JP3159389B2 - タキキニンアンタゴニストとしての（アゼチジン−１−イルアルキル） - Google Patents

タキキニンアンタゴニストとしての（アゼチジン−１−イルアルキル）

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はラクタムに関する。より詳細には、本発明は
アゼチジニルアルキルラクタム誘導体、ならびにそれら
の誘導体またはその製造に用いる中間体の製造方法、そ
れらの誘導体を含有する組成物、およびそれらの誘導体
の用途に関する。
本発明のアゼチジニルアルキルラクタムは、ヒトのニ
ューロキニン−１（NK1）、ニューロキニン−２（NK2）
またはニューロキニン−３（NK3）レセプターにおいて
作用するNKA、NKBおよびサブスタンスＰ、またはその組
合わせを含めたタキキニンのアンタゴニストである。し
たがってこれらの誘導体は下記の疾患の予防または治療
に有用である：炎症性疾患、たとえば関節炎、乾せん、
喘息または炎症性腸疾患、中枢神経系（CNS）障害、た
とえば不安、うつ病、痴呆または精神病、胃腸（GI）障
害、たとえば機能性腸疾患、刺激反応性腸症候群、胃−
食道逆流、大便失禁、大腸炎またはクローン病、尿生殖
管障害、たとえば失禁、反応亢進症または膀胱炎、肺障
害、たとえば慢性閉塞性気道疾患、アレルギー、たとえ
ば湿疹、接触皮膚炎または鼻炎、過敏性障害、たとえば
つたうるし過敏症、血管けいれん性疾患、たとえばアン
ギナまたはレーノー病、線維形成病または膠原病、たと
えば強皮症または好酸性肝蛭症、交感神経反射性ジスト
ロフィー、たとえば肩手症候群、嗜癖障害、たとえばア
ルコール中毒症、ストレス関連身体障害、末梢神経障
害、たとえば糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギ
ー、疼痛性神経障害、熱傷、ヘルペス性神経痛またはヘ
ルペス後神経痛、神経病理学的障害、たとえばアルツハ
イマー病または多発性硬化症、免疫亢進または抑制関連
障害、たとえば全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性疾患、た
とえば結合組織炎、あるいは嘔吐、咳、急性または慢性
の疼痛または片頭痛。
本発明の誘導体は、ヒトのNK2レセプターにおいて作
用するNKA、NKBおよびサブスタンスＰを含めたタキキニ
ンの特に有効かつ選択的アンダゴニストである。それら
は下記の予防または治療に特に有用である：炎症性疾
患、たとえば関節炎、乾せん、喘息または炎症性腸疾
患、中枢神経系（CNS）障害、たとえば不安、うつ病、
痴呆または精神病、胃腸（GI）障害、たとえば機能性腸
疾患、刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、大便失禁、
大腸炎またはクローン病、尿生殖管障害、たとえば失禁
または膀胱炎、肺障害、たとえば慢性閉塞性気道疾患、
アレルギー、たとえば湿疹、接触皮膚炎または鼻炎、過
敏性障害、たとえばつたうるし過敏症、末梢神経障害、
たとえば糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼
痛性神経障害、熱傷、ヘルペス性神経痛またはヘルペス
後神経痛、咳、急性または慢性の疼痛。
本発明は次式の化合物：− およびその薬剤学的に許容しうる塩類を提供する。式
中、 Ｒは、C3−C7シクロアルキル、アリールまたはC1−C6
アルキルであり、該C1−C6アルキルはフルオロ、−COO
H、−COO（C1−C4アルキル）、C3−C7シクロアルキル、
アダマンチル、アリールまたはhet1で所望により置換さ
れていてもよく、C3−C7シクロアルキルはC1−C4アルキ
ル、C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロ
キシ、フルオロ、フルオロ（C1−C4）アルキルおよびフ
ルオロ（C1−C4）アルコキシからそれぞれ独立して選択
される１個または２個の置換基で所望により置換されて
いてもよく； R1はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル
またはインドリルであり、これらのそれぞれはC1−C4ア
ルキル、C1−C4アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメ
チルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の
置換基で所望により置換されていてもよく； R2は−CO2H、−CONR3R4、−CONR5（C3−C7シクロアル
キル）、−NR5（C2−C5アルカノイル）、−NR3R4、−NR
5CONR5R6、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）
R5N−、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）2N
−、−NR5COCF3、−NR5SO2CF3、−NR5（SO2C1−C4アル
キル）、−NR5SO2NR5R6、−NR5（SO2アリール）、−Ｎ
（アリール）（SO2C1−C4アルキル）、−OR5、−Ｏ（C3
−C7シクロアルキル）、−SO2NR5R6、het3または次式の
基：− であり； R3およびR4はそれぞれ独立して、Ｈ、および所望によ
りヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−
C4アルキル）、アミノ、−NH（C1−C4アルキル）、−Ｎ
（C1−C4アルキル）２またはhet2で置換されていてもよ
いC1−C4アルキルから選択され； R5およびR6はそれぞれ独立して、Ｈ、C1−C4アルキル
およびC3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキルから選択
され、該C1−C4アルキルおよびC3−C7シクロアルキル−
C1−C4アルキルはフルオロで所望により置換されていて
もよく； R7はＨ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ（C1
−C4）アルキルまたはフェニルであり、該フェニルはC1
−C4アルキル、フルオロ（C1−C4）アルキル、ハロ、C1
−C4アルコキシおよびフルオロ（C1−C4）アルコキシか
らそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基
で所望により置換されていてもよく； R8はＨ、フルオロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
C2−C5アルカノイルまたはC2−C5アルカノイルオキシで
あり； R9は−NR5R6、−NR5COR5、−NR5SO2CF3、−NR5（SO2C
1−C4アルキル）、−NR5SO2NR5R6、−NR5COO（C1−C4ア
ルキル）、−NR5CONR5R6、−NR5（SO2モルホリノ）、−
NR5（SO2アリール）、−Ｎ（アリール）（SO2C1−C4ア
ルキル）または式式の基：− であり； ＸはC1−C4アルキレンであり； X1は直接結合またはC1−C6アルキレンであり； X2は直接結合、CO、SO2または−NR5COであり； Ｗはメチレン、CO、CH（OH）、Ｃ（OH）２、CH（C1−
C4アルコキシ）、CHCO2H、CHCO2（C1−C4アルキル）、C
HCONR5R6、CHF、CF2、CH（アゼチジン−１−イル）、CH
（ピロリジン−１−イル）、CH（ピペリジン−１−イ
ル）、CH（モルホリノ）、CH（ベンゾオキサゾール−２
−イル）、CHR9、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、NR5、Ｎ（C3−C7シ
クロアルキル）、NSO2（C1−C4アルキル）、NSO2NR
5R6、NSO2CF3、NSO2（モルホリノ）、NSO2（アリー
ル）、 NCONR5R6、NCOR5、NCO（アリール）またはNCO2（C1−C4
アルキル）であり； W1はメチレン、CO、CH（OH）、Ｃ（OH）２、CH（C1−
C4アルコキシ）、CHCO2H、CHCO2（C1−C4アルキル）、C
HCONR5R6、CHF、CF2、CH（アゼチジン−１−イル）、CH
（ピロリジン−１−イル）、CH（ピペリジン−１−イ
ル）、CH（モルホリノ）またはCHR9であり； W2はW1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−CH2CH2WCH2
−であり； ｍは、０、１または２であり； ｎはＷがメチレン以外のものである場合１または２で
あり、Ｗがメチレンである場合は０、１または２であ
り； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは１、２、３または４であり； Ｒ、R2、R9およびＷの定義に用いた“アリール”はナ
フチルまたはフェニルを意味し、これらのそれぞれはC1
−C4アルキル、ハロ、−OR5、フルオロ（C1−C4）アル
キル、C2−C5アルカノイル、−CONR5R6、−SO2NR5R6ま
たはフェニルで所望により置換されていてもよく； Ｒの定義に用いた“het1"は、チエニル基あるいは１
個もしくは２個の窒素異種原子、または１個の窒素異種
原子と１個の酸素もしくは硫黄異種原子を含む、５員ま
たは６員環式ヘテロアリール基を意味し、これらのそれ
ぞれはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、フル
オロ（C1−C4）アルキルおよびフルオロ（C1−C4）アル
コキシからそれぞれ独立して選択される１個または２個
の置換基で所望により置換されていてもよく； R3およびR4の定義に用いた“het2"は、窒素、酸素お
よびＳ（Ｏ）ｐからそれぞれ独立して選択される１個ま
たは２個の異種原子を有する４−７員環式の非芳香族複
素環式基を意味し、これらの基のそれぞれはC1−C4アル
キル、C1−C4アルコキシおよびフルオロ（C1−C4）アル
キルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の
置換基で所望によりＣ−置換されていてもよく、かつ環
窒素異種原子は所望によりＨ、（C1−C4）アルキル、C2
−C5アルカノイル、−CONR5R6または−SO2NR5R6置換基
を保有してもよく； R2の定義に用いた“het3"は、１−４個の窒素異種原
子を含む、所望によりベンゾ縮合した、Ｎ−連結５員環
式ヘテロアリール基を意味し、これらはベンゾ縮合部分
も含めて、C1−C4アルキル、フルオロおよびフルオロ
（C1−C4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１
個または２個の置換基で所望により置換されていてもよ
い。
前記の定義において、用語“ハロ”はフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードを意味し、３個以上の炭素原子
を含むアルキル、アルキレンおよびアルコキシ基、なら
びに４個以上の炭素原子を含むアルカノイル基は直鎖ま
たは分枝鎖のいずれであってもよい。
好ましくは、ＲはC1−C6アルキルであって、これは−
COOH、−COO（C1−C4アルキル）、C3−C7シクロアルキ
ル、アリールまたはhet1で所望により置換されていても
よく、該シクロアルキルはC1−C4アルキルおよびフルオ
ロからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置
換基で所望により置換されていてもよい。
より好ましくは、ＲはC1−C6アルキルであって、これ
は−COOH、−COO（C1−C4アルキル）、C3−C7シクロア
ルキル［C1−C4アルキルおよびフルオロからそれぞれ独
立して選択される１個または２個の置換基で所望により
置換されていてもよい］、フェニル［C1−C4アルキル、
ハロ、C1−C4アルコキシ、フルオロ（C1−C4）アルキ
ル、C2−C5アルカノイル、−SO2N（C1−C4アルキル）２
およびフェニルからそれぞれ独立して選択される１個ま
たは２個の置換基で所望により置換されていてもよ
い］、または１個もしくは２個の窒素異種原子を含む５
員もしくは６員環式ヘテロアリール基で所望により置換
されていてもよい。
さらに好ましくは、ＲはC1−C6アルキルであって、こ
れは−COOH、−COO（C1−C4アルキル）、C3−C7シクロ
アルキル［メチルおよびフルオロからそれぞれ独立して
選択される１個または２個の置換基で所望により置換さ
れていてもよい］、フェニル［メチル、フルオロ、クロ
ロ、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、−SO2N
（CH3）２およびフェニルからそれぞれ独立して選択さ
れる１個または２個の置換基で所望により置換されてい
てもよい］、またはピリジニルで所望により置換された
ものである。
さらに好ましくは、Ｒは５−カルボキシペンチル、５
−ｔ−ブチルオキシカルボニルペンチル、シクロプロピ
ルメチル、ジシクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２
−メチルシクロヘキシルメチル、4,4−ジフルオロシク
ロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、2,2−
ジシクロプロピルエチル、１−シクロヘキシルエチル、
２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、ベ
ンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４
−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、2,4−ジク
ロロベンジル、３−メトキシンベンジル、２−トリフル
オロメチルベンジル、3,5−ジ（トリフルオロメチル）
ベンジル、３−アセチルベンジル、３−（N,N−ジメチ
ルスルファモイル）ベンジル、４−フェニルベンジル、
１−フェニルエチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリ
ジニルメチルまたは４−ピリジニルメチルである。
最も好ましくは、Ｒはシクロプロピルメチル、ジシク
ロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、2,2−
ジシクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、4,4
−ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメ
チルまたはベンジルである。
好ましくは、R1は１個または２個のハロ置換基で所望
により置換されたフェニルである。
より好ましくは、R1はフルオロおよびクロロからそれ
ぞれ独立して選択される１個または２個のハロ置換基で
所望により置換されたフェニルである。
さらに好ましくは、R1はフェニル、3,4−ジフルオロ
フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルま
たは3,4−ジクロロフェニルである。
最も好ましくは、R1は3,4−ジフルオロフェニル、４
−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロフェニルであ
る。
好ましくは、R2は−CONR3R4、−CONR5（C3−C7シクロ
アルキル）、−NR3R4、het3または次式の基：− であり；ここでR3およびR4はそれぞれ独立して、C1−C4
アルキル、およびヒドロキシまたはC1−C4アルコキシで
置換されたC1−C4アルキルから選択され、R5およびR6は
それぞれ独立して、Ｈ、C1−C4アルキル（所望によりフ
ルオロで置換されていてもよい）およびC3−C7シクロア
ルキル−C1−C4アルキルから選択され、R7はＨ、ヒドロ
キシまたはフェニルであり、R8はヒドロキシまたはC2−
C5アルカノイルオキシであり、Ｗはメチレン、CH（O
H）、CH（C1−C4アルコキシ）、CHCO2H、CHCO2（C1−C4
アルキル）、CH（ベンゾオキサゾール−２−イル）、CH
NR5R6、CHNR5COR5、CHNR5（SO2C1−C4アルキル）、CHNR
5COO（C1−C4アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、NR5、NSO2
（C1−C4アルキル）、NSO2NR5R6、NSO2（モルホリ
ノ）、NCONR5R6、NCOR5、NCO（アリール）またはNCO
2（C1−C4アルキル）であり;nはＷがメチレン以外のも
のである場合は１または２であり、Ｗがメチレンである
場合は０または１であり、ｐは０、１または２である。
より好ましくは、R2は−CONR3R4、−CONR5（C3−C7シ
クロアルキル）、−NR3R4、１個もしくは２個の窒素異
種原子を含むＮ−結合した５員環式ヘテロアリール基ま
たは次式の基：− であり；ここでR3およびR4はそれぞれ独立して、メチ
ル、およびヒドロキシまたはメトキシで置換されたC1−
C4アルキルから選択され、R5およびR6はそれぞれ独立し
て、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロ
ピルメチルから選択され、R7はＨ、ヒドロキシまたはフ
ェニルであり、R8はヒドロキシまたはアセトルオキシで
あり、Ｗはメチレン、CH（OH）、CHOCH3、CHOCH2CH3、C
HO（CH2）2CH3、CHOC（CH3）３、CHCO2H、CHCO2CH3、CH
CO2CH2CH3、CH（ベンゾオキサゾール−２−イル）、CHN
H2、CHNHCH2（シクロプロピル）、CHNHCOCH3、CHNHSO2C
H3、CHNHCO2C（CH3）３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、NH、NCH3、N
CH2（シクロプロピル）、NSO2CH3、NSO2、NH2NSO2NHC
H3、NSO2N（CH3）２、NSO2（モルホリノ）、NCONH2、NC
ONHCH3、NCOCH3、NCOCF3、NCO（フェニル）またはNCO2C
（CH3）３であり;nはＷがメチレン以外のものである場
合は１または２であり、Ｗがメチレンである場合は０ま
たは１であり、ｐは０、１または２である。
さらに好ましくは、R2はＮ−（２−メトキシエチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバ
モイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−
メチルアミノ、イミダゾール−１−イル、３−ヒドロキ
シピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、2,6
−ジメチルピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペ
リジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イ
ル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−エトキシ
ピペリジン−１−イル、４−（ｎ−プロポキシ）ピペリ
ジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシ）ピペリジン−１
−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−メ
トキシカルボニルピペリジン−１−イル、４−エトキシ
カルボニルピペリジン−１−イル、４−（ベンゾオキサ
ゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−アミノ
ピペリジン−１−イル、４−シクロプロピルメチルアミ
ノピペリジン−１−イル、４−アセトアミドピペリジン
−１−イル、４−メタンスルホンアミドピペリジン−１
−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリ
ジン−１−イル、モルホリノ、２−フェニルモルホリ
ノ、ホモモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオ
モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジ
ン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−
シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル、４−メタ
ンスルホニルピペラジン−１−イル、４−アミノスルホ
ニルピペラジン−１−イル、４−メチルアミノスルホニ
ルピペラジン−１−イル、４−ジメチルアミノスルホニ
ルピペラジン−１−イル、４−モルホリノスルホニルピ
ペラジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１
−イル、４−Ｎ−メチルカルバモイルピペラジン−１−
イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−トリフ
ルオロアセチルピペラジン−１−イル、４−ベンゾイル
ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルカル
ボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、３−オキソ
モルホリノ、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［3,2,
1］オクト−８−イルまたは３−アセチルオキシ−８−
アザビシクロ［3,2,1］オクト−８−イルである。
最も好ましくは、R2は４−アミノピペリジン−１−イ
ル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロ
キシピペリジン−１−イル、モルホリノ、１−オキソチ
オモルホリノ、４−アミノスルホニルピペラジン−１−
イル、４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル、４
−メチルアミノスルホニルピペラジン−１−イルまたは
４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イルであ
る。
他の好ましいR2の例には、４−フルオロピペリジン−
１−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−１−イル、４
−オキソピペリジン−１−イル、４−（ペンタフルオロ
フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イルおよび４−
（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−
イルが含まれる。
好ましくは、Ｘはエチレンまたはプロピレンである。
最も好ましくは、Ｘはエチレンである。
好ましくは、X1は直接結合である。
好ましくは、X2は直接結合またはCOである。
最も好ましくは、X2は直接結合である。
好ましくはｍは１である。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩類には、
その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
好適な酸付加塩は無毒性塩類を形成する酸から形成さ
れ、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およ
びｐ−トルエンスルホン酸塩である。
好適な塩基塩は無毒性塩類を形成する塩基から形成さ
れ、その例はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マ
グネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタ
ノールアミン塩である。
好適な塩類についての概説に関しては、Berge et a
l.J.Pharm.Sci.,66,1−19（1977）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子
を含む可能性があり、したがって２以上の立体異性体形
で存在する可能性がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物
の個々の立体異性体およびその混合物を包含する。
ジアステレオマーの分離は常法により、たとえば式
（Ｉ）の化合物またはその好適な塩もしくは誘導体の立
体異性体の混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーま
たはH.P.L.C.により達成できる。式（Ｉ）の化合物の個
々の鏡像異性体も、対応する工学的に純粋な中間体から
製造するか、または分割により、たとえば好適なキラル
支持体を用いた対応するラセミ体のH.P.L.C.により、ま
たは対応するラセミ体を好適な光学活性の酸もしくは塩
基と反応させることにより形成されたジアステレオマー
塩の分別結晶化により得られる。
Ｘが−CH2CH2−である式（Ｉ）の化合物およびその塩
類は、ＸおよびR1基がラクタム環に結合している位置で
（Ｓ）−立体化学性をもつ。
式（Ｉ）の化合物の好ましい例は以下のものである： （ｉ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4−ジ
クロロフェニルであり、R2がモルホリノであり、Ｘが−
CH2CH2−であり、X1が直接結合であり、かつｍが１であ
る； （ii）Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルであ
り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2がモルホリ
ノであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結合であ
り、かつｍが１である； （iii）Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルであ
り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2が４−アミ
ノピペリジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であ
り、X1が直接結合であり、かつｍが１である； （iv）Ｒがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4−ジ
クロロフェニルであり、R2が４−アミノスルホニルピペ
ラジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が
直接結合であり、かつｍが１である； （ｖ）Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルであ
り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2が４−ヒド
ロキシピペリジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−で
あり、X1が直接結合であり、かつｍが１である； （vi）Ｒが２−シクロプロピルエチルであり、R1が3,4
−ジクロロフェニルであり、R2がモルホリノであり、Ｘ
が−CH2CH2−であり、X1が直接結合であり、かつｍが１
である； （vii）Ｒが２−シクロプロピルエチルであり、R1が3,4
−ジクロロフェニルであり、R2が４−メタンスルホニル
ピペラジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、
X1が直接結合であり、かつｍが１である； （viii）Ｒがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4−
ジクロロフェニルであり、R2は４−フルオロピペリジン
−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結
合であり、かつｍが１である； （ix）Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルであ
り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2が４−オキ
ソピペリジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2であり、
X1が直接結合であり、かつｍが１である； （ｘ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4−ジ
クロロフェニルであり、R2が４−カルボキシピペリジン
−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結
合であり、かつｍが１である；または （xi）Ｒがシクロヘキシルメチルであり、R1が3,4−ジ
クロロフェニルであり、R2が４−カルボキシピペリジン
−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結
合であり、かつｍが１である； またはＸおよびR1のランタム環に結合している位置で
（Ｓ）−立体化学性をもつこれらの化合物、またはその
薬剤学的に許容しうる塩類。
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は下記の方
法で製造できる：− １） 式（Ｉ）において、Ｘが−（C0−C3アルキレン）
CH2−であり、そのメチレン基がアゼチジン窒素原子に
結合しており、かつＲ、R1、R2、X1およびｍが式（Ｉ）
の化合物につき前記に定義したものである化合物は、出
発物質として次式の化合物：− （式中、Ｒ、R1およびｍは式（Ｉ）の化合物につき前記
に定義したものである）および次式の化合物：− またはその酸付加塩（式中、R2およびX1は式（Ｉ）の化
合物につき前記に定義したものである）を用いる還元ア
ミノ化により製造できる。この反応は、好ましくは好適
な酸、たとえば酢酸の存在下で実施される。
この反応は、最初に次式の中間体、イミニウム塩の形
成を経て進行する： これは安定であり、単離できる。この反応は、好ましく
は式（III A）の中間体を単離せずに実施され、その場
合、それはその場で還元されて式（Ｉ）の化合物を与え
る。
一般的な方法においては、式（II）のアルデヒドをま
ず式（III）のアゼチジンと、好適な溶剤、たとえばテ
トラヒドロフラン中で反応させ、次いでこの混合物を好
適な還元剤、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒ
ドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドで、好適な
酸、たとえば酢酸の存在下に処理して、目的生成物を得
る。式（III）のアゼチジンの酸付加塩を出発物質とし
て用いる場合、還元剤の添加前に好適な酸受容体、たと
えばトリエチルアミンを添加できる。
この反応は一般に室温で行われる。
式（II）の出発アルデヒドは、反応経路Ｉに示した方
法で製造できる：− これらの式中、Ｒ、R1およびｍは式（Ｉ）の化合物につ
き前記に定義したものであり、Ｚ、Z1およびZ2はそれぞ
れ好適な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メ
タンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
一般的な方法においては、式（IV）のアリールメチル
ニトリルをまず好適な塩基、たとえば水素化ナトリウム
で脱プロトン化し、次いでその場で式（Ｖ）のアルキル
化剤（式中、Ｚは好ましくはブロモである）でアルキル
化する。この反応は一般に、好適な溶剤、たとえばテト
ラヒドロフラン中で、脱プロトン化については約０℃
で、アルキル化についてはほぼ室温で実施される。反応
を相間移動条件下で、好適な塩基、たとえば水酸化ナト
リウム、好適な相間移動触媒、たとえば塩化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、および好適な溶剤、たとえばシ
クロヘキサン、ｎ−ペンタンまたはトルエンを用いて実
施することもできる。
生成した式（VI）のアセトニトリル誘導体を、次いで
まず好適な塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミ
ドで脱プロトン化し、次いでその場で式（VII）の化合
物（式中、Z1は好ましくはブロモである）でアルキル化
する。この反応は一般に、好適な溶剤、たとえばテトラ
ヒドロフラン中において、約−70℃で実施され、反応を
完結させるためにほぼ室温に昇温させる。反応速度を高
めるために、式（VII）の化合物の添加後にヨウ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムを所望により添加できる。
生成した式（VIII）の化合物を、次いで好適な条件下
で、たとえばラネーニッケルを用いて水素雰囲気下に大
気圧および室温で、溶剤としてアンモニア性エタノール
を用いて還元および環化して、式（IX）のラクタムとな
す。
次いで式（IX）のラクタムをまず好適な塩基、たとえ
ば水素化ナトリウムで脱プロトン化し、次いでその場で
式RZ2の化合物（式中、Ｚは好ましくはブロモ、メタン
スルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ
である）でアルキル化する。この反応は一般に、好適な
溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中において、ほぼ
室温で実施される。
次いで生成した式（Ｘ）のラクタムを塩化水素の飽和
水溶液で、好適なC1−C4アルコール、たとえばメタノー
ル中において、ほぼ室温で処理して、テトラヒドロピラ
ン保護基を除去する。脱保護は好適なイオン交換樹脂、
たとえばアンバーリスト（Amberlyst）15（商標）を用
いて、好適な溶剤、たとえばメタノール中で実施するこ
ともできる。
生成した式（XI）のアルコールを好適な条件下で、た
とえばスワーン（Swern）酸化条件下（塩化オキサリ
ル、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン、および
溶剤としてのジクロロメタンを使用）で酸化して、式
（II）のアルデヒドとなす。
式（III）の出発アゼチジンは常法により製造でき
る。
２） 式（Ｉ）において、Ｘ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍ
が式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものである化
合物は、Ｒがトリフルオロメチル、−CF2（C1−C5アル
キル、所望によりフルオロで置換）またはアリールであ
る化合物を除いて、Ｎ−脱プロトン化形の次式の化合
物：− （式中、Ｘ、X1、R1、R2およびｍは式（Ｉ）の化合物に
つき前記に定義したものである）を次式の化合物：− RZ2 （式中、Ｒは本方法につき前記に定義したものであり、
Z2は好適な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである）
でアルキル化することにより製造できる。
一般的な方法においては、式（XII）の化合物をまず
好適な塩基、たとえば水素化ナトリウムで脱プロトン化
し、次いでその場で式RZ2の化合物（式中、Z2は好まし
くはクロロ、ブロモまたはメタンスルホニルオキシであ
る）でアルキル化する。この反応は一般に、好適な溶
剤、たとえばジメチルホルムアミド中において、室温か
ら50℃までの温度で実施される。
あるいはこの反応は、式（XII）の出発物質およびRZ2
を一緒に、好適な塩基、たとえば水酸化カリウムの存在
下で好適な溶剤、たとえばジメチルスルホキシド中にお
いて、ほぼ室温で反応させることにより実施できる。Ｚ
が好ましくはクロロである式RZ2の化合物を用いる場
合、反応速度を高めるためにヨウ化カリウムを添加して
もよい。
式（XII）の出発物質は常法により、たとえば方法
（１）および反応経路１に記載した製造方法を適用して
（すなわち式（Ｘ）の化合物を形成するＮ−アルキル化
工程を省いて）製造することができる。
式RZ2の出発物質は常法により製造できる。
３） 式（Ｉ）において、Ｘ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍ
が式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものである化
合物はすべて、次式の化合物：− （式中、Ｘ、Ｒ、R1およびｍは式（Ｉ）の化合物につき
前記に定義したものであり、Z3は好適な脱離基、たとえ
ばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、
トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシである）を、次式の化合物：− （式中、R2は式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したも
のである）と反応させることにより製造できる。
一般的な方法においては、Z3が好ましくはメタンスル
ホニルオキシである式（XIII）の化合物を式（III）の
化合物と、好適な酸受容体、たとえばトリエチルアミン
もしくは炭酸カリウムまたはその組み合わせの存在下
に、好適な溶剤、たとえばアセトニトリル中で、ほぼそ
の還流温度において反応させる。
式（III）の化合物はその場でその酸付加塩から、過
剰モルの酸受容体を用いて製造できる。
式（XIII）の出発物質は常法により、たとえば式（X
I）のアルコールのヒドロキシ官能基の転換により、た
とえばZ3がメタンスルホニルオキシである場合には式
（XI）のアルコールを塩化メタンスルホニルと、好適な
酸受容体、たとえばトリエチルアミンの存在下で反応さ
せることにより製造できる。
４） 式（Ｉ）においてR1がフェニルであり、Ｘ、X1、
Ｒ、R2およびｍが式（Ｉ）の化合物につき前記に定義し
たものである化合物は、R1がクロロ、ブロモまたはヨー
ドで置換されたフェニルであり、Ｘ、X1、Ｒ、R2および
ｍが式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものである
式（Ｉ）の化合物の水素化分解により製造できる。
一般的な方法においては、水素化分解はアンモニア性
エタノール中で、好適な触媒、たとえばラネーニッケ
ル、または好ましくはカーボン上パラジウムを用いて、
約50℃で水素雰囲気下で約345kPa（50psi）において実
施される。
５） 式（Ｉ）においてR2が次式の基：− −NHR4,（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）H
N−， であり、 R9が−NHR5であり、ＷがNHまたはCHNHR5であり、W1がCH
NHR5であり、W2がW1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−
CH2CH2WCH2−であり、かつＸ、X1、X2、Ｒ、R1、R5、
R6、R7、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物につき前記に定
義したものである化合物は、次式の化合物の脱保護によ
り製造できる：− 式中、R10は次式の基：− −NZ4R4,（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）
Z4N−， であり、 それぞれ、R9Aは−NZ4R5であり、WAはNZ4またはCHNZ4R5
であり、W1AはCHNZ4R5であり、W2AはW1A、−CH2W1A−、
−CH2WACH2−または−CH2CH2WACH2−であり、かつＸ、X
1、X2、Ｒ、R1、R4、R5、R6、R7、ｍおよびｎは式
（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものであり、Z4は
好適な保護基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル（たと
えばＷがNCO2C（CH3）３）であるか、またはR9が−NR5C
O2C（CH3）３である式（Ｉ）の化合物）またはベンジル
オキシカルボニルである。
本方法に使用できる好適な保護基は脱保護法と共に当
業者に周知であり、たとえばGreene et al.,“Protec
tive Groups in Organic Synthesis",第２版,1991,
ワイリー・インターサイエンスを参照されたい。
Z4がｔ−ブトキシカルボニルである一般的な方法にお
いては、脱保護はトリフルオロ酢酸を用いて好適な溶
剤、たとえばジクロロメタン中において室温で実施でき
る。
式（XIV）の出発物質は常法により、たとえば式
（Ｉ）の化合物の製造につき本明細書に記載した方法を
適切に適用することにより製造できる。
６） 式（Ｉ）においてR2が次式の基：− であり、 ここでｐが１または２であり、W2が−CH2S（Ｏ）pCH2−
または−CH2CH2S（Ｏ）pCH2−であり、かつＸ、X1、
X2、Ｒ、R1、R5、R6、R7、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合
物につき前記に定義したものである化合物は、R2が次式
の基である化合物を適切に酸化することにより製造でき
る：− 式中、W2は−CH2（ＳまたはSO）CH2−または−CH2CH
2（ＳまたはSO）CH2−であり、かつＸ、X1、X2、Ｒ、
R1、R5、R6、R7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物につき
前記に定義したものである。酸化は、スルホキシドをス
ルホンに変換する場合は少なくとも１モル当量の好適な
酸化剤、スルフィドをスルホンに変換する場合は少なく
とも２モル当量の好適な酸化剤、スルフィドをスルホキ
シドに変換するためには実質的に１モル当量の好適な酸
化剤を用いて行われる。
これに適した酸化剤および条件は、塩基性条件下の
（たとえば炭酸カリウム、アセトニトリルの存在下で、
溶剤としてメタノールを使用）過酸化水素水溶液、また
は好適な溶剤、たとえばジクロロメタン中のｍ−クロロ
過安息香酸である。
７） 式（Ｉ）においてR2が次式の基：− であり、かつＸ、X1、Ｒ、R1およびｍが式（Ｉ）の化合
物につき前記に定義したものである化合物は、次式の化
合物の脱保護により製造できる：− 式中、Z5は好適な保護基、たとえばアセチル（すなわち
式（Ｉ）においてR8がアセチルオキシである化合物）ま
たはテトラヒドロフラン−２−イルであり、かつＸ、
X1、Ｒ、R1およびｍは式（Ｉ）の化合物につき前記に定
義したものである。
本方法に使用できる好適な保護基は脱保護法と共に当
業者に周知であり、たとえばGreene et al.,“Protec
tive Groups in Organic Synthesis",第２版,1991,
ワイリー・インターサイエンスを参照されたい。
Z5がアセチルである一般的な方法においては、脱保護
は好適な強塩基、たとえば水酸化ナトリウムの水性アル
コール溶液を用いて実施できる。この反応は一般に水性
メタノール中において、ほぼ室温に実施される。
式（XV）の出発物質は常法により、たとえば式（Ｉ）
の化合物の製造につき本明細書に記載した方法を適切に
適用することにより製造できる。
８） 式（Ｉ）においてＸ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍが
式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものである化合
物は、R2が−CO2Hであり、Ｒが−COOHで置換されたC1−
C6アルキルであり、ＷがCHCO2Hであるか、またはW1がCH
CO2Hであるものを除いて、次式の化合物の分子内脱水に
より製造できる：− 式中、Ｘ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍは本方法につき前記
に定義したものである。
一般的な方法においては、脱水はディーン−スターク
条件下に、好適な溶剤、たとえばトルエン中で、好適な
酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に実施さ
れる。あるいは脱水は、好適な溶剤、たとえばジクロロ
メタン中における式（XVI）の化合物の溶液を、シリカ
ゲルの存在下で撹拌することにより実施できる。
式（XVI）の出発物質は常法により製造できる。
９） 式（Ｉ）においてＸ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍが
式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものである化合
物は、R2が−CO2Hであり、Ｒが−COOHで置換されたC1−
C6アルキルであり、ＷがCHCO2Hであるか、またはW1がCH
CO2Hであるものを除いて、次式の化合物の環化により製
造できる：− 式中、Ｘ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍは本方法につき前記
に定義したものであり、Z6は好適な脱離基、たとえばC1
−C4アルコキシ、ベンジルオキシ、イミダゾール−１−
イルまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシであ
る。
一般的な方法において： （ｉ）Z6がC1−C4アルコキシまたはベンジルオキシであ
る場合、好適な溶剤、たとえばメタノールまたはエタノ
ール中における式（XVII）の化合物の溶液を、その溶剤
のほぼ還流温度に加熱する； （ii）Z6がイミダゾール−１−イルである場合、式（XV
I）の化合物と1,1′−カルボニルイミダゾールを好適な
溶剤、たとえばジクロロメタン中で反応させることによ
り式（XVII）の化合物を誘導し、そして中間体イミダゾ
リドをその場で環化することにより、目的生成物が得ら
れる；および （iii）Z6がベンゾトリアゾール−１−イルオキシであ
る場合、式（XVI）の化合物と１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールを好適な脱水剤、たとえば1,3−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下に、好適な溶剤、たとえ
ばジクロロメタン中で反応させることにより式（XVII）
の化合物をその場で誘導し、そしてその場で環化するこ
とにより、目的生成物が得られる。
式（XVII）の出発物質は常法により、たとえば式（XV
I）の化合物から製造でき、その例は上記に記載され
る。
10） 式（Ｉ）においてＸが直接結合であり、R2が−NR
3R4、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）R5N
−、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）2N−、
または次式の基：− であり、かつＸ、Ｗ、W1、Ｒ、R1、R3、R4、R5、R6、
R7、R8、R9、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物につき前記
に定義したものである化合物は、次式の化合物：− （式中、Ｘ、Ｒ、R1およびｍは式（Ｉ）の化合物につき
前記に定義したものであり、かつZ7は好適な脱離基、た
とえばメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスル
ホニルオキシである）を、それぞれ次式の化合物：− HNR3R4、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）R5
NH、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル−）2N
H、 （式中、Ｘ、Ｗ、W1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およ
びｎは式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものであ
る）と反応させることにより製造できる。
一般的な方法においては、反応は過剰のアミンを用い
て好適な溶剤、たとえばアセトニトリルまたはジクロロ
メタン中で、その溶剤の還流温度において実施される。
あるいはさらに、好適な酸受容体、たとえば炭酸カリウ
ムを反応混合物に添加することができる。
出発アミンは常法により製造できる。
式（XVIII）の出発物質も常法により、たとえば出発
物質として式（II）の化合物およびアンモニアを用いて
還元アミノ化して対応する第一級アミンを製造し、この
アミンをエピクロルヒドリンまたは1,3−ジクロロプロ
パン−２−オールと反応させて対応するアゼチジン−３
−オール誘導体を製造し、次いでヒドロキシ官能基の相
互変換により式（XVIII）の化合物を得ることにより製
造できる。
11） 式（Ｉ）においてＸ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍが
方法（10）につき前記に定義したものである化合物は、
出発物質として次式の化合物：− （式中、Ｘ、Ｒ、R1およびｍは式（Ｉ）の化合物につき
前記に定義したものである）、および適宜、次式の化合
物：− HNR3R4、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）R5
NH、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル−）2N
H、 またはその酸付加塩（式中、Ｗ、W1、R3、R4、R5、R6、
R7、R8、R9およびｎは式（Ｉ）の化合物につき前記に定
義したものである）を用いて還元アミノ化することによ
り製造できる。この反応は好ましくは好適な酸、たとえ
ば酢酸の存在下で実施される。
採用できる一般的な方法は方法（１）に記載されてい
る。
第一級アミンを用いる場合、反応はイミン中間体を経
て進行する。第二級アミンを用いる場合、反応は中間体
イミニウム塩（式（III A）の化合物）を経て進行す
る。イミンおよびイミニウム塩の両方とも安定であり、
単離できる。この反応は好ましくはイミンまたはイミニ
ウム塩中間体を単離せずに実施され、その場合、それを
その場で還元して式（Ｉ）の化合物を得る。
式（XIX）の出発物質は、対応するアゼチジン−３−
オール誘導体（製造については方法（10）の出発物質の
製造に際して記載した）を一般的な条件下で、たとえば
クロロクロム酸ピリジニウムまたは過ルテニウム酸テト
ラプロピルアンモニウムを酸化剤として用いて、酸化す
ることにより製造できる。
12） 式（Ｉ）においてR2がモルホリノであり、かつ
Ｘ、X1、Ｒ、R1およびｍが式（Ｉ）の化合物につき前記
に定義したものである化合物は、R2が−NH2であり、か
つＸ、X1、Ｒ、R1およびｍが式（Ｉ）の化合物につき前
記に定義したものである式（Ｉ）の化合物を、ビス（２
−クロロエチル）エーテルと反応させることにより製造
できる。
一般的な方法においては、R2が−NH2である式（Ｉ）
の化合物をビス（２−クロロエチル）エーテルと、好適
な酸受容体、たとえばトリエチルアミンの存在下に、好
適な溶剤、たとえばジクロロメタン中で反応させる。
ある種の出発アミン誘導体、すなわち３−アミノアゼ
チジン誘導体は、Z7が好適な脱離基、たとえばメタンス
ルホニルオキシである式（XVIII）の化合物を好適なア
ジド、たとえばナトリウムアジドまたはトリメチルシリ
ルアジドと反応させて対応する３−アジドアゼチジン誘
導体を製造し、次いでたとえば水素化ホウ素ナトリウム
を用いてこれを還元し、目的とする３−アミノアゼチジ
ン誘導体となすことにより製造できる（方法（10）も参
照されたい）。
13） 式（Ｉ）において、Ｘ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍ
が式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものである化
合物は、R2が−CO2Hであり、Ｒが−COOHで置換されたC1
−C6アルキルであり、ＷがCHCO2Hであるか、またはW1が
CHCO2Hであるものを除いて、次式の化合物の還元環化に
より製造できる：− 式中、Ｘ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍは本方法につき前記
に定義したものであり、かつR11は好適なエステル形成
性の基、たとえばC1−C4アルキル、たとえばメチルもし
くはエチル、またはベンジルである。
一般的な方法においては、その場でまず式（XX）の化
合物を、次式の化合物：− （式中、Ｘ、X1、R1、R2、R11およびｍは式（XX）の化
合物につき前記に定義したものである）を式RNH2（式
中、Ｒは本方法につき前記に定義したものである）と反
応させ、次いで好適な還元剤、たとえばラネーニッケル
の存在によって還元環化を促進する。この反応は好適な
溶剤、たとえばメタノールまたはエタノール中で、水素
雰囲気下に実施される。
式（XXI）の出発物質は常法により製造できる。
14） 式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の特定のア
ミンを誘導体化することにより製造できる。たとえば式
（Ｉ）においてR2が （式中、ＷはNHもしくはCHNHR5であり、W1はCHNHR5であ
り、W2はW1、−CH2W1−、−CH2WCH2−もしくは−CH2CH2
WCH2−であり、またはR9は−NHR5であり、かつＸ、X1、
X2、Ｒ、R1、R5、R6、R7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合
物につき前記に定義したものである）である化合物は、
下記の化合物に変換できる： （ａ）式（Ｉ）において、適宜、ＷがNR5もしくはCHNR5
R6であり、W1がCHNR5R6であり、またはR9が−NHR5であ
る化合物、またはその酸付加塩；ここでR5およびR6は式
（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものであり、ただ
しR5はＨではなく、かつそれは窒素原子に結合したメチ
レン基をもつ；式（C1−C3アルキル）CHOまたは（C3−C
7シクロアルキル−C1−C3アルキル）CHOのアルデヒド
［これらのC1−C3アルキルおよびC3−C7シクロアルキル
−C1−C3アルキルは所望によりフルオロで置換されてい
てもよい］を用いる還元アミノ化による。
この変換に好適な条件は方法（１）に記載されてい
る； （ｂ）式（Ｉ）において、適宜、ＷがNCONHR6もしくはC
HNR5CONHR6であり、W1がCHNR5CONHR6であり、またはR9
が−NR5CONHR6である化合物；ここでR5およびR6は式
（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものであり、ただ
しR6はＨではない；次式のイソシアネート： R6NCO （式中、R6は本方法につき前記に定義したものである）
との反応による。この反応は一般に、好適な溶剤、たと
えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを用いて
実施される。
（ｃ）式（Ｉ）において、適宜、ＷがNSO2CF3もしくはC
HNR5SO2CF3であり、W1がCHNR5SO2CF3であり、またはR9
が−NR5SO2CF3である化合物；ここでR5は式（Ｉ）の化
合物につき前記に定義したものである；塩化トリフルオ
ロメタンスルホニルまたは無水トリフルオロメタンスル
ホン酸と、所望により好適な酸受容体、たとえばトリエ
チルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムの存在下で反
応させることによる。
この反応は一般に、好適な有機溶剤、たとえばジクロ
ロメタンまたはアセトニトリル中で実施される。
（ｄ）式（Ｉ）において、適宜、ＷがNSO2（C1−C4アル
キル）、NSO2NR5R6、NSO2（モルホリノ）、NSO2（アリ
ール）、CHNR5（SO2C1−C4アルキル）もしくはCHNR5SO2
NR5R6であり、W1がCHNR5（SO2C1−C4アルキル）もしく
はCHNR5SO2NR5R6であり、またはR9が−NR5（SO2C1−C4
アルキル）もしくは−NR5SO2NR5R6である化合物；ここ
でR5およびR6は式（Ｉ）の化合物につき前記に定義した
ものである；適宜、塩化または臭化C1−C4アルカンスル
ホニルまたは無水C1−C4アルカンスルホン酸または次式
の化合物： R5R6NSO2（ClまたはBr）、（モルホリノ）SO2（Clまた
はBr）もしくは（アリール）SO2（ClまたはBr） と、所望により好適な酸受容体、たとえばトリエチルア
ミンの存在下で反応させることによる。
この反応は一般に、好適な有機溶剤、たとえばジクロ
ロメタン中で、０℃から室温までの温度において実施さ
れる。
（ｅ）式（Ｉ）において、便宜、ＷがNCOR6もしくはCHN
R5COR6であり、W1がCHNR5COR6であり、またはR9が−NR5
COR6である化合物；ここでR5およびR6は式（Ｉ）の化合
物につき前記に定義したものであり、ただしR6はＨでは
ない；適宜、次式の化合物： R6CO（ClまたはBr）または（R6CO）2O （式中、R6は本方法につき前記に定義したものである）
と、所望により好適な酸受容体、たとえばトリエチルア
ミンの存在下で反応させることによる。この反応は一般
に、好適な有機溶剤、たとえばジクロロメタン中で、０
℃から室温までの温度において実施される。
（ｆ）式（Ｉ）において、適宜、Ｗ、W1およびR9が方法
14（ｅ）につき前記に定義したものである化合物；次式
の化合物： R6CO2H （式中、R6は本方法につき前記に定義したものである）
との縮合による。この反応は一般的な条件下で、たとえ
ば1,1′−カルボニルジイミダゾールまたは１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール/1,3−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを用いて実施され（たとえば方法（９）を参照
されたい）、活性中間体が生成する；あるいは （ｇ）式（Ｉ）において、適宜、ＷがNSO2NR5R6もしく
はCHNR5SO2NR5R6であり、W1がCHNR5SO2NR5R6であり、ま
たはR9が−NR5SO2NR5R6である化合物；ここでR5およびR
6は式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものであ
る；次式の化合物との反応による： R5R6NSO2NH2 この反応は一般に高温で、好適な溶剤、たとえば1,4−
ジオキサン中において実施される。
15） 式（Ｉ）においてR2が （式中、ＷおよびW1はCHCO2Hであり、W2はW1、−CH2W1
−、−CH2WCH2−もしくは−CH2CH2WCH2−であり、かつ
Ｘ、X1、X2、Ｒ、R1、R2、R5、R6、R7、ｍおよびｎは式
（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものである）であ
る化合物は、式（Ｉ）においてＷおよびW1がCHCO2（C1
−C4アルキル）であり、W2がW1、−CH2W1−、−CH2WCH2
−もしくは−CH2CH2WCH2−であり、かつＸ、X1、X2、
Ｒ、R1、R2、R5、R6、R7、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合
物につき前記に定義したものである化合物の加水分解に
より製造できる。好ましくはＷおよびW1はCHCO2CH3また
はCH2CO2CH2CH3である。
加水分解は一般に好適な酸または塩基、たとえば塩酸
もしくは硫酸などの鉱酸、またはたとえば水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウムなどの塩基の水溶液を用いて、所
望により好適な有機補助溶剤、たとえばメタノールもし
くはエタノールの存在下で実施される。
16） 式（Ｉ）においてR2が （式中、ＷおよびW1はCHNR5R6であり、W2はW1、−CH2W1
−、−CH2WCH2−もしくは−CH2CH2WCH2−であり、R9は
−NR5R6であり、かつＸ、X1、X2、Ｒ、R1、R2、R5、
R6、R7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物につき前記に定
義したものである）である化合物は、次式の化合物： （式中、R12は であり、ここでW8およびW1BはCHZ8であり、W2BはW1B、
−CH2W1B−、−CH2WBCH2−もしくは−CH2CH2WBCH2−で
あり、Z8は好適な脱離基、たとえばハロ（好ましくはク
ロロまたはブロモ）、メタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスル
ホニルオキシであり、かつＸ、X1、X2、Ｒ、R1、R5、
R6、R7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物につき前記に定
義したものである）を、次式の化合物： HNR5R6 （式中、R5およびR6は式（Ｉ）の化合物につき前記に定
義したものである）と、所望により好適な追加の酸受容
体、たとえばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存
在下で反応させることにより製造できる。
この反応は一般に、好適な溶剤、たとえばアセトニト
リル中で実施される。
17） 式（Ｉ）においてR2が （式中、ＷおよびW1はCHNR5R6であり、かつＸ、X1、
X2、Ｒ、R1、R5、R6、R7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合
物につき前記に定義したものである）である化合物は、
出発物質として、式（Ｉ）においてR2が であり、かつＸ、X1、X2、Ｒ、R1、R5、R6、R7、ｍおよ
びｎが式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものであ
る化合物、ならびに次式の化合物： HNR5R6 （式中、R5およびR6は式（Ｉ）の化合物につき前記に定
義したものである）を用いる還元アミノ化により製造で
きる。
一般的な条件、たとえば方法（１）に記載したものが
用いられる。この場合も、生成した中間体、イミンまた
はイミニウム塩は安定であり、または単離できる。この
反応は好ましくはこの中間体を単離せずに実施され、そ
の場合、それをその場で還元して、式（Ｉ）の化合物を
製造する。
18） すべての式（Ｉ）の化合物は、次式の化合物： （式中、Ｘ、X1、Ｒ、R1、R2およびｍは式（Ｉ）の化合
物につき前記に定義したものであり、かつR9は好適な脱
離基、たとえばハロ（好ましくはクロロまたはブロ
モ）、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスル
ホニルオキシである）を、所望により好適な酸受容体、
たとえばトリエチルアミンの存在下で分子内環化するこ
とにより製造できる。
この反応は一般に、好適な溶剤、たとえばジクロロメ
タン中で実施される。
19） ｍが０であるものを除いたすべての式（Ｉ）の化
合物は、次式の化合物： （式中、ｔは０または１であり、Ｘ、X1、Ｒ、R1および
R2は式（Ｉ）の化合物につき前記に定義したものであ
る）の接触カルボニル付加環化により製造できる。
この反応は一般に、一酸化炭素雰囲気下に、好適な触
媒、たとえばテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（０）、好適な塩基、たとえばトリエチルアミンを
用いて、好適な有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン
中において、ほぼ室温で実施される。
以上の反応、および前記方法に用いた新規出発物質の
製造方法はすべて常法であり、それらの実施または製造
に適した試薬および反応条件ならびに目的生成物の単離
方法は、先行技術文献ならびに本明細書の実施例および
製造例を参照すれば当業者に周知であろう。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩ま
たは塩基塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液および目的とす
る酸または塩基の溶液を適宜互いに混合することによっ
て容易に製造できる。塩は溶液から沈殿し、濾過により
採集するか、または溶剤の蒸発により回収できる。
ヒトNK1レセプターに対する式（Ｉ）の化合物および
それらの塩類の親和性は、インビトロで、McLean,S.et
al.,J.Pharm.Exp.Ther.,267,472−９（1993）（全細
胞を使用）に記載した方法の変法を用いて、ヒトNK1レ
セプターを発現するヒトIM9細胞系から調製した膜への
［3H］−サブスタンスＰの結合をそれらが阻害する効力
を試験することにより、調べることができる。
ヒトNK2レセプターに対する式（Ｉ）の化合物および
それらの塩類の親和性は、インビトロで、クローン化ヒ
トNK2レセプターを発現するチャイニーズ・ハムスター
卵巣細胞から調製した膜への結合に対して、それらが［
3H］または［125I］NKA（ニューロキニンＡ）と競合す
る効力を試験することにより、調べることができる。こ
の方法において、洗浄したチャイニーズ・ハムスター卵
巣細胞膜は、代わりにIM9細胞を用いて、上記の方法に
従って製造される。この膜を、［3H］または［125I］NK
Aおよびある濃度範囲の被験化合物と共にインキュベー
トする（90分、25℃）。10μＭ NKAの存在下で非特異
的結合を測定した。
式（Ｉ）の化合物のNK2レセプターアンタゴニスト活
性は、インビトロで、Patacchini and Maggi,Eur.J.P
harmacol.,236,31−37（1993）の方法を用いて、ウサギ
肺動脈における選択的NK2レセプターアゴニストである
［βAla8］NKA(4-10)の収縮作用にそれらが拮抗する効
力を試験することにより、調べることができる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は、インビボ
で、Murai et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,262,403−408
（1992）またはMetcalfe et al.,J.Pharmacol.,112,5
63P（1994）が記載した方法を用いて、麻酔したモルモ
ットにおいて［βAla8］NKA(4-10)により誘発される気
管支収縮をそれらが阻害する効力を試験することによ
り、NK2レセプターアンタゴニスト活性を調べることが
できる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は、インビトロ
で、Maggi et al.,Br.J.Pharmacol.,101,996−1000
（1990）の方法を用いて、モルモットにおいて選択的NK
3レセプターアゴニストであるセンクチド（senktide）
の収縮作用にそれらが拮抗する効力を試験することによ
り、NK3レセプターアンタゴニスト活性を調べることが
できる。
ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの塩類を単独で投与できるが、一般に、意図する投
与経路および標準的薬剤実務を考慮して選択した薬剤学
的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーとの混合物中に
おいて投与されるであろう。たとえばそれらはデンプン
もしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、また
は単独もしくは賦形剤と混合してカプセル剤もしくは卵
形錠剤（ovule）中に、または着香剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形で経口
投与できる（舌下を含む）。それらを非経口的に、たと
えば静脈内、筋肉内または皮下に投与することもでき
る。非経口投与のためには、それらを無菌水溶液の形で
用いるのが最良であり、それらは他の物質、たとえば溶
液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコース
を含有してもよい。
ヒト患者に経口または非経口投与するためには、式
（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類の一日量は、0.001
−20、好ましくは0.01−20、より好ましくは0.5−５、
最も好ましくは１−2mg/kg（一回量または分割量）であ
ろう。たとえば本発明化合物の錠剤またはカプセル剤
は、適宜、一回に１個または２個以上を投与するため
に、0.1−500、好ましくは50−200mgの有効化合物を含
有するであろう。いずれにしろ、個々の患者に最適な実
際の用量は医師が決定し、それは個々の患者の体重およ
び反応によって異なるであろう。上記の用量は平均的症
例の一例であって、これより高いか、または低い用量範
囲が有益である個々の場合ももちろんあり、それらも本
発明の範囲に含まれる。
あるいは式（Ｉ）の化合物を吸入により、または坐剤
もしくは膣坐剤の形で投与するか、あるいはそれらを局
所的にローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または
散布剤の形で適用してもよい。経皮投与の別法は皮膚パ
ッチの使用によるものである。たとえばそれらをポリエ
チレングリコールもしくは流動パラフィンの水性エマル
ションを含むクリーム剤に含有させるか、またはそれら
を１−10％の濃度で、白色ろうまたは白色ワセリン基剤
ならびに必要な安定剤および防腐剤からなる軟膏中に含
有させることができる。
処置についての記述は、その疾病の確立した症状の軽
減のほか、予防をも包含すると解すべきである。
従って本発明はさらに以下をも提供する： ｉ）式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し
うる塩類、および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキ
ャリヤーを含む、薬剤組成物； ii）薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、ま
たはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類もしくは組成
物； iii）式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬剤学的に許
容しうる塩類もしくは組成物を、ヒトNK1、NK2もしくは
NK3レセプターまたはその組み合わせにおいて作用する
タキキニンに対してアンタゴニスト作用を生じることに
より疾病を処置するための薬剤の製造に使用する用途； iv）疾病が以下のものである、（iii）に記載の用途： 炎症性疾患、たとえば関節炎、乾せん、喘息または炎症
性腸疾患、中枢神経系（CNS）障害、たとえば不安、う
つ病、痴呆または精神病、胃腸（GI）障害、たとえば機
能性腸疾患、刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、大便
失禁、大腸炎またはクローン病、尿生殖管障害、たとえ
ば失禁、反射亢進または膀胱炎、肺障害、たとえば慢性
閉塞性気道疾患、アレルギー、たとえば湿疹、接触皮膚
炎または鼻炎、過敏性障害、たとえばつたうるし過敏
症、末梢神経障害、たとえば糖尿病性神経障害、神経
痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、ヘルペス性
神経痛またはヘルペス後神経痛、咳、あるいは急性また
は慢性の疼痛； ｖ）ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの
薬剤学的に許容しうる塩類もしくは組成物で処置するこ
とを含む、ヒトNK1、NK2もしくはNK3レセプターまたは
その組み合わせにおいて作用するタキキニンに対してア
ンタゴニスト作用を生じることにより疾病を処置するた
めにヒトを処置する方法； vi）疾病が以下のものであり、（ｖ）に記載の方法： 炎症性疾患、たとえば関節炎、乾せん、喘息または炎症
性腸疾患、中枢神経系（CNS）障害、たとえば不安、う
つ病、痴呆または精神病、胃腸（GI）障害、たとえば機
能性腸疾患、刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、大便
失禁、大腸炎またはクローン病、尿生殖管障害、たとえ
ば失禁、反射亢進または膀胱炎、肺障害、たとえば慢性
閉塞性気道疾患、アレルギー、たとえば湿疹、接触皮膚
炎または鼻炎、過敏性障害、たとえばつたうるし過敏
症、末梢神経障害、たとえば糖尿病性神経障害、神経
痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、ヘルペス性
神経痛またはヘルペス後神経痛、咳、あるいは急性また
は慢性の疼痛； vii）式（II）、（III A）、（XII）、（XIV）、（X
V）、（XVI）、（XVII）、（XVIII）、（XIX）、（X
X）、（XXI）、（XXII）、（XXIII）または（XXIV）の
化合物。
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を説明するも
のである：− （参考）実施例１ ５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（２−［３−モ
ルホリノアゼチジン−１−イル］エチル）−２（1H）ピ
ペリドン アルデヒド（製造例６参照）（150mg,0.52mmol）およ
び塩酸３−モルホリノアゼチジン（製造例56参照）（10
3mg,1.1モル当量）の、テトラヒドロフラン（7.5ml）中
における溶液に、窒素下でトリエチルアミン（0.08ml,
1.1モル当量）を添加した。１時間後にナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド（171mg,1.5モル当量）を添加
し、直ちに氷酢酸（0.03ml）を添加し、混合物を２時間
撹拌した。次いで水（1ml）を添加したのち飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（10ml）を添加し、混合物をジクロロ
メタンで抽出し（20mlで３回）、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液から溶剤を
減圧下で除去し、残渣をまずシリカゲル上でメタノー
ル：酢酸エチルの溶剤濃度勾配（1:9−1:4、容量）によ
り溶離するクロマトグラフィー処理して主な不純物を除
去し、次いでシリカゲル上でメタノール：ジクロロメタ
ン（1:9、容量）により溶離する再クロマトグラフィー
処理して、表題化合物（78mg）を得た。TLC R1＝0.27
（シリカ、メタノール：ジクロロメタン、1:9、容
量）。LRMS m/z＝411（ｍ＋１）＋。実測値:C,57.57;
H.6.76;N,9.78。C20H27Cl2N3O2.0.05CH5Cl2理論値:C,5
7.81;H,6.56;N,10.09％。
1H−NMR（CDCl3）δ＝1.60−1.70（m,1H）,1.80−1.8
5（m,1H）,2.00−2.40（m,10H）,2.65−2.75（m,2H）,
2.85−2.90（m,1H）,3.35−3.40（m,3H）,3.65−3.75
（m,5H）,6.20（s,br.,1H）,7.15−7.50（m,3H）ppm. 実施例２−59 下記一般式の、次表に示す実施例の化合物： を、実施例１の方法と同様な方法で、適切なアルデヒド
（製造例39−43、137−140および187−191参照）および
アゼチジン（製造例56、61、65、66、67、70、77−80、
82、84、85、87、89、107−118、121、134、154、180お
よび181参照）出発物質を用いて製造した。
脚注 1. 少なくとも２モル当量のトリエチルアミンを用い
た。
2. 別法については実施例103を参照されたい。
3. ジクロロメタンをさらに補助溶剤として反応に用い
た。
4. 出発物質として用いたジ塩酸３−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）アゼチジンは、１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−（1H−イミダゾール−１−イル）アゼチ
ジンを、国際特許出願公開WO93/19059に記載の方法によ
りジクロロメタン中において塩化水素で処理することに
より製造された。
5. （Ｓ）−鏡像異性体が製造された。
6. 反応を完結させるために、追加量のアゼチジン出発
物質（約１モル当量）トリエチルアミン（約２モル当
量）およびテトラヒドロフランを添加し、次いでナトリ
ウムトリアセトキシボロヒドリド（約1.5モル当量）お
よび氷酢酸をのちに添加した。
カラム溶離剤としてメタノール／ジクロロメタンを用い
た。
7. カラム溶離剤としてジクロロメタン、次いでジクロ
ロメタン／メタノールを用いて濃度勾配溶離を行った。
8. カラム溶離剤としてまず酢酸エチル、続いて酢酸エ
チル／メタノールを用いて濃度勾配溶離を行い、次いで
これを後続段階でジクロロメタン／メタノールを交換し
た。
9. ３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−イ
ル）アゼチジンビストリフルオロアセテート（製造例15
4参照）を出発物質として用いた。
10.粗反応生成物をトリフルオロ酢酸塩として、シリカ
ゲル上でジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア
水溶液（89:10:1、容量）により溶離するクロマトグラ
フィーによって精製した。精製した塩を10％炭酸カリウ
ム水溶液で処理し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。
有機抽出液を合わせて乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃
縮して、目的生成物を得た。
11.MCIゲル（商標）（多孔質ポリスチレンポリマーCHP
20P［75−150μ］）を用い、溶離剤としてメタノー
ル、続いてメタノール：水を用いる逆相クロマトグラフ
ィーにより精製した。
12.（Ｒ）−鏡像異性体が製造された。
13.アゼチジン出発物質のジトリフルオロ酢酸塩を用い
た。
14.参考例のみ。
15.アゼチジン出発物質のジ塩酸塩を用いた。
16.ジクロロメタン：メタノール、続いてジクロロメタ
ン：メタノール：濃アンモニア水溶液を溶離剤として用
いて、濃度勾配溶離を行った。
17.［α］D 25＋48.9゜（ｃ＝0.0009、メタノール中） 実施例60 ５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（３−メトキシ
ベンジル）−５−（２−［３−モルホリノアゼチジン−
１−イル］エチル）−２−ピペリドン ピペリドン（実施例１参照）（350mg,0.85mmol）の、
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中における溶液
に、窒素下で油中の60％w/w 水素ナトリウム分散液（3
7mg,1.05モル当量）を添加し、混合物を室温で30分間撹
拌した。次いで３−メトキシベンジルクロリド（0.13m
l,1.05モル当量）を添加し、混合物を５分間撹拌した。
次いで水（1ml）を添加し、続いて飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（20ml）および飽和塩化アンモニウム水溶液
（20ml）を添加した。混合物を酢酸エチルでで抽出し
（20mlで２回）、有機層を合わせて飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で洗浄し（20mlで２回）、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。濾過し、濾液から溶剤を減圧下で除
去すると、ガムが得られ、これをシリカゲル上でメタノ
ール：ジクロロメタンの溶剤濃度勾配（1:19−1:9、容
量）により溶離するクロマトグラフィー処理して、表題
化合物（140mg）を得た。TLC Rf＝0.45（シリカ、メタ
ノール：ジクロロメタン、1:9、容量）。LRMS m/z＝53
1（ｍ）＋。実測値:C,62.07;H.6.74;N,7.19。C28H35Cl2
N3O2.0.1CH2Cl2理論値:C,62.39;H,6.56;N,7.77％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.50−2.90（m,16H）,3.25−3.
80（m,7H）,3.80（s,3H）,4.30（d,1H）,4.80（d,1H）,
6.80−6.90（m,4H）,7.05（d,1H）,7.25−7.30（m,2H）
ppm. 実施例61−75 下記一般式の、次表に示す実施例の化合物： を、実施例60の方法と同様な方法で（必要な場合には反
応混合物を加熱して）、適切なピペリドン（実施例１参
照）およびクロロ、ブロモまたはメタンスルホニルオキ
シアルカン誘導体を出発物質として用いて製造した。
脚注 1.仕上げ処理後に得られた生成物中の２対の鏡像異性体
を、シリカゲル上でメタノール：ジクロロメタンの溶剤
濃度勾配（1:19−1:9）により溶離するクロマトグラフ
ィーによって分離した。鏡像異性体対Ａが最初に溶出
し、続いてより極性の高い鏡像異性体対Ｂが溶出した。
2.クロロアルカン誘導体を出発物質として用いた。
3.ブロモアルカン誘導体を出発物質として用いた。
4.メタンスルホニルオキシアルカン誘導体を出発物質と
して用いた。
実施例76 １−シクロヘプチルメチル−５−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−５−（２−［３−モルホリノアゼチジン−１−
イル］エチル）−２−ピペリドン ピペリドン（実施例１参照）（200mg,0.49mmol）の、
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（3.5ml）中における溶
液に、０℃で窒素下で油中の60％ w/w 水素化ナトリ
ウム分散液（21mg,1.1モル当量）を添加し、１時間かけ
て混合物を室温でにまで昇温させた。次いでメタンスル
ホニルオキシメチルシクロヘプタン（実施例13参照）
（120mg,1.2モル当量）の、乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド（0.5ml）中における溶液を添加し、混合物を50℃
に加熱した。出発ピペリドンを完全に反応させるため
に、混合物を冷却し、次いで追加分の水素化ナトリウム
（0.5モル当量）および出発メシラート（0.5モル当量）
を添加し、反応物を50℃に２時間加熱した。反応物を０
℃に冷却し、水（1ml）を添加し、減圧下でジメチルホ
ルムアミドを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し（20
mlで３回）、抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過し、濾液から溶剤を減圧下で除去すると、
泡状物が得られ、これをシリカゲルによりジクロロメタ
ン：メタノールの溶剤濃度勾配（100:0−85:15、容量）
で溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合物
（120mg）を得た。TLC Rf＝0.45（シリカ、メタノー
ル：ジクロロメタン、1:9、容量）。LRMS m/z＝522
（ｍ＋１）＋。実測値:C,62.11;H,7.63;N,7.55。C28H41
Cl2N3O2.0.2CH2Cl2理論値:C,62.78;H,7.73;N,7.79％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.1−1.3（m,2H）,1.35−1.8
（m,11H）,1.8−1.95（m,2H）,1.95−2.1（m,1H）,2.1
−2.35（m,7H）,2.35−2.5（m,1H）,2.75−2.95（m,2
H）,2.95−3.0（m,2H）,3.05−3.2（m,2H）,3.25−3.45
（m,2H）,3.45−3.6（m,2H）,3.6−3.75（m,4H）,7.05
−7.1（m,1H）,7.3−7.35（m,1H）,7.4−7.45（m,1H）p
pm. 実施例77 ５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（２−［３−モ
ルホリノアゼチジン−１−イル］エチル）−１−（４−
フェニルベンジル）−２−ピペリドン メシラート（製造例35参照）（290mg,0.55mmol）の、
乾燥アセトニトリル（10ml）中における溶液に、ジ塩酸
３−モルホリノアゼチジン（製造例56参照）（200mg,2.
0モル当量）を添加し、次いでトリエチルアミン（0.15m
l,2モル当量）および炭酸カリウム（150mg,2モル当量）
を添加した。混合物を４時間加熱還流した。次いで反応
物を冷却し、水（1ml）を添加し、混合物を減圧下で蒸
発乾固し、残渣をジクロロメタン（10ml）および水（10
ml）の混合物に装入した。有機相を分離し、ブライン
（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で濾液から溶剤を除去すると、ガムが得ら
れ、これをシリカゲル上でメタノール；ジクロロメタン
の溶剤濃度勾配（1:19−1:9、容量）により溶離するク
ロマトグラフィー処理して、表題化合物（85mg）を得
た。TLC Rf＝0.47（シリカ、メタノール：ジクロロメ
タン、1:9、容量）。融点72−82℃。LRMS m/z＝578
（ｍ＋１）＋。実測値:C,67.56;H,6.27;N,7.24。C33H37
Cl2N3O2.0.13CH2Cl2理論値:C,67.53;H,6.37;N,7.13％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.5−1.8（m,3H）,1.95−2.3
（m,8H）,2.4−2.55（m,1H）,2.6−2.75（m,2H）,2.8−
2.9（m,1H）,3.3−3.35（m,3H）,3.55−3.7（m,5H）,4.
4（d,1H）,4.9（d,1H）,6.85−6.9（m,1H）,7.1（s,1
H）,7.25−7.7（m,10H）ppm. 実施例78−96 下記一般式の、次表に示す実施例の化合物： を、実施例77の方法と同様な方法で、適切なメシラート
（製造例33、34、36、37および38参照）および適切なア
ゼチジン（製造例56、68、77、81、82、83、87、88、11
9、134、154、179および181参照）を出発物質として用
いて製造した。
実施例97 １−ベンジル−５−（２−［３−モルホリノアゼチジン
−１−イル］エチル）−５−フェニル−２−ピペリドン ピペリドン（実施例18参照）（95mg,0.2mmol）を、ア
ンモニアで飽和したエタノール（20ml）に溶解し、ラネ
ーニッケル（10mg）を添加した。次いで混合物を50℃で
水素雰囲気下に345kPa（50psi）において10時間撹拌し
た。次いで触媒を濾過により除去し、カーボン上５％パ
ラジウム（10mg）を添加した。次いで混合物を50℃およ
び345kPaで水素雰囲気下にさらに16時間撹拌した。次い
で触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残
渣をシリカゲルによりメタノール：ジクロロメタンの溶
剤濃度勾配（0:100−9:91、容量）で溶離するクロマト
グラフィー処理して、表題化合物（19mg）を得た。TLC
Rf＝0.3（シリカ、メタノール：ジクロロメタン、1:
9、容量）。LRMS m/z＝434（ｍ）＋。実測値:C,66.22;
H,8.26;N,8.60。C27H35N3O2.3H2O理論値:C,66.50;H,8.4
7;N,8.62％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.8−1.0（d,2H）,1.1−1.4
（m,1H）,1.9−2.6（m,12H）,2.6−2.8（m,1H）,3.2−
3.4（m,2H）,3.5−3.8（m,5H）,4.5（d,1H）,4.8（d,1
H）,6.95−7.1（m,2H）,7.2−7.4（m,8H）ppm. 実施例98 １−ベンジル−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−
（２−［３−ピペラジノアゼチジン−１−イル］エチ
ル）−２−ピペリドン ピペラジン（実施例７参照）（101mg,0.16mmol）の、
乾燥ジクロロメタン（3.5ml）中における溶液に、窒素
雰囲気下に室温で速やかにトリフルオロ酢酸（3.5ml,45
mmol）を添加した。反応混合物をさらに20分間撹拌し、
次いで溶剤を減圧下で蒸発させた。反応物を２回、ジク
ロロメタン（50ml）と共沸させて、過剰のトリフルオロ
酢酸を除去した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶
液（30ml）で塩基性（pH9）となし、水相を酢酸エチル
で抽出した（50mlで４回）。有機抽出液を合わせて無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。
得られた泡状物をジクロロメタン（0.25ml）に溶解し、
濾過し、濾液から減圧下で溶剤を除去して、表題化合物
（88mg）を得た。TLC Rf＝0.16（シリカ、メタノー
ル：ジクロロメタン：濃アンモニア水溶液、9:90:1、容
量）。LRMS m/z＝467（ｍ）＋。実測値:C,55.15;H,5.7
4;N,6.84。C27H34N4Cl2O.0.125CH2Cl2理論値:C,54.42;
H,5.93;N,8.90％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.2−1.3（m,1H）,1.4−1.6
（m,2H）,1.9−2.3（m,6H）,2.3−2.5（m,4H）,2.7−2.
8（m,2H）,2.9−3.25（m,5H）,3.25（d,1H）,3.3−3.5
（m,2H）,3.55（d,1H）,4.4（d,1H）,4.8（d,1H）,6.8
（d,1H）,7.05（s,1H）,7.2−7.4（m,6H）ppm. 実施例99 １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（3,4−ジクロロ
フェニル）−５−（２−［３−モルホリノアゼチジン−
１−イル］エチル）−２−ピペリドン 粉末状水酸化カリウム（110mg,4モル当量）の、乾燥
ジメチルスルホキシド（4ml）中における溶液に、ピペ
リドン（実施例１参照）（200mg,0.49mmol）の、乾燥ジ
メチルスルホキシド（4ml）中における溶液を添加し、
次いで塩化2,4−ジクロロベンジル（0.068ml,1モル当
量）およびヨウ化カリウム（8mg,0.1モル当量）を添加
した。次いでこの混合物を室温で16時間撹拌した。次い
で酢酸エチル（50ml）を添加し、混合物を水で洗浄し
（50mlで３回）、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。次いで溶液を濾過し、濾液から減圧下で溶剤を
除去し、残渣をシリカゲルにより酢酸エチル：メタノー
ル：ジエチルアミンの溶剤濃度勾配（100:0:0−100:5:
1、容量）で溶離するクロマトグラフィー処理して、表
題化合物（49mg）を得た。LRMS m/z＝572（ｍ＋
１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.55−1.8（m,2H）,1.95−2.3
（m,10H）,2.4−2.5（m,1H）,2.65−2.7（m,1H）,2.85
−2.9（m,1H）,3.3−3.4（m,3H）,3.6−3.7（m,5H）,4.
6（d,1H）,4.85（d,1H）,6.9−6.95（m,1H）,7.05（m,1
H）,7.2−7.4（m,4H）ppm. 実施例100 ５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロ
ベンジル）−５−（２−［３−モルホリノアゼチジン−
１−イル］エチル）−２−ピペリドン 乾燥ジメチルスルホキシド（3ml）に室温で粉末状水
酸化カリウム（104mg,4モル当量）を添加し、この混合
物を室温で５分間撹拌した。次いでピペリドン（実施例
１参照）（240mg,0.46mmol）の、ジメチルスルホキシド
（5ml）中における溶液を添加し、次いで臭化４−フル
オロベンジル（0.058ml,1モル当量）を添加し、混合物
を室温で50分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（40ml）
に注入し、水で洗浄し（40mlで３回）、有機相を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。次いで溶液を濾過し、濾
液から減圧下で溶剤を除去し、残渣をシリカゲル上で酢
酸エチル：メタノール：ジエチルアミンの溶剤濃度勾配
（100:0:0−10:1:2−20:3:1、容量）で溶離するクロマ
トグラフィー処理して、表題化合物（100mg）を得た。L
RMS m/z＝521（ｍ＋１）＋。TLC Rf＝0.4（シリカ、
酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン,20:3:1、容
量）。実測値:C,61.46;H,6.27;N,7.55。C27H32Cl2N3O2F
理論値:C,62.31;H,6.20;N,8.07％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.5−1.85（m,4H）,1.95−2.2
（m,8H）,2.6−2.75（m,2H）,2.8−2.9（m,1H）,3.15−
3.35（m,4H）,3.65−3.75（m,4H）,4.3（d,1H）,4.8
（d,1H）,6.8−7.3（m,7H）ppm. 実施例101および102 下記一般式の、次表に示す実施例の化合物： を、実施例100の方法と同様な方法で、同じ出発物質、
および適宜、臭化3,5−ジ（トリフルオロメチル）ベン
ジルまたは２−メタンスルホニルオキシエチルシクロプ
ロパン（製造例157参照）を用いて製造した。
実施例103 １−ベンジル−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−
（２−［３−（１−オキソチオモルホリノ）アゼチジン
−１−イル］エチル）−２−ピペリドン メタノール（7ml）、チオモルホリン（実施例２参
照）（0.76ml,1.0モル当量）、アセトニトリル（0.09g,
1.5モル当量）および炭酸カリウム（0.147g,0.72モル当
量）の氷冷した溶液に、30分かけて水中の30％w/w過酸
化水素溶液（0.175g,1.05モル当量）の、メタノール（5
ml）中における溶液を添加した。反応物を０℃で２時間
撹拌し、次いで室温にまで昇温させ、さらに16時間撹拌
した。次いで室温で減圧下に大部分の溶剤を除去した。
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）を添加し、この混
合物を酢酸エチルで抽出した（50mlで３回）。有機相を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せた。得られた油をシリカゲル上でメタノール：ジクロ
ロメタン（1:9、容量）により溶離するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって処理して、表題化合物
（121mg）を得た。TLC Rf＝0.10（シリカ、メタノー
ル：ジクロロメタン,1:9、容量）。LRMS m/z＝534（ｍ
＋１）＋。実測値:C,57.91;H,5.77;N,7.58。C27H33N3Cl
2O2S.0.37CH2Cl2理論値:C,58.05;H,6.01;N,7.42％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.1−1.3（m,1H）,1.4−1.8
（m,1H）,1.9−2.3（m,5H）,2.4−2.6（m,5H）,2.6−2.
7（m,6H）,2.7−2.9（m,1H）,2.9−3.1（m,1H）,3.2−
3.4（m,2H）,3.4−3.6（m,1H）,4.4（d,1H）,4.8（d,1
H）,6.8（d,1H）,7.1（s,1H）,7.3−7.4（m,6H）ppm. 実施例104 １−ベンジル−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−
（２−［３−（endo−３−ヒドロキシ−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクト−８−イル）アゼチジン−１−イ
ル］エチル）−２−ピペリドン ピペリドン（実施例24参照）（78mg）、6N水酸化ナト
リウム水溶液（0.5ml）およびメタノール（1.5ml）の混
合物を室温で16時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮
し、次いで水（5ml）およびジクロロメタン（10ml）を
添加した。層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで
抽出した（10mlで２回）。有機相を合わせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、次いで濾過した。濾液から減圧下
で溶剤を蒸発させて、表題化合物を白色泡状物（67mg）
として得た。LRMS m/z＝543（ｍ＋１）＋。実測値:C,6
2.15;H,6.11;N,7.43。C30H39Cl2N3O.0.56CH2Cl2理論値:
C,62.40;H,6.87;N,7.16％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.5−2.2（m,18H）,2.4−2.5
（m,1H）,2.6−2.7（m,2H）,2.95（br.s,2H）,3.1−3.2
（m,1H）,3.25−3.35（m,3H）,3.5−3.6（m,1H）,3.95
−4.05（m,1H）,4.2（d,1H）,4.8（d,1H）,6.75−6.8
（m,1H）,7.1（d,1H）,7.2−7.4（m,6H）ppm. 実施例105 ５（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−（3,4−ジ
クロロフェニル）−５−（２−［３−（ピペラジン−１
−イル）アゼチジン−１−イル］エチル）−２−ピペリ
ドン 実施例32の化合物（1.36g,2.5mmol）の、メタノール
（15ml）中における溶液に、10％w/w水酸化ナトリウム
水溶液（5.44ml）を添加した。この混合物を48時間、加
熱還流した。次いで減圧下での蒸発によりメタノールを
除去し、残渣を2N塩酸水溶液でpH7に酸性化した。この
混合物をジクロロメタンで抽出した（40mlで２回）。有
機抽出液を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物を
白色泡状物（0.5g）として得た。TLC Rf＝0.1（シリ
カ、濃アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン,20:
80:320、容量）。LRMS m/z＝465（ｍ）＋。
実施例106 ５（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−
（２−［３−（４−シクロプロピルメチルアミノピペリ
ジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル）−５
−（3,4−ジクロロフェニル）−２−ピペリドン 実施例115の化合物（0.1g,0.11mmol）の、テトラヒド
ロフラン（3ml）中における溶液に、窒素下でシクロプ
ロピルカルボキシアルデヒド（8mg）およびトリエチル
アミン（0.017ml）を添加した。５分間撹拌したのち、
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（32mg）および
氷酢酸（0.007ml）を添加し、反応物を室温で16時間撹
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロ
メタン（12ml）と10％w/w炭酸ナトリウム水溶液（4ml）
の間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタンで
抽出した（10mlで２回）。有機抽出液を合わせて無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液から減圧下で
の蒸発により溶剤を除去した。残渣をシリカゲル上でジ
クロロメタン：メタノール：濃アンモニア溶液（89:10:
1、容量）により溶離するクロマトグラフィー処理し
て、表題化合物（37mg）を得た。TLC Rf＝0.18（シリ
カ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア溶液,8
9:10:1、容量）。LRMS m/z＝547（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.1−0.15（m,4H）,0.4−0.5
（m,4H）,0.6−0.7（m,1H）,0.9−1.0（m,1H）,1.25−
1.4（m,2H）,1.45−1.7（m,4H）,1.75−1.9（m,5H）,1.
95−2.2（m,5H）,2.3−2.45（m,4H）,2.6−2.7（m,4
H）,2.8−2.9（m,1H）,3.3−3.4（m,4H）,3.5−3.7（m,
2H）,7.0−7.4（m,3H）ppm. 実施例107および108 下記一般式の、次表に示す実施例の化合物： を、実施例106の方法と同様な方法で、適切なアミン出
発物質（実施例105および113参照）およびシクロプロピ
ルカルボキシアルデヒドを用いて製造した。
実施例109 ５（Ｓ）−５−（２−［３−（４−アミノスルホニルピ
ペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル）
−１−（５−カルボキシペンチル）−５−（3,4−ジク
ロロフェニル）−２−ピペリドン・ジトリフルオロアセ
テート 実施例57の化合物（30mg,0.045mmol）の、ジクロロメ
タン（1ml）中における溶液に、０℃で窒素下にトリフ
ルオロ酢酸（0.05ml）を添加した。この混合物を室温で
２時間撹拌した。溶剤ジクロロメタンを減圧下で除去す
るとガムが得られ、これはジエチルエーテルで摩砕処理
したのち結晶化し、表題化合物が白色固体（20mg）とし
て得られた。TLC Rf＝0.48（シリカ、メタノール：ジ
クロロメタン,1:9、容量）。LRMS m/z＝604（ｍ＋１）
＋。実測値:C,42.47;H,4.73;N,7.90。C26H39Cl2N5O6S.2
CF3CO2H.H2O理論値:C,42.46;H,4.88;N,8.25％。
実施例110 ５−（２−［３−（４−カルボキシピペリジン−１−イ
ル）アゼチジン−１−イル］エチル）−１−シクロヘキ
シルメチル−５−（3,4−ジクロロフェニル）−２−ピ
ペリドン 実施例95の化合物の、エタノール（1ml）中における
溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（0.24ml）を添加
し、この混合物を室温で16時間撹拌した。エタノールを
減圧下で除去し、残渣に水（1ml）を添加した。2N塩酸
水溶液を用いて溶液をpH5に調整すると油が得られ、こ
れは引っ掻くと結晶化した。得られた固体を濾別し、水
（２×3ml）、続いてジエチルエーテル（３×3ml）で摩
砕処理し、次いで減圧下に70℃で乾燥させて、表題化合
物（40mg）を得た。LRMS m/z＝550（ｍ＋１）＋。実測
値:C,55.80;H,7.14;N,6.44。C29H41N3Cl2O3.0.75H2O.Na
Cl理論値:C,55.95;H,6.88;N,6.75％。
実施例111 ５（Ｓ）−（２−［３−（４−カルボキシピペリジン−
１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル−１−シクロ
プロピルメチル−５−（3,4−ジクロロフェニル）−２
−ピペリドン この化合物は実施例110の方法と同様な方法で、適切
なメチルエステル出発物質（実施例59参照）および3.8
モル当量の水酸化ナトリウム水溶液を用いて製造され
た。LRMS m/z＝508（ｍ）＋。
実施例112 ５（Ｓ）−５−（２−［３−（４−アミノピペリジン−
１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル）−１−シク
ロプロピルメチル−５−（3,4−ジクロロフェニル）−
２−ピペリドン・トリストリフルオロアセテート 実施例48の化合物（1.4g,24.1mmol）の、ジクロロメ
タン（20ml）中における溶液に、＋４℃で窒素下にトリ
フルオロ酢酸（6.6ml）を添加し、反応物を室温で１時
間撹拌した。溶剤および過剰のトリフルオロ酢酸を減圧
下で除去して、表題化合物（907mg）を得た。LRMS m/z
＝479（ｍ＋１）＋。
実施例113−115 下記一般式の、次表に示す実施例の化合物： を、実施例112の方法と同様な方法で、適切なｔ−ブト
キシカルボニル保護アミン（実施例46、51および54参
照）およびトリフルオロ酢酸を用いて製造した。
実施例116 ５−（２−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）
アゼチジン−１−イル］エチル）−１−シクロヘキシル
メチル−５−（3,4−ジクロロフェニル）−２−ピペリ
ジン・トリストリフルオロアセテート 実施例96の化合物（0.53g,0.85mmol）の、ジクロロメ
タン（5ml）中における溶液に、０℃で窒素下にトリフ
ルオロ酢酸を徐々に添加し、溶液を室温で１時間撹拌し
た。過剰のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを減
圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（5ml）で処理
し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル
で摩砕処理し、濾過し、得られた固体をジエチルエーテ
ルで速やかに洗浄し、次いで減圧下に70℃で乾燥させ
て、表題化合物（580mg）を得た。LRMS m/z＝522（ｍ
＋１）＋。
実施例117 １−シクロヘキシルメチル−５−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−５−（２−［３−（４−メタンスルホンアミド
ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチ
ル）−２−ピペリドン 実施例116の化合物（0.29g,0.34mmol）およびトリエ
チルアミン（0.23ml）の、ジクロロメタン（6ml）中に
おける溶液に、０℃で窒素下に塩化メタンスルホニル
（0.035ml）を添加した。この混合物を室温で16時間撹
拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残渣を酢酸
エチル（30ml）に装入し、１％w/w重炭酸ナトリウム水
溶液（5ml）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、濾液から減圧下で溶剤を除去す
ると油が得られた。この油をシリカゲル上でメタノー
ル：ジクロロメタン（1:9、容量）により溶離するクロ
マトグラフィー処理して、表題化合物（85mg）を得た。
TLC Rf＝0.25（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:9、容量）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.9−1.1（m,2H）,1.15−1.30
（m,3H）,1.45−2.25（m,19H）,2.30−2.40（m,1H）,2.
55−2.7（m,4H）,3.8−3.9（m,1H）,2.95（m,3H）,3.1
−3.2（m,1H）,3.3−3.4（m,5H）,3.5−3.6（m,1H）,4.
1−4.15（m,1H）,7.1−7.15（m,1H）,7.3−7.45（m,2
H）ppm. 実施例118 ５（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−（3,4−ジ
クロロフェニル）−５−（２−［３−（４−メタンスル
ホンアミドピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イ
ル］エチル）−２−ピペリドン 表題化合物は実施例117で用いたものと同様な方法
で、適切なアミノピペリジン出発物質（実施例112参
照）を用いて製造された。LRMS m/z＝557（ｍ＋
１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.25−0.35（m,2H）,0.5−0.65
（m,2H）,0.8−1.1（m,3H）,1.2−1.35（m,3H）,1.5−
1.7（m,3H）,1.8−2.4（m,9H）,2.6−2.8（m,3H）,2.85
−3.0（m,3H）,3.1−3.2（m,1H）,3.25−3.5（m,4H）,
3.7−3.8（m,1H）,4.15−4.2（m,1H）,7.1−7.4（m,3
H）ppm. 実施例119 ５（Ｓ）−５−（２−［３−（４−カルバモイルピペラ
ジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル）−１
−（シクロプロピルメチル）−５−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−２−ピペリドン 実施例105の化合物（100mg,0.2mmol）の、ジクロロメ
タン（3ml）中における溶液に、室温で窒素下にトリメ
チルシリルイソシアネート（0.032ml）を添加し、この
混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去
し、生成物をシリカゲルによりジクロロメタン：メタノ
ール：濃アンモニア溶液（89:10:1、容量）で溶離する
カラムクロマトグラフィー処理によって精製して、表題
化合物（69mg）を得た。TLC Rf＝0.25（シリカ、ジク
ロロメタン：メタノール：濃アンモニア溶液89:10:1、
容量）。LRMS m/z＝508（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.25−0.4（m,2H）,0.55−0.7
（m,2H）,0.95−1.1（m,1H）,1.6−1.9（m,2H）,1.95−
2.4（m,10H）,2.7−2.75（m,2H）,2.9−2.95（m,1H）,
3.1−3.2（m,1H）,3.35−3.5（m,8H）,3.7−3.8（m,1
H）,4.4（br.s,2H）,7.1−7.4（m,3H）ppm. 実施例120 ５（Ｓ）−５−（２−［３−（４−アセトアミドピペリ
ジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル）−１
−（シクロプロピルメチル）−５−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−２−ピペリドン 実施例112の化合物（300mg,3.65mmol）およびトリエ
チルアミン（225μｌ）の、ジクロロメタン（40ml）中
における溶液に、窒素下に室温で無水酢酸（４μｌ）を
添加し、反応物を18時間撹拌した。次いで無水酢酸（80
μｌ）を追加し、１時間撹拌を続けた。反応物を水（30
mlで２回）、次いでブライン（30ml）で洗浄した。有機
層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで
減圧下で蒸発させると黄色の油が得られた。これを酢酸
エチル（40ml）に溶解し、2N塩酸水溶液で抽出した（10
0mlで２回）。酸性の抽出水溶液を合わせて飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で塩基性となし、水層を酢酸エチルで
抽出した（100mlで２回）。有機層を合わせて無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して、表
題化合物（53mg）を得た。TLC Rf＝0.1（シリカ、メタ
ノール：ジクロロメタン1:9、容量）。LRMS m/z＝629
（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.2−0.4（m,2H）,0.5−0.7
（m,2H）,0.95−1.05（m,1H）,1.3−1.4（m,2H）,1.5−
1.7（m,1H）,1.75−2.2（m,13H）,2.3−2.4（m,1H）,2.
5−2.7（m,4H）,2.95（t,1H）,3.05−3.1（m,1H）,3.4
−3.6（m,4H）,3.8（d,2H）,5.2（s,1H）,7.1（d,1H）,
7.35−7.4（m,2H）ppm. 実施例121および122 下記一般式の、次表に示す実施例の化合物： を、実施例120の方法と同様な方法で、適切なピペラジ
ン出発物質（実施例105参照）および適切なアシル化剤
を用いて製造した。
脚注： 1.シリカゲルによりジクロロメタン：メタノール90:1
0、容量）で溶離するカラムクロマトグラフィー処理に
よって精製した。
2.アシル化剤として塩化アセチルを用いた。
3.アシル化剤として無水トリフルオロ酢酸を用いた。
実施例123 ５（Ｓ）−５−（２−［３−（４−アミノスルホニルピ
ペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル）
−１−シクロプロピルメチル−５−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−２−ピペリドン （ａ）４（Ｓ）−４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ペン
タン−１−酸 テトラヒドロフラン中の1.0Mリチウムヘキサメチルジ
シリルアジド溶液（4.691）に５℃で窒素下に、3,4−ジ
クロロフェニルアセトニトリル（750g,4.28mol）の、テ
トラヒドロフラン（750ml）中における溶液を45分間か
けて滴下手加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を
再び５℃に冷却し、２−ブロモメチル−1,3−ジオキソ
ラン（782g）の、テトラヒドロフラン（780ml）中にお
ける溶液を50分間かけて滴加した。ヨウ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（75g）を少量ずつ添加し、この混
合物を室温にまで昇温させ、14時間撹拌した。次いで反
応物を５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の1.0Mリチ
ウムヘキサメチルジシリルアジド溶液（4.691）を滴加
した。混合物を室温で５時間撹拌した。この溶液を５℃
に冷却し、３−ブロモプロパン酸エチル（840.5g）の、
テトラヒドロフラン（840ml）中における溶液を50分間
かけて滴加した。反応物を14時間撹拌した。反応混合物
を５℃に冷却し、1.5M水酸化ナトリウム水溶液（水酸化
ナトリウム255gを含有）を添加し、混合物を14時間撹拌
した。水（51）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し
た（２×31）。有機抽出液を合わせて水で洗浄した（２
×51）。水相を合わせて5N塩酸水溶液でpH1に酸性化
し、次いで酢酸エチルで抽出した（２×31）。有機抽出
液を合わせて、生成物の理論収量を基準として約3ml/g
の濃度になるまで減圧下で濃縮した。
次いで同一規模で上記の実験操作を繰り返した。
両反応からの有機溶液を合わせたものに（Ｓ）−
（−）−α−メチルベンジルアミン（1.13kg）を添加
し、混合物を14時間撹拌した。次いでこの粘稠なスラリ
ーを氷浴中で冷却しながら２時間撹拌し、濾過し、固体
をを酢酸エチルで洗浄し（２×11）、次いで減圧下に35
℃で乾燥させて、1.85kgの物質を得た。この物質の一部
（1.34kg）をブタノン（21）および水（503ml）の混合
物に溶解し、加熱還流した。ブタノン（4.71）を追加
し、溶液を一夜かけて徐々に室温にまで放冷した。得ら
れた固体を濾別し（濾液は製造例192に使用）、ブタノ
ンで洗浄し（２×11）、減圧下に35℃で10時間乾燥させ
て、563g（93.8％e.e.）の物質を得た。さらにブタノン
／水から再結晶して、表題化合物を（Ｓ）−（−）−α
−メチルベンジルアミン塩として99.8％e.e.で得た。酢
酸エチルおよび水中におけるこの塩の溶液に、撹拌下で
5N塩酸水溶液をpH1になるまで添加した。この混合物を
さらに30分間撹拌し、層を分離し、水相を酢酸エチルで
抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、溶剤を減圧下
での蒸発により除去して、表題化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.05−2.35（m,4H）,2.4−2.65
（m,2H）,3.7−4.0（m,4H）,4.75−4.85（m,1H）,7.25
−7.55（m,3H）,9.9（s,br.,1H,acid）ppm. （ｂ）５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５
−（1,3−ジオキソラン−２−イルメチル）−２（1H）
−ピペリドン 実施例123（ａ）の化合物（13.5g,39.22mmol）の、氷
酢酸（130ml）中における溶液に、酸化白金（1.21g）を
添加し、混合物を水素雰囲気下に414kPa（60psi）で室
温において17時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、
酸化白金（1.21g）を追加した。次いで反応混合物を水
素雰囲気下に414kPa（60psi）で室温において48時間撹
拌した。触媒を濾過により除去し、溶液を減圧下で濃縮
した。残渣を酢酸エチル（80ml）に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄した（75mlで２回）。次いで有
機相を分離し、溶剤を減圧下で除去した。得られた固体
をヘキサン（20ml）および酢酸エチル（20ml）の溶液中
において０℃で２時間撹拌し、次いで濾過して、表題化
合物（8.15g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.85−1.95（m,1H）,2.0−2.25
（m,4H）,2.35−2.4（m,1H）,3.45−3.55（m,1H）,3.65
−3.75（m,2H）,3.8−3.9（m,3H）,4.35−4.4（m,1H）,
6.15（s,br.,1H）,7.2−7.45（m,3H）ppm. （ｃ）５（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−（3,
4−ジクロロフェニル）−５−（1,3−ジオキソラン−２
−イルメチル）−２−ピペリドン 実施例123（ｂ）の化合物（38.6g,117mmol）の、ジメ
チルスルホキシド（190ml）中における溶液に、水酸化
カリウム（19.7g）を添加し、混合物を室温で20分間撹
拌した。次いでブロモメチルシクロプロパン（17.37g）
を20分間かけて添加し、反応物をさらに140分間撹拌し
た。反応物を氷（100g）および水（900ml）の混合物に
注入し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（400m
lで２回）。有機層を合わせて水（400ml）で洗浄し、溶
剤を減圧下で除去して、表題化合物（45.4g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.3−0.4（m,2H）,0.55−0.65
（m,2H）,1.05−1.15（m,1H）,1.9−1.95（m,1H）,2.0
−2.25（m,4H）,2.35−2.45（m,1H）,3.15−3.2（m,1
H）,3.5−3.55（m,2H）,3.65−3.75（m,2H）,3.9−4.0
（m,3H）,4.35−4.4（m,1H）,7.2−7.5（m,3H）ppm. （ｄ）５（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−（3,
4−ジクロロフェニル）−５−ホルミルメチル−２−ピ
ペリドン 実施例123（ｃ）の化合物（73.16g,190mmol）の、テ
トラヒドロフラン（730ml）中における溶液に、５℃で5
N塩酸水溶液（730ml）を20分間かけて添加した。反応混
合物を室温で17時間撹拌した。テトラヒドロフランを減
圧下で除去し、残渣を水（200ml）で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した（500mlで２回）。次いで有機層を合わせ
て水（500ml）で洗浄し、溶剤を減圧下で除去して、表
題化合物（62.1g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.25−0.35（m,2H）,0.55−0.6
5（m,2H）,1.05−1.1（m,1H）,2.15−2.25（m,3H）,2.3
5−2.5（m,1H）,2.65−2.75（m,1H）,2.95−3.05（m,1
H）,3.15−3.2（m,1H）,3.45−3.6（m,2H）,3.95−4.0
（m,1H）,7.2−7.45（m,3H）,9.5（s,1H）ppm. （ｅ）１−アミノスルホニル−４−ベンジルピペラジン １−ベンジルピペラジン（5g,28.4mmol）およびスル
ファミド（2.77g）の、1,4−ジオキソラン（25ml）中に
おける溶液を、24時間加熱還流した。この溶液を冷却
し、水（100ml）に注入した。固体を濾別し、トルエン
（100ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物
（4.75g）を得た。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.41−2.5（m,4H）,2.95−
3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,6.75（s,2H）,7.25−7.35
（m,5H）ppm. （ｆ）１−アミノスルホニルピペラジン 実施例123（ｅ）の化合物（20g,78.3mmol）および10
％w/wカーボン上パラジウム（4g）の、エタノール（140
ml）中における混合物を、水素雰囲気下に345kPa（50ps
i）で50℃において23時間撹拌した。触媒を濾過により
分離し、エタノール（100ml）で洗浄した。濾液を減圧
下で約40mlの容量にまで濃縮し、このスラリーを０−５
℃に12時間保持した。固体を濾別して、１回目の表題化
合物（2g）を得た。先に分離した触媒をエタノール（15
0ml）中で加熱還流した。この混合物を熱時濾過し、パ
ッドをエタノール（50ml）で洗浄した。溶剤を減圧下で
除去した。固体をアセトン（100ml）でスラリー化し、
濾別して、２回目の表題化合物（8g）を得た。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.3−2.9（m,9H）,6.65（s,
br.,1H）ppm. （ｇ）１−アミノスルホニル−４−（１−ジフェニルメ
チルアゼチジン−３−イル）ピペラジン １−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシ
アゼチジン（製造例54参照）（4.8g,15.1mmol）および
１−アミノスルホニルピペラジン（実施例123（ｆ）参
照）（5g）の、アセトニトリル（50ml）中における溶液
を、４時間加熱還流した。反応物を冷却し、固体を濾別
し、アセトニトリル（50ml）で洗浄した。濾液を減圧下
で濃縮し、残渣を熱トルエン（50ml）中にスラリー化
し、冷却し、固体を濾別し、トルエン（50ml）で洗浄し
た。次いで生成物を熱酢酸エチル（3ml）中にスラリー
化し、冷却し、濾過することによってさらに精製して、
表題化合物（0.47g）を得た。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.25−2.3（m,4H）,2.7−2.
75（m,2H）,2.85−2.95（m,3H）,3.05−3.1（m,2H）,3.
2−3.25（m,2H）,4.4（m,1H）,6.7（m,2H）,7.15−7.4
（m,10H）ppm. （ｈ）１−アミノスルホニル−４−（アゼチジン−３−
イル）ピペラジン・ジ塩酸塩 実施例123（ｇ）の化合物（5g）の、メタノール（50m
l）中における溶液に、10％塩酸水溶液（9.4ml）および
パールマン（Pearlman）触媒（20％w/w カーボン上Pd
（OH）２）（0.6g）を添加した。混合物を水素雰囲気下
でパル（Parr）振盪機により14時間振盪した。次いで触
媒を濾過により除去し、濾液をパル振盪機に戻し、さら
に0.6gのパールマン触媒を添加した。反応物を水素雰囲
気下で14時間振盪した。触媒を濾別し、水（100ml）で
洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニト
リル（50ml）中で１時間撹拌し、混合物を14時間放置し
た。固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、表題化合物
（3.28g）を得た。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.35−2.45（m,5H）,2.9−
3.0（m,4H）,3.25−3.35（m,1H）,3.75−3.9（m,4H）,
6.8（s,br.,2H）ppm. （ｉ）５（Ｓ）−５−（２−［３−（４−アミノスルホ
ニルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エ
チル）−１−シクロプロピルメチル−５−（3,4−ジク
ロロフェニル）−２−ピペリドン 実施例123（ｈ）の化合物（18.97g）の、テトラヒド
ロフラン（140ml）中における溶液に、室温でトリエチ
ルアミン（18ml）を添加し、混合物を30分間撹拌した。
次いで実施例123（ｄ）の化合物（20g）の、テトラヒド
ロフラン（60ml）中における溶液を添加した。２時間後
に溶液を２℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド（17.44g）を少量ずつ添加し、次いで酢酸（3.
37ml）を添加し、反応物を室温にまで昇温させ、２時間
撹拌した。反応物を水（50ml）に注入し、pH9になるま
で10％w/w重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。酢酸エ
チル（200ml）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エ
チル（50ml）で抽出し、有機抽出液を合わせて10％w/w
重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄し、溶剤を減
圧下で除去して、表題化合物（28.27g）を得た。1 H−NMR−実施例32の化合物と同じ。
薬理学的データ 実施例の化合物の代表例をインビトロで、それらのヒ
トNK2レセプターに対する親和性につき、クローン化ヒ
トNK2レセプターを発現するチャイニーズ・ハムスター
卵巣細胞から調製した膜への結合に対してそれらが［
125I］NKAと競合する効力を試験することにより調べ
（方法Ａ）、またそれらがウサギ肺動脈における［βAl
a8］NKA(4 10)の収縮作用と拮抗する効力につき調べた
（方法Ｂ）；本明細書38および39頁に記載した方法によ
る。
結果を次表に示す： 以下の製造例は以上の実施例の化合物の合成に用いた
特定の出発物質の製造を説明する。
製造例１ ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル 油中の60％w/w水素化ナトリウム分散液（19.24g,1.05
モル当量）の、乾燥テトラヒドロフラン（450ml）中に
おける混合物に、０℃で窒素下に3,4−ジクロロフェニ
ルアセトニトリル（89.5g,1モル当量）の、乾燥テトラ
ヒドロフラン（450ml）中における溶液を40分間かけて
滴加した。さらに30分後に２−ブロモエトキシテトラヒ
ドロピラン（100g,1モル当量）の、テトラヒドロフラン
（100ml）中における溶液を添加し、混合物を室温にま
で昇温させ、14時間撹拌した。30％塩化アンモニウム水
溶液（500ml）を添加し、混合物をジエチルエーテルで
抽出した（400mlで２回）。有機層を合わせて水で洗浄
し（400mlで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
剤を減圧下で除去した。次いで残渣をシリカゲルにより
ジエチルエーテル：ヘキサンの溶剤濃度勾配（1:9−1:
1、容量）で溶離するクロマトグラフィー処理して、表
題化合物（51g）を得た。TLC Rf＝0.55（シリカ、メチ
ルｔ−ブチルエーテル：ヘキサン,1:1、容量）。LRMS
m/z＝333（ｍ＋NH4）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.5−1.9（m,6H）,2.05−2.3
（m,2H）,2.4−2.65（m,2H）,2.8−2.95（m,2H）,4.0−
4.1（m,1H）,4.5−4.6（m,1H）,7.2−7.25（m,1H）,7.2
5−7.5（m,2H）,ppm. 製造例２ ４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ヘキサン酸エ
チル ジイソプロピルアミン（15ml,0.77モル当量）の、テ
トラヒドロフラン（80ml）中における溶液に、−78℃で
窒素下にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液7
7.3ml,1.4モル当量）を添加し、次いでこの溶液を２時
間かけて室温にまで昇温させた。この溶液を−78℃に冷
却し、製造例１の化合物（43.9g,138mmol）の、テトラ
ヒドロフラン（180ml）中における溶液を徐々に添加し
た。得られた溶液を２時間かけて徐々に室温にまで昇温
させた。次いでこの溶液を−78℃に冷却し、３−ブロモ
プロパン酸エチル（22.36ml,1.3モル当量）の、テトラ
ヒドロフラン（70ml）中における溶液を滴加した。次い
でヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（50g,1モル
当量）を添加し、反応物を室温にまで昇温させ、14時間
撹拌した。次いで水（10ml）を添加し、この溶液を減圧
下で濃縮した。水（400ml）およびブライン（400ml）を
添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（500mlで２
回）。有機層を合わせて水で洗浄し（300mlで２回）、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を減圧下で除去し
た。シリカゲルによりジエチルエーテル：ヘキサン（1:
1、容量）で溶離するクロマトグラフィーによって、表
題化合物（35g）を得た。TLC Rf＝0.30（シリカ、ジエ
チルエーテル：ヘキサン,1:1、容量）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.25（t,3H）,1.35−1.8（m,6
H）,2.0−2.55（m,6H）,3.3−2.45（m,2H）,3.65−3.8
（m,2H）,4.0−4.1（m,2H）,4.4−4.5（m,1H）,7.2−7.
55（m,3H）ppm. 製造例３ ５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（２−［テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）−２（1H）−
ピペリドン 製造例２の化合物（18.7g,45.2mmol）を、ラネーニッ
ケル（3.5g）を含有する飽和アンモニア性エタノール溶
液（500ml）に溶解した。混合物を水素下に大気圧で７
時間撹拌した。次いで触媒を濾過により除去し、エタノ
ールを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルにより、まず
ジエチルエーテルで、次いでメタノール：ジクロロメタ
ン（1:9、容量）で溶離するクロマトグラフィー処理し
て、表題化合物（10.4g）を得た。TLC Rf＝0.45（シリ
カ、メタノール：ジクロロメタン、1:9、容量）。LRMS
m/z＝372（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4−1.8（m,6H）,1.9−2.1
（m,5H）,2.3−2.45（m,1H）,3.0−3.2（m,1H）,3.0−
3.2（m,1H）,3.35−3.85（m,4H）,4.35−4.4（m,1H）,
6.05（s,br.,1H）,7.15−7.45（m,3H）ppm. 製造例４ ５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキ
シエチル）−２（1H）−ピペリドン メタノール中の飽和塩化水素溶液（350ml）に、室温
で製造例３の化合物（10.4g,28mmol）を添加した。次い
で溶液に撹拌しながら40分間、塩化水素ガスを吹き込
み、次いで反応物を室温で14時間撹拌した。溶剤を減圧
下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（300ml）
を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した（300mlで４
回）。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、溶剤を減圧下で除去して白色固体を得た。これ
を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（5.5g）を得
た。TLC Rf＝0.23（シリカ、メタノール：ジクロロメ
タン、1:9、容量）。融点167−168℃。LRMS m/z＝288
（ｍ＋１）＋。実測値:C,54.02;H,5.03;N,4.52。C13H15
Cl2NO2理論値:C,54.18;H,5.25;N,4.84％。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝1.7−2.2（m,6H）,3.1−3.1
5（m,2H）,3.25−3.3（m,1H）,3.6−3.7（m,1H）,4.3−
4.35（m,1H）,7.35−7.65（m,4H）ppm. 製造例５ ５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−２（1H）−ピペリドン 製造例４の化合物（5.44g,18.9mmol）の、乾燥ジクロ
ロメタン（100ml）中における溶液に、トリエチルアミ
ン（3.95ml,1.5モル当量）を添加し、溶液を０℃に冷却
した。次いで塩化メタンスルホニル（1.9ml,1.3モル当
量）を添加し、反応物を室温にまで昇温させ、2.5時間
撹拌した。反応物を水で洗浄し（200mlで３回）、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下で除去
して、表題化合物（7.1g）を得た。TLC Rf＝0.24（シ
リカ、メタノール：ジクロロメタン、1:19、容量）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.0−2.5（m,6H）,2.9（m,3
H）,3.45−4.1（m,4H）,6.7（s,br.,1H）,7.2−7.5（m,
3H）ppm. 製造例６ ５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−ホルミルメチル
−２（1H）−ピペリドン 塩化オキサリル（1.6ml,1.1モル当量）の、乾燥ジク
ロロメタン（200ml）中における溶液に、−78℃で乾燥
ジメチルスルホキシド（3.0ml,2.4モル当量）を滴加
し、溶液を１時間撹拌した。次いで製造例４の化合物
（5g）の、ジクロロメタン（100ml）および乾燥ジメチ
ルスルホキシド（10ml）の混合物中における溶液を、15
分間かけて滴加し、この混合物を−78℃で１時間撹拌し
た。次いでトリエチルアミン（12ml,5モル当量）を添加
し、混合物を４時間かけて室温にまで昇温させた。水
（25ml）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した
（100mlで３回）。有機層を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下で除去するとガムが
得られ、これをシリカゲルによりメタノール：ジクロロ
メタンの溶剤濃度勾配（1:49−1:5、容量）で溶離する
クロマトグラフィー処理して、表題化合物（1.09g）を
得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.05−2.2（m,2H）,2.35−2.5
（m,1H）,2.7−2.75（m,1H）,2.95−3.0（m,1H）,3.45
−3.6（m,2H）,3.85−3.9（m,1H）,6.0（s,br.,1H）,7.
2−7.45（m,3H）,9.5（m,1H）ppm. 製造例７ ５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（４−フェニル
ベンジル）−５−（２−［テトラヒドロピラン−２−オ
キシ］エチル）−２−ピペリドン 製造例３の化合物（500mg,1.34mmol）の、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（10ml）中における溶液に、室温で窒素
下に油中の60％w/w水素化ナトリウム分散液（54mg,1.05
モル当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。
次いで臭化４−フェニルベンジル（365mg,1.1モル当
量）の、ジメチルホルムアミド（1ml）中における溶液
を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで水
（2ml）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）
および飽和塩化アンモニウム溶液（10ml）を添加した。
次いで混合物を酢酸エチルで抽出し（50mlで３回）、有
機層を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した
（50mlで２回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、溶剤を減圧下で除去すると白色泡状物が得
られた。次いでこの粗生成物をシリカゲルにより酢酸エ
チルで溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合
物（456mg）を得た。TLC Rf＝0.47（シリカ、酢酸エチ
ル）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.5−1.8（m,6H）,1.8−2.05
（m,2H）,2.05−2.2（m,3H）,2.4−2.55（m,1H）,2.85
−3.1（m,1H）,3.3−3.75（m,4H）,3.75−3.85（m,1
H）,4.2−4.4（m,2H）,5.0−5.1（d,1H）,6.8−6.9（t,
1H）,7.05−7.1（d,1H）,7.2−7.3（m,1H）,7.3−7.5
（m,5H）,7.55−7.65（m,4H）ppm. 製造例８ ５−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリド
ン 製造例51の化合物（1g,1モル当量）のメタノール溶液
（20ml）に、アンバーリストＨ−15（商標）イオン交換
樹脂（0.33g,0.33w/w当量）を添加し、反応物を室温で2
0時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液から減
圧下でメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（20m
l）に溶解し、混合物を水（5ml）およびブライン（5m
l）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固すると、表題化
合物が白色固体（0.81g）として得られ、これをそれ以
上精製せずに使用した。TLC Rf＝0.7（シリカ、メタノ
ール：ジクロロメタン、1:9、容量）。LRMS m/z＝350
（ｍ＋１）＋。
製造例９ 4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（7.76ml,2モル当量）
の、四塩化炭素（75ml）中における溶液に、０℃で４−
オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（5g,29.4mmo
l）を滴加し、混合物を室温で14時間撹拌した。次いで
水（50ml）を慎重に添加した。有機層を水で洗浄し（50
mlで３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、溶剤を減圧下で除去すると表題化合物が黄色の油
（1.96g）として得られ、これを蒸留により精製した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.2−1.3（t,3H）,1.65−1.9
（m,4H）,1.95−2.2（m,3H）,2.2−2.45（m,2H）,4.05
−4.2（q,2H）ppm. 製造例10 4,4−ジフルオロシクロヘキシルメタノール 水素化アルミニウムリチウム（350mg）の、乾燥ジエ
チルエーテル（30ml）中における溶液に、０℃で窒素下
に、製造例９の化合物（1.96g）の、乾燥ジエチルエー
テル（15ml）中における溶液を滴加した。次いで混合物
を１時間撹拌した。次いで水（0.5ml）、2N水酸化ナト
リウム水溶液（0.5ml）、次いで水（0.5ml）を添加し
た。無機固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮
して、表題化合物を無色の油（1.59g）として得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.15−1.4（m,2H）,1.4−1.5
（m,2H）,1.5−1.7（m,1H）,1.7−2.0（m,3H）,2.0−2.
3（m,2H）,3.45−3.6（m,2H）ppm. 製造例11 4,4−ジフルオロ−１−（４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシメチル）シクロヘキサン 製造例10の化合物（500mg,3.33mmol）の、ジクロロメ
タン（10ml）中における溶液に、室温でトリエチルアミ
ン（0.62ml,1.5モル当量）、次いで塩化ｐ−トルエンス
ルホニル（570mg,1モル当量）を添加し、反応混合物を1
4時間撹拌した。次いで水（25ml）を添加し、層を分離
し、有機相をさらに水で洗浄し（25mlで２回）、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を濾過
し、溶剤を減圧下で除去した。次いで粗生成物をシリカ
の短いパッドに導通し、ジエチルエーテル：ヘキサン
（1:4、容量）で溶離した。溶出画分から溶剤を減圧下
で除去し、ヘキサンを用いた摩砕処理により生成物を結
晶化して、表題化合物を白色固体（100mg）として得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.2−1.35（m,2H）,1.55−1.7
（m,1H）,1.7−1.85（m,4H）,2.0−2.15（m,2H）,2.45
−2.5（s,3H）,3.85−3.9（d,2H）,7.3−7.4（d,2H）,
7.75−8.0（d,2H）ppm. 製造例12 ５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4−ジフルオ
ロシクロヘキシルメチル）−５−（２−［テトラヒドロ
ピラン−２−オキシ］エチル）−２−ピペリドン 製造例３の化合物（121mg,0.33mmol）の、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（3ml）中における溶液に、窒素下で油
中の60％w/w水素化ナトリウム分散液（14mg）を添加
し、混合物を室温で45分間撹拌した。次いでこの混合物
に製造例10の化合物（99mg,1モル当量）を添加し、混合
物を50℃に５時間加熱した。より完全に反応させるため
に、油中の60％w/w水素化ナトリウム分散液（7mg,0.5モ
ル当量）を追加し、反応物を50℃にさらに３時間加熱し
た。次いで水（1ml）を添加し、混合物を減圧下で蒸発
乾固した。次いで残渣を酢酸エチル（20ml）に溶解し、
有機相を水で洗浄した（20mlで２回）。次いで有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧
下で除去するとガムが得られた。これをシリカゲルによ
り、ジクロロメタン：メタノールの溶剤濃度勾配（100:
0−9:1、容量）で溶離するクロマトグラフィーによって
精製して、表題化合物（80mg）を得た。LRMS m/z＝506
（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.15−1.6（m,8H）,1.6−1.9
（m,5H）,1.9−2.3（m,7H）,2.4−2.5（m,1H）,3.0−3.
3（m,2H）,3.3−3.6（m,4H）,3.6−3.8（m,2H）,4.3−
4.4（m,1H）,7.05−7.15（d,1H）,7.3−7.4（s,1H）,7.
4−7.45（d,1H）ppm. 製造例13 メタンスルホニルオキシメチルシクロヘプタン シクロヘプチルメタノール（1.0g,7.81mmol）の、ジ
クロロメタン（20ml）中における溶液に、０℃で窒素下
にトリエチルアミン（1.63ml,1.5モル当量）を添加し
た。塩化メタンスルホニル（0.73ml,1.2モル当量）を滴
加し、反応物を室温で２時間撹拌した。水（50ml）およ
びジクロロメタン（50ml）を添加した。有機相を分離
し、水で洗浄し（50mlで２回）、次いで無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。次いで溶液を濾過し、溶剤を減圧
下で除去して、表題化合物を油（1.66g）として得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.15−1.3（m,2H）,1.4−1.6
（m,6H）,1.6−1.8（m,4H）,1.85−2.0（m,1H）,2.95−
3.0（s,3H）,3.95−4.05（d,2H）ppm. 製造例14−16 下記一般式の、次表に示す実施例の化合物： を、製造例１の方法と同様な方法で、適切なアセトニト
リル誘導体である出発物質を用いて製造した。
製造例17〜19 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
２で用いられたのと同様の方法によって、適当なブタン
ニトリル誘導体出発物質（製造例14〜16を参照された
い）を用いて製造した。
製造例20〜22 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
３で用いられたのと同様の方法によって、適当なブタノ
エート誘導体出発物質（製造例17〜19を参照されたい）
を用いて製造した。
脚注 1. 反応は、約414kPa（60psi）および50℃で行われ
る。
2. 反応は、50℃で行われる。
製造例23〜32 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
４の方法と同様の方法によって、適当なテトラヒドロピ
ラン誘導体出発物質（製造例７、12、44〜50および52を
参照されたい）を用いて製造した。
製造例33〜38 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
５で用いられたのと同様の方法によって、適当なエタノ
ール誘導体出発物質（製造例８、27〜30および32を参照
されたい）を用いて製造した。
製造例39〜43 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
６で用いられたのと同様の方法によって、適当なエタノ
ール誘導体出発物質（製造例23〜26および31を参照され
たい）を用いて製造した。
製造例44〜52 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
７で用いられたのと同様の方法によって、適当な２（1
H）−ピペリドン誘導体（製造例３、20、21および22を
参照されたい）および臭化アルキルを出発物質として用
いて製造した。
製造例53 １−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール ベンズヒドリルアミン（200ml,1.16モル）およびエピ
クロロヒドリン（186ml,1モル当量）のメタノール（600
ml）中溶液を室温で５日間撹拌した後、40℃で２日間加
熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプ
ロピルアルコール（500ml）中に溶解させ、そしてその
溶液を還流下で６時間加熱した。溶液を室温まで冷却
し、そして沈殿を濾去した。この固体をジクロロメタン
（400ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（500ml）とに
分配した。水性相をジクロロメタン（２×400ml）によ
って抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥させた。次に、溶液を濾過し、そして溶媒を濾
液から減圧下で除去して、標題化合物（86g）を結晶性
固体として生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.8−2.3（s,br,1H）,2.85−2.
9（m,2H）,3.5−3.55（m,2H）,4.35（s,1H）,4.4−4.5
（m,1H）,7.15−7.4（m,10H）ppm。
製造例54 １−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシア
ゼチジン １−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール（製造
例53を参照されたい）（65.9g,275.7ミリモル）の乾燥
ジクロロメタン（700ml）中溶液に対して、窒素下にお
いて０℃でトリエチルアミン（57ml,1.5モル当量）を加
えた。５分後、塩化メタンスルホニル（25.6ml,1.2モル
当量）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に、水（30
0ml）を加え、混合物をジクロロメタン（３×300ml）に
よって抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。次に、溶液を濾過し、そして溶媒を濾液
から減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルを用いて
メタノール：ジクロロメタン（1.49、容量で）によって
溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化
合物（73.4g）を固体として生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.95（s,3H）,3.15−3.25（m,2
H）,3.6−3.65（m,2H）,4.4（s,1H）,5.05−5.15（m,1
H）,7.15−7.4（m,10H）ppm。
製造例55 １−ジフェニルメチル−３−モルホリノアゼチジン １−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシ
アゼチジン（製造例54を参照されたい）（24.46g,7.72
ミリモル）、炭酸カリウム（32g,3モル当量）およびモ
ルホリン（7.34ml,1.09モル当量）のアセトニトリル（2
00ml）中溶液を、還流下で１時間加熱した。次に、溶液
を室温まで冷却し、水（50ml）を加え、そして混合物を
減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（400ml）と水
（400ml）とに分配し、そして有機相を分離し且つ水
（２×400ml）によって洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を濾液から減
圧下で除去した。次に、残留物を、シリカゲルを用いて
ヘキサン：ジエチルエーテル（1:1、容量で）によって
溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化
合物（16.5g）を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.25−2.3（m,4H）,2.85−3.05
（m,3H）,3.35−3.4（m,2H）,3.7−3.75（m,4H）,4.45
（s,1H）,7.15−7.45（m,10H）ppm。
製造例56 ３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩 １−ジフェニルメチル−３−モルホリノアゼチジン
（製造例55を参照されたい）（18.6g,60.4ミリモル）、
水酸化パラジウム（2g）、エタノール（200ml）および1
N塩酸水溶液（52ml）の混合物を、345kPa（50p.s.i.）
の水素雰囲気下において３日間撹拌した。次に、触媒を
濾過によって除去し、そして濾液を蒸発乾固させた。残
留物に対するジクロロメタン（100ml）の添加および研
和は固体を生じ、それをメタノールから再結晶させて、
標題化合物（10.2g）を結晶性固体として生成した。
LRMSm/z＝179（ｍ＋１）＋。
（注意せよ。いくつかの反応において二塩酸塩の代わり
に用いられる一塩酸塩は、１モル当量の塩化水素を用い
て同様に製造することができる。
製造例57 ３−シアノ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン 製造例54の化合物（10g,31.5ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド（100ml）中溶液に対して、シアン化ナトリ
ウム（4.63g,3モル当量）の水（50ml）中溶液を５回に
分けて２分間にわたって加えた。次に、混合物を70℃で
16時間加熱した。反応を室温まで冷却した後、氷−水混
合物（30ml）に注入した。生成された褐色固体を濾過に
よって除去し、ジクロロメタン中に溶解させ、そして溶
液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過
し、そして溶媒を濾液から減圧下で除去した。次に、残
留物を、シリカゲルを用いて酢酸エチル：ヘキサン（1:
3、容量で）によって溶離するクロマトグラフィーによ
って分離して、標題化合物（5.9g）を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝3.2−3.35（m,3H）,3.45−3.5
（m,2H）,4.4（s,1H）,7.15−7.45（m,10H）ppm。
４ １−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸 製造例57の化合物（5.9g,23.8ミリモル）のｎ−ブタ
ノール（60ml）中懸濁液に対して、水酸化カリウム（4.
8g）の水（9ml）中溶液を１滴ずつ３分間にわたって加
えた。次に、混合物を90〜100℃で20時間加熱した。反
応を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。
残留物を酢酸エチル（100ml）および水（100ml）に注入
した。水性層を分離し且つ濾過した後、2N塩酸水溶液を
用いてpH4まで酸性にした。沈殿した白色固体を濾去
し、酢酸エチル（15ml）によって洗浄し、そして減圧下
で乾燥させて、標題化合物（3.5g）を生成した。
LRMSm/z＝268（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（d6DMSO）：δ＝3.1−3.3（m,5H）,4.4（br,s,
1H）,7.15−7.4（m,10H）,12.3（br,s,1H）ppm。
製造例59 １−ジフェニルメチル−３−（Ｎ−［２−ヒドロキシエ
チル］−Ｎ−メチルカルバモイル）アゼチジン １−ジフェニルメチルアゼチジン−３−カルボン酸
（製造例58を参照されたい）（1.8g,6.73ミリモル）、
２−メチルアミノエタノール（0.76g,1.5モル当量）、
１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（1.27g,1.1モル当量）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（1.08g,1.05モル当量）
およびＮ−メチルモルホリン（1.5g,2.2モル当量）の乾
燥ジクロロメタン（50ml）中混合物を室温で16時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチ
ル（50ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）とに
分配した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（30
ml）によって更に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を濾液
から減圧下で除去し、そして残留物を、シリカゲルを用
いてメタノール：ジクロロメタン（7:93、容量で）によ
って溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標
題化合物（1.76g）を生成した。
TLC Rf 0.3（シリカ、メタノール：ジクロロメタン、
7:93、容量で）。LRMSm/z＝325（ｍ＋１）＋。
実測値C,71.99;H,7.60;N,8.47。C20H24N2O2.0.13CH2Cl2
計算値C,72.14;H,7.30;N,8.36％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.85−2.95（m,5H）,3.2−3.35
（m,2H）,3.45−3.55（m,4H）,3.65−3.8（m,2H）,4.4
（s,1H）,7.15−7.45（m,10H）ppm。
製造例60 １−ジフェニルメチル−３−（Ｎ−［２−メトキシエチ
ル］−Ｎ−メチルカルバモイル）アゼチジン 製造例59の化合物（0.93g,2.87ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（12ml）中溶液に対して、窒素下において０
℃で、油中60％w/w水素化ナトリウム分散液（0.126g,1.
1モル当量）を２回に分けて加えた。30分間撹拌後、ヨ
ウ化メチル（0.197ml,1.1モル当量）を加え、そして混
合物を16時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル
（50ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）とに分
配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そして溶媒を減圧下で除去して油状物を生じた。
この粗生成物を、シリカゲルを用いてメタノール：ジク
ロロメタン（1:19、容量で）によって溶離するカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（0.95
g）を生成した。
TLC Rf＝0.45（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:19、容量で）。LRMSm/z＝339（ｍ＋１）＋。
実測値C,72.42;H,7.60;N,7.89。C21H26N2O2.0.13CH2Cl2
計算値C,72.69;H,7.58;N,8.03％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.9−2.95（m,3H）,3.2−3.35
（m,6H）,3.4−3.55（m,6H）,4.4（m,1H）,7.1−7.45
（m,10H）ppm。
製造例61 Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル
アゼチジン二塩酸塩 製造例60の化合物（473mg,1.4ミリモル）のジクロロ
メタン（5ml）中溶液に対して、窒素下において０℃
で、クロロギ酸α−クロロエチル（0.22ml,1.1モル当
量）を１滴ずつ加えた。20分後、追加分のクロロギ酸α
−クロロエチル（0.1ml,0.5モル当量）を加え、そして
反応を室温まで20分間にわたって加温した。この後、溶
媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（7.5ml）中
に溶解させ、そして炭酸カリウム（620mg,3モル当量）
を加えた。次に、混合物を還流下で１時間加熱した。反
応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてエーテル性
HClを用いて濾液をpH3まで酸性にした。固体を濾過によ
って除去した。溶媒を濾液から減圧下で除去してガムを
生じ、それをジエチルエーテルによって数回洗浄し且つ
減圧下で乾燥させて標題化合物を粗生成物（0.35g）と
して生成し、それを直接的に用いた。
製造例62〜64 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
59の方法と同様の方法によって、１−ジフェニルメチル
アゼチジン−３−カルボン酸および適当なアミンを出発
物質として用いて製造した。
製造例65〜68 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物の塩酸塩
を、製造例61の方法と同様の方法を用いて、適当なアゼ
チジン出発物質（製造例62〜64および105を参照された
い）を用いて製造した。
製造例69 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−ヒドロキ
シピペリジル）アゼチジン １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホ
ニルオキシアゼチジン（国際特許出願公開第WO93/19059
号明細書を参照されたい）（1.5g,4.78ミリモル）およ
び３−ヒドロキシピペリジン（1.9g,4モル当量）の混合
物を110℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却
し、そして酢酸エチル（100ml）と５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液（100ml）とに分配した。層を分離し、そして
水性相を追加分の酢酸エチル（100ml）によって抽出し
た。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。溶液を濾過し、溶媒を濾液から減圧下で除去し、
そして粗生成物を、シリカゲルを用いてメタノール：ジ
クロロメタン（1:19、容量で）によって溶離するカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（1.
4g）を生成した。
TLC Rf＝0.3（シリカ、メタノール：ジクロロメタン、
1:19、容量で）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.45（s,9H）,1.5−1.85（m,6
H）,2.15−2.45（m,4H）,3.05−3.15（m,1H）,3.25−3.
95（m,4H）ppm。
製造例70 ビストリフルオロ酢酸３−（３−ヒドロキシピペリジ
ル）アゼチジン 製造例69の化合物（1.4g,5.8ミリモル）のジクロロメ
タン（10ml）中溶液に対して、窒素下において０℃で、
トリフルオロ酢酸（5ml）を１滴ずつ加えた。次に、混
合物を室温まで加温し且つ１時間撹拌した。混合物を減
圧下で濃縮し、得られたガムをジエチルエーテルによっ
て洗浄した後、ジエチルエーテルによって研和し、そし
て濾過して標題化合物を白色固体（1.2g）として生成し
た。
実測値C,37.32;H,4.73;N,7.03。C8H16N2O.0.2CF3CO2H計
算値C,37.51;H,4.72;N,7.29％。
製造例71〜76 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
69の方法と同様の方法を用いて、１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンお
よび適当なアミンを出発物質として用いて製造した。
製造例77〜89 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
70で用いられたのと同様の方法を用いて、適当なアゼチ
ジン誘導体出発物質（製造例71、72、74、76、90、170
および172〜178を参照されたい）を用いて製造した。
製造例90 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−オキソモ
ルホリノ）アゼチジン 水素化ナトリウム（鉱油中60％w/w分散液、0.29g,1モ
ル当量）のトルエン（20ml）中溶液に対して、窒素下に
おいて室温で、製造例75の化合物（1.57g,1モル当量）
を少量ずつ加えた。反応を30分間撹拌した後、０℃まで
冷却した。次に、クロロ酢酸エチル（0.78ml,1モル当
量）を15分間にわたって加え、反応を室温で更に１時間
撹拌した後、還流下で90分間加熱した。溶液を冷却し、
ジエチルエーテル（20ml）によって希釈し、そして飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）によって洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を
減圧下で除去し、そして残留物を、メタノール：ジクロ
ロメタン（4:96、容量で）によって溶離するシリカゲル
上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物（0.8g）を生成した。
TLC Rf＝0.23（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、4:96、容量で）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4（s,9H）,3.5−3.6（m,2
H）,3.9−4.0（m,4H）,4.1−4.2（m,4H）,5.2−5.4（m,
1H）ppm。
製造例91 １−ジフェニルメチル−３−（2,6−ジメチルピペリジ
ニル）アゼチジン １−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシ
アゼチジン（製造例54を参照されたい）（2g,1モル当
量）および2,6−ジメチルピペリジン（6.79ml,3モル当
量）を一緒に、窒素下において110℃で６時間加熱し
た。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（60ml）を加え、混合
物を酢酸エチル（３×40ml）によって抽出した。合わせ
た有機抽出液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、メタ
ノール：ジクロロメタン（1:9、容量で）によって溶離
するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、標題化合物（0.48g）を生成し
た。
TLC Rf＝0.39（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:9、容量で）。LRMSm/z＝335（ｍ＋１）＋。
実測値C,80.29;H,9.00;N,8.14。C23H30N2.0.125CH2Cl2
計算値c,80.48;H,8.84;N,8.12％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.0（s,6H）,1.4−1.8（m,6
H）,2.7−2.9（m,4H）,3.35−3.4（m,2H）,3.7（s,1
H）,4.4（s,1H）,7.1−7.4（m,10H）ppm。
製造例92〜93 一般式 （式中、Ph＝フェニル） を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
91で用いられたのと同様の方法によって、１−ジフェニ
ルメチル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンおよ
び適当なアミンを出発物質として用いて製造した。
製造例94 １−ジフェニルメチル−３−（ピペリジン−１−イル）
アゼチジン １−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシ
アゼチジン（製造例54を参照されたい）（1.5g,1モル当
量）、ピペリジン（0.6g,1.5モル当量）および炭酸カリ
ウム（1.31g,2モル当量）のアセトニトリル（20ml）中
混合物を窒素下の還流下において４時間加熱した。飽和
重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインを加え、混合物
を酢酸エチル（２×40ml）によって抽出した。有機抽出
液を混合し且つ硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。
有機溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、メタノー
ル：ジクロロメタン（1:9、容量で）によって溶離する
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物（0.65g）を生成した。
TLC Rf＝0.5（シリカ、メタノール：ジクロロメタン、
1:9、容量で）。LRMSm/z＝307（ｍ＋１）＋。
実測値C,81.50;H,8.51;N,9.02。C21H26N2.0.06CH2Cl2計
算値C,81.14;H,8.45;N,8.99％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4−1.5（m,2H）,1.5−1.6
（m,5H）,2.1−2.3（m,4H）,2.9−3.0（m,2H）,3.4−3.
5（m,2H）,4.4（s,1H）,7.1−7.3（m,6H）,7.35−7.5
（m,4H）ppm。
製造例95〜106 一般式 （式中、Ph＝フェニル） を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
94で用いられたのと同様の方法によって、１−ジフェニ
ルメチル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンおよ
び適当なアミンを出発物質として用いて製造した。
脚注 1. ホモモルホリン塩酸塩（製造例127を参照された
い）をアミン出発物質として用いた。
2. 反応混合物のpHは、還流下で加熱する前に、Ｎ−メ
チルモルホリンを用いて９に調整された。
製造例107 ３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン二塩酸塩 製造例94の化合物（0.64g）の乾燥ジクロロメタン（7
ml）中溶液に対して、窒素下において０℃で、クロロギ
酸α−クロロエチル（0.3ml,1モル当量）を加え、そし
て反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、そして残留物をメタノール（10ml）中に再度溶解さ
せ且つ還流下で45分間加熱した。次に、溶媒を減圧下で
除去し、そして得られたガムをジエチルエーテル（5m
l）によって研和して、標題化合物をベージュ色粉末
（0.14g）として生成した。
LRMSm/z＝141（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝1.3−1.4（m,1H）,1.7−1.9
（m,5H）,2.7−2.9（m,2H）,3.3−3.5（m,2H）,4.1−4.
2（m,3H）,4.4−4.6（m,2H）,9.15（s,br,1H）,9.7（s,
br,1H）,12.0（s,br,1H）ppm。
製造例108〜119 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
107の方法と同様の方法を用いて、適当なアゼチジン誘
導体出発物質（製造例91、92、95、96、98〜103、104お
よび120を参照されたい）を用いて製造した。
製造例120 １−ジフェニルメチル−３−（Ｎ−［２−メトキシエチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ）アゼチジン 製造例93の化合物（0.85g,1モル当量）のテトラヒド
ロフラン（12ml）中溶液に対して、窒素下において０℃
で、油中60％w/w水素化ナトリウム分散液（0.126g,1.1
モル当量）を加え、そして反応を室温で１時間撹拌し
た。次に、ヨウ化メチル（0.448g,1.1モル当量）を混合
物に対して加え、そして反応を更に２時間撹拌した。溶
媒の一部分（10ml）を減圧下で除去し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（25ml）を加え、そして混合物を酢酸エチ
ル（３×35ml）によって抽出した。合わせた有機抽出液
を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を減
圧下で除去し、そして残留物を、メタノール：ジクロロ
メタン（4:96、容量で）によって溶離するシリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（0.64g）を生成した。
TLC Rf＝0.3（シリカ、メタノール：ジクロロメタン、
4:96、容量で）。LRMSm/z＝311（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.1（s,3H）,2.4（t,2H）,2.85
−2.95（m,2H）,3.0−3.1（m,1H）,3.3（s,3H）,3.4−
3.45（m,4H）,4.4（s,1H）,7.15−7.3（m,6H）,7.4−7.
45（m,4H）ppm。
製造例121 ３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）アゼ
チジン塩酸塩 製造例97の化合物（1.471g,1モル当量）を、1M塩酸水
溶液（4ml）およびエタノール（16.6ml）の混合物中に
溶解させ、炭素上10％パラジウム（14.7mg）を加えた。
混合物を345kPa（50psi）の水素雰囲気下において16時
間撹拌した。次に、触媒を濾去し、そして溶媒を減圧下
で除去し、水の最後の痕跡をエタノールと一緒に共沸さ
せることによって除去して、標題化合物をクリーム色固
体（0.83g）として生成し、それを更に精製することな
く用いた。
TLC Rf＝0.84（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、1:2、
容量で）。LRMSm/z＝242（ｍ＋１）＋。
実測値C,50.30;H,8.33;N,14.39。C12H23N3O2.HCl.0.5H2
O計算値C,50.25;H,8.79;N,14.65％。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝1.4（s,9H）,2.3−2.5（m,4
H）,3.4−3.5（m,6H）,3.9−4.2（m,4H）,9.7（s,br,1
H）ppm。
製造例122 ４−アセチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラ
ジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（7g,1モル当
量）のジクロロメタン（140ml）中溶液に対して、窒素
下において０℃で、トリエチルアミン（6.29ml,1.2モル
当量）を加えた。反応混合物を激しく撹拌し且つ塩化ア
セチル（3.21ml,1.2モル当量）を１滴ずつ加えた。混合
物を24時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（30ml）によって洗浄し、そして有機層を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を減圧下で
除去し、そして残留物を、メタノール：酢酸エチル（1:
19、容量で）によって溶離するシリカゲル上のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物（8.19g）を生成した。
TLC Rf＝0.33（シリカ、メタノール：酢酸エチル、1:1
9、容量で）。LRMSm/z＝229（ｍ＋１）＋。
実測値C,57.83;H,8.83;N,12.27。C11H20N2O3計算値C,5
7.87;H,8.92;N,12.14％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4（s,9H）,2.1（s,3H）,3.3
−3.4（m,6H）,3.5−3.6（m,2H）ppm。
製造例123 トリフルオロ酢酸Ｎ−アセチルピペラジン 製造例122の化合物（8.2g,1モル当量）のジクロロメ
タン（78ml）中溶液に対して、窒素下において０℃で、
トリフルオロ酢酸（39ml）を加えた。次に、混合物を室
温まで加温し且つ更に30分間撹拌した。次に、溶媒を減
圧下で除去し、そして得られた油状物をジクロロメタン
（30ml）と一緒に共沸させて、標題化合物をガム（11.7
g）として生成した。
LRMSm/z＝129（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.0（s,3H）,3.0−3.2（m,4
H）,3.5−3.7（m,4H）,8.8−9.0（s,br,2H）ppm。
製造例124 ピラン−４−オンオキシム ヒドロキシラミン塩酸塩（60.53g,4モル当量）の水
（240ml）中溶液に対して、3.6M水酸化ナトリウム水溶
液（240ml）を注意深く加えた。ピラン−４−オン（20
g,1モル当量）を５分間にわたって加えた。混合物を還
流下において１時間半加熱し、冷却した後、室温で更に
18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４×50
ml）によって抽出し、そして合わせた抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去は、標
題化合物を白色固体（18.86g）として生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.4（t,2H）,2.7（t,2H）,3.7
−3.9（m,4H）,7.35（s,1H）ppm。
製造例125 ホモモルホリン−５−オン メタンスルホン酸（228.8ml,27モル当量）に対して、
窒素下において、五酸化リン（37.72g,2モル当量）を少
量ずつ５分間にわたって加えた。溶液を室温で２時間撹
拌した後、ピラン−４−オンオキシム（製造例124を参
照されたい）（14.97g,1モル当量）を少量ずつ10分間に
わたって加えた。混合物を100℃まで徐々に加熱し且つ
この温度で１時間撹拌した。次に、反応を室温で更に18
時間撹拌した。混合物を水（500ml）に対して徐々に加
え、そして重炭酸ナトリウムを、混合物が塩基性になる
まで（pH9）少量ずつ加えた。混合物を濾過し、そして
パッドをジクロロメタン（３×50ml）によって数回洗浄
した。濾液をジクロロメタン（７×60ml）によって抽出
した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。得られ
た固体をジエチルエーテルによって研和して、標題化合
物を白色泡状物（2.1g）として生成した。
LRMSm/z＝116（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.6−2.8（m,2H）,3.3−3.4
（m,2H）,3.7−3.9（m,4H）,6.2（s,br,1H）ppm。
製造例126 ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ホモモルホリン 水素化アルミニウムリチウム（777mg,2モル当量のテ
トラヒドロフラン（87ml）中撹拌懸濁液に対して、窒素
下の還流温度で、ホモモルホリン−５−オン（製造例12
5を参照されたい）（1.1g,1モル当量）のテトラヒドロ
フラン（37ml）中溶液を徐々に30分間にわたって加え
た。混合物を還流下において210分間加熱し、室温まで
冷却し、そして1:1v/vのテトラヒドロフラン：水溶液
（25ml）を徐々に10分間にわたって加えた後、1M水溶液
ナトリウム水溶液（1.24ml）を加えた。混合物を０℃ま
で冷却し、そしてジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（2.46g,
1.1モル当量）のジクロロメタン（25ml）中溶液を15分
間にわたって加えた。次に、反応を室温まで加温し且つ
16時間撹拌した。硫酸ナトリウム（25g）を混合物に対
して激しく撹拌しながら加えた。得られた粒状白色固体
を濾去し且つ乾燥ジクロロメタンによって数回洗浄し
た。次に、合わせた濾液および洗液を減圧下で蒸発さ
せ、そして残留物をジクロロメタン（50ml）中に溶解さ
せた。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
そして濾液を減圧下で蒸発させて油状物を生じた。この
油状物を、酢酸エチル：ヘキサン（1:1、容量で）によ
って溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマト
グラフィーを用いて精製して、標題化合物（1.7g）を生
成した。
TLC Rf＝0.5（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、1:1、
容量で）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.5（s,9H）,1.8−2.0（m,2
H）,3.45−3.6（m,4H）,3.7−3.8（m,4H）ppm。
製造例127 ホモモルホリン塩酸塩 製造例126の化合物（1.7g）を、酢酸エチル（51ml）
中に溶解させ、その溶液を０℃まで冷却した。次に、乾
燥塩化水素ガスを混合物中に30分間通気し、そして反応
を更に30分間撹拌した。次に、窒素を溶液中に16時間通
気した。この間に、白色固体を沈殿し、それを濾去した
後、冷酢酸エチル（5ml）によって洗浄した。次に、白
色固体を減圧下で４時間乾燥させて、標題化合物（0.92
g）を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.25−2.4（m,2H）,3.25−3.45
（m,4H）,3.9（t,2H）,3.95−4.0（m,2H）,9.75（s,br,
2H）ppm。
製造例128 ４−ベンジルオキシカルボニルチオモルホリン チオモルホリン（5g,1モル当量）およびトリエチルア
ミン（5.4g,1.1モル当量）のジクロロメタン（200ml）
中溶液に対して、窒素下において０℃で、クロロギ酸ベ
ンジル（8.68g,1.05モル当量）を徐々に15分間にわたっ
て加えた。次に、反応を室温まで加温し且つ更に16時間
撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物
を、ジクロロメタンによって溶離するシリカゲル上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物（10g）を生成した。
TLC＝Rf 0.3（シリカ、ジクロロメタン）。
実測値C,59.24;H,6.49;N,5.78。C12H15NO2S計算値C,59.
12;H,6.23;N,5.70％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.5−2.75（m,4H）,3.7−3.9
（m,4H）,5.15（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）ppm。
製造例129 ４−ベンジルオキシカルボニルチオモルホリン−1,1−
ジオキシド ４−ベンジルオキシカルボニルチオモルホリン（製造
例128を参照されたい）（4.11g,1モル当量）のジクロロ
メタン（240ml）中溶液に対して、窒素下において、メ
タクロロ過安息香酸（11.96g,2.2モル当量）を加え、反
応を室温で16時間撹拌した。生成された得られた固体を
濾去し、そして濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によ
って洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして減圧下で蒸発乾固させた。次に、得
られた固体を、ジクロロメタン：メタノール（95:5、容
量で）によって溶離するシリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（0.83g）を生成した。
TLC Rf＝0.75（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:19、容量で）。
実測値C,53.21;H,5.68;N,5.14。C12H15NO4S計算値C,53.
51;H,5.61;N,5.20％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.9−3.1（m,4H）,3.9−4.05
（m,4H）,5.15（s,2H）,7.35−7.5（m,5H）ppm。
製造例130 チオモルホリン−1,1−ジオキシド 製造例129の化合物（3.5g,1モル当量）をメタノール
（120ml）中に溶解させ、そして炭素上10％パラジウム
（0.4g）を加えた。次に、混合物を大気圧の水素下にお
いて４時間半撹拌した。触媒を濾去し、そして溶媒を減
圧下で除去し、メタノールの最後の痕跡をジクロロメタ
ンと一緒に共沸させることによって除去した。これは、
標題化合物を油状物として与え、それを更に精製するこ
となく用いた（1.6g）。
TLC＝Rf 0.3（シリカ、水酸化アンモニウム：メタノー
ル：ジクロロメタン、1:19、容量で）。LRMSm/z＝136
（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.95−3.05（m,4H）,3.35−3.4
5（m,5H）ppm。
製造例131 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンスルホニ
ルピペラジン １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（7g,1モ
ル当量）のジクロロメタン中溶液に対して、窒素下にお
いて０℃で、トリエチルアミン（6.29ml,1.2モル当量）
を加えた。塩化メタンスルホニル（3.49ml,1.2モル当
量）を１滴ずつ加えながら混合物を激しく撹拌した。次
に、混合物を24時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（30ml）によって洗浄し、そして有機
層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を
減圧下で除去し、そして残留物を、酢酸エチル：ヘキサ
ン（1:2、容量で）によって溶離するシリカゲル上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物（6.93g）を生成した。
TLC Rf＝0.37（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、1:2、
容量で）。LRMSm/z＝282（ｍ＋NH4）＋。
実測値C,45.25;H,7.68;N,10.49。C10H20N2SO4計算値C,4
5.43;H,7.63;N,10.60％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4（s,9H）,2.8（s,3H）,3.15
−3.2（m,4H）,3.5−3.6（m,4H）ppm。
製造例132 トリフルオロ酢酸１−メタンスルホニルピペラジン 製造例131の化合物（6.9g,1モル当量）のジクロロメ
タン（78ml）中溶液に対して、窒素下において０℃で、
トリフルオロ酢酸（28ml）を加えた。次に、混合物を室
温まで加温し且つ更に30分間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、そして得られた油状物をジクロロメタン（30m
l）と一緒に共沸させた。得られたガムをジエチルエー
テル（10ml）によって研和して、標題化合物を白色固体
（7g）として生成した。
LRMSm/z＝164（ｍ）＋。
実測値C,30.10;H,4.80;N,10.00。C5H12N2SO2.CF3CO2H計
算値C,30.21;H,4.71;N,10.07％。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.9（s,3H）,3.1−3.2（m,4
H）,3.3−3.4（m,4H）,9.0−9.2（s,br,2H）ppm。
製造例133 １−ジフェニルメチル−３−（４−メタンスルホニルピ
ペラジン−１−イル）アゼチジン 製造例54の化合物（1.5g,1モル当量）、N,N−ジイソ
プロピルエチアミン（7.4ml,9モル当量）および１−メ
タンスルホニルピペラジン（製造例113を参照された
い）（1.97g,1.5モル当量）のアセトニトリル（20ml）
中溶液を、窒素下において撹拌し且つ還流下で18時間加
熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（45ml）を加え、
そして混合物を酢酸エチル（３×60ml）によって抽出し
た。有機抽出液を混合し且つ硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残留物
を、最初にジエチルエーテルによって、次にメタノー
ル：酢酸エチル（1:9、容量で）によって溶離するシリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物（0.38g）を生成した。
TLC Rf＝0.51（シリカ、メタノール：酢酸エチル、1:
9、容量で）。LRMSm/z＝350（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.3−2.4（m,4H）,2.7（s,3
H）,2.9−3.0（m,2H）,3.0−3.2（m,1H）,3.2−3.3（m,
4H）,3.4−3.5（m,2H）,4.4（s,1H）,7.2−7.4（m,6
H）,7.4−7.5（m,4H）ppm。
製造例134 ３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ア
ゼチジン二塩酸塩 製造例133の化合物（0.350g、１モル当量）のジクロ
ロメタン（5ml）中溶液に対して、０℃で、クロロギ酸
α−クロロエチル（0.15ml,1.5モル当量）を加え、そし
て反応を24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そし
て残留物をメタノール（10ml）中に溶解させ且つ還流下
で１時間加熱した。次に、塩化水素のジエチルエーテル
中飽和溶液を用いて混合物をpH3に調整し且つ濾過し
た。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、そして得られたガム
をジエチルエーテル（5ml）によって研和して、標題化
合物を白色固体（0.12g）として生成した。
LRMSm/z＝219（ｍ）＋。
製造例135 エンド−３−アセトキシ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタン トロピン（10g）、無水酢酸（20ml）およびピリジン
（1ml）の混合物を、窒素下において室温で20時間撹拌
した。次に、その混合物を氷上に注ぎ、濃塩酸を４滴加
え、そして溶液を30分間放置した。溶媒の一部分を減圧
下で除去し、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（20ml）と酢酸エチル（50ml）とに分配した。層を分
離し、そして水性層を酢酸エチル（２×50ml）によって
更に抽出した。有機抽出液を混合し且つ乾燥させた（Mg
SO4）。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（4g）を
生成した。
TLC Rf＝0.2（シリカ、水酸化アンモニウム：メタノー
ル：ジクロロメタン、1:9:90、容量で）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.6−1.7（m,2H）,1.9−2.2
（s,7H）,2.05−2.15（m,2H）,2.25（s,3H）,3.1−3.2
（m,2H）,5.1（t,1H）ppm。
製造例136 エンド−３−アセトキシ−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタン塩酸塩 製造例135の化合物（3.8g,1モル当量）の乾燥1,2−ジ
クロロエタン（40ml）中溶液に対して、窒素下において
０℃で、クロロギ酸α−クロロエチル（2.37ml,1モル当
量）を加え、そして反応を30分間撹拌した。次に、溶媒
を減圧下で除去し、そして残留物をメタノール（50ml）
中に溶解させ且つ還流下で１時間加熱した。次に、溶媒
を減圧下で除去し、そして得られたガムをジエチルエー
テル（10ml）および酢酸エチル（5ml）によって研和し
て、標題化合物を黄色粉末（3.7g）として生成した。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝1.8−2.4（m,1H）,3.8−4.0
（m,2H）,4.9−5.0（m,1H）,8.9−9.4（m,2H）ppm。
製造例137 ５（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−（3,4−ジ
クロロフェニル）−５−ホルミルメチル−２−ピペリド
ン 製造例141の化合物（0.763g,1モル当量）のメタノー
ル（24ml）中溶液中に、窒素下の−78℃において、（1.
5Aの電荷を用いて酸素からオゾンを発生させて）50ml/
分の速度でオゾンを30分間通気した。この後、アンペア
数を０まで減少させ、そして酸素を反応中に5ml/分の速
度で30分間通気した。次に、酸素供給を止め、そして窒
素を反応混合物中に20分間通気した。この後、ジメチル
スルフィド（1.7ml,10モル当量）のメタノール（3.5m
l）中溶液を１滴ずつ慎重に加え、そして反応を室温ま
で８時間にわたって放置した。溶媒を減圧下で除去し、
そして反応混合物を酢酸エチル（20ml）と水（15ml）と
に分配した。有機層を分離し、そして水性部分を酢酸エ
チル（２×20ml）によって更に抽出した。次に、有機層
を混合し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、
そして濾液を減圧下で蒸発乾固させて、標題化合物（0.
69g）を生成し、それを更に精製することなく用いた。
TLC Rf＝0.31（シリカ、酢酸エチル）。
LRMSm/z＝340（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.2−0.4（m,2H）,0.5−0.7
（m,2H）,1.0−1.15（m,1H）,2.0−2.25（m,2H）,2.3−
2.45（m,1H）,2.6−2.8（m,1H）,2.9−3.05（m,1H）,3.
1−3.2（m,1H）,3.4−3.6（m,2H）,3.9−4.0（m,1H）,
4.05−4.15（m,1H）,7.15−7.2（m,1H）,7.3−7.5（m,2
H）,9.5（s,1H）ppm。
製造例138〜140 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
137で用いられたのと同様の方法によって、適当なアリ
ルピペリドン出発物質（製造例142〜144を参照された
い）を用いて製造した。
製造例141 ５（Ｓ）−５−アリル−１−シクロプロピルメチル−５
−（3,4−ジクロロフェニル）−２−ピペリドン 水酸化カリウム（0.78g,1モル当量）を、窒素下のジ
メチルスルホキシドに対して少量ずつ加え、混合物を室
温で15分間撹拌した。この溶液に対して、製造例145の
化合物（0.982g,1モル当量）および臭化シクロプロピル
メチル（0.37ml,1.1モル当量）のジメチルスルホキシド
（20ml）中溶液を加えた。反応を室温で18時間撹拌し
た。
反応混合物を酢酸エチル（50ml）と水（20ml）とに分
配し、そして水性層を除去した。次に、有機層を水（３
×20ml）によって洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
させ、濾過し、そして減圧下で蒸発乾固させた。得られ
たガムを、メタノール：ジクロロメタン（1:19、容量
で）によって溶離するシリカゲル上のフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（0.
763g）を生成した。
TLC Rf＝0.33（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:19、容量で）。LRMSm/z＝338（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.2−0.4（m,2H）,0.5−0.7
（m,2H）,1.0−1.15（m,1H）,2.0−2.25（m,3H）,2.3−
2.6（m,3H）,3.1−3.25（m,1H）,3.4−3.65（m,2H）,3.
65−3.8（m,1H）,5.0−5.05（m,2H）,5.2−5.5（m,1
H）,7.15−7.2（m,1H）,7.4−7.5（m,2H）ppm。
製造例142〜144 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
141で用いられたのと同様の方法によって、同様のピペ
リドンおよび適当なプロモ−またはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシアルカン誘導体出発物質を用いて製造した。
製造例145 ５（Ｓ）−５−アリル−５−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−２（1H）−ピペリドン 製造例146の化合物（120mg）のエタノール（5ml）中
溶液を、還流下において濃硫酸（0.4ml）と一緒に24時
間加熱した。反応を水（5ml）によって希釈し、そして
炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。溶液を酢酸エチ
ル（２×10ml）によって抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして
濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、ジクロロメ
タン：メタノールの溶媒勾配（100:0〜97:3〜95:5、容
量で）によって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーによって分離して、標題化合物（10mg）を生成し
た。
TLC Rf＝0.4（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、
95:5、容量で）。LRMSm/z＝284（ｍ＋１）＋。
［α］25 589＝31.2゜（ｃ＝0.00125）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.0−2.2（m,3H）,2.3−2.5
（m,2H）,2.5−2.6（m,1H）,3.4（d,1H）,3.6（d,1H）,
4.9−5.05（m,2H）,5.25−5.4（m,1H）,6.0（s,br,1
H）,7.15−7.2（m,1H）,7.4−7.5（m,2H）ppm。
製造例146 ２−（３（Ｓ）−３−アミノメチル−３−（3,4−ジク
ロロフェニル）ヘクス−５−エン−１−イル）−４
（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリン塩酸塩 製造例147の化合物（1g,1モル当量）のジエチルエー
テル（200ml）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム
（3.7g,1モル当量）のジエチルエーテル（200ml）中撹
拌懸濁液に対して窒素下において０℃で１滴ずつ１時間
にわたって加えた。反応を０℃で１時間撹拌した。水
（3.7ml）に続いて15％w/w水酸化ナトリウム水溶液（3.
7ml）、そして更に水（11.1ml）を加えた。混合物を15
分間撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固さ
せて油状物を生じ、それを18時間放置してゼラチン状ガ
スを生じた。そのガムを、酢酸エチル（200ml）と2N塩
酸水溶液（100ml）とに分配した。有機部分を分離し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そし
て溶媒を濾液から減圧下で蒸発させた。得られた固体
を、ジクロロメタン：メタノールの溶媒勾配（100:0〜9
5:5〜90:10、容量で）によって溶離するシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（2
1.4g）を生成した。
LRMSm/z＝369（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.7−0.8（m,3H）,0.9−1.0
（m,3H）,1.6−1.8（m,1H）,1.95−2.2（m,3H）,2.2−
2.4（m,1H）,2.4−2.55（m,1H）,2.8−3.0（m,1H）,3.3
−3.5（m,2H）,3.6−4.0（m,3H）,4.9−5.1（m,2H）,5.
3−5.45（m,1H）,7.1（d,1H）,7.3−7.7（m,2H）,8.9
（d,br,1H）,9.4（d,br,1H）,10.1（s,br,1H）ppm。
製造例147 ２−（３（Ｓ）−３−シアノ−３−（3,4−ジクロロフ
ェニル）ヘクス−５−エン−１−イル）−４（Ｓ）−４
−イソプロピルオキサゾリン 製造例148の化合物（3g,1モル当量）およびＳ−バリ
ノール（1.04g,1モル当量）のトルエン（30ml）中溶液
を、ディーン・スターク条件下の還流下において18時間
加熱した。次に、トルエンを更に加え、反応を還流下で
更に40時間加熱した。次に、トルエンを減圧下の蒸発に
よって除去し、そして残留物を、ヘキサン：ジエチルエ
ーテルの溶媒勾配（100:0〜80:20〜60:40、容量で）に
よって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
って分離して、標題化合物（1g）を生成した。
LRMSm/z＝365（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.8（d,3H）,0.95（m,3H）,1.6
−1.8（m,1H）,2.05−2.3（m,2H）,2.4−2.55（m,2H）,
2.6−2.8（m,2H）,3.8−4.0（m,2H）,4.15−4.2（m,1
H）,5.1−5.2（m,2H）,5.5−5.7（m,1H）,7.2−7.25
（m,1H）,7.5−7.55（m,2H）ppm。
製造例148 ４（Ｓ）−４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）ヘプト−６−エン酸 製造例149の化合物（5.5g）のジクロロメタン（100m
l）中撹拌溶液に対して、1N塩酸水溶液（100ml）を加え
た。次に、水性層を除去し、そして有機部分を1N塩酸水
溶液（70ml）によって洗浄した。有機層を、無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を減
圧下で蒸発乾固させて、標題化合物（3.6g）を生成し
た。
LRMSm/z＝316（ｍ＋NH4）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.15−2.8（m,6H）,5.1−5.25
（m,2H）,5.55−5.7（m,1H）,7.2−7.25（m,1H）,7.5−
7.55（m,2H）ppm。
製造例149 ４（Ｓ）−４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）ヘプト−６−エン酸（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナ
フチル）エチルアミン塩 製造例150の化合物（16g）の酢酸エチル（50ml）中溶
液に対して、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エ
チルアミン（4.8g）を加えた。その溶液を室温で30分間
撹拌した後、溶媒を減圧下で除去してガムを生じた。こ
のガムを、ヘキサン：ジエチルエーテル（4:1、容量
で、150ml）中に部分的に溶解させ、そしてフラスコの
側面をこすって結晶化させた。生成した白色固体を濾去
し且つ酢酸エチルから３回結晶化させて、標題化合物
（4.9g）を生成した。m.p.153〜154℃。
［α］25 589＝−7.1゜（ｃ＝0.0012）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.6（d,3H）,2.0−2.2（m,2
H）,2.25−2.5（m,2H）,2.5−2.7（m,2H）,3.8−4.1
（s,br,3H）,5.0−5.2（m,3H）,5.5−5.7（m,1H）,7.15
−7.25（m,1H）,7.4−7.6（m,6H）,7.75（d,1H）,7.9
（d,1H）,8.1（d,1H）ppm。
製造例150 ４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフェニル）ヘプト−
６−エン酸 60％w/w水酸化ナトリウム油分散液（231g）のテトラ
ヒドロフラン（17L）中撹拌懸濁液に対して、窒素下に
おいて−10℃で、３−ブロモプロパン酸（806.5g）のテ
トラヒドロフラン（6L）中溶液を１滴ずつ３時間にわた
って加えた。反応を室温まで22時間にわたって加温し
た。次に、反応を−10℃まで冷却した。同時に、製造例
151の化合物（1633.5g）のテトラヒドロフラン（2.5L）
中溶液を、60％w/w水素化ナトリウム油分散液（221g）
のテトラヒドロフラン（2.5L）中撹拌テトラヒドロフラ
ン懸濁液（2.5L）に対して、窒素下において−10℃で、
１滴ずつ２時間にわたって加えた。添加を完了したら、
この第二反応を室温まで18時間にわたって加温した。次
に、反応を−10℃まで冷却し、そして上の３−ブロモプ
ロパン酸ナトリウム塩混合物中に３時間にわたってカニ
ューレ注入した。反応混合物を50℃で５時間加熱した。
次に、反応を冷却し、水（8L）中に注入し、そして重炭
酸ナトリウム水溶液を用いてpH9.3まで塩基性にした。
この混合物をジクロロメタン（５×2L）によって洗浄
し、そして濃塩酸を用いて水性部分をpH1.0まで酸性に
した。その水溶液をジクロロメタン（４×2.5L）によっ
て抽出し、そして有機層を混合し、無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃
縮して黄色油状物を生じた。次に、この油状物をヘキサ
ン（1.5L）によって研和して、標題化合物をクリーム色
固体（1155.3g）として生成し、それ以上精製すること
なくそれを用いた。
TLC Rf＝0.42（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:9、容量で）。LRMSm/z＝316（ｍ＋NH4）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.15−2.8（m,6H）,5.1−5.25
（m,2H）,5.55−5.7（m,1H）,7.2−7.25（m,1H）,7.5−
7.55（m,2H）ppm。
製造例151 ２−（3,4−ジクロロフェニル）ペント−４−エンエニ
トリル 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル（800g,4.3モ
ル）のシクロヘキサン（16L）中撹拌溶液に対して、室
温で、水酸化ナトリウム水溶液（水8L中に水酸化ナトリ
ウム1600g）を注意深く加えた。この添加は、反応温度
を50℃まで上昇させた。次に、臭化アリル（572g,1.1モ
ル当量）および塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水
和物（40g,0.03モル当量）を加え、そして反応を50℃で
１時間撹拌した。水性相を除去し、そして有機層を水
（10L）によって洗浄した。有機相を、シリカゲル（1k
g）を介して減圧下で濾過して、黄色濾液溶液を生じ
た。溶媒を濾液から減圧下で除去して、標題化合物を70
％純度の油状物（960g）として生成し、それ以上精製す
ることなくそれを用いた。
TLC Rf＝0.71（シリカ、ジエチルエーテル：ヘキサ
ン、1:1、容量で）。LRMSm/z＝226（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.6−2.75（m,2H）,3.85（t,1
H）,5.1−5.25（m,2H）,5.7−5.9（m,1H）,7.2−7.25
（m,1H）,7.5−7.55（m,2H）ppm。
製造例152 メタンスルホン酸１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン ピペラジン（149.2g,8モル当量）を溶融するまで加熱
した後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メタン
スルホニルオキシアゼチジン（国際特許出願公開第WO93
/19059を参照されたい）（54.5g,217ミリモル）を加え
た。その混合物を115℃で24時間加熱した。反応を冷却
し、そして過剰のピペラジンを減圧下で除去した。残留
物を、メタノール：ジクロロメタン（5:95、容量で）を
溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（51
g）を生成した。
LRMSm/z＝242（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4（m,9H）,2.5−2.6（m,4
H）,3.1−3.25（m,5H）,3.7−3.8（m,2H）,3.9−3.95
（m,2H）,4.6（br,s,1H）ppm。
製造例153 ３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−イル）−
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン 製造例152の化合物（50g,132.6ミリモル）およびスル
ファミド（88g,6.9モル当量）の1,4−ジオキサン（1300
ml）中溶液を、還流下において55時間加熱した。溶液を
冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、メ
タノール：ジクロロメタン（5:95、容量で）を溶離剤と
して用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物（50g）を生成
した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.45（s,9H）,2.4−2.5（m,4
H）,3.1−3.2（m,1H）,3.25−3.3（m,4H）,3.75−3.8
（m,2H）,3.85−3.9（m,2H）,4.3（br.s,2H）ppm。
製造例154 ビストリフルオロ酢酸３−（４−アミノスルホニルピペ
ラジン−１−イル）アゼチジン 製造例153の化合物（364mg,1.14ミリモル）のジクロ
ロメタン（6ml）中溶液に対して、窒素雰囲気下におい
て０℃で、トリフルオロ酢酸（3ml,35モル当量）を徐々
に加え、そして反応混合物を室温まで２時間にわたって
加温した。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物
をジクロロメタン（３×10ml）と一緒に共沸させた。得
られた油状物をジエチルエーテルによって研和して、標
題化合物（379mg）を生成し、それを更に精製すること
なく用いた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.4−2.6（m,4H）,2.95−3.15
（m,4H）,3.35−3.5（m,1H）,3.8−4.1（m,4H）,6.6−
6.8（m,2H）,8.6−8.85（m,3H）ppm。
製造例155 1,1−ジシクロプロピルエテン 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（133.5g,3モル
当量）のジメチルスルホキシド（200ml）中撹拌懸濁液
に対して、窒素下において、カリウムｔ−ブトキシド
（42g,3モル当量）のジメチルスルホキシド（200ml）中
溶液を１滴ずつ15分間にわたって加えた。ジシクロプロ
ピルケトン（13.8g,0.125モル）を加え、そして溶液を6
0℃で１時間加熱した後、室温で16時間撹拌した。反応
を20％w/w塩化ナトリウム水溶液（900ml）に注入し且つ
氷（200g）を加えた。混合物をジエチルエーテル（２
）によって抽出し、そして有機抽出液を水（２×1.5
）によって洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させ、そして濾過した。次に、溶媒を濾液から減圧
下で除去し、そして残留物を、ジエチルエーテル（50m
l）およびヘキサン（50ml）の混合物を一緒に振とうし
た。混合物を濾過し、溶媒を濾液から減圧下で除去し、
そして残留物を、ヘキサン：ジエチルエーテルの混合物
（50ml、9:1、容量で）と一緒に振とうした。混合物を
濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下で除去して、標題
化合物（4.5g）を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.55−0.7（m,8H）,1.3−1.45
（m,2H）,4.6（m,2H）ppm。
製造例156 2,2−ジシクロプロピルエタノール 製造例155の化合物（1g,9.24ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（15ml）中溶液に対して、窒素下において、９
−ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（テトラヒドロフラン
中0.5M溶液18.5ml,1モル当量）を加え、そしてその溶液
を18時間撹拌した。水酸化ナトリウム（3M水溶液3.08m
l,1モル当量）に続いてエタノール（5ml）を加えた。反
応を５℃まで冷却し、そして過酸化水素（30％w/w水溶
液3.14ml,3モル当量）を加えた。反応を室温で１時間撹
拌した。
反応を酢酸エチル（50ml）と水（50ml）とに分配し、
有機相を分離し且つ無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させた。溶液を濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下で
除去して油状物を生じ、それを、ジエチルエーテル：ヘ
キサン（2:1、容量で）によって溶離するシリカゲル上
のクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物
（160mg）を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.1−0.35（m,4H）,0.4−0.55
（m,4H）,0.6−0.8（m,2H）,1.65（t,1H）,3.7（t,2H）
ppm。
製造例157 ２−メタンスルホニルオキシエチルシクロプロパン 標題化合物を、1.2モル当量のトリエチルアミンおよ
び1.3モル当量の塩化メタンスルホニルを用いる以外は
製造例13で用いられたのと同様の方法によって製造し
た。
LRMSm/z＝182（ｍ＋NH4）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.1−0.15（m,2H）,0.5−0.55
（m,2H）,0.7−0.8（m,1H）,1.6−1.7（m,2H）,3.00
（s,3H）,4.25−4.3（m,2H）ppm。
製造例158 2,2−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルオキシ
エタン 製造例156の化合物（1g,7.9ミリモル）のジクロロメ
タン（20ml）中溶液に対して、窒素下において50℃で、
トリエチルアミン（1.32ml,1.2モル当量）、続いて塩化
メタンスルホニル（0.67ml,1.1モル当量）を加え、そし
て反応を２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そし
て残留物を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）とに分配
した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させ、濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下で除去
した。残留物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（2:1、
容量で）によって溶離するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーによって分離して、標題化合物（1.5g）を生成し
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.1−0.15（m,4H）,0.2−0.3
（m,5H）,0.35−0.4（m,2H）,3.0（s,3H）,4.15（d,2
H）ppm。
製造例159 塩化Ｎ−メチルスルファモイル 塩化スルフリル（35.7ml,3モル当量）のアセトニトリ
ル（30ml）中溶液に対して、窒素下において、メチルア
ミン塩酸塩（10g,148ミリモル）、続いてアセトニトリ
ル（30ml）を加えた。反応を還流下において20時間加熱
した。反応を室温まで冷却し、そして混合物を減圧下で
濃縮して、標題化合物（20.51g）を生成し、それを更に
精製することなく用いた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝3.0（d,3H）,5.7（s,br,1H）pp
m。
製造例160および161 下記の表で示された製造例の化合物を、製造例159の
方法と同様の方法によって、塩化スルフリルおよび適当
なアミンを用いて製造した。
製造例162 ６−ブロモヘキサン酸ｔ−ブチル ６−ブロモヘキサン酸（9g;0.046モル）のジクロロメ
タン（50ml）中溶液に対して、−78℃で、発煙硫酸（0.
5ml）を加えた。この溶液に対して、液体イソブチレン
（50ml）を１滴ずつ加えた。反応を室温まで加温し且つ
18時間撹拌した。
混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。
混合物をジクロロメタン（２×40ml）によって抽出し、
そして合わせた抽出液をブライン（40ml）によって洗浄
した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させた。
混合物を濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下で除去し
て、標題化合物を黄色油状物として与え、それを更に精
製することなく用いた。
TLC Rf＝0.25（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:9、容量で）。LRMSm/z＝267.8（ｍ＋18）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.3−1.45（m,11H）,1.45−1.6
（m,2H）,1.7−1.85（m,2H）,2.15（t,2H）,3.35（t,2
H）ppm。
製造例163 ４−（２−ベンゾキサゾリル）ピペリジン ２−アミノフェノール（20g,183ミリモル）、イソニ
ペコチン酸（23.7g,1モル当量）およびポリリン酸（50m
l）の混合物を一緒に撹拌しながら２時間加熱した。反
応混合物を冷却し、氷（400g）上に注ぎ、そして固体水
酸化ナトリウム（85g）を、溶液がpH8に達するまで加え
た。固体を濾去し、水（500ml）中でスラリーにし、そ
して濾過して標題化合物（4.5g）を生成した。
上の濾液をジクロロメタン（４×200ml）によって抽
出することにより、標題化合物の第二採収物を得た。合
わせた有機抽出液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下で除去し
て、標題化合物（9g）を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.9−2.1（m,3H）,2.15−2.3
（m,2H）,2.8−2.9（m,2H）,3.1−3.3（m,3H）,7.3−7.
35（m,2H）,7.5−7.55（m,1H）,7.7−7.75（m,1H）pp
m。
製造例164 １−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピペリジン ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（10g,53ミリモ
ル）のジクロロメタン（200ml）中溶液に対して、０℃
で、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（12.6g,1.1モル当
量）を加え、そして混合物を室温で16時間撹拌した。
粗反応混合物を、２％w/w重炭酸ナトリウム水溶液（3
00ml）によって洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させ、そして溶液を濾過した。減圧下における濾液
からの溶媒の除去は、ベージュ色固体を生成し、それ
を、ジクロロメタン：メタノール（95:5、容量で）によ
って溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物（13.1g）を生成した。
TLC Rf＝0.3（ジクロロメタン：メタノール、95:5、容
量で）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.35−1.5（m,11H）,1.85−1.9
5（m,2H）,2.05−2.15（m,2H）,2.75−2.8（m,2H）,3.4
−3.5（m,3H）,4.4（s,br,1H）,7.2−7.3（m,5H）ppm。
製造例165 ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン 製造例164の化合物（13.1g,45.1ミリモル）のエタノ
ール（135ml）中溶液に対して、炭素上10％w/wパラジウ
ム（0.6g）を加え、そしてその混合物を414kPa（60p.s.
i.）の水素雰囲気下において16時間撹拌した。この後、
触媒を更に0.6g加え、そして混合物を414kPa（60p.s.
i.）の水素雰囲気下において更に72時間撹拌した。次
に、反応混合物を、セルロース基剤濾過助剤を介して濾
過し、そして濾液を減圧下で濃縮して固体を生じた。こ
れを、ジエチルエーテル（50ml）によって研和し、濾過
し、そして得られた固体を減圧下で乾燥させて、標題化
合物（8.1g）を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.15−1.3（m,2H）,1.35−1.5
（m,10H）,1.9−1.95（m,2H）,2.6−2.7（m,2H）,3.0−
3.1（m,2H）,3.5（s,br,1H）,4.4（s,br,1H）ppm。
製造例166 １−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリ
ジン ４−ヒドロキシピペリジン（4.2g,41ミリモル）のジ
クロロメタン（50ml）中溶液に対して、窒素雰囲気下の
０℃で、クロロギ酸ベンジル（7.7ml,1.3モル当量）、
続いてトリエチルアミン（6.94ml,1.2モル当量）を徐々
に加えた。反応を室温で15時間撹拌した。
反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×50ml）によっ
て洗浄し、そして有機層を、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固
させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン（1:
20、容量で）によって溶離するシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（9.24g）を生成した。
TLC Rf＝0.68（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:10、容量で）。LRMSm/z＝236（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.35−1.55（m,2H）,1.75（m,1
H）,1.8−2.0（m,2H）,3.1−3.2（m,2H）,3.8−4.0（m,
3H）,5.15（s,2H）,7.35（s,5H）ppm。
製造例167 １−ベンジルオキシカルボニル−（４−ｔ−ブチルオキ
シ）ピペリジン 製造例166の化合物（9.24g）のシクロヘキサン：ジク
ロロメタン（120ml、3:1、容量で）中溶液に対して、窒
素雰囲気下の０℃で、ｔ−ブチルトリクロロアセトイミ
デート（14.1ml,2モル当量）および三フッ化ホウ素エー
テル鎖化合物（0.8ml,0.16モル当量）を加えた。反応を
室温まで加温し且つ48時間撹拌した。
溶媒を減圧下での蒸発によって反応から除去した。反
応を酢酸エチル（50ml）中にとり、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（30ml）によって洗浄した、水性層を酢酸エチル
（２×30ml）によって抽出した。有機層を混合し、無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濾
液を減圧下で蒸発乾固させた。次に、残留物を、メタノ
ール：ジクロロメタン（3:97、容量で）によって溶離す
るシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって、続いてメタノール：ジクロロメタン（1:5、
容量で）によって溶離するシリカゲル上の２回目のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。こ
れは、標題化合物（9g）を生成した。
TLC Rf＝0.56（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:20、容量で）。LRMSm/z＝292（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.2（s,9H）,1.4−1.55（m,2
H）,1.65−1.8（m,2H）,3.1−3.25（m,2H）,3.6−3.7
（m,1H）,3.8−4.0（m,2H）,5.15（s,2H）,7.4（s,5H）
ppm。
製造例168 ４−（ｔ−ブチルオキシ）ピペリジン 製造例167の化合物（8.41g,28.8ミリモル）を、エタ
ノール（100ml）中に溶解させ、炭素上10％w/wパラジウ
ム（0.34g）を加えた。混合物を414kPa（60p.s.i.）の
水素下において24時間撹拌した。触媒を濾去し、そして
溶媒を濾液から減圧下で除去した。得られた油状物を、
濃アンモニア水溶液：メタノール：ジクロロメタン（1:
10:89、容量で）によって溶離するシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（2.48g）を生成した。
TLC Rf＝0.23（シリカ、濃アンモニア水溶液：メタノ
ール：ジクロロメタン、1:10:89、容量で）。LRMSm/z＝
158（ｍ＋１）＋。
製造例169 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ピペラジ
ニル）アゼチジン ピペラジン（23.69g,8モル当量）を融解させ、そして
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン（国際特許出願公開第WO93/19059号
明細書を参照されたい）（8.64g,34.4ミリモル）を加え
た。混合物を窒素下において120℃で15時間加熱した。
反応を室温まで冷却し、そして過剰のピペラジンを減圧
下で除去した。次に、残留物を、勾配溶離（メタノー
ル：ジクロロメタンが容量で1:19〜1:4まで変化する）
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分
離して、標題化合物（6.32g）を生成した。LRMSm/z＝24
2（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝1.35（s,9H）,2.4−2.5（m,
4H）,3.0−3.1（m,5H）,3.2−4.2（m,br,5H）ppm。
製造例170 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メチルス
ルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン 製造例169の化合物（8.06g,21.3ミリモル）のジクロ
ロメタン（160ml）中溶液に対して、トリエチルアミン
（13.4ml）を加えた。その溶液を窒素雰囲気下で保持し
且つ０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（5.25m
l,7.77g,3モル当量）を１滴ずつ30分間にわたって加え
た。反応を室温まで2.5時間にわたって加温した後、更
に18時間撹拌した。反応を、水（３×50ml）によって、
続いてブライン（２×30ml）によって洗浄した。有機層
を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次に、
混合物を濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下で除去し
た。残留物を、濃アンモニア水溶液：メタノール：ジク
ロロメタン（1:10:89、容量で）によって溶離するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。次
に、このクロマトグラフィー工程からの生成物を、メタ
ノール：酢酸エチル（1:10、容量で）によって溶離する
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって分離
して、標題化合物（0.9g）を生成した。
TLC Rf＝0.6（シリカ、濃アンモニア水溶液：メタノー
ル：ジクロロメタン、1:10:89、容量で）。LRMSm/z＝32
0（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4（s,9H）,2.45（t,4H）,3.8
（s,3H）,3.1−3.2（m,1H）,3.2−3.3（m,4H）,3.75−
3.8（m,2H）,3.9−4.0（m,2H）ppm。
製造例171 ３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン 製造例169の化合物（3.3g）のジクロロメタン（70m
l）中溶液に対して、窒素下において室温で、トリエチ
ルアミン（4.06ml）および塩化ベンゾイル（2.30ml）を
加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合
物を水（３×100ml）およびブライン（３×100ml）によ
って洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、
濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下で除去した。残留
物を、酢酸エチルによって溶離するシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物
（2.3g）を生成した。
製造例172 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メチルカ
ルバモイルピペラジン−１−イル）アゼチジン 製造例169の化合物（3.3g）のジクロロメタン（70m
l）中溶液に対して、イソシアン酸メチルを加え、その
混合物を室温で72時間撹拌した。この後、その溶液中に
窒素を通気することによってジクロロメタンを除去し
た。残留物をジクロロメタン（100ml）中にとり、そし
て10％w/w重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）によって、
続いてブライン（100ml）によって洗浄した。有機層
を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、
そして溶媒を濾液から減圧下で除去した。残留物を、ジ
クロロメタン：メタノール（95:5、容量で）によって溶
離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離
して、標題化合物（1.8g）を生成した。
LRMSm/z＝299（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.40（s,9H）,2.25−2.35（m,4
H）,2.8−2.85（m,3H）,3.0−3.1（m,1H）,3.35−3.4
（m,4H）,3.75−3.85（m,2H）,3.9−3.95（m,2H）,4.4
（s,br,1H）ppm。
製造例173 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メチルア
ミノスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン 製造例169の化合物（500mg,2.07ミリモル）のアセト
ニトリル（5ml）中溶液に対して、窒素下において、ト
リエチルアミン（0.43ml,1.5モル当量）を加えた。製造
例159の化合物（295mg,1.1モル当量）のアセトニトリル
（2ml）中溶液を１滴ずつ加え、そして反応を90℃で３
時間加熱した。反応を室温まで冷却し、そして溶媒を減
圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（50ml）と水（50
ml）とに分配した。有機層を分離し且つブライン（50m
l）によって洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下で除去し
た。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（1:19、容
量で）によって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーによって分離して、標題化合物（374mg）を生成し
た。
TLC Rf＝0.73（シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、1:9、容量で）。LRMSm/z＝335（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4（s,9H）,2.4−2.45（m,4
H）,2.7−2.75（m,3H）,3.1−3.15（m,1H）,3.25−3.3
（m,4H）,3.75−3.9（m,4H）,4.15−4.2（m,1H）ppm。
製造例174および175 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
173の方法と同様の方法によって、同様のピペラジン出
発物質を、適当な塩化スルファモイル（製造例160およ
び161を参照されたい）と一緒に用いて製造した。
製造例176 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メトキシ
ピペリジン−１−イル）アゼチジン 製造例71の化合物（1g,4.12ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（12ml）中溶液に対して、窒素下において０℃
で、60％w/w水素化ナトリウム／油中分散液（0.198mg,
1.2モル当量）を２回に分けて加えた。30分間撹拌した
後、ヨウ化メチル（0.282ml,1.1モル当量）を加え、そ
して混合物を16時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル
（50ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）とに分
配した。有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させた。混合物を濾過し、そして溶媒を濾液
から減圧下で除去して油状物を生じた。この粗生成物
を、メタノール：ジクロロメタン（3:97、容量で）によ
って溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物を無色油状物（0.84g）
として生成した。
TLC Rf＝0.2（シリカ、メタノール：ジクロロメタン、
3:97、容量で）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4（m,9H）,1.55−1.7（m,2
H）,1.8−2.0（m,2H）,2.0−2.15（m,2H）,2.55−2.65
（m,2H）,3.0−3.1（m,1H）,3.2−3.3（m,1H）,3.35
（s,3H）,3.75−3.8（m,2H）,3.9−4.0（m,2H）ppm。
製造例177および178 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
176の方法と同様の方法を用いて、同様のピペリジノー
ル出発物質およびアルキル化剤として適当にヨウ化エチ
ルまたはヨウ化ｎ−プロピルを用いて製造した。
製造例179 ビストリフルオロ酢酸３−（４−ベンゾイルピペラジン
−１−イル）アゼチジン 製造例171の化合物（2.3g）のジクロロメタン（18m
l）中溶液に対して、窒素下において０℃で、トリフル
オロ酢酸（9ml）を１滴ずつ加え、その混合物を室温で
１時間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発によって注意深
く除去し、そして残留物をジクロロメタン（３×20ml）
と一緒に共沸させた。得られた油状物をジエチルエーテ
ル（３×20ml）によって洗浄した。次に、酢酸エチル
（50ml）を加え、そして沈殿を濾過によって集め且つ乾
燥させて、標題化合物（132mg）を生成した。減圧下で
濾液を濃縮して油状物を生じることによって標題化合物
の第二の採収物（186mg）を得た。これを、ジエチルエ
ーテルおよび酢酸エチルによって研和し、そして得られ
た固体を濾過によって集め且つ乾燥させて、標題化合物
（0.32g）を生成した。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.3−2.45（m,4H）,3.3−3.
7（m,5H）,3.8−4.05（m,5H）,7.3−7.4（m,5H）,8.65
（s,br,1H）ppm。
製造例180 ３−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）
アゼチジン二塩酸塩 製造例105の化合物（7.5g,19.81ミリモル）のジクロ
ロメタン（100ml）中溶液に対して、窒素下において０
℃で、クロロギ酸α−クロロエチル（2.6ml,1.2モル当
量）を加え、反応を室温まで１時間にわたって加温し
た。次に、メタノール（150ml）および炭酸カリウム
（8.2g,3モル当量）を加え、そして反応を還流下で３時
間加熱した。反応を室温まで冷却し、濾過し、そして濾
液をメタノール性塩化水素によってpH3まで酸性にし
た。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下での蒸発によ
って除去した。残留物をジエチルエーテル（３×100m
l）によって洗浄した後、ジエチルエーテルによって研
和して固体を生じ、それを濾去し且つ乾燥させて、標題
化合物（5.1g）を生成した。
LRMSm/z＝199（ｍ＋１）＋。
製造例181 ビストリフルオロ酢酸３−（４−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノピペリジン−１−イル）アゼチジン 製造例106の化合物（6.8g,16.1ミリモル）のジクロロ
メタン（70ml）中溶液に対して、窒素下において０℃
で、クロロギ酸α−クロロエチル（1.91ml、1.1モル当
量）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。この
後、溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残留物をメ
タノール（80ml）中に溶解させ、そして炭酸カリウム
（4.9g,2.2モル当量）を加えた。次に、混合物を還流下
で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過
し、そしてトリフルオロ酢酸を１滴ずつ加えることによ
って濾液をpH5まで酸性にした。溶媒を減圧下で除去し
てガムを生じ、それをジエチルエーテルによって研和し
て固体を生じた。この固体を濾過によって集め且つ減圧
下で乾燥させて、標題化合物を粗生成物として生成し、
それを直接的に用いた。
製造例182 ５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4
−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−（1,3−ジ
オキソラン−２−イルメチル）−２−ピペリドン ジメチルスルホキシド（50ml）および水酸化カリウム
（2.1g）の撹拌混合物に対して、窒素下において室温
で、実施例123（ｂ）の化合物（3g,9.1ミリモル）のジ
メチルスルホキシド（50ml）中溶液を、続いて製造例11
の化合物（3.1g）を加え、そして混合物を室温で16時間
撹拌した。水（300ml）およびブライン（300ml）を加
え、そして混合物を酢酸エチル（３×300ml）によって
抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（300ml）に
よって洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、濾過し、そして溶媒を濾液から減圧下での蒸発によ
って除去した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサンの溶媒
勾配（1:1〜7:3〜4:1〜純酢酸エチルまで変化させる）
によって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに
よって分離して、標題化合物（3.3g）を生成した。
LRMSm/z＝462（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.3−1.45（m,2H）,1.6−1.95
（m,6H）,2.1−2.2（m,6H）,2.4−2.55（m,1H）,3.2−
3.3（m,1H）,3.4−3.5（m,2H）,3.65−3.75（m,3H）,3.
85−3.95（m,2H）,4.3−4.35（m,1H）,7.1−7.4（m,3
H）ppm。
製造例183〜186 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
182の方法と同様の方法によって、適当なピペリドン
（実施例123（ｂ）および製造例193を参照されたい）並
びに製造例183および184の適当なメシレート出発物質お
よび製造例185および186の適当なブロミド出発物質を用
いて製造した。
製造例187 ５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−ホル
ミルメチル−２（1H）−ピペリドン 実施例123（ｂ）の化合物（280mg,0.85ミリモル）の
テトラヒドロフラン（3ml）および5N塩酸水溶液（3ml）
中溶液を、窒素下において室温で４時間撹拌した。反応
を、酢酸エチル（20ml）および飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（20ml）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして
溶媒を減圧下での蒸発によって除去して、標題化合物
（283mg）を生成し、それを更に精製することなく用い
た。TLC Rf＝0.26（シリカ、メタノール：ジクロロメ
タン、1:9、容量で）。
製造例188〜191 一般式 を有する下記の表で示された製造例の化合物を、製造例
187の方法と同様の方法によって、適当なジオキソラン
出発物質（製造例183〜186を参照されたい）を用いて製
造した。
製造例192 ４（Ｒ）−４−シアノ−（3,4−ジクロロフェニル）−
５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ペンタン−１−
オン酸 ４（Ｒ）−および４（Ｓ）−４−シアノ−４−（3,4
−ジクロロフェニル）−５−（1,3−ジオキソラン−２
−イル）ペンタン−１−オン酸の（Ｓ）−（−）−α−
メチルベンジルアミン塩の分別結晶化から得られた濾液
（実施例123（ａ）を参照されたい）を、減圧下で蒸発
乾固させて固体（800g）を生じた。この固体をメチルエ
チルケトン（３ ）および水300ml）中に還流下で加
熱することによって溶解させた。メチルエチルケトン
（１ ）を更に加え、混合物を冷却した。必要な化合
物の純種結晶を加えた。結晶化は起こらなかった。した
がって、その溶液を減圧下での蒸発によって半量まで減
少させた。混合物を72時間放置して固体を生じ、それを
濾去し且つメチルエチルケトン（２×200ml）によって
洗浄した。この白色固体を減圧下において35℃で３時間
乾燥させた後、メチルエチルケトン（1.5 ）および
水（165ml）中に溶解させた。その溶液を還流下で１時
間加熱した。メチルエチルケトン（700ml）を加え、そ
して混合物に再度必要な化合物を播種し且つ56時間放置
した。得られた固体を濾去し、メチルエチルケトン（２
×100ml）によって洗浄した後、減圧下において35℃で
４時間乾燥させて、標題化合物の（Ｓ）−（−）−α−
メチルベンジルアミン塩（133g）を生成した。
HPLC（ウルトロン（Ultron）ES−OVMカラム、移動相＝p
H6.6の0.01M KH2PO4緩衝液：アセトニトリル、92:8、
容量で、流速＝1ml/分）は、この塩が98.4％e.e.で存在
することを示した。
この塩は、実施例123（ａ）でその鏡像異性体につい
て記載されたのと同様の方法によって標題化合物に変換
された。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.05−2.35（m,4H）,2.4−2.65
（m,2H）,3.7−4.0（m,4H）,4.75−4.85（m,1H）,7.25
−7.55（m,3H）,9.9（s,br.,1H,酸）ppm。
製造例193 ５（Ｒ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（1,3
−ジオキソラン−２−イルメチル）−２（1H）−ピペリ
ドン 標題化合物、製造例192の化合物を出発物質として用
いた以外は実施例123（ｂ）で用いられたのと同様の方
法によって製造した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.85−1.95（m,1H）,2.0−2.25
（m,4H）,2.35−2.4（m,1H）,3.45−3.55（m,1H）,3.65
−3.75（m,2H）,3.8−3.9（m,3H）,4.35−4.4（m,1H）,
6.15（s,br.,1H）,7.2−7.45（m,3H）ppm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｋ 31/541 31/553 31/553 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 11/00 13/00 13/00 25/00 25/00 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/76 Ｃ０７Ｄ 211/76 401/14 401/14 413/14 413/14 451/02 451/02 (72)発明者 マーチントン，アラン・パトリック イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ミドルトン，ドナルド・スチュアート イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 メドーズ，サンドラ・ドラ イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 401/14 C07D 413/14 C07D 211/76 C07D 451/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒは、C3−C7シクロアルキル、アリールまたは
    C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、場合によ
    り、フルオロ、−COOH、−COO（C1−C4アルキル）、C3
    −C7シクロアルキル、アダマンチル、アリールまたはhe
    t1によって置換されていて、そして該C3−C7シクロアル
    キルは、場合により、C1−C4アルキル、C3−C7シクロア
    ルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フ
    ルオロ（C1−C4）アルキルおよびフルオロ（C1−C4）ア
    ルコキシからそれぞれ独立して選択される１個または２
    個の置換基によって置換されていて； R1は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル
    またはインドリルであり、それぞれ、場合により、C1−
    C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロおよびトリフルオ
    ロメチルからそれぞれ独立して選択される１個または２
    個の置換基によって置換され； R2は、−CO2H、−CONR3R4、−CONR5（C3−C7シクロアル
    キル）、−NR5（C2−C5アルカノイル）、−NR3R4、−NR
    5CONR5R6、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）
    R5N−、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）2N
    −、−NR5COCF3、−NR5SO2CF3、−NR5（SO2C1−C4アル
    キル）、−NR5SO2NR5R6、−NR5（SO2アリール）、−Ｎ
    （アリール）（SO2C1−C4アルキル）、−OR5、−Ｏ（C3
    −C7シクロアルキル）、−SO2NR5R6、het3または式 【化２】 を有する基であり； R3およびR4は、それぞれ独立して、Ｈおよび、場合によ
    り、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（C1
    −C4アルキル）、アミノ、−NH（C1−C4アルキル）、−
    Ｎ（C1−C4アルキル）２またはhet2によって置換された
    C1−C4アルキルから選択され； R5およびR6は、それぞれ独立して、Ｈ、C1−C4アルキル
    およびC3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキルから選択
    され、該C1−C4アルキルおよびC3−C7シクロアルキル−
    C1−C4アルキルは、場合により、フルオロによって置換
    されていて； R7は、Ｈ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ（C1
    −C4）アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、
    場合により、C1−C4アルキル、フルオロ（C1−C4）アル
    キル、ハロ、C1−C4アルコキシおよびフルオロ（C1−
    C4）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１個ま
    たは２個の置換基によって置換されていて； R8は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
    C2−C5アルカノイルまたはC2−C5アルカノイルオキシで
    あり； R9は、−NR5R6、−NR5COR5、−NR5SO2CF3、−NR5（SO2C
    1−C4アルキル）、−NR5SO2NR5R6、−NR5COO（C1−C4ア
    ルキル）、−NR5CONR5R6、−NR5（SO2モルホリノ）、−
    NR5（SO2アリール）、−Ｎ（アリール）（SO2C1−C4ア
    ルキル）または式 【化３】 を有する基であり； Ｘは、C1−C4アルキレンであり； X1は、直接結合またはC1−C6アルキレンであり； X2は、直接結合、CO、SO2またはNR5COであり； Ｗは、メチレン、CO、CH（OH）、Ｃ（OH）２、CH（C1−
    C4アルコキシ）、CHCO2H、CHCO2（C1−C4アルキル）、C
    HCONR5R6、CHF、CF2、CH（アゼチジン−１−イル）、CH
    （ピロリジン−１−イル）、CH（ピペリジン−１−イ
    ル）、CH（モルホリノ）、CH（ベンゾオキサゾール−２
    −イル）、CHR9、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、NR5、Ｎ（C3−C7シ
    クロアルキル）、NSO2（C1−C4アルキル）、NSO2NR
    5R6、NSO2CF3、NSO2（モルホリノ）、NSO2（アリー
    ル）、 【化４】 NCONR5R6、NCOR5、NCO（アリール）またはNCO2（C1−C4
    アルキル）であり； W1は、メチレン、CO、CH（OH）、Ｃ（OH）２、CH（C1−
    C4アルコキシ）、CHCO2H、CHCO2（C1−C4アルキル）、C
    HCONR5R6、CHF、CF2、CH（アゼチジン−１−イル）、CH
    （ピロリジン−１−イル）、CH（ピペリジン−１−イ
    ル）、CH（モルホリノ）またはCHR9であり； W2は、W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−CH2CH2WCH2
    −であり； ｍは、０、１または２であり； ｎは、Ｗがメチレン以外である場合、１または２であ
    り、そしてＷがメチレンである場合、０、１または２で
    あり； ｐは、０、１または２であり； ｑは、１または２であり； ｒは、１、２、３または４であり； Ｒ、R2、R9およびＷの定義において用いられる「アリー
    ル」とは、ナフチルまたはフェニルを意味し、それぞ
    れ、場合により、C1−C4アルキル、ハロ、−OR5、フル
    オロ（C1−C4）アルキル、C2−C5アルカノイル、−CONR
    5R6、−SO2NR5R6またはフェニルによって置換され； Ｒの定義において用いられる「het1」は、チエニル基ま
    たは、１個若しくは２個の窒素ヘテロ原子かまたは１個
    の窒素ヘテロ原子および１個の酸素若しくは硫黄ヘテロ
    原子を有する５員または６員環ヘテロアリール基を意味
    し、それぞれ、場合により、C1−C4アルキル、C1−C4ア
    ルコキシ、ハロ、フルオロ（C1−C4）アルキルおよびフ
    ルオロ（C1−C4）アルコキシからそれぞれ独立して選択
    される１個または２個の置換基によって置換され； R3およびR4の定義において用いられる「het2」は、窒
    素、酸素およびＳ（Ｏ）ｐからそれぞれ独立して選択さ
    れる１個または２個のヘテロ原子を有する４員〜７員環
    の非芳香族複素環式基を意味し、該基は、場合により、
    C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびフルオロ（C1
    −C4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個ま
    たは２個の置換基によってＣ置換されていて、そして該
    環窒素ヘテロ原子は、場合により、Ｈ、C1−C4アルキ
    ル、C2−C5アルカノイル、−CONR5R6または−SO2NR5R6
    置換基を有し；そして R2の定義において用いられる「het3」は、場合によりベ
    ンゾ縮合した１〜４個の窒素ヘテロ原子を有するＮ結合
    した５員環ヘテロアリール基を意味し、ベンゾ縮合部分
    も含めて、場合により、C1−C4アルキル、フルオロおよ
    びフルオロ（C1−C4）アルキルからそれぞれ独立して選
    択される１個または２個の置換基によって置換されてい
    る） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｒが、場合により、−COOH、−COO（C1−C
    4アルキル）、C3−C7シクロアルキル、アリールまたはh
    et1によって置換されたC1−C6アルキルであり、該シク
    ロアルキルは、場合により、C1−C4アルキルおよびフル
    オロからそれぞれ独立して選択される１個または２個の
    置換基によって置換されていて； R1が、場合により、１個または２個のハロ置換基によっ
    て置換されたフェニルであり； R2が、−CONR3R4、−CONR5（C3−C7シクロアルキル）、
    −NR3R4、het3または式 【化５】 を有する基であり、ここにおいて、 R3およびR4は、それぞれ独立して、C1−C4アルキルおよ
    び、ヒドロキシまたはC1−C4アルコキシによって置換さ
    れたC1−C4アルキルから選択され、R5およびR6は、それ
    ぞれ独立して、Ｈ、場合によりフルオロによって置換さ
    れたC1−C4アルキル、およびC3−C7シクロアルキル−C1
    −C4アルキルから選択され、R7は、Ｈ、ヒドロキシまた
    はフェニルであり、R8は、ヒドロキシまたはC2−C5アル
    カノイルオキシであり、Ｗは、メチレン、CH（OH）、CH
    （C1−C4アルコキシ）、CHCO2H、CHCO2（C1−C4アルキ
    ル）、CH（ベンゾオキサゾール−２−イル）、CHNR
    5R6、CHNR5COR5、CHNR5（SO2C1−C4アルキル）、CHNR5C
    OO（C1−C4アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、NR5、NSO2（C
    1−C4アルキル）、NSO2NR5R6、NSO2（モルホリノ）、NC
    ONR5R6、NCOR5、NCO（アリール）またはNCO2（C1−C4ア
    ルキル）であり、ｎは、Ｗがメチレン以外である場合、
    １または２であり、そしてＷがメチレンである場合、０
    または１であり、そしてｐは、０、１または２であり；
    そして Ｘ、X1、X2、ｍ、アリール、het1およびhet3が、請求項
    １で前に定義された通りである、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】ＲがC1−C6アルキルであり、この基は、場
    合により、−COOH、−COO（C1−C4アルキル）、C3−C7
    シクロアルキル（場合により、C1−C4アルキルおよびフ
    ルオロからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２
    個の置換基によって置換されていてよい）、フェニル
    （場合により、C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4アルコキ
    シ、フルオロ（C1−C4）アルキル、C2−C5アルカノイ
    ル、−SO2N（C1−C4アルキル）２およびフェニルからそ
    れぞれ独立して選択される１個若しくは２個の置換基に
    よって置換されていてよい）、または１個若しくは２個
    の窒素ヘテロ原子を有する５員若しくは６員環ヘテロア
    リール基によって置換されていてもよく； R1が、場合により、フルオロおよびクロロからそれぞれ
    独立して選択される１個または２個の置換基によって置
    換されたフェニルであり； R2が、−CONR3R4、−CONR5（C3−C7シクロアルキル）、
    −NR3R4、１個若しくは２個の窒素ヘテロ原子を有する
    Ｎ結合した５員環ヘテロアリール基、または式 【化６】 を有する基であり、ここにおいて、 R3およびR4は、それぞれ独立して、メチルおよび、ヒド
    ロキシまたはメトキシによって置換されたC1−C4アルキ
    ルから選択され、R5およびR6は、それぞれ独立して、
    Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピル
    メチルから選択され、R7は、Ｈ、ヒドロキシまたはフェ
    ニルであり、R8は、ヒドロキシまたはアセチルオキシで
    あり、Ｗは、メチレン、CH（OH）、CHOCH3、CHOCH2C
    H3、CHO（CH2）2CH3、CHOC（CH3）３、CHCO2H、CHCO2CH
    3、CHCO2CH2CH3、CH（ベンゾオキサゾール−２−イ
    ル）、CHNH2、CHNHCH2（シクロプロピル）、CHNHCOC
    H3、CHNHSO2CH3、CHNHCO2C（CH3）３、Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）ｐ、NH、NCH3、NCH2（シクロプロピル）、NSO2CH
    3、NSO2NH2、NSO2NHCH3、NSO2N（CH3）２、NSO2（モル
    ホリノ）、NCONH2、NCONHCH3、NCOCH3、NCOCF3、NCO
    （フェニル）またはNCO2C（CH3）３であり、ｎは、Ｗが
    メチレン以外である場合、１または２であり、そしてＷ
    がメチレンである場合、０または１であり、そしてｐ
    は、０、１または２であり；そして Ｘ、X1、X2およびｍが、請求項２で前に定義された通り
    である、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＲがC1−C6アルキルであり、この基は場合
    により、−COOH、−COO（C1−C4アルキル）、C3−C7シ
    クロアルキル（場合により、メチルおよびフルオロから
    それぞれ独立して選択される１個若しくは２個の置換基
    によって置換されていてよい）、フェニル（場合によ
    り、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオ
    ロメチル、アセチル、−SO2N（CH3）２およびフェニル
    からそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の置
    換基によって置換されていてよい）またはピリジニルに
    よって置換されていてもよく；そして R1、R2、Ｘ、X1、X2およびｍが、請求項３で前に定義さ
    れた通りである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒが、５−カルボキシペンチル、５−ｔ−
    ブチルオキシカルボニルペンチル、シクロプロピルメチ
    ル、ジシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シ
    クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メチ
    ルシクロヘキシルメチル、4,4−ジフルオロシクロヘキ
    シルメチル、２−シクロプロピルエチル、2,2−ジシク
    ロプロピルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シ
    クロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、ベンジ
    ル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メ
    チルベンジル、４−フルオロベンジル、2,4−ジクロロ
    ベンジル、３−メトキシベンジル、２−トリフルオロメ
    チルベンジル、3,5−ジ（トリフルオロメチル）ベンジ
    ル、３−アセチルベンジル、３−（N,N−ジメチルスル
    ファモイル）ベンジル、４−フェニルベンジル、１−フ
    ェニルエチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニル
    メチルまたは４−ピリジニルメチルであり； R1が、フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、３−クロ
    ロフェニル、４−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロ
    フェニルであり； R2が、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバ
    モイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−（２−
    ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒ
    ドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、イミ
    ダゾール−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−
    イル、ピペリジン−１−イル、2,6−ジメチルピペリジ
    ン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、
    ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メトキシピ
    ペリジン−１−イル、４−エトキシピペリジン−１−イ
    ル、４−（ｎ−プロポキシ）ピペリジン−１−イル、４
    −（ｔ−ブトキシ）ピペリジン−１−イル、４−カルボ
    キシピペリジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピ
    ペリジン−１−イル、４−エトキシカルボニルピペリジ
    ン−１−イル、４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
    ピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イ
    ル、４−シクロプロピルメチルアミノピペリジン−１−
    イル、４−アセトアミドピペリジン−１−イル、４−メ
    タンスルホンアミドピペリジン−１−イル、４−（ｔ−
    ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、モ
    ルホリノ、２−フェニルモルホリノ、ホモモルホリノ、
    チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、1,1−ジ
    オキソチオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メ
    チルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルメチル
    ピペラジン−１−イル、４−メタンスルホニルピペラジ
    ン−１−イル、４−アミノスルホニルピペラジン−１−
    イル、４−メチルアミノスルホニルピペラジン−１−イ
    ル、４−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−１−イ
    ル、４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イル、
    ４−カルバモイルピペラジン−１−イル、４−Ｎ−メチ
    ルカルバモイルピペラジン−１−イル、４−アセチルピ
    ペラジン−１−イル、４−トリフルオロアセチルピペラ
    ジン−１−イル、４−ベンゾイルピペラジン−１−イ
    ル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−
    イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−
    １−イルカルボニル、３−オキソモルホリノ、３−ヒド
    ロキシ−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−８−イル
    または３−アセチルオキシ−８−アザビシクロ〔3,2,
    1〕オクト−８−イルであり； Ｘが、エチレンまたはプロピレンであり； X1が、直接結合であり； X2が、直接結合またはCOであり；そして ｍが、請求項４で前に定義された通りである、請求項４
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒが、シクロプロピルメチル、ジシクロプ
    ロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、2,2−ジシ
    クロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、4,4−ジ
    フルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル
    またはベンジルであり； R1が、3,4−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル
    または3,4−ジクロロフェニルであり； R2が、４−アミノピペリジン−１−イル、４−カルボキ
    シピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−
    １−イル、モルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、４
    −アミノスルホニルピペラジン−１−イル、４−メタン
    スルホニルピペラジン−１−イル、４−メチルアミノス
    ルホニルピペラジン−１−イル、４−モルホリノスルホ
    ニルピペラジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−
    １−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−１−イル、４
    −オキソピペリジン−１−イル、４−（ペンタフルオロ
    フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イルおよび４−
    （４−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−
    イルであり； Ｘがエチレンであり； X2が直接結合であり； ｍが１であり；そして X1が、請求項５で前に定義された通りである、請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｘが−CH2CH2−であり、そして基Ｘおよび
    R1のラクタム環に対する結合位置において（Ｓ）−立体
    化学を有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】（ｉ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、
    R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2がモルホリノで
    あり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結合であり、そ
    してｍが１である； （ii）Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルであ
    り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2がモルホリ
    ノであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結合であ
    り、そしてｍが１である； （iii）Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルであ
    り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2が４−アミ
    ノピペリジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であ
    り、X1が直接結合であり、そしてｍが１である； （iv）Ｒがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4−ジ
    クロロフェニルであり、R2が４−アミノスルホニルピペ
    ラジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が
    直接結合であり、そしてｍが１である； （ｖ）Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルであ
    り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2が４−ヒド
    ロキシピペリジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−で
    あり、X1が直接結合であり、そしてｍが１である； （vi）Ｒが２−シクロプロピルエチルであり、R1が3,4
    −ジクロロフェニルであり、R2がモルホリノであり、Ｘ
    が−CH2CH2−であり、X1が直接結合であり、そしてｍが
    １である； （vii）Ｒが２−シクロプロピルエチルであり、R1が3,4
    −ジクロロフェニルであり、R2が４−メタンスルホニル
    ピペラジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、
    X1が直接結合であり、そしてｍが１である； （viii）Ｒがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4−
    ジクロロフェニルであり、R2は４−フルオロピペリジン
    −１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結
    合であり、そしてｍが１である； （ix）Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルであ
    り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、R2が４−オキ
    ソピペリジン−１−イルであり、Ｘが−CH2CH2であり、
    X1が直接結合であり、そしてｍが１である； （ｘ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4−ジ
    クロロフェニルであり、R2が４−カルボキシピペリジン
    −１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結
    合であり、そしてｍが１である；または （xi）Ｒがシクロヘキシルメチルであり、R1が3,4−ジ
    クロロフェニルであり、R2が４−カルボキシピペリジン
    −１−イルであり、Ｘが−CH2CH2−であり、X1が直接結
    合であり、そしてｍが１である； 請求項１に記載の化合物若しくは基ＸおよびR1のラクタ
    ム環に対する結合位置において（Ｓ）−立体化学を有す
    る任意のこのような化合物、またはそのいずれかの薬学
    的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩
    を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む
    薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】ヒトNK1、NK2若しくはNK3受容体または
    それらの組合せにおいてタチキニン作用に対するアンタ
    ゴニスト作用を生じることによる疾患の治療用の、請求
    項９の組成物。
  11. 【請求項１１】前記疾患が、関節炎、乾癬、喘息若しく
    は炎症性腸疾患から選ばれる炎症性疾患；不安、うつ
    病、痴呆若しくは精神病から選ばれる中枢神経系（CN
    S）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃−食道逆
    流、大便失禁、大腸炎若しくはクローン病から選ばれる
    胃腸（GI）障害；失禁、反射亢進若しくは膀胱炎から選
    ばれる性尿器系障害；慢性閉塞性気道疾患である肺障
    害；湿疹、接触皮膚炎若しくは鼻炎から選ばれるアレル
    ギー；ツタウルシ過敏症；糖尿病性神経障害、神経痛、
    灼熱痛、灼痛性神経障害、熱傷、ヘルペス性神経痛若し
    くはヘルペス後神経痛から選ばれる末梢性神経障害；
    咳；または急性若しくは慢性疼痛である、請求項10に記
    載の組成物。
  12. 【請求項１２】下記の式で表される化合物： （ａ） 【化７】 （式中、X1、Ｒ、R1、R2およびｍは、請求項１で定義の
    通りである）； （ｂ） 【化８】 （式中、Ｘ、X1、R1、R2およびｍは、請求項１で定義の
    通りである）； （ｃ） 【化９】 （式中、R10は、式 −NZ4R4、（C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル）Z
    4N−、 【化１０】 を有する基であり； R9Aは−NZ4R5であり、WAはNZ4またはCHNZ4R5であり、W
    1AはCHNZ4R5であり、W2Aは、W1A、−CH2W1A−、−CH2WA
    CH2−または−CH2CH2WACH2−であり、Ｘ、X1、X2、Ｒ、
    R1、R4、R5、R6、R7、ｍおよびｎは、請求項１で定義さ
    れた通りであり、そしてZ4は保護基である）； （ｄ） 【化１１】 （式中、Z5は保護基であり、そしてＸ、X1、Ｒ、R1およ
    びｍは、請求項１で定義された通りである）； （ｅ） 【化１２】 （式中、Ｘ、Ｒ、R1およびｍは、請求項１で定義された
    通りであり、そしてZ7はメタンスルホニルオキシまたは
    ｐ−トルエンスルホニルオキシからなる脱離基であ
    る）； （ｆ） 【化１３】 （式中、Ｘ、Ｒ、R1およびｍは、請求項１で定義された
    通りである）；又は （ｇ） 【化１４】 （式中、R12は、 【化１５】 であり、ここにおいて、 WBおよびW1BはCHZ8であり、W2Bは、W1B、−CH2W1B、−C
    H2WBCH2−または−CH2CH2WBCH2−であり、Z8はハロ、メ
    タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
    オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびアセトキ
    シからなる群から選択される脱離基であり、そしてＸ、
    X1、X2、Ｒ、R1、R5、R6、R7、ｍおよびｎは、請求項１
    で定義された通りである）。
  13. 【請求項１３】下記の式で表される化合物： 【化１６】 （式中、Ｒ、R1およびｍは、請求項１で定義の通りであ
    る）。
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