2.65(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，4.0-4.1(m，1H)，4.5-4.6(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.25-7.5(m，2H)，ppm.
                制备24-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(四氢吡喃-2-基氧代)己酸乙酯
在-78℃和氮气下，向二异丙胺(15ml，0.77摩尔当量)在四氢呋喃(80ml)的溶液中加入正丁基锂(77.3ml 2.5Md己烷溶液，1.4摩尔当量)，然后经过2小时的时间，让溶液升至室温。将溶液冷却至-78℃并缓慢加入制备1化合物(43.9g，138mmol)在四氢呋喃(180ml)中的溶液。经过2小时的时间，所得到的溶液缓慢升至室温。然后将溶液冷却至-78℃并滴加3-溴丙酸乙酯(22.36ml，1.3摩尔当量)在四氢呋喃(70ml)中的溶液。然后加入碘化四丁铵(50g，1摩尔当量)，让反应物升至室温并搅拌14小时。加入水(10ml)并在减压下将溶液浓缩。加入水(400ml)和盐水(400ml)并用乙酸乙酯(2×500ml)提取混合物。用水(2×300ml)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下除掉溶剂。在硅胶上层析，用乙醚∶己烷(1∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物(35g)。TLC Rf＝0.30(硅胶，乙醚∶己烷，1∶1，体积比)。  1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.25(t，3H)，1.35-1.8(m，6H)，2.0-2.55(m，6H)，3.3-3.45(m，2H)，3.65-3.8(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，4.4-4.5(m，1H)，7.2-7.55(m，3H)ppm.制备3
5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔四氢吡喃-2-基氧代〕乙基)-2-(1H)-哌啶酮
将制备2化合物(18.7g，45.2mmol)溶解在含Raney镍(3.5g)的饱和氨型乙醇溶液(500ml)中。在1大气压氢气下，将混合物搅拌7小时。然后通过过滤除掉催化剂，在减压下除掉乙醇并在硅胶上将残渣层析，先用乙醚，再用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱，得到标题化合物(10.4g)。TLC Rf＝0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。LRMS m/z＝372(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，5H)，2.3-2.45(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.35-3.85(m，4H)，4.35-4.4(m，1H)，6.05(s，br.，1H)，7.15-7.45(m，3H)ppm.
                    制备45-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟乙基)-2(1H)-哌啶酮在室温下，向氯化氢在甲醇(350ml)的饱和溶液中加入制备3化合物(10.4g，28mmol)。在搅拌下，将氯化氢气泡通过溶液40分钟，然后在室温下，将反应物搅拌14小时。在减压下除掉溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)并用乙酸乙酯(4×300ml)提取水相。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物(5.5g)。TLCRf＝0.23(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
                                         m.p.167-168℃.LRMS m/z＝288(m+1)+.Found：C，54.02；H，5.03；N，4.52.C13H15Cl2NO2 requires C，54.18；H，5.25；N，4.84％.1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.7-2.2(m，6H)，3.1-3.15(m，2H)，3.25-3.3(m，1H)，3.6-  3.7(m，1H)，4.3-4.35(m，1H)，7.35-7.65(m，4H)ppm.
              制备55-(3，4-二氯苯基)-5-(2-甲磺酰基氧基乙基)-2(1H)
            -哌啶酮
向制备4化合物(5.44g，18.9mmol)在无水二氯甲烷(100ml)的溶液中加入三乙胺(3.95ml，1.5摩尔当量)并将溶液冷却至0℃。然后加入甲磺酰氯(1.9ml，1.3摩尔当量)，让反应物的温度升至室温并搅拌2.5小时。用水(3×200ml)洗涤反应物，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下除掉溶剂。得到标题化合物(7.1g)。TLC Rf＝0.24(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0-2.5(m，6H)，2.9(s，3H)，3.45-4.1(m，4H)，6.7(s，br.，1H)，7.2-7.5(m，3H)ppm.
            制备6
5-(3，4-二氯苯基)-5-甲酰基甲基-2(1H)-哌啶酮
在-78℃下，向草酰氯(1.6ml，1.1摩尔当量)在无水二氯甲烷(200ml)的溶液中滴加二甲基亚砜(3.0ml，2.4摩尔当量)，并将溶液搅拌1小时。然后用15分钟的时间，滴加制备4化合物(5g)在二氯甲烷(100ml)和无水二甲基亚砜(10ml)混合物中的溶液，并在-78℃下，将混合物搅拌1小时。加入三乙胺(12ml，5摩尔当量)并经4小时的时间，让混合物的温度升至室温。加入水(25ml)并用二氯甲烷(3×100ml)提取混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在减压下除掉溶剂，得到树胶，将该树胶在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶49-1∶5，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(1.09g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.05-2.2(m，2H)，2.35-2.5(m，1H)，2.7-2.75(m，1H)，2.95-3.0(m，1H)，3.45-3.6(m，2H)，3.85-3.9(m，1H)，6.0(s，br.，1H)，7.2-7.45(m，3H)，9.5(m，1H)ppm.
              制备75-(3，4-二氯苯基)-1-(4-苯基苄基)-5-(2〔四氢吡喃-2-氧基)-2-哌啶酮
在室温和氮气下，向制备3化合物(500mg，1.34mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入60％w/w氢化钠的油分散体(54mg，1.05摩尔当量)并在室温下，将混合物搅拌1小时。滴加4-苯基苄基溴(365mg，1.1摩尔当量)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液并在室温下，将混合物搅拌1小时。加入水(2ml)，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和氯化铵水溶液(10ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物并用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并在减压下除掉溶剂，得到白色泡沫物。将该粗品在硅胶上层析，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(456mg)。TLC Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.5-1.8(m，6H)，1.8-2.05(m，2H)，2.05-2.2(m，3H)，2.4-2.55(m，1H)，2.85-3.1(m，1H)，3.3-3.75(m，4H)，3.75-3.85(m，1H)，4.2-4.4(m，2H)，5.0-5.1(d，1H)，6.8-6.9(t，1H)，7.05-7.1(d，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7；5(m，5H)，7.55-7.65(m，4H)ppm.
             制备85-(4-氯苯基)-1-(环己基甲基)-5-(2-羟乙基)-2-哌
            啶酮
向制备51化合物(1g，1摩尔当量)的甲醇溶液(20ml)中加入Amberlyst H-15(商标名)离子交换树脂(0.33g，0.33w/w当量)并在室温下，将反应物搅拌20小时。通过过滤除掉树脂，并在减压下从滤液中除掉甲醇。将残渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下将滤液蒸发至干，得到标题化合物的白色固体(0.81g)，该固体无需进一步纯化。TLCRf＝0.27(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。LRMS m/z＝350(m+1)+
              制备9
      4，4-二氟环己烷羧酸乙酯
在0℃下，向二乙氨基硫三氟化物(7.76ml，2摩尔当量)在四氯化碳(75ml)的溶液中滴加4-氧-环己烷羧酸乙酯(5g，29.4mmol)并在室温下，将混合物搅拌14小时。然后小心地加入水(50ml)。用水(3×50ml)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物的黄色油(1.96g)，并通过蒸馏纯化。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.2-1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，1.95-2.2(m，3H)，2.2-2.45(m，2H)，4.05-4.2(q，2H)ppm.
                    制备10
             4，4-二氟环己基甲醇
在0℃和氮气下，向搅拌下的氢化锂铝(350mg)在无水乙醚(30ml)中形成的悬浮液中滴加制备9化合物(1.96g)在无水乙醚(15ml)中的溶液。将混合物搅拌1小时。加入水(0.5ml)，然后加入2N氢氧化钠溶液(0.5ml)，再加入水(0.5ml)。通过过滤除掉无机固体并在减压下将滤液浓缩，得到标题化合物的无色油(1.59g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.5-1.7(m，1H)，1.7-2.0(m，3H)，2.0-2.3(m，2H)，3.45-3.6(m，2H)ppm.
                 制备11
4，4-二氟-1-(4-甲基苯基磺酰基氧基甲基)环己烷
在室温下，向制备10化合物(500mg，3.33mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入三乙胺(0.62ml1.5摩尔当量)，再加入对甲苯磺酰氯(570mg，1摩尔当量)，然后将反应混合物甲苯14小时。加入水(25ml)，分离两层，进一步用水(2×25ml)洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥有机层。将溶液过滤并在减压下除掉溶剂。然后将粗品通过短的硅胶板，用乙醚∶己烷(1∶4，体积比)洗脱。在减压下从洗脱的馏分中除掉溶剂并通过用己烷研制使产物结晶，得到标题化合物的白色固体(100mg)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.2-1.35(m，2H)，1.55-1.7(m，1H)，1.7-1.85(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.45-2.5(s，3H)，3.85-3.9(d，2H)，7.3-7.4(d，2H)，7.75-8.0(d，2H)ppm.
                  制备125-(3，4-二氯苯基)-1-(4，4-二氟环己基甲基)-5-(2-〔四氢吡喃-2-氧基〕乙基)-2-哌啶酮
在氮气下，向制备3化合物(121mg，0.33mmol)在无水二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中加入60％w/w氢化钠的油分散体(14mg)并在室温下，将混合物搅拌45分钟。向该混合物中加入制备10化合物(99mg，1摩尔当量)并在50℃下，将混合物加热5小时。为了使反应更完全，加入另一部分60％w/w氢化钠的油分散体(7mg.0.5摩尔当量)并在50℃下，将反应物再加热3小时。然后加入水(1ml)并在减压下将混合物蒸发至干。然后将残渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并用水(2×20ml)洗涤有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下除掉溶剂，得到树胶。将该树胶在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-9∶1，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(80mg)。LRMS m/z＝506(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.6(m，8H)，1.6-1.9(m，5H)，1.9-2.3(m，7H)，2.4-2.5(m，1H)，3.0-3.3(m，2H)，3.3-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，7.05-7.15(d，1H)，7.3-7.4(s，1H)，7.4-7.45(d，1H)ppm.
              制备13
          甲磺酰基氧基甲基环庚烷
在0℃和氮气下，向环庚基甲醇(1.0g，7.81mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中(1.63ml，1.5摩尔当量)。滴加甲磺酰氯(0.73ml，1.2摩尔当量)，并在室温下，将反应物搅拌2小时。加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)。分离有机相，用水(2×50ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶液过滤并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物的油(1.66g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.3(m，2H)，1.4-1.6(m，6H)，1.6-1.8(m，4H)，1.85-2.0(m，1H)，2.95-3.0(s，3H)，3.95-4.05(d，2H)ppm.
                制备14-16
按照制备1中所使用的类似的方法，使用适宜的乙腈衍生物起始物质来制备下列表格中具有下列通式的化合物：
                       制备17-19
按照制备2中所使用的类似的方法，使用适宜的丁腈衍生物起始物质(见制备14-16)来制备下列表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601391
Figure A9519441601401
                       制备20-22
按照制备3中所使用的类似的方法，使用适宜的丁酸盐衍生物起始物质(见制备17-19)来制备下列表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601411
脚注
1、在大约414Pa(60psi)和50℃下进行反应。
2、在50℃下进行反应。
                     制备23-32
按照制备4中所使用的类似的方法，使用适宜的四氢吡喃衍生物起始物质(见制备7，12，44-50和52)来制备下列表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601441
Figure A9519441601451
                      制备33-38
按照制备5中所使用的类似的方法，使用适宜的乙醇衍生物起始物质(见制备8，27-30和32)来制备下列表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601491
Figure A9519441601521
                     制备39-43
按照制备6中所使用的类似的方法，使用适宜的乙醇衍生物起始物质(见制备23-26和31)来制备下列表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601531
Figure A9519441601551
                     制备44-52
按照制备7中所使用的类似的方法，使用适宜的2(1H)-哌啶酮衍生物(见制备3，20，21和22)和烷基溴作为起始物质来制备下列表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601561
Figure A9519441601571
Figure A9519441601581
Figure A9519441601591
                    制备53
           1-二苯基甲基氮杂环丁-3-醇
在室温下，将二苯甲基胺(200ml，1.16mol)和表氯醇(186ml，1摩尔当量)在甲醇(600ml)中的溶液搅拌5天，然后在40℃下加热2天。在减压下除掉溶剂，将残渣溶解在异丙醇(500ml)中并将溶液加热回流6小时。将溶液冷却至室温并将沉淀过滤。将该固体在二氯甲烷(400ml)和饱和碳酸氢钠溶液(500ml)中分配。用二氯甲烷(2×400ml)提取水相并用硫酸镁干燥合并的有机相。将溶液过滤并在减压下从滤液中除掉溶剂，得到标题化合物(86g)的结晶固体。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.8-2.3(s，br，1H)，2.85-2.9(m，2H)，3.5-3.55(m，2H)，4.35(s，1H)，4.4-4.5(m，1H)，7.15-7.4(m，10H)ppm.
                制备54
    1-二苯基甲基-3甲磺酰基氧基氮杂环丁烷
在0℃和氮气下，向1-二苯基甲基氮杂环丁-3-醇(见制备53)(65.9g，275.7mmol)在无水二氯甲烷(700ml)的溶液中加入三乙胺(57ml，1.5摩尔当量)。5分钟后，加入甲磺酰氯(25.6ml，1.2摩尔当量)并将混合物搅拌1小时。然后加入水(300ml)并用二氯甲烷(3×300ml)提取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层。将溶液过滤并在减压下从滤液中除掉溶剂，将残渣在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶49，体积比)洗脱，得到标题化合物(73.4g)的固体。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.95(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.6-3.65(m，2H)，4.4(s，1H)，5.05-5.15(m，1H)，7.15-7.4(m，10H)ppm.
                      制备55
          1-二苯基甲基-3吗啉代氮杂环丁烷
将1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷(见制备54)(24.46g，7.72mmol)，碳酸钾(32g，3摩尔当量)和吗啉(7.34ml，1.09摩尔当量)在乙腈(200ml)中的溶液加热回流4小时。将溶液冷却至室温，加入水(50ml)并在减压下将混合物浓缩。将残渣在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)中分配并将有机相分离和用水(2×400ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下从滤液中除掉溶剂。将残渣在硅胶上层析，用己烷∶乙醚(1∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物(15.6g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.25-2.3(m，4H)，2.85-3.05(m，3H)，3.35-3.4(m，2H)，3.7-3.75(m，4H)，4.45(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)ppm.
                          制备56
                3-吗啉代氮杂环丁烷的二乙酸盐
在345kPa(50 p.s.i.)氢气压下，将1-二苯基甲基-3-吗啉代氮杂环丁烷(见制备55)(18.6g，60.4mmol)，氢氧化钯(2g)，乙醇(200ml)和1N盐酸水溶液(52ml)搅拌3天。然后通过过滤除掉催化剂并将滤液蒸发至干。向残渣中加入二氯甲烷(100ml)并研制得到固体，将该固体从甲醇中重结晶，得到标题化合物(10.2g)的结晶固体。LRMSm/z＝179(m+1)+。(N.B.类似地，用1摩尔当量的氯化氢可制备用于代替在某些反应中二盐酸盐的单盐酸盐。)
                      制备57
        3-氰基-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷
用20分钟的时间，分5次向制备54化合物(10g，31.5mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入氰化钠(4.63g，3摩尔当量)在水(50ml)中的溶液。然后在70℃下将混合物加热16小时。将反应冷却至室温，然后倾入冰-水混合物(300ml)中。通过过滤除掉所产生的棕色固体，将其溶解在二氯甲烷中并用硫酸镁干燥溶液。将溶液过滤并在减压下从滤液中除掉溶剂。将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3，体积比)洗脱，得到标题化合物(5.9g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.2-3.35(m，3H)，3.45-3.5(m，2H)，4.4(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)ppm.
                   制备58
       1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
用3分钟的时间，向制备57化合物(5.9g，23.8mmol)在正丁醇(60ml)的悬浮液中滴加氢氧化钾(4.8g)在水(9ml)中的溶液。然后在90-100℃下，将混合物加热20小时。将反应物冷却至室温并在减压下除掉溶剂。将残渣倾入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分离水层并过滤，然后用2N盐酸水溶液酸化至PH4。将沉淀的白色固体过滤，用乙酸乙酯(15ml)洗脱并在减压下干燥，得到标题化合物(3.5g)。
                    LRMS m/z＝268(m+1)+.1H-NMR(d6DMSO)：δ＝3.1-3.3(m，5H)，4.4(br.s，1H)，7.15-7.4(m，10H)，12.3(br.s，1H)ppm.
                   制备591-二苯基甲基-3-(N-〔2-羟乙基〕-N-甲基氨基甲酰基)氮
                 杂环丁烷
在室温下，将1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(见制备58)(1.8g，6.73mmol)，2-甲基氨基乙醇(0.76g，1.5摩尔当量)，1-〔3-二甲基氨基丙基〕-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.27g，1.1摩尔当量)，1-羟基苯并三唑水合物(1.08g，1.05摩尔当量)和N-甲基吗啉(1.5g，2.2摩尔当量)在无水二氯甲烷(50ml)中的混合物搅拌16小时。在减压下除掉溶剂并将残渣在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。分离两层并进一步用乙酸乙酯(30ml)提取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。将溶液过滤，在减压下从滤液中除掉溶剂并将残渣在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(7∶93，体积比)洗脱，得到标题化合物(1.76g)。TLC Rf 0.3(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，7∶93，体积比)
      LRMS m/z＝325(m+1)+.Found C，71.99；H，7.60；N，8.47.C20H24N2O2.0.13CH2Cl2 requires C，72.14；H，7.30；N，8.36％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.85-2.95(m，5H)，3.2-3.35(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，3.65-3.8(m，2H)，4.4(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)ppm.制备601-二丙基甲基-3-(N-〔2-甲氧基乙基〕-N-甲基氨基甲酰基)氮杂环丁烷
在0℃和氮气下，分2次向制备59化合物(0.93g，2.87mmol)在四氢呋喃(12ml)的溶液中加热60％w/w氢化钠的油分散体(0.126g，1.1摩尔当量)。搅拌30分钟后，加入碘代甲烷(0.197ml，1.1摩尔当量)并将混合物搅拌16小时。
在减压下除掉溶剂并将残渣在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配，过滤并在减压下除掉溶剂，得到油。通过在硅胶上柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，体积比)洗脱来纯化该粗品，得到标题化合物(0.95g)。TLC Rf＝0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷1∶19，体积比)。
                    LRMS m/z＝339(m+1)+.Found：C，72.42；H，7.60，N，7.89.C21H26N2O2.0.13CH2Cl2 requires C，72.69；H，7.58；N，8.03％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.9-2.95(m，3H)，3.2-3.35(m，6H)，3.4-3.55(m，6H)，4.4(m，1H)，7.1-7.45(m，10H)ppm.
                制备61N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷的二盐酸盐
在0℃和氮气下，向制备60化合物(473mg，1.4mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中滴加α-氯乙基氯甲酸酯(0.22ml，1.1摩尔当量)。20分钟后，加入另一部分α-氯乙基氯甲酸酯(0.1ml，0.5摩尔当量)，然后用20分钟的时间，让反应物的温度升至室温。然后在减压下除掉溶剂，将残渣溶解在甲醇(7.5ml)中并加入碳酸钾(620mg，3摩尔当量)。将混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用醚型HCl将滤液酸化至PH3。在减压下从滤液中除掉溶剂，得到树脂，将该树脂用乙醚洗涤几次并在减压下干燥，得到标题化合物的粗品(0.35g)，该粗品可直接使用。
                制备62-64按照类似制备59的方法，使用1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-羧酸和适宜的胺作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601651
                    制备65-68
按照类似制备61的方法，使用适宜的氮杂环丁烷作为起始物质(见制备62-64和105)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物的盐酸盐：
Figure A9519441601681
脚注：
1、粗品在下一步中直接使用。
2、仅使用1.05摩尔当量的α-氯乙基氯甲酸酯并且在处理方法中，不加入碳酸钾。
                   制备69
  1-(叔丁氧基羰基)-3-(3-羟基哌啶基)氮杂环丁烷
在110℃下，将1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰基乙基氮杂环丁烷(见国际专利申请号WO93/19059)(1.5g，4.78mmol)和3-羟基哌啶(1.9g，4摩尔当量)的混合物加热16小时。将混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。分离两层并用另一部分乙酸乙酯(100ml)提取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。将溶液过滤，在减压下从滤液中除掉溶剂并通过在硅胶上柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱来纯化粗品，得到标题化合物(1.4g)。TLC Rf＝0.3(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，9H)，1.5-1.85(m，6H)，2.15-2.45(m，4H)，3.05-3.15(m，1H)，3.25-3.95(m，4H)ppm.
                   制备70
    3-(3-羟基哌啶基)氮杂环丁烷的二三氟乙酸盐
在0℃和氮气下，向制备69化合物(1.4g，5.8mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中滴加三氟乙酸(5ml)。然后让混合物的温度升至室温并搅拌1小时。在减压下将混合物浓缩，用乙醚洗涤产生的树胶，然后用乙醚研制并过滤，得到标题化合物的白色固体(1.2g)。
                              Found：C，37.32；H，4.73；N，7.03.C8H16N2O.2OF3CO2H requires C，37.51；H，4.72；N，7.29％.
                  制备71-76
按照类似制备69的方法，使用1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷和适宜的胺作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601701
Figure A9519441601721
Figure A9519441601731
脚注：
1、在处理中，将反应混合物冷却并在减压下除掉过量的哌嗪。粗品可直接使用。
                制备77-89
按照类似制备70的方法，使用适宜的氮杂环丁烷衍生物作为起始物质(见制备71，72，74，76，90，170和172-178)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601751
Figure A9519441601761
Figure A9519441601771
Figure A9519441601781
Figure A9519441601791
Figure A9519441601801
脚注：
1、制备三氟乙酸盐。
2、制备二三氟乙酸盐。
3、在处理时，最终使用乙酸乙酯研制。
                 制备90
1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-氧代吗啉代)氮杂环丁烷
在室温和氮气下，向搅拌下的氢化钠(60％w/w的矿物油分散体，0.29g，1摩尔当量)在甲苯(20ml)的悬浮液中分次滴加制备75化合物(1.57g，1摩尔当量)。将反应物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。用15分钟的时间加入氯盐酸乙酯(0.78ml，1摩尔当量)在室温下，将反应物再搅拌1小时，然后加热回流90分钟。将溶液冷却，用乙酸乙酯(20ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(4∶96，体积比)洗脱，得到标题化合物(0.8g)。TLC Rf＝0.23(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，4∶96，体积比)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，9H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，4H)，4.1-4.2(m，4H)，5.2-5.4(m，1H)ppm.
                 制备91
1-二苯基甲基-3-(2，6-二甲基哌啶基)氮杂环丁烷
在110℃和氮气下，将1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷(见制备54)(2g，1摩尔当量)和2，6-二甲基哌啶(6.79ml，3摩尔当量)一起加热6小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(60ml)并用乙酸乙酯(3×40ml)提取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机提取液。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱来纯化残渣。得到标题化合物(0.48g)。TLC Rf＝0.39(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
    LRMS m/z＝335(m+1)+.Found：C，80.29；H，9.00；N，8.14.C23H30N20.125CH2Cl2 requires C，80.48；H，8.84；N，8.12％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.0(s，6H)，1.4-1.8(m，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.35-3.4(m，2H)，3.7(s，1H)，4.4(s，1H)，7.1-7.4(m，10H)ppm.
                    制备92和93
按照制备91所使用的类似的方法，使用1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷和适宜的胺作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601831
                     制备94
      1-二苯基甲基-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷将1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷(见制备54)(1.5g 1摩尔当量)，哌啶(0.6g，1.5摩尔当量)和碳酸钾(1.31g，2摩尔当量)在乙腈(20ml)中的混合物加热回流4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和盐水并用乙酸乙酯(2×40ml)提取混合物，合并有机提取液并用硫酸镁干燥。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱，得到标题化合物(0.65g)。TLC Rf＝0.5(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
  LRMS m/z＝307(m+1)+.Found：C，81.50；H，8.51；N，9，02.C21H26N2.0.06CH2Cl2 requires C，81.14；H，8.45；N，8.99％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4-1.5(m，2H)，1.5-1.6(m，5H)，2.1-2.3(m，4H)，2.9-3.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，4.4(s，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.35-7.5(m，4H)ppm.
                    制备95-106
按照制备94所使用的类似的方法，使用1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷和适宜的胺作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物(其中Ph＝苯基)：
Figure A9519441601841
Figure A9519441601881
脚注：1、使用高吗啉(homomorphoine)盐酸盐(见制备127)作为胺起始物质。2、在加热回流前，用甲基吗啉将反应混合物的PH调至9。
     制备1073-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷的二盐酸盐
在0℃和氮气下，向制备94化合物(0.64g)在无水二氯甲烷(7ml)的溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.3ml，1摩尔当量)并将反应物搅拌30分钟。在减压下除掉溶剂并将残渣溶解在甲醇(10ml)中，加热回流45分钟。在减压下除掉溶剂并用乙醚将得到的树胶研制，得到标题化合物的米色粉末(0.14g)。LRMS m/z＝141(m+1)+.1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.3-1.4(m，1H)，1.7-1.9(m，5H)，2.7-2.9(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，4.1-4.2(m，3H)，4.4-4.6(m，2H)，9.15(s，br，1H)，9.7(s，br，1H)，12.0(s，br，1H)ppm.
                        制备108-119
按照制备107所使用的类似的方法，使用适宜的氮杂环丁烷作为起始物质(见制备91，92，95，96，98-103，104和120)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441601901
Figure A9519441601911
Figure A9519441601921
Figure A9519441601931
Figure A9519441601961
脚注：
1、得到二盐酸盐。
2、得到盐酸盐。
                制备1201-二苯基甲基-3-(N-〕2-甲氧基乙基〔-N-甲基氨基)氮杂
                环丁烷
在0℃和氮气下，向制备93化合物(0.85g，1摩尔当量)在四氢呋喃(12ml)的溶液中加入60％w/w氢化钠的油悬浮液(0.126g，1.1摩尔当量)并在室温下，将反应物搅拌2小时。然后向混合物中加入碘代甲烷(0.448个1.1摩尔当量)并将反应物再搅拌2小时。在减压下除掉部分溶剂(10ml)，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)并用乙酸乙酯(3×35ml)提取混合物，用硫酸镁干燥合并的有机提取液。在减压下除掉溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(4∶96，体积比)洗脱来纯化残渣，得到标题化合物(0.64g)。TLC Rf＝0.3(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，4∶96，体积比)。LRMS m/z＝311(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(s，3H)，2.4(t，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.0-3.1(m，1H)，3.3(s，3H)，3.4-3.45(m，4H)，4.4(s，1H)，7.15-7.3(m，6H)，7.4-7.45(m，4H)ppm.
                制备121
        3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)氮杂环丁烷盐酸盐
将制备97化合物(1.471g，1摩尔当量)溶解在1M盐酸水溶液(4ml)，乙醇(16.6ml)和10％含钯碳(14.7mg)的混合物中。在345kPa(50psi)氢气压下，将混合物搅拌16小时。滤掉催化剂并在减压下除掉溶剂，通过与乙醇共沸除掉最后痕量的水，得到标题化合物的米色固体(0.83g)，该固体无需进一步纯化即可使用。TLC Rf＝0.84(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶2，体积比)。
                                                         LRMSm/z＝242(m+1)+.Found：C，50.30；H，8.33；N，14.39.C12H23N3O2.HCl.0.5H2Orequires C，50.25；H，8.79；N，14.65％.1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.4(s，9H)，2.3-2.5(m，4H)，3.4-3.5(m，6H)，3.9-4.2(m，4H)，9.7(s，br，1H)ppm.
                  制备122
        4-乙酰基-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪
在0℃和氮气下，向N-叔丁氧基羰基哌嗪(7g，1摩尔当量)在二氯甲烷(140ml9的溶液中加入三乙胺(6.29ml，1.2摩尔当量)，将反应混合物剧烈搅拌并滴加乙酰氯(3.21ml，1.2摩尔当量)。将混合物搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥有机层。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19，体积比)洗脱来纯化残渣，得到标题化合物(8.19g)。TLCRf＝0.33(硅胶，甲醇∶乙酸乙酯，1∶19，体积比)。
                    LRMS m/z＝229(m+1)+.Found：C，57.83；H，8.83；N，12.27.C11H20N2O3 requiresC，57.87；H，8.92；N，12.14％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，9H)，2.1(s，3H)，3.3-3.4(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)ppm.
                  制备123
            N-乙酰基哌嗪三氟乙酸盐
在0℃和氮气下，向制备122化合物(8.2g，1摩尔当量)在二氯甲烷(78ml)的溶液中加入三氟乙酸(39ml)。然后让混合物的温度升至室温并搅拌30分钟。在减压下将溶剂蒸发并将得到的油与二氯甲烷(30ml)共沸，得到标题化合物(11.7g)。
                         LRMS m/z＝129(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，8.8-9.0(s，br，2H)ppm.
                  制备124
                吡喃-4-酮肟向盐酸羟胺(60.53g，4摩尔当量)在水(240ml)的溶液(240ml)中，小心地加入3.6M氢氧化钠溶液(240ml)。用5分钟的时间加入吡喃-4-酮(20g，1摩尔当量)。将混合物加热回流1.5小时，冷却然后在室温下搅拌18小时。用二氯甲烷(4×50ml)提取反应混合物比用硫酸镁干燥合并的提取液，在减压下除掉溶剂，得到标题化合物的白色固体(18.86g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.4(t，2H)，2.7(t，2H)，3.7-3.9(m，4H)，7.35(s，1H)ppm.
                    制备125
                  高吗啉-5-酮在氮气下，用5分钟的时间向甲磺酸(228.8ml，27摩尔当量)中滴加五氧化磷(37.72g，2摩尔当量)。在室温下将溶液搅拌2小时，然后用10分钟
            的时间滴加吡喃-4-酮肟(见制备124)(14.97g，1摩尔当量)。将混合物缓慢加热至100℃并在该温度下搅拌1小时。然后在该温度下进一步搅拌18小时。将混合物缓慢加到水(500ml)中，然后滴加碳酸氢钠直至混合物为碱性(PH9)。将混合物过滤并用二氯甲烷(3×50ml)将滤板洗涤几次。用二氯甲烷(7×60ml)提取滤液。用硫酸镁干燥合并的提取液，过滤并在减压下将滤液蒸发。用乙醚研制得到的固体，得到标题化合物的白色泡沫物(2.1g)。LRMS m/z＝116(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.6-2.8(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.7-3.9(m，4H)，6.2(s，br.，1H)ppm.
                    制备126
              4-(叔丁氧基羰基)高吗啉
在氮气和回流温度下，用30分钟的时间，向搅拌下的氢化锂铝(777mg，2摩尔当量)在四氢呋喃(87ml)的悬浮液中缓慢加入高吗啉-5-酮(见制备125)(1.1g，1摩尔当量)在四氢呋喃(37ml)。将混合物加热回流210分钟，在室温下冷却并用10分钟的时间缓慢加入1∶1v/v四氢呋喃∶水溶液(25ml)，再加入1M氢氧化钠溶液(1.24ml)。将混合物冷却至0℃并用15分钟的时间加入二碳酸二叔丁基酯(2.46g，1.1摩尔当量)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。然后让反应物的温度升至室温并搅拌16小时。在剧烈搅拌下，向混合物中加入硫酸钠(25g)。将得到的粒状白色固体过滤并用无水二氯甲烷洗涤几次。在减压下将合并的滤液和洗涤液蒸发并将残渣溶解在二氯甲烷(50ml)中。用硫酸镁干燥溶液，过滤并在减压下蒸发滤液，得到油。通过在硅胶上闪式柱层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1，体积比)洗脱来纯化该油，得到标题化合物(1.7g)。TLC Rf＝0.5(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶1，体积比)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.5(s，9H)，1.8-2.0(m，2H)，3.45-3.6(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)ppm.
                    制备127
                  高吗啉盐酸盐
将制备26化合物(1.7g)溶解在乙酸乙酯(51ml)中，并将溶液冷却至0℃。将无水氯化氢的气泡通入该混合物中30分钟，并将反应物再搅拌30分钟。然后将氮气的气泡子通入该溶液中16小时。在此过程中产生白色的固体沉淀，将其过滤并用冷的乙酸乙酯(5ml)洗涤。然后在减压下干燥该白色固体4小时，得到标题化合物(0.92g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.25-2.4(m，2H)，3.25-3.45(m，4H)，3.9(t，2H)，3.95-4.0(m，2H)，9.75(s，br，2H)ppm.
                    制备128
               4-苄氧基羰基硫代吗啉在0℃和氮气下，用15分钟的时间，向硫代吗啉(5g，1摩尔当量)和三乙胺(5.4g，1.1摩尔当量)在二氯甲烷(200ml)的溶液中缓慢加入氯甲酸苄酯(8.68g，1.05摩尔当量)。然后让反应物的温度升至室温并搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下除掉溶剂。通过在硅胶上闪式柱层析，用二氯甲烷洗脱来纯化残渣，得到标题化合物(10g)。TLC Rf＝0.3(硅胶，二氯甲烷)。
      Found：C，59.24；H，6.49；N，5.78.C12H15NO2Srequires C，59.12；H，6.23：N，5.70％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.5-2.75(m，4H)，3.7-3.9(m，4H)，5.15(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
                    制备129
        4-苄氧基羰基硫代吗啉-1，1-二氧化物
在氮气下，向4-苄氧基羰基硫代吗啉(见制备128)(4.11g，1摩尔当量)在二氯甲烷(240ml)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(11.96g，2.2摩尔当量)并在室温下将反应物搅拌16小时。将产生的固体过滤并用饱和的碳酸钠溶液洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下蒸发至干。然后通过在硅胶上闪式柱层析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，体积比)来纯化产生的固体，得到标题化合物(0.83g)。TLC Rf＝0.75(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶19，体积比)。
                                                           Found：C，53.21；H，5.68；N，5.14.C12H15NO4 Srequires C，53.51；H，5.61：N，5.20％.1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.9-3.1(m，4H)，3.9-4.05(m，4H)，5.15(s，2H)，7.35-7.5(m，5H)ppm.
                    制备130
             硫代吗啉-1，1-二氧化物将制备129化合物(3.5g，1摩尔当量)溶解在甲醇(120ml)中并加入含钯碳(0.4g)。然后在1大气压氮下，将混合物搅拌4.5小时。将催化剂滤掉并在减压下除掉溶剂，通过与二氯甲烷共沸除掉最终痕量的甲醇。由此得到标题化合物的油，该油无需进一步纯化即可使用(1.6g)。TLCRf＝0.3(硅胶，氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷，1∶10∶90，体积比)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.95-3.05(m，4H)，3.35-3.45(m，5H)ppm.LRMS m/z＝136(m+1)+.
                    制备131
         1-(叔丁氧基羰基)-4-甲磺酰基哌嗪
在0℃和氮气下，向1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(7g，1摩尔当量)在二氯甲烷(ml)的溶液中加入三乙胺(6.29ml，1.2摩尔当量)。将混合物剧烈搅拌并同时滴加甲磺酰氯(3.49ml，1.2摩尔当量)。将混合物搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤反应混合物并用硫酸镁干燥有机层。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2，体积比9洗脱来纯化残渣，得到标题化合物(6.93g)。TLCRf＝0.37(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶2，体积比)。
              LRMS m/z＝282(m＋NH4)+.
Found：C，45.25；H，7.68；N，10.49.C10H20N2SO4 requires C，45.43；H，
7.63；N，10.60％.
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，9H)，2.8(s，3H)，3.15-3.2(m，4H)，3.5-3.6
(m，4H)ppm.
                      制备132
              1-甲磺酰基哌嗪三氟乙酸盐
在0℃和氮气下，向制备131化合物(6.9g，1摩尔当量)在二氯甲烷(78ml)的溶液中加入三氟乙酸(28ml)。让混合物的温度升至室温并搅拌30分钟。在减压下除掉溶剂并将得到的油与二氯甲烷(30ml)共沸。用乙醚(10ml)研制产生的树胶，得到标题化合物的白色固体(7g)。
                                      LRMS
m/z＝164(m)+.Found：C，30.10；H，4.80；N，10.00.C5H12N2SO2.CF3CO2H
requires C，30.21；H，4.71；N，10.07％.
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.9(s，3H)，3.1-3.2(m，4H)，3.3-3.4(m，4H)，9.0-
9.2(s，br，2H)ppm.
                      制备133
1-二苯基甲基-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
将制备54化合物(1.5g，1摩尔当量)，N，N-二异丙基乙胺(7.4ml，9摩尔当量)和1-甲磺酰基哌嗪(见制备113)(1.97g，1.5摩尔当量)在乙腈(20ml)中的溶液搅拌并加热回流18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(45ml)并用乙酸乙酯(3×60ml)提取混合物。合并有机提取液并用硫酸镁干燥。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，先用乙醚，再用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9，体积比)洗脱来纯化残渣，得到标题化合物(0.38g)。TLC Rf＝0.51(硅胶，甲醇∶乙酸乙酯，1∶9，体积比)。LRMS m/z＝350(m＋1)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.3-2.4(m，4H)，2.7(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.2-3.3(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，4.4(s，1H)，7.2-7.4(m，6H)，7.4-7.5(m，4H)ppm.
                      制备134
       3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷的二盐酸盐
在0℃下，向制备133化合物(0.350g，1摩尔当量)在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.15ml，1.5摩尔当量)并将反应物搅拌24小时。在减压下除掉溶剂并将残渣溶解在甲醇(10ml)中并加热回流1小时。用饱和氯化氢的乙醚溶液将混合物调至PH3并过滤。在减压下将滤液蒸发至干并用乙醚(5ml)研制产生的树胶，得到标题化合物的白色固体(0.12g)。LRMS m/z＝219(m)+。
                      制备135
桥-3-乙酰氧基-8-甲基-氮杂二环〔3，2，1〕辛烷
在室温和氮气下，将托品(10g)，乙酸酐(20ml)和吡啶(1ml)的混合物搅拌20小时。将混合物倾到冰上，加入4滴浓盐酸并将溶液放置30分钟。在减压下除掉部分溶剂并将饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。分离两层并进一步用乙酸乙酯(2×50ml)提取水层。合并有机提取液并干燥(MgSO4)。在减压下除掉溶剂，得到标题化合物(4g)。TLC Rf＝0.2(硅胶，氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷，1∶9∶90，体积比)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.6-1.7(m，2H)，1.9-2.2(m，7H)，2.05-2.15(m，2H)，2.25(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，5.1(t，1H)ppm.
                      制备136
桥-3-乙酰氧基-8-氮杂二环〔3，2，1〕辛烷盐酸盐
在0℃和氮气下，将制备135化合物(3.8g，1摩尔当量)在无水1，2-二氯乙烷(40ml)的溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(2.37ml，1摩尔当量)并将反应物搅拌30分钟。在减压下除掉溶剂并将残渣溶解在甲醇(50ml)中并加热回流1小时。在减压下除掉溶剂并用乙醚(10ml)和乙酸乙酯(5ml)研制产生的树胶，得到标题化合物的黄色粉末(3.7g)。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.8-2.4(m，11H)，3.8-4.0(m，2H)，4.9-5.0(m，1H)，8.9-9.4(m，2H)ppm.
                      制备1375(S)-1-环丙基甲基-5-(3，4二氯苯基)-5-甲酰基甲基-
                      2-哌啶酮在-78℃和氮气下，以50ml/min的速度，向制备141化合物(0.763g，1摩尔当量)在甲醇(24ml)的溶液中通入臭氧气泡(用1.5A的电荷，从氧中产生臭氧)30分钟。然后，将电流(ampage)降低到0并以50ml/min的速度向反应物中通入氧气泡2分钟。停止供氧并向反应混合物中通入氮气泡20分钟。然后小心地滴加二甲硫(1.7ml，10摩尔当量)在甲醇(3.5ml)中的溶液并让反应物的温度经18小时升至室温。在减压下除掉溶剂并将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)之间分配。分离有机层并进一步用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相。然后合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下将滤液蒸发至干，得到标题化合物(0.69g)，该化合物无需进一步纯化即可使用。TLC Rf＝0.31(硅胶，乙酸乙酯)。
                   LRMS m/z＝340(m)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.2-0.4(m，2H)，0.5-0.7(m，2H)，1.0-1.15(m，1H)，2.0-2.25(m，2H)，2.3-2.45(m，1H)，2.6-2.8(m，1H)，2.9-3.05(m，1H)，31-3.2(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)， 4.05-4.15(m，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.3-7.5(m，2H)，9.5(s，1H)ppm.
                    制备138-140
按照类似制备137的方法，使用适宜的烯丙基哌啶酮作为起始物质(见制备142-144)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441602041
Figure A9519441602051
脚注：1、通过闪式柱层析，用乙酸乙酯∶己烷(60∶40-100∶0，体积比)的溶剂梯度洗脱来纯化。
                    制备1415(S)-5-烯丙基-1-环丙基甲基-5-(3，4二氯苯基)-2
                    -哌啶酮
在氮气下将氢氧化钾(0.78g，1摩尔当量)分次滴加到二甲基亚砜中并在室温下将混合物搅拌15小时。向该溶液中加入制备145化合物(0.982g，1摩尔当量)和环丙基甲基溴(0.37ml，1.1摩尔当量)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液，在室温下将混合物搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之间分配并除掉水层。用水(3×20ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发至干。通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，体积比)洗脱来纯化产生的树胶，得到标题化合物(0.763g)。TLC Rf＝0.33(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶19，体积比)。                   LRMS m/z＝338(m)+.
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.2-0.4(m，2H)，0.5-0.7(m，2H)，1.0-1.15(m，1H)，
2.0-2.25(m，3H)，2.3-2.6(m，3H)，3.1-3.25(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.65-
3.8(m，1H)，5.0-5.05(m，2H)，5.2-5.5(m，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.4-7.5
(m，2H)ppm.
                  制备142-144
按照类似制备141的方法，使用相同的哌啶酮和适宜的溴-或对-甲苯磺酰基氧基链烷烃衍生物作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441602061
脚注：1、用溴代烷烃作为起始物质。2、用对-甲苯磺酰基氧基链烷烃衍生物作为起始物质。
                      制备1455(S)-5-烯丙基-5-(3，4二氯苯基)-2(1H)-哌啶酮
将制备146化合物(120mg)在甲醇(5ml)中的溶液与浓硫酸(0.4ml)一起加热回流24小时。将反应物用水(5ml)稀释并用碳酸钠碱化。用乙酸乙酯(2×10ml)提取溶液。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在减压下将滤液蒸发至干。将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-93∶7-95∶5，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(10mg)。TLC Rf＝0.4(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，95∶5，体积比)。
                  LRMS m/z＝284(m＋1)+.[α]589 25＝31.2°(c＝0.00125).1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0-2.2(m，3H)，2.3-2.5(m，2H)，2.5-2.6(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(d，1H)，4.9-5.05(m，2H)，5.25-5.4(m，1H)，6.0(s，br，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)ppm.
                      制备1462-(3-(S)-3-氨基甲基-3-(3，4-二氯苯基)己-5-烯-1-基)-4-(S)-4-异丙基恶唑啉盐酸盐
在氮气和0℃下，用1小时的时间，将制备147化合物(1g，1摩尔当量)在乙醚(200ml)中的溶液滴加到搅拌下的氢化锂铝(3.7g，1摩尔当量)在乙醚(200ml)的悬浮液中。在0℃下，将反应物搅拌1小时。加入水(3.7ml)，然后加入15％w/w氢氧化钠水溶液(3.7ml)，再加入水(11.1ml)。碱化混合物搅拌15分钟，过滤并在减压下将滤液蒸发至干，得到油，放置18小时后得到胶凝状的树胶。将该树胶在乙酸乙酯(200ml)和2N盐酸水溶液(100ml)之间分配。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下从滤液中蒸发掉溶剂。将得到的固体在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-95∶5-90∶10，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(21，4g)。
                      LRMS m/z＝369(m)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7-0.8(m，3H)，0.9-1.0(m，3H)，1.6-1.8(m，1H)，1.95-2.2(m，3H)，2.2-2.4(m，1H)，2.4-2.55(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.6-4.0(m，3H)，4.9-5.1(m，2H)，5.3-5.45(m，1H)，7.1(d，1H)，7.3-7.7(m，2H)，8.9(d，br，1H)，9.4(d，br，1H)，10.1(s，br，1H)ppm.
                      制备1472-(3(S)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)己-5-烯-1-基)-4(S)-4-异丙基恶唑啉
在Dean-Stark条件下，将制备148化合物(3g，1摩尔当量)和S-valinol(1.04g，1摩尔当量)在甲苯(30ml)中的溶液加热回流18小时。然后加入更多的甲苯并进一步将反应物加热回流48小时。通过在减压下蒸发除掉甲苯并将残渣在硅胶上层析，用己烷∶乙醚(100∶0-80∶20-60∶40，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(1g)。
                 LRMS m/z＝365(m)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.8(d，3H)，0.95(m，3H)，1.6-1.8(m，1H)，2.05-2.3(m，2H)，2.4-2.55(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，4.15-4.2(m，1H)，5.1-5.2(m，2H)，5.5-5.7(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.
                      制备148
4(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸向搅拌下的制备149化合物(5.5g)在二氯甲烷(100ml)的溶液中加入1N的盐酸水溶液(100ml)。除掉水层并用1N盐酸水溶液(70ml)洗涤有机相。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下将滤液蒸发至干，得到标题化合物(3.6g)。            LRMS m/z＝316(m＋NH4)+.
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.15-2.8(m，6H)，5.1-5.25(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，
7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.
                      制备1494(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐
向制备150化合物(16g)在乙酸乙酯(50ml)的溶液中加入R-(+)-1-(1-萘基)乙胺(4.8g)。在室温下，将溶液搅拌30分钟并在减压下除掉溶剂，得到树胶。将该树胶部分溶解在己烷∶乙醚(4∶1，体积比，150ml)中并摩擦烧瓶侧壁，产生结晶。将得到的白色固体过滤并从乙酸乙酯中重结晶3次，得到标题化合物(4.9g)。
                  m.p.153-154℃.
[α]589 25-7.1°(c＝0.0012).
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.6(d，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.25-2.5(m，2H)，2.5-2.7
(m，2H)，3.8-4.1(s，br，3H)，5.0-5.2(m，3H)，5.5-5.7(m，1H)，7.1 5-7.25
(m，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.75(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(d，1H)ppm.
                      制备150
4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸
在氮气和-10℃下，用3小时的时间，向搅拌下的60％w/w氢化钠油分散体(231g)在四氢呋喃(17升)的悬浮液中滴加3-溴丙酸(806.5g)在四氢呋喃(6升)中的溶液。用22小时的时间，让反应物的温度升至室温。然后将反应物的温度冷却至-10℃。同时，在氮气和-10℃下，用2小时的时间，将制备151化合物(1633.5g)在四氢呋喃(2.5升)中的溶液滴加到搅拌下的60％w/w氢化钠油分散体(221g)在四氢呋喃(2.5升)的悬浮液(2.5升)中。加完后，用18小时的时间，将第二个反应物的温度升至室温。然后将该反应物冷却至-10℃并用3小时的时间，引到上述3-溴丙酸钠盐混合物中。将反应混合物在50℃下加热5小时。然后将反应物冷却，倾入水(8升)中并用碳酸氢钠水溶液碱化至PH9.3。用二氯甲烷(5×2升)洗涤该混合物并用浓盐酸酸化水相至PH1.0。用二氯甲烷(4×2.5升)提取水溶液并合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下将滤液浓缩，得到黄色的油。然后用己烷(1.5升)研制该油，得到标题化合物的米色固体(1155.3g)，该固体无需进一步转化即可使用。TLC Rf＝0.42(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。             LRMS m/z＝316(m＋NH4)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.15-2.8(m，6H)，5.1-5.25(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.
                      制备151
           2-(3，4二氯苯基)戊-4-烯腈
在室温下，向3，4-二氯苯基乙腈(800g，4.3mol.)在环己烷(16升)的溶液中小心地加入氢氧化钠水溶液(在8升水中含有1600g氢氧化钠)。该加入引起反应温度升高至50℃。然后加入烯丙基溴(572g，1.1摩尔当量)和氯化四丁铵水合物(40g，0.03摩尔当量)并在50℃下将反应物搅拌1小时。除掉水相并用水(10升)洗涤有机层。在减压下通过硅胶(1kg)过滤有机相，得到黄色滤液。在减压下从滤液中除掉溶剂，得到纯度为70％的标题化合物的油(960g)，该油无需进一步纯化即可使用。TLC Rf＝0.71(二氧化硅，乙醚∶己烷，1∶1，体积比)。
LRMS m/z＝226(m)+.
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.6-2.75(m，2H)，3.85(t，1H)，5.1-5.25(m，2H)，5.7-
5.9(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.
                      制备152
1-(叔丁氧基羰基)-3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷甲磺酸酯
将哌嗪(149.2g，8mol.equiv.)加热溶解，然后加入1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(见国际专利申请公开号WO93/19059)(54.5g，217mol)。在115℃温度下，将混合物加热24小时。冷却反应物并减压除去过量的哌嗪。通过闪式柱层析，在硅胶上使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95，体积比)作为洗脱剂来纯化残渣而获得标题化合物(51g)。             LRMS m/z＝242(m＋1)+.
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(m，9H)，2.5-2.6(m，4H)，3.1-3.25
(m，5H)，3.7-3.8(m，2H)，3.9-3.95(m，2H)，4.6(br.s，1H)
ppm.
                      制备1533-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷
将制备152的化合物(50g，132.6mmol)和硫酰胺(88g，6.9摩尔当量)的1，4-二恶烷(1300ml)溶液加热回流55小时。冷却该溶液并减压除去溶剂。通过闪式柱层析，在硅胶上使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95，体积比)作为洗脱剂来纯化残渣而获得标题化合物(50g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，9H)，2.4-2.5(m，4H)，3.1-3.2
(m，1H)，3.25-3.3(m，4H)，3.75-3.8(m，2H)，3.85-3.9
(m，2H)，4.3  (br.s，2H)ppm.
                      制备154
3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷二三氟乙酸盐
将三氟乙酸(3ml，35摩尔当量)缓慢加入在0℃氮气环境中的制备153化合物(364mg，1.14mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中并允许反应混合物温热到室温超过2小时。然后减压除去溶剂并用二氯甲烷共沸蒸馏残渣(3×10ml)。用乙醚研制所得油状物而获得标题化合物(379mg)，该化合物可不用进一步纯化直接使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.4-2.6(m，4H)，2.95-3.15(m，4H)，
3.35-3.5(m，1H)，3.8-4.1(m，4H)，6.6-6.8(m，2H)，8.6-8.85
(m，3H)ppm.
                      制备155
                1，1-二环丙基乙烯
将叔丁氧化钾(42g，3摩尔当量)的二甲基亚砜(200ml)溶液在15分钟中滴加到氮气环境中的搅拌的甲基三苯基膦溴化物(133.5g，3摩尔当量)的二甲基亚砜(200ml)混悬液中。加入二环丙基酮(13.8g，0.125mol.)并将溶液在60℃下加热1小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应物倾入20％W/W氯化钠水溶液(900ml)中并加入冰(200g)。用乙醚(2L)提取混合物并用水(2×1.5L)洗涤有机提取物，用无水硫酸镁干燥并过滤。然后减压除去滤液中的溶剂并将残渣与乙醚(50ml)和己烷(50ml)一起振摇。过滤混合物并减压除去滤液中的溶剂，然后将残杂与己烷∶乙醚(50ml，9∶1，体积比)的混合物一起振摇。过滤混合物并减压除去滤液中的溶剂而得到标题化合物(4.5g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.55-0.7(m，8H)，1.3-1.45(m，2H)，4.6(s，2H)ppm.
                      制备156
                 2，2-二环丙基乙醇
将9-硼二环〔3，3，1〕壬烷(18.5ml的0.5M四氢呋喃溶液，1摩尔当量)加到氮气环境下的制备155化合物(1g，9.24mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中并将该溶液搅拌18小时。加入氢氧化钠(3.08ml的3M水溶液，1摩尔当量)，然后再加入乙醇(5ml)。将反应物冷却到5℃并加入过氧化氢(3.14ml的30％W/W水溶液，3摩尔当量)。在室温下将反应物搅拌1小时。在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配反应物，分出有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤溶液并减压除去滤液中的溶剂而获得油状物，将它在硅胶上进行色谱层析，用乙醚∶己烷(2∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.1-0.35(m，4H)，0.4-0.55(m，4H)，0.6-0.8(m，2H)，1.65(t，1H)，
3.7(t，2H)ppm.
                        制备157
               2-甲磺酰基氧基乙基环丙烷
除了使用1.2摩尔当量的三乙胺和1.3摩尔当量的甲磺酰氯外，采用类似于制备13的方法来制备标题化合物。
                   LRMS m/z＝182(m＋NH4)+.
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.1-0.15(m，2H)，0.5-0.55(m，2H)，0.7-0.8(m，1H)，1.6-
1.7(m，2H)，3.00(s，3H)，4.25-4.3(m，2H)ppm.
                        制备158
              2，2-二环丙烷-1-甲磺酰基氧基乙烷
在5℃的氮气环境下，向制备156化合物(1g，7.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(1.32ml，1.2摩尔当量)，然后加入甲磺酰氯(0.67ml，1.1摩尔当量)，并将反应物搅拌2小时。减压浓缩该溶液并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配残渣。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去滤液中的溶剂。将残杂在硅胶上进行色谱层析，用乙醚∶己烷(2∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物(1.5g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.1-0.15(m，4H)，0.2-0.3(m，5H)，0.35-0.4(m，2H)，3.0(s，3H)，4.15(d，2H)ppm.
                         制备159
                      N-甲基氨磺酰氯
在氮气环境下，向磺酰氯(35.7ml，3摩尔当量)的乙腈(30ml)溶液中加入盐酸甲基胺(10g，148mmol)，然后加入乙腈(30ml)。将反应物加热回流20小时。使反应物冷却到室温并减压浓缩混合物，得到标题化合物(20.51g)，不用进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.0(d，3H)，5.7(s，br.，1H)ppm.
                       制备160和161
使用磺酰氯和合适的胺，通过类似于制备159的方法来制备下列表中所
Figure A9519441602151
                     制备162
                叔丁基6-溴己酸酯
在-78℃温度下，将发烟硫酸(0.5ml)加到6-溴己酸(9g，0.046mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，再滴加液体异丁烯(50ml)。允许反应物温热到室温并搅拌18小时。
将混合物倾入冰冷却的饱和碳酸钠水溶液中。用二氯甲烷(2×40ml)提取混合物，并用盐水(40ml)洗涤合并的提取物。用硫酸镁干燥有机层。过滤混合物并减压除去滤液中的溶剂而得到黄色油状的标题化合物，不用进一步纯化即可使用。TCL Rf＝0.25(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。                   LRMS m/z＝267.8(m＋18)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.3-1.45(m，11H)，1.45-1.6(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.15(t，2H)，3.35(t，2H)ppm.
                      制备163
                  4-(2-苯并恶唑基)哌啶
搅拌下，将2-氨基苯酚(20g，183mmol)、异哌啶甲酸(isonipecoticacid，23.7g，1摩尔当量)和多磷酸(50ml)一起加热2小时。冷却反应混合物，倾入冰上(400g)并加入固体氢氧化钠(85g)直到溶液达到PH8。滤出固体，在水(500ml)中成浆并过滤而获得标题化合物(4.5g)。
通过用二氯甲烷(4×200ml)提取上述滤液再一次收获标题化合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并减压除去滤液中的溶剂而得到标题化合物(9g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.9-2.1(m，3H)，2.15-2.3(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，3H)，7.3-7.35(m，2H)，7.5-7.55(m，1H)，7.7-7.75(m，1H)ppm.
                      制备164
        1-苄基-4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶
在0℃下，将二叔丁基二碳酸酯(12.6g，1.1摩尔当量)加到4-氨基-1-苄基哌啶(10g，53mmol)的二氯甲烷溶液中并在室温下将混合物搅拌16小时。
用2％W/W碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤粗反应混合物，用无水硫酸镁干燥并过滤溶液。减压除去滤液中的溶剂而获得米色固体，在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，体积比)洗脱进行柱层析来纯化该固体而获得标题化合物(13.1g)。TLC Rf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇，95∶5，体积比)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35-1.5(m，11H)，1.85-1.95(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.75-2.8(m，2H)，3.4-3.5(m，3H)，4.4(s，br.，1H)，7.2-7.3(m，5H)ppm.
                         制备165
               4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶
将10％W/W披钯碳(0.6g)加到制备164化合物(13.1g，45.1mmol)的乙醇(135ml)溶液中并在氢气环境中414kPa(60p.s.i.)压力下，将混合物搅拌16小时。此后，加入另外0.6g催化剂并在氢气环境中414kPa(60p.s.i.)压力下，将混合物再搅拌72小时。然后通过纤维素助滤器过滤并减压浓缩滤液而获得固体。用乙醚研制，过滤并在减压下干燥所得固体，获得标题化合物(8.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.3(m，2H)，1.35-1.5(m，10H)，1.9-1.95(m，2H)，2.6-
2.7(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.5(s，br.，1H)，4.4(s，br.，1H)ppm.
                         制备166
              1-苄基氧基羰基-4-羟基哌啶
在0℃氮气环境下，氯甲酸苄基酯(7.7ml，1.3摩尔当量)缓慢加入4-羟基哌啶(4.2g，41mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，再加入三乙胺(6.94ml，1.2摩尔当量)。在室温下将反应物搅拌15小时。
用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)洗涤反应物并用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并将滤液减压蒸发至干。通过在硅胶上用甲醇∶二氯甲烷(1∶20，体积比)洗脱进行闪式柱层析，对粗产品进行纯化，获得标题化合物(9.24 g)。TLC Rf＝0.68(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶10，体积比)。
LRMS m/z＝236(m＋1)+
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35-1.55(m，2H)，1.75(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，3.1-
3.2(m，2H)，3.8-4.0(m，3H)，5.15(s，2H)，7.35(s，5H)ppm.
                     制备167
        1-苄基氧基羰基-(4-叔丁基氧基)哌啶
在0℃氮气中，将t-butyl trichloroacetimidate(14.1ml，2摩尔当量)和醚合三氟化硼(0.8ml，0.16摩尔当量)制备166化合物(9.24g)的环己烷∶二氯甲烷(120ml，3∶1，体积比)溶液中。允许反应物温热到室温并搅拌48小时。
减压蒸发除去反应物中的溶剂。将反应物加到乙酸乙酯(50ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×30ml)提取水层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压蒸发至干。通过在硅胶上用甲醇∶二氯甲烷(3∶97，体积比)洗脱进行闪式柱层析，对残渣进行纯化，在硅胶上用甲醇∶二氯甲烷(1∶5，体积比)洗脱进行第二次闪式柱层析。获得标题化合物(9g)。TLC Rf＝0.56(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶20，体积比)。         LRMS m/z＝292(m＋1)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.2(s，9H)，1.4-1.55(m，2H)，1.65-1.8(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，3.6-3.7(m，1H)，3.8-4.0(m，2H)，5.15(s，2H)，7.4(s，5H)ppm.
                     制备168
                4-(叔丁基氧基)哌啶
将制备167化合物(8.41g，28.8mmol)溶于乙醇(100ml)并加入10％W/W披钯碳(0.34g)。在氢气环境中414kPa(60p.s.i.)压力下，将混合物搅拌24小时。滤出催化剂并减压除去滤液中的溶剂。通过在硅胶上用浓氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶89，体积比)进行柱层析来纯化所得油状物，获得标题化合物(2.48g)。TCL Rf＝0.23(硅胶，浓氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶89，体积比)。LRMS m/z＝158(m＋1)+。
                     制备169
        1-(叔丁基氧基羰基)-3-(1-哌嗪基)氮杂环丁烷
将哌嗪(23.69g，8摩尔当量)熔化并加入1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷(见国际专利申请公开WO93/19059)(8.64g，34.4mmol)。在氮气下，将混合物在120℃加热15小时。将反应物冷却到室温并减压除去过量的哌嗪。然后将残渣在硅胶上使用梯度洗脱(甲醇∶二氯甲烷1∶19变为1∶4，体积比)进行色谱层析，获得标题化合物(6.32 g)。           LRMS m/z＝242(m＋1)+.1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.35(s，9H)，2.4-2.5(m，4H)，3.0-3.1(m，5H)，3.2-4.2(m，br.，5H)ppm.
                          制备1701-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
将三乙胺(13.4ml)加到制备169化合物(8.06g，21.3mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中。在氮气环境下放置溶液并冷却到0℃。滴加甲磺酰氯(5.25ml，7.77g，3摩尔当量)30分钟。在2.5小时内，允许反应物温热到室温，然后再搅拌18小时。用水(3×50ml)然后用盐水(2×30ml)洗涤反应物。用无水硫酸镁干燥有机层。然后将混合物过滤并减压除去滤液中的溶剂。将残杂在硅胶上用浓氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶89，体积比)洗脱进行色谱层析。由该色谱层析所得产物再一次在硅胶上用甲醇∶乙酸乙酯(1∶10，体积比)洗脱进行柱层析，获得标题化合物(0.9g)。TCL Rf＝0.6(硅胶，浓氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶89，体积比)。LRMS m/z＝320(m＋1)+。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，9H)，2.45(t，4H)，3.8(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，3.2-
3.3(m，4H)，3.75-3.8(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)ppm.
                          制备1713-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-1-(叔丁基氧基羰基)氮杂环丁烷在室温下，将三乙胺(4.06ml)和苯甲酰氯(2.30ml)加到制备169化合物(3.3g)的二氯甲烷(70ml)溶液中。在室温下将混合物搅拌16小时。用水(3×100ml)然后用盐水(2×100ml)洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压除去滤液中的溶剂。将残渣在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行柱层析，产生标题化合物(2.3g)。
                          制备1721-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基)氮杂
                          环丁烷
将异氰酸甲基酯加到制备169化合物(3，3g)的二氯甲烷(70ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌72小时。此后，通过将氮气吹过溶液来除去二氯甲烷。将残渣溶于二氯甲烷(100ml)并用10％W/W碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压除去滤液中的溶剂。将残渣在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，体积比)洗脱来色谱层析，获得标题化合物(1.8g)。LRMS m/z＝299(m＋1)+ 1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.40(s，9H)，2.25-2.35(m，4H)，2.8-2.85(m，3H)，3.0-3.1(m，1H)，3.35-3.4(m，4H)，3.75-3.85(m，2H)，3.9-3.95(m，2H)，4.4(s，br.，1H)ppm.
                          制备1731-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
在氮气下，将制备169化合物(500mg，2.07mmol)在乙腈(5ml)的溶液中加入三乙胺(0.43ml，1.5摩尔当量)。滴加制备159化合物(295mg，1.1摩尔当量)在乙腈(2ml)中的溶液，并在90℃下，将反应物加热3小时。将反应物冷却至室温并在减压下除掉溶剂。将残渣在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。分离有机层并用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除掉滤液中的溶剂。将残渣在硅胶上，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，体积比)洗脱进行色谱层析，得到标题化合物(347mg)。TLC Rf＝0.73(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。LRMS m/z＝335(m＋1)+.
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，9H)，2.4-2.45(m，4H)，2.7-2.75(m，3H)，3.1-
3.15(m，1H)，3.25-3.3(m，4H)，3.75-3.9(m，4H)，4.15-4.2(m，1H)ppm.
                        制备174和175按照类似制备173的方法，用相同的哌嗪起始物质和适宜的氨磺酰氯(见制备160和161)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441602201
Figure A9519441602211
                     制备1761-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
在0℃和氮气下，分两次向制备71化合物(1g，4.12mmol)在四氢呋喃(12ml)的溶液中加入60％w/w氢化钠的油分散体(0.198mg，1.2摩尔当量)。搅拌30分钟后，加入碘代甲烷(0.282ml，1.1摩尔当量)并将混合物搅拌16小时。
在减压下除掉溶剂并将残渣在乙酸乙酯(50ml)和合并碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。分离有机层不用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并在减压下除掉滤液中的溶剂，得到油。通过在硅胶上用甲醇∶二氯甲烷(3∶97，体积比)洗脱进行柱层析来纯化粗品，得到标题化合物的无色油(0.84g)。TLC Rf＝0.2(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，3∶97，体积比)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(m，9H)，1.55-1.7(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-
2.15(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，3.0-3.1(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.35(s，3H)，3.75-
3.8(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)ppm.
                   制备177和178
按照类似制备176的方法，用相同的哌嗪作为起始物质和碘代乙烷或碘代丙烷作为烷基化剂来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441602221
Figure A9519441602231
                        制备179
3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷的二(三氟乙酸盐)
在0℃和氮气下，向制备171化合物(2.3g)在二氯甲烷(18ml)的溶液中滴加三氟乙酸(9ml)，并在室温下将混合物搅拌1小时。通过在减压下蒸发小心地除掉溶剂并将残渣与二氯甲烷(3×20ml)共沸。用乙醚(3×20ml)洗涤产生的油。然后加入乙酸乙酯(50ml)并通过过滤收集沉淀物并干燥，获得标题化合物(132mg)。通过减压浓缩滤液获得油状物，得到第二批标题化合物(186mg)。与乙醚和乙酸乙酯研制并经过滤收集固体，干燥，得到标题化合物(0.32g)。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.3-2.45(m，4H)，3.3-3.7(m，5H)，3.8-4.05(m，5H)，7.3-7.4(m，5H)，8.65(s，br.，1H)ppm.
                        制备180
       3-(4-甲氧基羰基哌啶子基)氮杂环丁烷二盐酸盐
在0℃和氮气下，向制备105化合物(7.5g，19.81mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(2.6ml，1.2摩尔当量)并用1小时的时间，将反应物温热到室温。然后加入甲醇(150ml)和碳酸钾(8.2g，3摩尔当量)并将反应物加热回流3小时。将反应物冷却至室温，过滤并用甲醇型氯化氢酸化滤液至PH3。将混合物过滤，减压蒸发掉溶剂。用乙醚(3×100ml)洗涤残渣，然后用乙醚研制，获得固体，滤出并干燥，产生标题化合物(5.1g)。LRMS m/z＝199(m＋1)+。
                        制备181
3-(4-叔丁基氧基羰基氨基哌啶子基)氮杂环丁烷双三氟乙酸盐
在0℃和氮气下，向制备106化合物(6.8g，16.1mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(1.91ml，1.1摩尔当量)并将混合物在室温下搅拌1小时。然后减压蒸发除掉溶剂，将残渣溶于甲醇(80ml)并加入碳酸钾(4.9g，2.2摩尔当量)。然后将混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用通过滴加三氟乙酸将滤液酸化至PH5。减压除掉溶剂。获得树胶，用乙醚研制，获得固体，过滤收集该固体并减压干燥，产生标题化合物的粗品，该粗品可直接使用。
                         制备1825(S)-5-(3，4二氯苯基)-1-(4，4-二氟环己基甲基)-5-(1，3二氧戊环-2-基甲基)-2-哌啶酮
在室温和氮气下，将实施例123(b)化合物(3g，9.1mmol)的二甲基亚砜(50ml)溶液加到搅拌下的二甲基亚砜(50ml)和氢氧化钾(2.1g)的混合物中，然后加入制备11化合物(3.1g)并在室温下将混合物搅拌16小时，加入水(300ml)和盐水(300ml)并用乙酸乙酯(3×300)提取混合物。用盐水(300ml)洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发除掉滤液中的溶剂。将残渣在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷溶剂梯度(1∶1变为7∶3变为4∶ 变为纯乙酸乙酯)洗脱进行色谱层析，获得标题化合物(3.3g)LRMS m/z＝462(m＋1)+.1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.3-1.45(m，2H)，1.6-1.95(m，6H)，2.1-2.2(m，6H)，2.4-2.55(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.65-3.75(m，3H)，3.85-3.95(m，2H)，4.3-4.35(m，1H)，7.1-7.4(m，3H)ppm.
                       制备183-186
按照类似制备182的方法，用制备183和184中适宜的哌啶酮(见实施例23(b)和制备193)和适宜的甲磺酸盐作为起始物质以及制备185和186中适宜的溴化物作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：(*不对称中心) 脚注：1、制备(S)对映体。2、制备(R)对映体。
                          制备1875(S)-5-(3，4二氯苯基)-5-甲酰基甲基-2(1H)-哌啶
                          酮
在室温和氮气下，将实施例123(b)(280mg，0.85mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液和5N盐酸水溶液(3ml)搅拌4小时。将反应物倾入乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)的混合物中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤具有蒸发除掉溶剂，得到标题化合物(283mg)，无需进一步纯化即可使用。TLC Rf＝0.26(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。
                          制备188-191
按照类似制备187的方法，用适宜的二氧戊环作为起始物质(见制备183-186)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：
Figure A9519441602281
(*不对称中心)
Figure A9519441602291
脚注：1、通过1H-NMR光谱分析发现，产物被大约35％的二氧戊环起始物质污染。2、通过1H-NMR光谱分析发现。产物被大约6％的二氧戊环起始物质污染。3、制备(R)对映体。4、制备(S)对映体。
                          制备1924(R)-4-氰基-4-(3，4二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)戊-1-酸
在减压下，将分级结晶的4(R)-和4(S)--4-氰基-4-(3，4二氯苯基)-5-(1，3二氧戊环-2-基)戊-1-酸的(S)-(-)-α-甲基苄基胺盐的滤液蒸发至干，得到固体(800g)。通过加热回流，将该固体溶于甲基乙基酮(3升)和水(300ml)中。进一步加入甲基乙基酮(1升)并冷却混合物。加入所需化合物的纯晶种。没有结晶出现。所以，减压蒸发，使溶液体积减少一半。将混合物放置72小时，产生固体，将固体滤出并用甲基乙基酮(2×200ml)洗涤。在35℃下，将该白色固体减压干燥3小时，然后溶于甲基乙基酮(1.5升)和水(165ml)中。将溶液加热回流1小时，加入甲基乙基酮(700ml)，并再次将所需化合物的晶种加入该混合物中，然后放置56小时。滤出所得固体并用甲基乙基酮(2×100ml)洗涤，然后在35℃下减压干燥4小时，得到标题化合物的(S)-(-)-α-甲基苄基胺盐(133g)。HPLC(UltronES-OVM柱，流动相＝0.01M，PH6.6的KH2PO4缓冲剂∶乙腈，92∶8，体积比，流速＝1ml/min)表明该盐的含量为98.4％e.e.
按照类似实施例123(a)中所述的关于该盐对映体的方法，将该盐转化成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.05-2.35(m，4H)，2.4-2.65(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，4.75-4.85(m，1H)，7.25-7.55(m，3H)，9.9(s，br.，1H，acid)ppm.
                          制备1935(R)-5-(3，4二氯苯基)-5-(1，3二氧戊环-2-基甲基)-2(1H)-哌啶酮
除了用制备192化合物作为起始物质外，按照实施例123(b)中所使用类似的方法来制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.85-1.95(m，1H)，2.0-2.25(m，4H)，2.35-2.4(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.8-3.9(m，3H)，4.35-4.4(m，1H)，6.15(s，br.，1H)，7.2-7.45(m，3H)ppm.

Claims (16)

1、式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A9519441600021
其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可由氟，-COOH，-COO(C1-C4烷基)，C3-C7环烷基，金刚烷基，芳基或het1取代或未取代，并且所述C3-C7环烷基可由1或2个取代基取代或未取代，所述各取代基独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，羟基，氟，氟(C1-C4)烷基和氟(C1-C4)烷氧基；
R1是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它们可由1或2个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和三氟甲基；
R2是-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5(C2-C5链烷酰基)，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6，het3或下式的基团：
Figure A9519441600022
Figure A9519441600031
R3和R4各独立地选自H和由羟基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1-C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2或het2取代或未取代的C1-C4烷基；
R5和R6各独立地选自H，C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基可由氟取代或未取代；
R7为H，C1-C4烷基，羟基，氟(C1-C4)烷基或，所述苯基可由1或2个取代基取代或未取代，其中所述取代基各独立地选自C1-C4烷基，氟(C1-C4)烷基，卤素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧基；
R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基和C2-C5链烷酰基氧基；
R9为-NR5R6，-NR5COR5，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5COO(C1-C4烷基)，-NR5CONR5R6，-NR5(SO2吗啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)或下式基团：
X为C1-C4亚烷基；
X1为连接键或C1-C6亚烷基；
X2为连接键，CO，SO2或NR5CO；
W为亚甲基，CO，CH(OH)，CH(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)，CH(苯并恶唑-2-基)，CHR9，O，S(O)P，NR5，N(C3-C7环烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2CF3，NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)，
Figure A9519441600041
NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；
W1为亚甲基，CO，CH(OH)，CH(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)或CHR9；
W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；
m为0，1或2；
当W不为亚甲基时，n为1或2并且当W为亚甲基时，n为0，1，或2；
p为0，1或2；
q为1或2；
r为1，2，3或4；
在R，R2，R9和W的定义中所使用的“芳基”指由C1-C4烷基，卤素，-OR5，氟(C1-C4)烷基，C2-C5烷酰基，-CONR5R6，-SO2NR5R6或苯基取代或未取代的萘基或苯基；
在R的定义中所使用的“het1”指噻吩基或者包含1或2个氮杂原子，或者1个氮杂原子和1个氧或硫杂原子的5-或6-元环杂芳基，它们可由1或2个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氟(C1-C4)烷基，和氟(C1-C4)烷氧基；
在R3和R4的定义中所使用的“het2”指4--7-元环，包含1或2个独立地选自氮，氧和S(O)P杂原子的非芳香族，杂环基，所述基团可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代并且所述环的氮杂原子可携带或不携带H，C1-C4烷基，C2-C5链烷酰基，-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；
并且在R2的定义中所使用的“het3”指与苯环稠合或未稠合的，通过N连接的，包含1-4个氮杂原子的5-元环杂芳基，它(包括在苯环稠合的部分)可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，氟和氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代。
2、权利要求1化合物，其中
R为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或het1，所述烷基是被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代或未被取代的，所述环烷基是被独立选自C1-C4烷基和氟的1-2个取代基取代的或未被取代的；
R1为由1或2个独立地选自氟和氯的取代基取代的或未取代的苯基；
R2为-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4，het3或下式基团：或 其中R3和R4独立地选自C1-C4烷基和由羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6独立地选自H，由氟取代的或未取代的C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟基或C2-C5烷基酰基氧基，W为亚甲基，CH(OH)，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CH(苯并恶唑-2-基)，CHNR5R6，CHNR5COR5，CHNR5(SO2C1-C4烷基)，CHNR5COO(C1-C4烷基)，O，S(O)P，NR5，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2(吗啉代)，NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)，当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，且p为0，1或2。
并且X，X1，X2，m，芳基和het3如前面权利要求1的定义。
3、权利要求2的化合物，其中
R为被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1-C6烷基、被独立地选自C1-C4烷基和氟的1或2个取代基取代的或未取代的C3-C7环烷基、被独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷基、C2-C5烷酰基、-SO2N(C1-C4烷基)2和苯基的1或2个取代基取代的或未取代的苯基或者含有1或2个氮杂原子的5或6元环杂芳基；
R1为由1或2个独立地选自氟和氯的取代基取代的或未取代的苯基；
R2为-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4，与N-
连接的含有1或2个氮杂原子的5-元环杂芳基或下式基团：或
Figure A9519441600062
其中R3和R4独立地选自甲基和由羟基或甲氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6独立地选自H，甲基，三氟甲基和环丙基甲基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟基或乙酰基氧基，W为亚甲基，CH(OH)，CHOCH3，CHOCH2CH3，CHO(CH2)2CH3，CHOC(CH3)3，CHCO2H，CHCO2CH3，CHCO2CH2CH3，CH(苯并恶唑-2-基)，CHNH2，CHNHCH2(环丙基)，CHNHCOCH3，CHNHSO2CH3，CHNHCOO(CH3)3，O，S(O)P，NH，NCH3，NCH2(环丙基)，NSO2CH3，NSO2NH2，NSO2NHCH3，NSO2N(CH3)，NSO2(吗啉代)，NCONH2，NCONCCH3，NCOCH3，NCOCF3，NCO(苯基)或NCO2C(CH3)3，当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，且p为0，1或2；
并且X，X1，X2和m如前面权利要求2的定义。
4、权利要求3的化合物，其中
R为被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1-C6烷基、被独立地选自甲基和氟的1或2个取代基取代的或未取代的C3-C7环烷基、被独立地选自甲基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、乙酰基、-SO2N(甲基)2和苯基的1或2个取代基取代的或未取代的苯基或者吡啶基；
并且R1，R2，X，X1，X2和m如前面权利要求3的定义。
5、权利要求4的化合物，其中
R为5-羧基戊基，5-叔丁氧基羰基戊基，环丙基甲基，二环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲基环己基甲基，4，4-二氟环己基甲基，2-环丙基乙基，2，2-环丙基乙基，1-环己基乙基，2-环己基乙基，环庚基甲基，苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，4-氟苄基，2，4-二氯苄基，3-甲氧基苄基，2-三氟甲基苄基，3，5-二(三氟甲基)苄基，3-乙酰基苄基，3-(N，N-二甲基氨磺酰)苄基，4-苯基苄基，1-苯基乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基；
R1为苯基，3，4-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基；
R2为N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基，N-环己基氨基甲酰基，N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基氨基，N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基，咪唑-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，哌啶子基，2，6-二甲基哌啶子基，3-羟基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4-乙基氧基哌啶子基，4-(正丙基氧基)哌啶子基，4-(叔丁基氧基)哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-甲氧基羰基哌啶子基，4-乙基氧基羰基哌啶子基，4-(苯并恶唑-2-基)哌啶子基，4-氨基哌啶子基，4-环丙基甲基氨基哌啶子基，4-乙酰氨基哌啶子基，4-甲磺酰氨基哌啶子基，4-(叔丁基氧基羰基氨基)哌啶子基，吗啉代，2-苯基吗啉代，高吗啉代(homomorpholino)，硫代吗啉代，1-氧硫代吗啉代，1，1-二氧硫代吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-环丙基甲基-哌嗪-1-基，4-甲磺酰基哌嗪-1-基，4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-二甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-吗啉代磺酰基哌嗪-1-基，氨基甲酰基哌嗪-1-基，4-N-甲基胺甲酰基哌嗪-1-基，4-乙酰基哌嗪-1-基，4-三氟乙酰基哌嗪-1-基，4-苯甲酰基哌嗪-1-基，4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶子基羰基，3-氧代吗啉代，3-羟基-8-氮杂二环〔3，2，1〕辛-8-基或3-乙酰氧基-8-氮杂二环〔3，2，1〕辛-8-基；
X为亚乙基或亚丙基；
X1为连接键；
X2为连接键或CO；
并且m如前面权利要求4的定义。
6、权利要求5化合物，其中
R为环丙基甲基，二环丙基甲基，2-环丙基乙基，2，2-二环丙基乙基，环己基甲基，4，4-二氟环己基甲基，环庚基甲基或苄基；
R1为3，4-二氟苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基；
R2为4-氨基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，吗啉代，1-氧硫代吗啉代，4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-吗啉代磺酰基哌嗪-1-基，4-氟哌啶子基，4，4-二氟哌啶子基，4-氧哌啶子基，4-(五氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基和4-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基；
X为亚乙基；
X2为连接键；
m为1；
并且X1如前面权利要求5的定义。
7、权利要求1-6中任一化合物，其中X为-CH2CH2-，并且该化合物在将X和R1基连结到内酰胺环的部位具有(S)-立体化学。
8、权利要求1化合物，其中
(i)、R为环丙基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(ii)、R为4，4-二氟环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(iii)、R为4，4-二氟环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(iv)、R为环丙基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(v)、R为4，4-二氟环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-羟基哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(vi)、R为2-环丙基乙基，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(vii)、R为2-环丙基乙基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-甲基磺酰基哌嗪-1-基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(viii)、R为环丙基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氟哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(ix)、R为4，4-二氟环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氧哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；
(x)、R为环丙基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-羧基哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1；或
(xi)、R为环己基甲基，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-羧基哌啶子，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1：
或在将X和R1基连结到内酰胺环的部位具有(S)-立体化学的任一该化合物，或其任一可药用盐。
9、含有权利要求1-8中任一式(I)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体的药用组合物。
10、可用作药物的、权利要求1-8或9中任一式(I)化合物、或其可药用盐、或其混合物。
11、分别利用权利要求1-8中任一式(I)化合物、或其药用盐、或其混合物，生产通过对人NK1，NK2或NK3受体，或其中几个受体上的速激肽作用产生拮抗作用来治疗疾病的药物。
12、权利要求11的应用，其中所述疾病为炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。
13、通过对人NK1，NK2或NK3受体，或其中几个受体上的速激肽作用产生拮抗作用来治疗人类疾病的治疗方法，它包括使用有效量的权利要求1-8或9中任一式(I)化合物、或其可药用盐、或其混合物来治疗所述病人。
14、权利要求13的方法，其中所述疾病为为炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。
15、下列各式的化合物：
Figure A9519441600101
其中R，R1和m如前面权利要求1的定义；其中X1，R，R1，R2和m如前面权利要求1的定义；其中X，X1，R1，R2和m如前面权利要求1的定义；
(d)、此处插入原文275页式(XIV)
Figure A9519441600111
其中R10分别为下式基团：-NZ4R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)Z4N-，
Figure A9519441600112
Figure A9519441600113
，R9A为-NZ4R5，WA为NZ4或CHNZ4R5，W1A为CHNZ4R5，W2A为W1A，-CH2W1A-，-CH2WACH2-或-CH2CH2WACH2-，X，X1，X2，R，R1，R4，R5，R6，R7，m和n如前面权利要求1的定义并且Z4为保护基；
Figure A9519441600114
其中Z5为保护基并且X，X1，R，R1和m如前面权利要求1的定义；其中X，X1，R，R1，R2和m如前面权利要求1的定义，而R2为-CO2H，R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外。
Figure A9519441600121
其中X，X1，R，R1，R2和m如前面权利要求1的定义，而R2为-CO2H，R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外并且Z6为离去基团。其中X，R，R1和m如前面权利要求1的定义并且Z7为适宜的离去基团；其中X，R，R1和m如前面权利要求1的定义；
Figure A9519441600124
其中X，X1，R，R1，R2和m如前面权利要求1的定义，而R2为-CO2H，R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外，并且R11为适宜的酯形成基团；
Figure A9519441600131
其中X，X1，R1，R2，R11和m如该权利要求(j)中式(XX)化合物的定义；
Figure A9519441600132
其中R12为
Figure A9519441600134
或 其中WB和W1B为CHZ8，W2B为W1B，-CH2W1B-，-CH2WBCH2-或-CH2CH2WBCH2-，Z8为离去基团，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面权利要求1的定义；其中，X，X1，R，R1，R2和m如前面权利要求1的定义并且Z9为离去基团；或(n)、其中t为0或1并且X，X1，R，R1和R2如前面权利要求1的定义。
16、权利要求1中式(I)化合物或其可药用盐，其中
Figure A9519441600143
R为由氟，C3-C7环烷基，金刚烷基，芳基或het1取代或未取代的C1-C6烷基，所述环烷基可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，氟，氟(C1-C4烷基)和氟(C1-C4)烷氧基的取代基取代或未取代；
R1为由1或2个取代基取代或未取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和三氟甲基或者为萘基，噻吩基；
R2是-CO2H，-CONR3R4，-CONH(C3-C7环烷基)，-CON(C1-C4烷基)(C3-C7环烷基)，-NH(C2-C5链烷酰基)，-N(C1-C4烷基)(C2-C5链烷酰基)，-NR3R4，het3或下式的基团：
Figure A9519441600151
Figure A9519441600152
或
R3和R4各独立地选自H和由羟基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1-C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2或het2取代或未取代的C1-C4烷基；
R5和R6各独立地选自H，C1-C4烷基；
R7为H，C1-C4烷基，羟基，氟(C1-C4)烷基或苯基，所述苯基可由1或2个取代基取代或未取代，其中所述取代基各独立地选自C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧基；
R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基和C2-C5链烷酰基氧基；
X为C1-C4亚烷基；
W为亚甲基，CH(OH)，CH(C1-C4烷氧基)，CHF，CF2，CHNH(C1-C4烷基)，CHN(C1-C4烷基)2，CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CHNH(C2-C5链烷酰基)，CHN(C1-C4烷基)(C2-C5链烷酰基)，CHNHSO2(C1-C4烷基)，CHN(C1-C4烷基)(SO2(C1-C4烷基))，O，S(O)P，NH，N(C1-C4烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NH2，NSO2NH(C1-C4烷基)，NSO2N(C1-C4烷基)2，NCONH2，NCONH(C1-C4烷基)，NCON(C1-C4烷基)2，N(C2-C5链烷酰基)或NCO2(C1-C4芳基)；
m为0或1；
当W不为亚甲基时，n为1或2并且当W为亚甲基时，n为0，1，或2；
p为0，1或2；
在R的定义中所使用的“芳基”指由1或2个取代基取代或未取代的萘基或苯基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基，氟(C1-C4)烷基，氟(C1-C4)烷氧基，C2-C5链烷酰基，-CONH2-，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)2，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)2和苯基；
在R的定义中所使用的“het1”指包含1或2个氮杂原子，或者1个氮杂原子和1个氧或硫杂原子的5-或6-元环杂芳基；
在R3和R4的定义中所使用的“het2”指，包含1或2个独立地选自氮，氧和S(O)P杂原子的非芳香族，4--7-元环杂环基，所述基团可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的取代基C-取代或未取代并且所述环的氮杂原子可携带或不携带H，C1-C4烷基，C2-C5链烷酰基，-CONH2，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)2，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)2取代基；
并且在R2的定义中所使用的“het3”指通过N连接的，包含1-4个氮杂原子的5-元环杂芳基，并且可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代。
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