NO311977B1 - (Azetidin-1-ylalkyl) laktamer som tachykinin-antagonister - Google Patents

(Azetidin-1-ylalkyl) laktamer som tachykinin-antagonister Download PDF

Info

Publication number
NO311977B1
NO311977B1 NO19970566A NO970566A NO311977B1 NO 311977 B1 NO311977 B1 NO 311977B1 NO 19970566 A NO19970566 A NO 19970566A NO 970566 A NO970566 A NO 970566A NO 311977 B1 NO311977 B1 NO 311977B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
vol
preparation
solution
Prior art date
Application number
NO19970566A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970566L (no
NO970566D0 (no
Inventor
Alexander Roderick Mackenzie
Allan Patrick Marchington
Sandra Dora Meadows
Donald Stuart Middleton
Original Assignee
Pfizer Res And Dev Co Nv Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9416084A external-priority patent/GB9416084D0/en
Application filed by Pfizer Res And Dev Co Nv Sa filed Critical Pfizer Res And Dev Co Nv Sa
Publication of NO970566L publication Critical patent/NO970566L/no
Publication of NO970566D0 publication Critical patent/NO970566D0/no
Publication of NO311977B1 publication Critical patent/NO311977B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører laktamer, med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som angitt i krav 1-6. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen azetidinylalkyllaktamderivater, mellomprodukter, som angitt i krav 11, som anvendes ved deres fremstilling, sammensetninger som inneholder dem samt deres anvendelse, som angitt i kravene, henholdsvis kravene 7 og 8-10.
Foreliggende azetidinylalkyllaktamderivater er antagonister for .tachykininer, bl. a. NKA, NKB og substans P, som virker på human neurokinin-1- (NKJ , neurokinin-2- (NK2) eller neurokinin-3- (NK3) receptor eller på en kombinasjon derav. Derivatene er derfor nyttige ved forebyggelse eller behandling av inflammatoriske sykdommer, så som artritt, psoriasis, asthma eller inflammatorisk tarmsykdom, lidelser i det sentrale nervesystem (CNS), så som angst, depresjon, demens eller psykose, gastrointestinale (GI) lidelser, så som funksjonell tarmsykdom, irritabel tarm-syndrom, gastro-øsofageal refluks, fecesinkontinens, kolitt eller Crohns sykdom, lidelser i urogenitalorganene, så som inkontinens, hyperrefleksi eller cystitt, pulmonære lidelser, så som kronisk obstruktiv luftveisykdom, allergier, så som eksem, kontaktdermatitt eller rhinitt, hypersensitivitetslidelser, så som neslefeber, vasospastiske sykdommer, så som angina eller Reynauds sykdom, fibroserende eller kollagene sykdommer, så som skleroderma eller eosinofil fasciitt, reflukse-rende sympatetiske dystrofier, så som skulder-hånd-syndro-met, avhengighetssykdommer, så som alkoholisme, stressrela-terte somatiske lidelser, perifere neuropatier, så som diabetisk neuropati, neuralgi, kausalgi, smerteful neuropati, forbrenning, herpetisk neuralgi eller post-herpetisk neuralgi, neuropatologiske lidelser, så som Alzheimers sykdom eller multippel sklerose, sykdommer forbundet med immunstyrking eller immunsuppresjon, så som systemisk lupus erythematosis, rheumatiske sykdommer, så som fibrositis eller emesis, hoste, akutte eller kroniske smerter eller migrene.
Foreliggende derivater er spesielt sterke og selektive antagonister mot tachykininer, bl.a. NKA, NKB og substans P, og innvirker på human NK2-receptor. De er spesielt nyttige ved behandling eller forebyggelse av inflammatoriske sykdommer, så som artritt, psoriasis, asthma eller inflammatorisk tarmsykdom, lidelser i det sentrale nervesystem (CNS), så som angst, depresjon, demens eller psykose, gastrointestinale (GI) lidelser, så som funksjonell tarmsykdom, irritabel tarm-syndrom, gastroøsofageal refluks, fecesinkontinens, kolitt eller Crohns sykdom, lidelser i urogenitalorganene, så som inkontinens eller cystitt, pulmonasre lidelser, så som kronisk obstruktiv luftveisykdom, allergier, så som eksem, kontaktdermatitt eller rhinitt, hypersensitivitetslidelser, så som neslefeber, perifere neuropatier, så som diabetisk neuropati, neuralgi, kausalgi, smerteful neuropati, forbrenning, herpetisk neuralgi eller post-herpetisk neuralgi, hoste eller akutte eller kroniske smerter.
Fra EP 512 901 Al er kjent beslektede forbindelser, men atskiller seg fra de nye forbindelser med den etterfølgende formel (I) ved gruppen -X1-!*2 på azetidinylringen.
Foreliggende oppfinnelse frembringer forbindelser med formel:
og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R betyr eller C^-Cg-alkyl, substituert med C3-C7-cykloalkyl,
og aryl, nevnte C3-C7-cykloalkylet kan valgfritt være substituert med 1 C-L-Qj-alkyl.
R<1> er fenyl, substituert med 2 haloatomer.
R<2> er en gruppe med formel:
R<5> og R6 er hver H.
R7 er H.
R<8> er hydroksy.
X betyr C^-CValkylen;
XI betyr en direkte binding;
X<2> betyr en direkte binding, eller CO når W er metylen;
W betyr metylen, 0, S(0)p, eller NS02 (C^-alkyl) ,
m betyr 1;
n betyr 1;
p betyr 2;
"aryl" som anvendes i definisjonen av R betyr fenyl;
I definisjonene ovenfor betyr begrepet "halogen" fluor, klor, brom eller jod, og alkyl-, alkylen- og alkoksygrupper som inneholder tre eller flere karbonatomer samt alkanoyl-grupper som inneholder fire eller flere karbonatomer, kan være rettkjedede eller forgrenede.
R betyr foretrukket cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-metylcykloheksylmetyl, 2-cyklopropyletyl, 1-cykloheksyletyl, 2-cykloheksyletyl, cykloheptylmetyl, benzyl.
R betyr mest foretrukket cyklopropylmetyl, 2-cyklopropyletyl, cykloheksylmetyl, cykloheptylmetyl eller benzyl.
R<1> betyr fortrinnsvis fenyl som valgfritt kan være substituert med 1 eller 2 halogensubstituenter.
R<1> betyr mer foretrukket fenyl som valgfritt kan være substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig utvelges fra fluor og klor.
R<1> betyr enda mer foretrukket fenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenyl.
R<1> betyr mest foretrukket 3,4-difluorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenyl.
R2 betyr mest foretrukket morfolino, 4-metansulfonylpiperazin-l-yl.
X betyr fortrinnsvis etylen eller propylen.
X betyr mest foretrukket etylen.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter syreaddisjons- og basesaltene derav.
Egnede syreaddisjonssalter dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter, og eksempler er hydroklorid-, hydro-bromid-, hydrojodid-, sulfat-, hydrogensulfat-, nitrat-, fosfat-, hydrogenfosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, laktat-, tartrat-, citrat-, glukonat-, suksinat-, benzoat-, metansulfonat-, benzensulfonat- og p-toluensulfonatsaltene.
Egnede basesalter dannes fra baser som danner ikke-toksiske salter, og eksempler er aluminium-, kalsium-, litium-, magnesium-, kalium-, natrium-, zink- og dietanolamin-saltene.
For en oversikt over egnede salter, jfr. Berge et al., J. Pharm Sei., 66., 1-19 (1977).
En forbindelse med formel (I) kan inneholde et eller flere asymmetriske karbonatomer, og kan derfor forekomme i to eller flere stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter de enkelte stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) samt blandinger derav.
Separasjon av diastereoisomerene kan utføres ved konvensjonelle teknikker, f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon, kromatografi eller HPLC av en stereoisomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et egnet salt eller deri-vat derav. En enkelt enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også fremstilles fra et tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved optisk spaltning, så som ved HPLC av det tilsvarende racemat under anvendelse av en egnet kiral støtte eller ved fraksjonell krystallisasjon av de diastereoisomere salter som dannes ved omsetning av det tilsvarende racemat med en egnet optisk aktiv syre eller
base.
De foretrukne forbindelser med formel (I) og salter derav, hvor X betyr -CH2CH2-, har (S)-stereokjemi i bindingspunktet mellom X- og ^-gruppene og laktamringen.
Foretrukne eksempler på en forbindelse med formel (I), er slike hvor: i R betyr cyklopropylmetyl, R<1> betyr 3,4-diklorfenyl, R<2 > betyr morfolino, X betyr -CH2CH2-, X<1> betyr en direkte binding, og m betyr 1;
ii R betyr 2-cyklopropyletyl, R<1> betyr 3,4-diklorfenyl,
R<2> betyr morfolino, X betyr -CH2CH2-, X<1> betyr en direkte binding, og m betyr 1;
iii R betyr 2-cyklopropyletyl, R<1> betyr 3,4-diklorfenyl,
R<2> betyr 4-metansulfonylpiperazin-l-yl, X betyr - CH2CH2-, X<1> betyr en direkte binding, og m betyr 1;
eller hvilken som helst slik forbindelse med (S)-stereo-kjemi i bindingspunktet mellom X- og R<1->gruppene og laktamringen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hvilken som helst av disse forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) som frembringes ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved de følgende fremgangsmåter: 1) De forbindelser med formel (I), hvor X betyr (C0-C3-alkylen)CH2-, hvis metylengruppe er forbundet med azetidin-nitrogenatomet, og R, R1, R<2>, X<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved reduktiv aminering idet man som utgangsstoffer anvender en forbindelse med formel: hvor R, R<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), og en forbindelse med formel :
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R2 og X<1> har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I) . Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet syre, f.eks. eddiksyre.
Reaksjonen fremskrider via en innledende dannelse av et iminiumsalt-mellomprodukt med formel:
som kan være stabilt og isolerbart. Omsetningen utføres fortrinnsvis uten å isolere mellomproduktet med formel (HIA), i hvilket tilfelle dette reduseres in situ for å gi en forbindelse med formel (I).
I en typisk prosedyre, omsettes et aldehyd med formel (II) først med et azetidin med formel (III) i et egnet løsnings-middel, f.eks. tetrahydrofuran, og blandingen behandles deretter med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i nærvær av en egnet syre, f.eks. eddiksyre, for å gi det ønskede produkt. Når det anvendes et syreaddisjonssalt av et azetidin med formel (III) som utgangsstoff, da kan en egnet syremottaker, f.eks. trietylamin, tilsettes før tilsetningen av reduksjonsmiddel.
Omsetningen utføres vanligvis ved værelsestemperatur.
Aldehyd-utgangsstoffene med formel (II) kan fremstilles ved fremgangsmåten som vises i Skjema I:
hvor R, R<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I) , og Z, Z<1> og Z<2> hver betyr en egnet avgående gruppe, f.eks. klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetylsulfonyloksy.
I en typisk fremgangsmåte, deprotoneres et arylmetylnitril med formel (IV) først under anvendelse av en egnet base, f.eks. natriumhydrid, og alkyleres deretter in situ med et alkyleringsmiddel med formel (V), hvor Z fortrinnsvis betyr brom. Omsetningen utføres vanligvis i et egnet løsningsmid-del, f.eks. tetrahydrofuran, ved ca. 0°C for deprotonerin-gen og ved ca. værelsestemperatur for alkyleringen. Omsetningen kan også utføres under faseoverføringsbetingelser under anvendelse av en egnet base, f.eks. natriumhydroksyd, en egnet faseoverføringskatalysator, f.eks. tetra-n-butyl-ammoniumklorid, og et egnet løsningsmiddel, f.eks. cykloheksan, n-pentan eller toluen.
Acetonitrilderivatet med formel (VI) som fremstilles, deprotoneres deretter først under anvendelse av en egnet base, f.eks. litiumdiisopropylamid, og alkyleres deretter in situ med en forbindelse med formel (VII), hvor Z<1> fortrinnsvis betyr brom. Omsetningen utføres vanligvis i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved ca. -70°C og varmes til ca. værelsestemperatur for å fullføre reaksjonen. Tetra-n-butylammoniumjodid kan valgfritt tilsettes etter tilsetningen av forbindelsen med formel (VII), for å øke reaksjonshastigheten.
Den fremstilte forbindelse med formel (VIII) reduseres og cykliseres deretter til et laktam med formel (IX) under egnede betingelser, f.eks. under anvendelse av Raney-nikkel under en hydrogenatmosfære ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur under anvendelse av ammoniakketanol som løs-ningsmiddel .
Laktamet med formel (IX) deprotoneres deretter først under anvendelse av en egnet base, f.eks. natriumhydrid, og alkyleres deretter in situ med en forbindelse med formel RZ<2>, hvor Z<2> fortrinnsvis betyr brom, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy. Omsetningen utføres vanligvis i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, og ved ca. værelsestemperatur.
Det fremstilte laktam med formel (X) behandles deretter med en mettet løsning av hydrogenklorid i en egnet Ci-C-j-alkohol, f.eks. metanol, ved ca. værelsestemperatur for å fjerne tetrahydropyranbeskyttelsesgruppen. Avbeskyttelsen kan også utføres under anvendelse av en egnet ionutbytteharpiks, f.eks. "Amberlyst 15", i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metanol.
Den fremstilte alkohol med formel (XI) oksyderes til et aldehyd med formel (II) under egnede betingelser, f.eks. under Swerns oksydasjonsbetingelser (oksalylklorid, dimetylsulfoksyd og trietylamin under anvendelse av diklormetan som løsningsmiddel) .
Azetidin-utgangsstoffene med formel (III) kan fremstilles på vanlig måte.
2) Forbindelsene med formel (I), hvor X, X<1>, R, R<1>, R2 og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved alkylering av en N-deprotonert form av en forbindelse med formel:
hvor X, X<1>, R<1>, R2 og m har betydningene som ble nevnt
ovenfor for en forbindelse med formel (I), med en forbindelse med formel:
hvor R har betydningene som ble nevnt ovenfor for denne fremgangsmåte, og Z<2> er en egnet avgående gruppe, f.eks. klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetylsulfonyloksy.
I en typisk fremgangsmåte deprotoneres en forbindelse med formel (XII) først med en egnet base, f.eks. natriumhydrid, og alkyleres deretter in situ med en forbindelse med formel RZ2, hvor Z2 fortrinnsvis betyr klor, brom eller metansulfonyloksy. Omsetningen utføres vanligvis i et egnet løsn-ingsmiddel, f.eks. dimetylformamid, ved fra værelsestemperatur til 50°C.
Alternativt kan omsetningen utføres ved å omsette utgangsstoffene med formel (XII) og RZ<2> sammen i nærvær av en egnet base, f.eks. kaliumhydroksyd, og i et egnet løsnings-middel, f.eks. dimetylsulfoksyd, ved ca. værelsestemperatur. Når det anvendes en forbindelse med formel RZ<2>, hvor Z2 betyr klor, kan det også tilsettes kaliumjodid for å øke reaksj onshastigheten.
Utgangsstoffene med formel (XII) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, så som ved tilpasning av fremgangsmåten som ble beskrevet i Metode (1) og Skjema I (f.eks. ved utelating av N-alkyleringstrinnet for å danne forbindelser med formel (X)).
Utgangsstoffene med formel RZ<2> kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
3) Alle forbindelser med formel (I), hvor X, X<1>, R, R<1>, R<2 >og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en
forbindelse med formel: hvor X, R, R<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), og Z3 betyr en egnet avgående gruppe, f.eks. klor, brom, jod, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, med en forbindelse med formel:
hvor R2 har betydningen som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I).
I en typisk fremgangsmåte omsettes en forbindelse med formel (XIII), hvor Z3 fortrinnsvis betyr metansulfonyloksy, med en forbindelse med formel (III) i nærvær av en egnet syremottaker, f.eks. trietylamin eller kaliumkarbonat eller en kombinasjon derav, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, og ved ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles in situ fra et syreaddisjonssalt derav under anvendelse av et molart overskudd syremottaker.
Utgangsstoffene med formel (XIII) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, så som ved funksjonell hydrok-sygruppeomdannelse av alkoholene med formel (XI), f.eks. hvor Z betyr metansulfonyloksy, ved omsetning av en alkohol med formel (XI) med metansulfonylklorid i nærvær av en egnet syremottaker, så som trietylamin. 6) Forbindelsene med formel (I) , hvor R<2> betyr en gruppe med formel: hvor p betyr 1 eller 2, W2 betyr -CH2S (0) PCH2- eller - CH2CH2S (0) PCH2- og X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m og n har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med formel (I), hvor R2 betyr en gruppe med formel:
som passende, hvor og X, X<1>, X<2>, R, R<1,><R5,> R<6>, R<7>, m og n har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I). Oksydasjonen utføres med minst 1 molar ekvivalent av et egnet oksydasjonsmiddel når man omdanner et sulfoksyd til et sulfon, med minst 2 molare ekvivalenter av et egnet oksydasjonsmiddel når man omdanner et sulfid
til et sulfon.
Egnede oksydasjonsmidler og betingelser er med denne hen-sikt vandig hydrogenperoksydløsning under basiske betingelser (f.eks. i nærvær av kaliumkarbonat, acetonitril og under anvendelse av metanol som løsningsmiddel) eller m-klorperbenzosyre i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan. 7) Forbindelsene med formel (I), hvor R<2> betyr en gruppe med formel: og X, X<1>, R, R<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved avbeskyttelse av en forbindelse med formel:
hvor Z<5> betyr en egnet beskyttelsesgruppe, f.eks. acetyl (dvs. en forbindelse med formel (I), hvor R8 betyr acetyl-oksy) eller tetrahydropyran-2-yl, og X, X<1>, R, R<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I) .
Egnede beskyttelsesgrupper som kan anvendes i denne Metode, sammen med fremgangsmåter ved avbeskyttelse, er velkjent for en fagperson, jfr. f.eks. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg., 1991, Wiley-Inter-science.
I en typisk fremgangsmåte hvor Z<5> betyr acetyl, kan avbeskyttelsen utføres under anvendelse av en vandig alkohol-løsning i en egnet sterk base, f.eks. natriumhydroksyd. Omsetningen utføres vanligvis i vandig metanol ved ca. værelsestemperatur.
Utgangsstoffene med formel (XV) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, så som ved tilpasning av Metodene som er beskrevet heri for fremstilling av forbindelsene med formel
(I)
8) Forbindelsene med formel (I), hvor X, X<1>, R, R<1>, R<2> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved intramolekylær dehydrering av en forbindelse med formel:
hvor X, X<1>, R, R1, R2 og m har betydningene som ble angitt ovenfor for denne Metode.
I en typisk fremgangsmåte utføres dehydreringen under Dean-Stark-betingelser i et egnet løsningsmiddel, f.eks. toluen, og i nærvær av en egnet syre, f.eks. p-toluensulfonsyre. Alternativt kan dehydreringen utføres ved å omrøre en løsning av en forbindelse med formel (XVI) i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, i nærvær av kiselgel.
Utgangsstoffene med formel (XVI) kan fremstilles ved kon-
vensjonelle fremgangsmåter.
9) Forbindelsene med formel (I), hvor X, X<1>, R, R1, R2 og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel:
hvor X, X<1>, R, R<1>, R<2> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for denne Metode, og Z6- betyr en egnet avgående gruppe, f .eks. Ci-C-j-alkoksy, benzyloksy, imidazol-l-yl eller benzotriazol-l-yloksy.
I typiske fremgangsmåter:
i når Z6 betyr Ci-Cj-alkoksy eller benzyloksy, oppvarmes en løsning av en forbindelse med formel (XVII) i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, til ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet;
ii når Z<6> betyr imidazolyl-l-yl, erholdes en forbindelse med formel (XVII) ved å omsette en forbindelse med formel (XVI) med 1,1<1->karbonyldiimidazol i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, og in situ-cyklisasjon av imidazolidmellomproduktet gir det ønskede produkt; og
iii når Z<6> betyr benzotriazol-l-yloksy, erholdes en forbindelse med formel (XVII) in situ ved å omsette en forbindelse med formel (XVI) med 1-hydroksybenzotria-zol i nærvær av et egnet dehydreringsmiddel, f.eks.
1,3-dicykloheksylkarbodiimid, i et egnet løsningsmid-del, f.eks. diklormetan, og in situ-cyklisasjon gir det ønskede produkt.
Utgangsstoffene med formel (XVII) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, så som fra en forbindelse med formel (XVI), og eksempler på dette er beskrevet ovenfor. 10) Forbindelsene med formel (I), hvor X<1> betyr en direkte binding, og R<2> betyr en gruppe med formel: og X, W, W<1>, R, R<1>, R<3>, R<4>, R5, R6, R7, R8, R<9>, m og n har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel: hvor X, R, R<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), og Z7 betyr en egnet avgående gruppe, f.eks. metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, med en forbindelse med formel:
hvor W, W1, R3, R<4>, R<5>, R6, R7, R8, R9 og n har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I).
I en typisk fremgangsmåte utføres omsetningen under anvendelse av et overskudd amin i et egnet løsningsmiddel, f.eks. acetonitril eller diklormetan, ved tilbakeløpstempe-raturen for løsningsmidlet. Alternativt kan man tilsette en ytterligere egnet syremottaker, f.eks. kaliumkarbonat, til reaksj onsblåndingen.
Utgangsaminene kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
Utgangsstoffene med formel (XVIII) kan også fremstilles ved konvensjonelle metoder, så som reduktiv aminering idet man som utgangsstoffer anvender en forbindelse med formel (II) og ammoniakk for å fremstille det tilsvarende primære amin, omsetning av aminet med epiklorhydrin eller 1,3-diklor-propan-2-ol for å fremstille det tilsvarende azetidin-3-ol-derivat, etterfulgt av innbyrdes omdannelse av funksjonelle hydroksygrupper for å gi en forbindelse med formel (XVIII). 11) Forbindelsene med formel (I), hvor X, X<1>, R, R<1>, R<2> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for Metode (10), kan fremstilles ved reduktiv aminering idet man som ut-gangsstof f anvender en forbindelse med formel: hvor X, R, R<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), og en forbindelse med formel:
som passende, eller et syreaddisjonssalt derav, hvor W, W<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, <R7,> R8, R9 og n har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I). Omsetningen utføres med fordel i nærvær av en egnet syre, f.eks. eddiksyre.
En vanlig fremgangsmåte som kan følges, beskrives i Metode (1) •
Når det anvendes et primært amin, fremskrir omsetningen via et iminmellomprodukt. Når det anvendes et sekundært imin,
fremskrir omsetningen via et iminiumsaltmellomprodukt (jfr. en forbindelse med formel (HIA)). Både iminene og iminium-saltene kan være stabile og isolerbare. Omsetningen utføres med fordel uten isolasjon av imin- eller iminiumsaltmellom-produktet, i hvilket tilfelle det reduseres in situ for å
gi en forbindelse med formel (I).
Utgangsstoffene med formel (XIX) kan fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende azetidin-3-olderivater (fremstillingen beskrives under fremstillingen av utgangsstoffer for Metode (10)) under konvensjonelle betingelser, f.eks. under anvendelse av pyridiniumklorkromat eller tetrapropylammo-niumperrutenat som oksydasjonsmiddel.
12) Forbindelsene med formel (I), hvor R2 betyr morfolino og X, X<1>, R, R1 og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (I), hvor R<2> betyr -NH2, og X, X<1>, R, R1 og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), med bis(2-klor-etyl)eter.
I en typisk fremgangsmåte omsettes en forbindelse med formel (I), hvor R2 betyr -NH2, med bis(2-kloretyl)eter i nærvær av en egnet syremottaker, f.eks. trietylamin, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan.
Enkelte utgangsaminderivater, f.eks. 3-aminoazetidinderi-vater, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVIII), hvor Z<7> betyr en egnet avgående gruppe, f.eks. metansulfonyloksy, med et egnet azid, f.eks. natri-umazid eller trimetylsilylazid, for å gi det tilsvarende 3-azidoazetidinderivat, etterfulgt av en reduksjon derav, f.eks. under anvendelse av natriumborhydrid, for å gi det ønskede 3-aminoazetidinderivat (jfr. også Metode (10)).
13) De forbindelser med formel (I), hvor X, X<1>, R, R<1>, R<2 >og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), kan fremstilles ved reduktiv cyklisering av en forbindelse med formel:
hvor X, X1, R, R<1>, R<2> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for denne fremgangsmåte, og R<11> betyr en egnet esterdannende gruppe, f.eks. Ci-C-j-alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, eller benzyl.
I en typisk fremgangsmåte dannes først en forbindelse med formel (XX) in situ ved å omsette en forbindelse med formel :
hvor X, X<1>, R1, R2, R1<1> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (XX), med en forbindelse med formel RNH2, hvor R har betydningen som ble angitt ovenfor for denne fremgangsmåte, og deretter foren-kles den reduktive cyklisering ved nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. Raney-nikkel. Omsetningen utføres
i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, under en hydrogenatmosfære.
Utgangsstoffene med formel (XXI) kan fremstilles på konven-sjonell måte.
14) Enkelte forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved derivatisering av enkelte aminer med formel (I). F.eks. kan en forbindelse med formel (I), hvor R<2> betyr
hvor W betyr NH eller CHNHR<5>, og X, X<1>, X<2>, R, R<1>, R<5>, R<6>,
R<7>, m og n har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), omdannes til
(a) en forbindelse med formel (I), hvor W betyr NS02(Ci-C,}-alkyl), som passende, hvor R<5> og R<6> har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), ved omsetning med et Ci-Cj-alkansulfonylklorid eller -bromid, et Ci-Cj-alkansulfonanhydrid eller en forbindelse med formel: R<5>R<6>NS02(C1 eller Br), som passende, valgfritt i nærvær av en egnet syremottaker, f.eks. trietylamin.
Omsetningen utføres vanligvis i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, ved fra 0°C til værelsestemperatur;
Det anvendes konvensjonelle betingelser, så som betingelse-ne som ble beskrevet for Metode (1). Imin- eller iminium-ne som ble beskrevet for Metode (1). Imin- eller iminium-saltmellomproduktet som dannes, kan igjen være stabilt eller isolerbart. Omsetningen utføres fortrinnsvis uten isolasjon av dette mellomprodukt, i hvilket tilfelle det reduseres in situ for å gi en forbindelse med formel (I).
15) Alle forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved intramolekylær cyklisering av en forbindelse med formel:
hvor X, X<1>, R, R<1>, R<2> og m har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I), og Z9 betyr en egnet avgående gruppe, f.eks. halogen (fortrinnsvis klor eller brom), metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, valgfritt i nærvær av en egnet syremottaker, f.eks. trietylamin.
Omsetningen utføres vanligvis i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan. 16) Alle forbindelser med formel (I), kan fremstilles ved katalysert karbonyltilsetningscyklisering av en forbindelse med formel: hvor t betyr 0 eller 1, og X, X<1>, R, R<1> og R<2> har betydningene som ble angitt ovenfor for en forbindelse med formel (I) •
Omsetningen utføres vanligvis under en kullmonoksydatmos-fære under anvendelse av en egnet katalysator, f.eks. tetrakistrifenylfosfinpalladium(0), en egnet base, f.eks. trietylamin, og i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved ca. værelsestemperatur.
Alle ovennevnte omsetninger og fremstillingen av nye utgangsstoffer som ble anvendt i de foregående metoder, er vanlige, og de egnede reagenser og reaksjonsbetingelser for deres utførelse eller fremstilling samt fremgangsmåter ved isolering av de ønskede produkter, vil være velkjent for personer med kunnskaper innen faget under henvisning til litteraturen og Eksemplene og Preparatene nedenfor.
Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt av en forbindelse med formel (I) kan enkelt fremstilles ved å blande sammen løsninger av en forbindelse med formel (I) og den ønskede syre eller base, som passende. Saltet kan felles fra løsningen og samles ved filtrering, eller det kan isoleres ved inndamping av løsningsmidlet.
Affiniteten av forbindelsene med formel (I) og deres salter for human NKi-receptor kan testes in vitro ved å teste deres evne til å hemme bindingen av [<3>H]-substans P til membraner som er preparert fra human IM9-cellelinje som uttrykker human NKi-receptor under anvendelse av en modifi-kasjon av den fremgangsmåte som beskrives i McLean, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-479 (1993), hvor det ble anvendt hele celler.
Affiniteten av forbindelsene med formel (I) og deres salter for human NK2~receptor kan testes in vitro ved å teste deres evne til å konkurrere med [<3>H]- eller [<125>I]NKA (neu-rokinin A) om å bindes til membraner som fremstilles fra eggstokkceller fra kinesisk hamster, som uttrykker den klonede humane Nfo-receptor. I denne fremgangsmåte prepa-reres vaskede eggstokkceller fra kinesisk hamster som beskrevet for foregående fremgangsmåte, hvor det ble anvendt IM9-celler istedenfor. Membranene inkuberes (90 minutter, 25°C) med [125I]NKA og med forskjellige konsen-trasjoner av testforbindelsen. Det ble påvist en ikke-spesifikk binding i nærvær av 10 uM NKA.
NK2-receptorantagonistaktiviteten av forbindelsene med formel (I) kan testes in vitro ved å teste deres evne til å antagonisere de kontraktile virkninger av den selektive NK2-receptoragonist [ (3Ala8] NKA(4-io) i pulmonararterie fra kanin, under anvendelse av fremgangsmåten til Patacchini og Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan testes for NK2-receptorantagonistaktivitet in vivo ved å teste deres evne til å hemme bronchokonstriksjon som induseres med [ [3Ala8] NKA(4-io) i bedøvet marsvin, under anvendelse av fremgangsmåten som beskrives av Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) eller Metcalfe et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan testes for NK3~receptorantagonistaktivitet in vitro ved å teste deres evne til å antagonisere de kontraktile virkninger av den selektive NK3-receptoragonist senktid i ileum fra marsvin, under anvendelse av fremgangsmåten til Maggi et al., Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990).
For anvendelse på mennsker kan forbindelsene med formel (I) og deres salter administreres for seg selv, men vil vanligvis administreres i en blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærerstoff som utvelges med hensyn til den påtenkte administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. De kan f.eks. administreres oralt, også sublingualt, i form av tabletter som inneholder eksi-pienser, så som stivelse eller melkesukker, eller i kapsler eller lignende, enten for seg selv eller blandet med eksi-pienser, eller i form av eliksirer, løsninger eller suspen-sjoner som inneholder aroma- eller fargestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon anvendes de enklest i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. tilstrekkelig salt eller gluko-se for å gjøre løsningen isotonisk med blod.
For oral og parenteral administrasjon til humane pasienter vil den daglige doseringsmengde av forbindelsene med formel (I) og deres salter være fra 0,001 til 20, fortrinnsvis fra 0,01 til 20, mer foretrukket fra 0,5 til 5, og mest foretrukket fra 1 til 2, mg/kg (i en enkelt eller i flere oppdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler av forbindelsene inneholde fra 0,1 til 500, fortrinnsvis fra 50 til 200, mg aktiv forbindelse for å administreres en-keltvis eller 2 eller flere av gangen, som passelig. Legen vil i hvert tilfelle bestemme den faktiske dosering som vil være mest egnet for den enkelte pasient, og denne vil variere ifølge alderen, vekten og responsen av den aktuelle pasient. De ovennevnte doseringsmengder er eksempler på det gjennomsnittlige tilfelle; det kan naturligvis forekomme enkelte tilfeller hvor høyere eller lavere doser er påkre-vet, og disse ligger innen rammen for oppfinnelsen.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I) administreres ved inhalasjon eller i form av et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form av en losjon, en løsning, en krem, en salve eller et pudder. En alternativ transdermal administrasjon kan utføres ved hjelp av et hudplaster. De kan f.eks. innlemmes i en krem som består av en vandig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende parafin; eller de kan innlemmes, i en konsentrasjon mellom 1 og 10%, i en salve som består av voks eller parafinolje-base sammen med de nødvendige stabilisatorer og konserve-ringsmidler .
Det bør noteres at henvisning til behandling omfatter forebyggelse samt mildning av fastslåtte sykdomssymptomer.
Oppfinnelsen frembringer således ytterligere:
i en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbin delse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærerstoff;
ii en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en sammensetning derav, for anvendelse som et legemiddel;
iii anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en sammensetning derav ved fremstilling av et legemiddel for behandling av en sykdom for å fremkalle en antagonistvirkning på et tachykinin som innvirker på human NKi-,
NK2- eller NK3-receptor, eller en kombinasjon derav; iv anvendelse ifølge punkt (iii), hvor sykdommen er en inflammatorisk sykdom, så som artritt, psoriasis, astma eller inflammatorisk tarmsykdom, en lidelse i det sentrale nervesystem (CNS), så som angst, depresjon, demens eller psykose, en gastrointestinal (GI) lidelse, så som funksjonell tarmsykdom, irritabel tarm-syndrom, gastroøsofageal refluks, fecesinkontinens, kolitt eller Crohns sykdom, en lidelse i urogenitalorganene, så som inkontinens, hyperrefleksi eller cystitt, en pulmonær lidelse, så som kronisk obstruktiv luftveisykdom, en allergi, så som eksem, kontaktdermatitt eller rhinitt, en hypersensitivitetslidelse, så som neslefeber, en perifer neuropati, så som diabetisk neuropati, neuralgi, kausalgi, smerteful neuropati, forbrenning, herpetisk neuralgi eller post-herpetisk
neuralgi, hoste eller akutte eller kroniske smerter; v en forbindelse med formel (II), (XII), eller (XV).
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbin-
deisene med formel (I).
( Referanse-) EKSEMPEL 1
5-( 3, 4- Diklorfenyl)- 5-( 2-[ 3- morfolinoazetidin- l- vl] etyl)-2( 1H)- piperidon
Til en løsning av aldehydet (jfr. Preparat 6) (150 mg; 0,52 mmol) og 3-morfolinoazetidinhydroklorid (jfr. Preparat 56)
(103 mg; 1,1 mol. ekv.) i tetrahydrofuran (7,5 ml) under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (0,08 ml; 1,1 mol. ekv.). Etter 1 time ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (171 mg; 1,5 mol. ekv.), umiddelbart etterfulgt av iseddik (0,03 ml), og blandingen ble omrørt i 2 timer. Vann (1 ml) ble deretter tilsatt, etterfulgt av mettet vandig natriumbikarbonatløsning (10 ml), blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml), og de sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk, og residuet ble først kromatografert på kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av metanol:etylacetat (1:9 til 1:4 vol/vol) for å fjerne større urenheter og deretter igjen kromatografert under anvendelse av kiselgel og under eluering med metanoldiklormetan (1:9 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (78 mg). TLC Rf = 0,27 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 411 (m+l)<+.> Funnet: C 57,57; H 6,76; N 9,78. C20H27CI2N3O2 • 0,05 CH2CI2 krever C 57,81; H 6,56; N 10,09%.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 60-1,70 (m, 1H); 1, 80-1, 85 (m, 1H) ; 2,00-2,40 (m, 10H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,85-2,90 (m, 1H); 3,35-3, 40 (m, 3H); 3, 65-3, 75 (m, 5H); 6,20 (s, br, 1H) ; 7,15-7,50 (m, 3H) ppm.
EKSEMPLENE 2 TIL 59
Forbindelsene i de følgende tabellerte Eksempler, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1, under anvendelse av det egnede aldehyd (jfr. Preparatene 39 til 43, 137 til 140 og 187 til 191) og azetidin (jfr. preparatene 56, 61, 65, 66, 67, 70, 77 til 80, 82, 84, 85, 87, 89, 107 til 118, 121, 134, 154, 180 og 181) som utgangsstoffer.
Fotnoter
1. Det ble anvendt minst 2 mol. ekv. trietylamin.
2. Jfr. Eksempel 103 for en alternativ fremstilling.
.3. Diklormetan ble anvendt i tillegg, som ko-løsningsmid-del for reaksjonen.
4. Utgangsstoffet 3-(lH-imidazol-l-yl)azetidindihydro-klorid ble fremstilt ved behandling av 1-(t-butoksykarbonyl)-3-(lH-imidazol-l-yl)azetidin med hydrogenklorid i diklormetan ved fremgangsmåten som beskrives
i den internasjonale patentpublikasjon nr. WO93/19059.
5. (S)-enantiomeren ble fremstilt.
6. Ytterligere mengder azetidinutgangsstoff (ca. 1 mol. ekv.), trietylamin (ca. 2 mol. ekv.) og tetrahydrofuran, etterfulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (ca. 1,5 mol. ekv.) og iseddik ble tilsatt senere for å fullføre reaksjonen.
Metanol/diklormetan ble anvendt som kolonneeluerings-middel. 7. En gradienteluering ble utført under anvendelse av diklormetan, etterfulgt av diklormetan/metanol som ko-lonneelueringsmiddel. 8. En gradienteluering ble først utført under anvendelse av etylacetat etterfulgt av etylacetat/metanol som ko-lonneelueringsmiddel, og dette ble deretter endret til diklormetan/metanol i senere trinn. 9. 3- (4-Aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidinbistrifluoracetat (jfr. Preparat 154) ble anvendt som utgangsstoff. 10. Det ubehandlede reaksjonsprodukt ble isolert i form av sitt trifluoracetatsalt ved kromatografi på kiselgel under eluering med diklormetan:metanol:0,880 vandig ammoniakkløsning (89:10:1 vol/vol/vol). Det rensede salt ble behandlet med 10% vandig kaliumkarbonat-løsning, og det vandige sjikt ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) og inndampet under redusert trykk for å gi det ønskede produkt. 11. Isolert ved reversfasekromatografi under anvendelse av "MCl-gel" (en høyt porøs polystyrenpolymer CHP 20P [75-150 um] ) under anvendelse av metanol, etterfulgt
av metanol:vann som elueringsmiddel.
12. (R)-enantiomeren ble fremstilt.
13. Ditrifluoracetatsaltet av azetidinutgangsstoffet ble anvendt.
14. Kun referanseeksempel.
15. Dihydrokloridsaltet av utgangsazetidinet ble anvendt. 16. En gradienteluering ble utført under anvendelse av diklormetan:metanol etterfulgt av diklormetan:-metanol:konsentrert vandig ammoniakkløsning som elueringsmiddel . 17. [a] 25 = +48 , 9° (c = 0, 0009 i metanol). EKSEMPEL 60 5-( 3, 4- Diklorfenyl)- 1-( 3- metoksvbenzyl)- 5-( 2-[ 3- morfolinoazetidin- l- yl1 etyl)- 2- piperidon
Til en løsning av piperidonet (jfr. Eksempel 1) (350 mg; 0,85 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (5 ml) under nitrogen ble det tilsatt 60% (vekt/vekt) natriumhydriddispersjon i olje (37 mg; 1,05 mol. ekv.), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Etter dette tidsrom ble det tilsatt 3-metoksybenzylklorid (0,13 ml; 1,05 mol. ekv.), og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Vann (1 ml) ble deretter tilsatt, etterfulgt av en mettet vandig natriumbikarbonatløsning (20 ml) og mettet vandig ammonium-kloridløsning (20 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med mettet vandig ammoniumkloridløsning (2 x 20 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet fra filtratet under redusert trykk gav en gummi, som ble kromatografert på kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av metanol:-diklormetan (1:19 til 1:9 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (140 mg). TLC Rf = 0,45 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 532 (m)<+>. Funnet: C 62,07; H 6,74; N 7,19. C28H35CI2N3O3. 0,1 CH2C12 krever C 62, 39; H 6,56; N 7,77%.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 50-2, 90 (m, 16H); 3, 25-3, 80 (m, 7H) ; 3,80 (s, 3H); 4,30 (d, 1H); 4,80 (d, 1H); 6,80-6,90 (m, 4H); 7,05 (d, 1H); 7,25-7,30 (m, 2H) ppm.
EKSEMPLENE 61 til 75
Forbindelsene i de følgende tabellerte Eksempler, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 60 (under oppvarming av reaksjonsblandingen om nødvendig), under anvendelse av det egnede piperidon (jfr. Eksempel 1) og de egnede klor-, brom- eller metansulfonyl-oksyalkanderivater som utgangsstoffer.
Fotnoter
1. De to par enantiomerer i det etter opparbeidelse erholdte produkt, ble separert ved kromatografi på kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av metanol:diklormetan (1:19 til 1:9). Enantiomerparet A ble eluert først, etterfulgt av det mer polare enan-tiomerpar B. 2. Et kloralkanderivat ble anvendt som utgangsstoff. 3. Et bromalkanderivat ble anvendt som utgangsstoff. 4. Et metansulfonyloksyalkanderivat ble anvendt som utgangsstoff. EKSEMPEL 7 6 l- Cykloheptylmetyl- 5-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 2-[ 3- morfolinoazetidin- l- yl] etyl)- 2- piperidon
Til en løsning av piperidonet (jfr. Eksempel 1) (200 mg; 0,49 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (3,5 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 60% (vekt/vekt) natriumhydriddispersjon i olje (21 mg;. 1,1 mol. ekv.), og blandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 1 time. Etter dette tidsrom ble det tilsatt en løsning av metansulfonyloksymetylcykloheptan (jfr. Preparat 13) (120 mg; 1,2 mol. ekv.) i tørr N,N-dimetylformamid (0,5 ml), og blandingen ble oppvarmet til 50°C. For å oppnå en fullstendig reaksjon av utgangspiperidonet ble blandingen avkjølt, det ble deretter tilsatt ytterligere porsjoner natriumhydrid (0,5 mol. ekv.) og utgangsmesylat (0,5 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, vann (1 ml) ble tilsatt, og dimetylformamidet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet fra filtratet under redusert trykk gav et skum, som ble kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 85:15 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (120 mg). TLC Rf = 0,45 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z 522 (m+l)<+>. Funnet: C 62,11; H 7,63; N 7,55. C28H41CI2N3O2 ■ 0,2 CH2C12 krever C 62,78; H 7,73; N 7,7 9%.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,1-1,3 (m, 2H) ; 1,35-1,8 (m, 11H) ; 1,8-1,95 (m, 2H); 1,95-2,1 (m, 1H); 2,1-2,35 (m, 7H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,75-2,95 (m, 2H); 2,95-3,0 (m, 2H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,25-3,45 (m, 2H); 3,45-3,6 (m, 2H); 3,6-3,75 (m, 4H); 7,05-7,1 (m, 1H); 7,3-7,35 (m, 1H); 7,4-7,45 (m, 1H) ppm.
EKSEMPLENE 78 TIL 96
Forbindelsene i de følgende tabellerte Eksempler, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 77 under anvendelse av det egnede mesylat (jfr. Preparatene 33, 34, 36, 37 og 38) og det egnede azetidin (jfr. Preparatene 56, 68, 77, 81, 82, 83, 86, 87, 88, 119, 134, 154, 179 og 181) som utgangsstoffer.
Fotnoter
1. Det ble anvendt 3 mol ekv. av azetidinderivat-utgangsstoff og 3 mol ekv. trietylamin i reaksjonen. 2. Man anvendte ditrifluoracetatsaltet av azetidinutgangsstoffet. 3. Det ble anvendt 10 mol. ekv. kaliumkarbonat istedenfor trietulamin som syremottaker. 4. Det ble anvendt ca. 2,5 molekvivalenter kaliumkarbonat istedenfor trietylamin som
syremottaker.
5. Man anvendte dihydrokloridsaltet av azetidinutgangsstoffet. EKSEMPEL 97 l- Benzyl- 5-( 2-[ 3- morfolinoazetidin- l- yl 1 etyl)- 5- fenyl- 2-piperidon
Piperidonet (jfr. Eksempel 18) (95 mg; 0,2 mmol) ble opp-løst i etanol som var blitt mettet med ammoniakk (20 ml), og det ble tilsatt Raney-nikkel (10 mg). Blandingen ble deretter omrørt ved 50°C under en hydrogenatmosfære ved 345 kPa (50 psi) i 10 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, og det ble tilsatt 5% palladium på trekull (10 mg). Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 16 timer ved 50°C og 345 kPa under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av metanol:diklormetan (0:100 til 9:91 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (19 mg). TLC Rf = 0,3 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 434 (m) + . Funnet: C 66,22; H 8,26; N 8,60. C27H35N3O2 3 H20 krever C 66,50; H 8,47; N 8,62%.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 0,8-1,0 (d, 2H) ; 1,1-1,4 (m, 1H) ; 1,9-2,6 (m, 12H); 2,6-2,8 (m, 1H); 3,2-3,4 (m, 2H); 3,5-3,8 (m, 5H); 4,5 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 6,95-7,1 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 8H) ppm.
EKSEMPLENE 101 OG 102
Forbindelsene i de følgende tabellerte Eksempler, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 100 under anvendelse av samme piperidonutgangs-stoff og 3,5-di(trifluormetyl)benzylbromid eller 2-metan-sulfonyloksyetylcyklopropan (jfr. Preparat 157), som passende . EKSEMPEL 103 l- Benzyl- 5-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 2-[ 3-( 1- oksotiomorfolino)-azetidin- l- yl] etyl)- 2- piperidon Til en iskjølt løsning av metanol (7 ml), tiomorfolin (jfr. Eksempel 2) (0,76 ml; 1,0 mol. ekv.), acetonitril (0,09 g; 1,5 mol. ekv.) og kaliumkarbonat (0,147 g; 0,72 mol. ekv.) ble det i løpet av 30 minutter tilsatt en løsning av 30% (vekt/vol) hydrogenperoksyd i vann (0,175 g; 1,05 mol. ekv.) i metanol (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i to timer og fikk deretter oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 16 timer. Største-parten av løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk ved værelsestemperatur. Det ble tilsatt mettet vandig natriumbikarbonatløsning (20 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den erholdte olje ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (1:9 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (121 mg). TLC Rf 0,10 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 534 (m+l)<+>. Funnet: C 57,91; H 5,77; N 7,58. C27H33N3CI2O2S • 0,37 CH2C12 krever C 58,05; H 6,01; N 7,42%. <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,1-1,3 (m, 1H) ; 1,4-1,8 (m, 1H) ; 1,9-2,3 (m, 5H); 2,4-2,6 (m, 5H); 2,6-2,7 (m, 6H); 2,7-2,9 (m, 1H) ; 2,9-3,1 (m, 1H); 3,2-3,4 (m, 2H) ; 3,4-3,6 (m, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,1 (s, 1H) ; 7,3-7,4 (m, 6H) ppm. EKSEMPEL 104 l- Benzyl- 5- ( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 2- r3-( endo- 3- hydroksy- 8-azabicyklo[ 3, 2, l] okt- 8- yl) azetidin- l- yl] etyl)- 2- piperidon
En blanding av piperidonet (jfr. Eksempel 24) (78 mg), 6N
vandig natriumhydroksydløsning (0,5 ml) og metanol (1,5 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Løsningen ble inndampet under redusert trykk, og det ble deretter tilsatt vann (5 ml) og diklormetan (10 ml). Sjiktene ble separert,
og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (67 mg). LRMS m/z = 543 (m+l) + . Funnet: C 62,15; H 6,11; N 7,43. C30H39CI2N3O ■ 0,56 CH2CI2 krever C 62, 40; H 6,87; N 7,16%.
<1>H-NMR (CDCI3): 6 = 1,5-2,2 (m, 18H); 2,4-2,5 (m, 1H); 2,6-2.7 (m, 2H); 2,95 (br, s, 2H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,25-3,35 (m, 3H); 3,5-3,6 (m, 1H); 3,95-4,05 (m, 1H); 4,2 (d, 1H); 4.8 (d, 1H); 6,75-6,8 (m, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.
FARMAKOLOGISK DATA
Et representativt utvalg av forbindelsene fra Eksemplene
ble testet in vitro for sin affinitet med human NK2-receptor ved å teste deres evne til å konkurrere med [12<5>I] -NKA om binding til membraner fremstilt fra eggstokkceller fra kinesisk hamster, som uttrykker klonet human NK2-receptor (Metode A) og for sin evne til å antagonisere de kontraktile virkninger av [fJAla8] NKA(4.10) i pulmonararterie fra kanin (Metode B) ifølge fremgangsmåtene som ble beskrevet på side 3 9-40 av beskrivelsen.
Resultatene er oppført i tabellen nedenfor:
De følgende Preparater illustrerer fremstillingen av visse utgangsstoffer som ble anvendt ved syntesen av forbindelsene i Eksemplene ovenfor.
PREPARAT 1
2- ( 3 , 4- Diklorf enyl) - 4- ( tetrahvdropvran- 2- yloksy) butannitril
Til en blanding av 60% (vekt/vekt) natriumhydriddispersjon i olje (19,24 g; 1,05 mol. ekv.) i tørt tetrahydrofuran
(450 ml) ved 0°C under nitrogen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 3,4-diklorfenylacetonitril (89,5 g; 1 mol. ekv.) i tørt tetrahydrofuran (450 ml) i løpet av 40 minutter.
Etter ytterligere 3 0 minutter ble en løsning av 2-brom-etoksytetrahydropyran (100 g; 1 mol. ekv.) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i 14 timer. 3 0% vandig ammoniumkloridløsning (500 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 400 ml) . De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med vann (2 x 400 ml) og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med en løs-ningsmiddelgradient av dietyleter:heksan (1:9 til 1:1 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (51 g). TLC Rf = 0,55 (kiselgel, metyl-tert-butyleter:heksan 1:1 vol/vol). LRMS m/z = 333 (m+NH4) + .
'H-NMR (CDC13) : 5 = 1,5-1,9 (m, 6H) ; 2,05-2,3 (m, 2H) ; 2,4-2,65 (m, 2H); 2,8-2,95 (m, 2H); 4,0-4,1 (m, 1H); 4,5-4,6 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,25-7,5 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 2
Etyl- 4- cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 6-( tetrahydropyran- 2-yloksy) heksanoat
Til en løsning av diisopropylamin (15 ml; 0,77 mol. ekv.) i tetrahydrofuran (80 ml) ved -78°C under nitrogen ble det tilsatt n-butyllitium (77,3 ml av en 2,5M løsning i heksan, 1,4 mol. ekv.), og løsningen fikk deretter oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 2 timer. Løsningen ble av-kjølt til -78°C, og en løsning av forbindelsen fra Preparat 1 (43,9 g; 138 mmol) i tetrahydrofuran (180 ml) ble langsomt tilsatt. Den erholdte løsning fikk langsomt oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 2 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til -78°C, og en løsning av etyl-3-brom-propanoat (22,3 6 ml; 1,3 mol. ekv.) i tetrahydrofuran (70
ml) ble tilsatt dråpevis. Tetra-n-butylammoniumjodid (50 g;
1 mol. ekv.) ble deretter tilsatt, reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i 14 timer. Vann (10 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen ble inndampet under redusert trykk. Vann (4 00 ml) og saltvann (4 00 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 300 ml) og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografi under anvendelse av kiselgel under eluering med dietyleter:heksan (1:1 vol/vol) gav tittelforbindelsen (35 g) . TLC Rf = 0,30 (kiselgel, dietyleter: heksan 1:1 vol/vol).
'H-NMR (CDC13) : 5 = 1,25 (t, 3H) ; 1,35-1,8 (m, 6H) ; 2,0-2,55 (m, 6H); 3,3-3,45 (m, 2H); 3,65-3,8 (m, 2H); 4,0-4,1 (m, 2H); 4,4-4,5 (m, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H) ppm.
PREPARAT 3
5 - ( 3 , 4- Diklorfenyl) - 5- ( 2- [ tetrahydropyran- 2- yloksyl etyl) - 2( 1H)- piperidon
Forbindelsen fra Preparat 2 (18,7 g; 45,2 mmol) ble oppløst i mettet ammoniakketanolløsning (500 ml) som inneholdt Raney-nikkel (3,5 g) . Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfæretrykk i 7 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, etanolen ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med først dietyleter og deretter med metanol:diklormetan (1:9 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (10,4 g). TLC Rf = 0,45 (kiselgel, metanol : diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 372 (m+l)<+>.
'H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,4-1,8 (m, 6H) ; 1,9-2,1 (m, 5H) ; 2,3-2,45 (m, 1H); 3,0-3,2 (m, 1H); 3,0-3,2 (m, 1H); 3,35-3,85 (m, 4H); 4,35-4,4 (m, 1H); 6,05 (s, br, 1H); 7,15-7,45 (m, 3H) ppm.
PREPARAT 4
5-( 3, 4- Diklorfenvl)- 5-( 2- hvdroksvetvl)- 2( 1H)- piperidon
Til en mettet løsning av hydrogenklorid i metanol (350 ml) ved værelsestemperatur tilsatte man forbindelsen fra Preparat 3 (10,4 g; 28 mmol). Hydrogenkloridgass ble deretter boblet gjennom løsningen under omrøring i 4 0 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 14 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Mettet vandig natriumbikarbonatløsning (300 ml) ble tilsatt, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (4 x 300 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et hvitt fast stoff. Dette ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen (5,5 g). TLC Rf = 0,23 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). Smp. 167-168°C. LRMS m/z = 288 (m+l)\ Funnet: C 54,02; H 5,03; N 4,52. C13H15C12N02 krever C 54,18; H 5,25; N 4,84%.
'H-NMR (d6-DMS0) : 6 = 1,7-2,2 (m, 6H) ; 3,1-3,15 (m, 2H) 3,25-3,3 (m, 1H) ; 3,6-3,7 (m, 1H) ; 4,3-4,35 (m, 1H) ; 7,35-7,65 (m, 4H) ppm.
PREPARAT 5
5-( 3, 4- Diklorfenyl)- 5-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 2 ( 1H)-piperidon
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 4 (5,44 g; 18,9 mmol) i tørr diklormetan (100 ml) ble det tilsatt trietylamin (3,95 ml; 1,5 mol. ekv.), og løsningen ble avkjølt til 0°C. Metansulfonylklorid (1,9 ml; 1,3 mol. ekv.) ble deretter tilsatt, og reaksjonen fikk oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (3 x 200 ml) , tørket over magnesium-sulf at og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (7,1 g). TLC Rf = 0,24 (kiselgel, metanol-.diklormetan 1:19 vol/vol) . <X>H-NMR (CDClj) : 5 = 2,0-2,5 (m, 6H) ; 2,9 (s, 3H) ; 3,45-4,1 (m, 4H); 6,7 (s, br, 1H); 7,2-7,5 (m, 3H) ppm.
PREPARAT 6
5-( 3, 4- Diklorfenvl)- 5- formylmetyl- 2( 1H)- piperidon
Til en løsning av oksalylklorid (1,6 ml; 1,1 mol. ekv.) i tørr diklormetan (200 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt tørr dimetylsulfoksyd (3,0 ml; 2,4 mol. ekv.), og løsningen ble omrørt i 1 time. En løsning av forbindelsen fra Preparat 4 (5 g) i en blanding av diklormetan (100 ml) og tørr dimetylsulfoksyd (10 ml) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time. Trietylamin (12 ml; 5 mol. ekv.) ble deretter tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 4 timer. Vann (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml) . De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gummi, som ble kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med en løs-ningsmiddelgradient av metanol:diklormetan (1:49 til 1:5 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (1,09 g).
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,05-2,2 (m, 2H) ; 2,35-2,5 (m, 1H) ; 2,7-2,75 (m, 1H); 2,95-3,0 (m, 1H); 3,45-3,6 (m, 2H); 3,85-3,9 (m, 1H) ; 6,0 (s, br, 1H) ; 7,2-7,45 (m, 3H) ; 9,5 (m, 1H) ppm.
PREPARAT 7
5-( 3 , 4- Diklorfenyl)- 1-( 4- fenvlbenzyl)- 5-( 2- rtetrahvdro-pyran- 2- oksY] etyl)- 2- piperidon
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 3 (500 mg; 1,34 mmol) i tørr dimetylformamid (10 ml) ved værelsestemperatur under nitrogen ble det tilsatt 60% (vekt/vekt) natriumhydriddispersjon i olje (54 mg; 1,05 mol. ekv.), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. En løsning av 4-fenylbenzylbromid (365 mg; 1,1 mol. ekv.) i dimetylformamid (1 ml) ble deretter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Vann (2 ml) ble deretter tilsatt, etterfulgt av mettet vandig natriumbikarbonatløsning (10 ml) og mettet ammonium-kloridløsning (10 ml). Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med mettet vandig ammoniumkloridløsning (2 x 50 ml) . Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et hvitt skum. Dette ubehandlede produkt ble deretter kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (4 56 mg) . TLC Rf = 0,47 (kiselgel, etylacetat) .
'H-NMR (CDC13) : = 1,5-1,8 (m, 6H) ; 1,8-2,05 (m, 2H) 2,05-2,2 (m, 3H); 2,4-2,55 (m, 1H); 2,85-3,1 (m, 1H); 3,3-3,75 (m, 4H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,2-4,4 (m, 2H); 5,0-5,1 (d, 1H); 6,8-6,9 (t, 1H); 7,05-7,1 (d, 1H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,55-7,65 (m, 4H) ppm.
PREPARAT 8
5-( 4- Klorfenyl)- 1- ( cykloheksylmetyl)- 5-( 2- hydroksyetyl)- 2-piperidon
Til en metanolløsning (20 ml) av forbindelsen fra Preparat 51 (1 g; 1 mol. ekv.) ble det tilsatt "Amberlyst H-15" ionutbytteharpiks (0,33 g; 0,33 vekt/vekt ekviv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 0 timer ved værelsestemperatur. Harpiksen ble fjernet ved filtrering, og meta-nolen ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (20 ml), og blandingen ble vasket med vann. (5 ml) og saltvann (5 ml) . Det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,81 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC Rf = 0,7 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 350 (m+l)<+>.
PREPARAT 9
Etyl- 4, 4- difluorcykloheksankarboksylat
Til en løsning av dietylaminosvoveltrifluorid (7,76 ml; 2 mol. ekv.) i karbontetraklorid (75 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt etyl-4-oksocykloheksankarboksylat (5 g; 2 9,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 14 timer. Vann (50 ml) ble deretter tilsatt forsiktig. Den organiske fase ble vasket med vann (3 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (1,96 g), som ble renset ved destillering.
'H-NMR (CDC13) : 5 = 1,2-1,3 (t, 3H) ; 1,65-1,9 (m, 4H) ; 1,95-2,2 (m, 3H); 2,2-2,45 (m, 2H); 4,05-4,2 (q, 2H) ppm.
PREPARAT 10
4, 4- Difluorcykloheksylmetanol
Til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (350 mg) i tørr dietyleter (30 ml) ved 0°C under nitrogen ble det dråpevis tilsatt en løsning av forbindelsen fra Preparat 9 (1,96 g) i tørr dietyleter (15 ml). Blandingen ble deretter omrørt i 1 time. Vann (0,5 ml) ble deretter tilsatt, etterfulgt av 2N vandig natriumhydroksydløsning (0,5 ml) og deretter vann (0,5 ml). De uorganiske faste stoffer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (1, 59 g) .
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,15-1,4 (m, 2H) ; 1,4-1,5 (m, 2H) ; 1,5-1,7 (m, 1H); 1,7-2,0 (m, 3H); 2,0-2,3 (m, 2H); 3,45-3,6 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 11
4 , 4- Difluor- 1-( 4- metylfenylsulfonyloksymetyl) cykloheksan
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 10 (500 mg; 3,33 mmol) i diklormetan (10 ml) ved værelsestemperatur ble det tilsatt trietylamin (0,62 ml; 1,5 mol. ekv.) etterfulgt av p-toluensulfonylklorid (570 mg; 1 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer. Vann (25 ml) ble deretter tilsatt, sjiktene ble separert, den organiske fase ble ytterligere vasket med vann (2 x 25 ml), og det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det ubehandlede produkt ble deretter pas-sert gjennom en kort kiselgelpute under eluering med dietyleter :heksan (1:4 vol/vol). Løsningsmidlet ble fjernet fra den eluerte fraksjon under redusert trykk, og produktet ble krystallisert ved triturering under anvendelse av heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (100 mg).
'H-NMR (CDCI3) : = 1,2-1,35 (m, 2H) ; 1,55-1,7 (m, 1H) 1,7-1,85 (m, 4H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,45-2,5 (s, 3H); 3,85-3,9 (d, 2H) ; 7,3-7,4 (d, 2H) ; 7,75-8,0 (d, 2H) ppm.
PREPARAT 12
5-( 3, 4- Diklorfenyl)- 1-( 4, 4- difluorcykloheksylmetyl)- 5-( 2-[ tetrahydropyran- 2- oksy] etyl)- 2- piperidon
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 3 (121 mg; 0,33 mmol) i tørr dimetylformamid (3 ml) under nitrogen ble det tilsatt 60% (vekt/vekt) natriumhydriddispersjon i olje (14 mg), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 5 minutter. Til denne blanding ble det tilsatt forbindelsen fra Preparat 10 (99 mg; 1 mol. ekv.), og blandingen ble oppvarmet til 50°C i 5 timer. For å oppnå en fullstendig omsetning, ble en ytterligere porsjon 60% (vekt/vekt) natriumhydriddispersjon i olje (7 mg; 0,5 mol. ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i ytterligere 3 timer. Vann (1 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble deretter oppløst i etylacetat (20 ml), og den organiske fase ble vasket med vann (2 x 20 ml). Den organiske fase ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gummi. Denne ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:-metanol (100:0 til 9:1 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (80 mg). LRSM m/z = 506 (m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,15-1,6 (m, 8H) ; 1,6-1,9 (m, 5H) ; 1,9-2,3 (m, 7H); 2,4-2,5 (m, 1H); 3,0-3,3 (m, 2H); 3,3-3,6 (m, 4H); 3,6-3,8 (m, 2H); 4,3-4,4 (m, 1H); 7,05-7,15 (d, 1H); 7,3-7,4 (s, 1H); 7,4-7,45 (d, 1H) ppm.
PREPARAT 13
Metansulfonyloksymetylcykloheptan
Til en løsning av cykloheptylmetanol (1,0 g; 7,81 mmol) i diklormetan (20 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (1,63 ml; 1,5 mol. ekv.). Metansulfonylklorid (0,73 ml; 1,2 mol. ekv.) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Vann (50 ml) og diklormetan (50 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, vasket med vann (2 x 50 ml) og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje (1, 66 g) .
"H-NMR (CDC13) : = 1,15-1,3 (m, 2H) ; 1,4-1,6 (m, 6H) ; 1,6-1,8 (m, 4H); 1,85-2,0 (m, 1H); 2,95-3,0 (s, 3H); 3,95-4,05 (d, 2H) ppm.
PREPARATENE 14 TIL 16
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 1, under anvendelse av de egnede utgangsaceto-nitrilderivater.
PREPARATENE 17 TIL 19
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 2, under anvendelse av de egnede utgangsbutan-nitrilderivater (jfr. Preparatene 14 til 16).
PREPARATENE 20 TIL 22
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 3, under anvendelse av de egnede utgangsbutanoat-derivater (jfr. Preparatene 17 til 19).
PREPARATENE 23 TIL 32
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 4, under anvendelse av de egnede utgangstetra-hydropyranderivater (jfr. Preparatene 7, 12, 44 til 50 og 52) .
PREPARATENE 33 TIL 3 8
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 5, under anvendelse av de egnede utgangsetanol-derivater (jfr. preparatene 8, 27 til 30 og 32).
PREPARATENE 3 9 TIL 43
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 6, under anvendelse av de egnede utgangsetanol-derivater (jfr. Preparatene 23 til 26 og 31).
PREPARATENE 44 TIL 52
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 7, under anvendelse av de egnede 2(1H)-piperidon-derivater (jfr. Preparatene 3, 20, 21 og 22) og alkyl-bromider som utgangsstoffer.
PREPARAT 53
1- Difenylmetylazetidin- 3- ol
En løsning av benzhydrylamin (200 ml; 1,16 mol) og epiklorhydrin (186 ml; 1 mol. ekv.) i metanol (600 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 dager og deretter oppvarmet til 4 0°C i 2 dager. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i isopropylalkohol (500 ml), og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur, og feiningen ble avfiltrert. Det faste stoff ble fordelt mellom diklormetan (4 00 ml) og mettet vandig natriumbikar-bonatløsning (500 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2 x 4 00 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (86 g) som et krystallinsk fast stoff.
'H-NMR (CDC13) : 5 = 1,8-2,3 (s, br, 1H) ; 2,85-2,9 (m, 2H) 3,5-3,55 (m, 2H) ; 4,35 (s, 1H) ; 4,4-4,5 (m, 1H) ; 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.
PREPARAT 54
1- Difenylmetyl- 3- metansulfonyloksyazetidin
Til en løsning av 1-difenylmetylazetidin-3-ol (jfr. Preparat 53) (65,9 g; 275,7 mmol) i tørr diklormetan (700 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (57 ml; 1,5 mol. ekv.). Etter 5 minutter ble metansulfonyklorid (25,6 ml; 1,2 mol. ekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann (300 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat. Løsnin-gen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (1:49 vol/vol) for å gi tittelforbin-
deisen (73,4 g) som et fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) : 6 = 2,95 (s, 3H) ; 3,15-3,25 (m, 2H) ; 3,6-3,65 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 5,05-5,15 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.
PREPARAT 55
1- Difenylmetvl- 3- morfolinoazetidin
En løsning av 1-difenylmetyl-3-metansulfonyloksyazetidin (jfr. Preparat 54) (24,46 g; 7,72 mmol), kaliumkarbonat (32 g; 3 mol. ekv.) og morfolin (7,34 ml; 1,09 mol. ekv.) i acetonitril (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til værelsestemperatur, vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (400 ml) og vann (400 ml) , og den organiske fase ble separert og vasket med vann (2 x 400 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løs-ningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med heksan:dietyleter (1:1 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (16,5 g).
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,25-2,3 (m, 4H) ; 2,85-3,05 (m, 3H) 3,35-3,4 (m, 2H); 3,7-3,75 (m, 4H); 4,45 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.
PREPARAT 56
3 - Morfolinoazetidindihydroklorid
En blanding av 1-difenylmetyl-3-morfolinoazetidin (jfr. Preparat 55) (18,6 g; 60,4 mmol), palladiumhydroksyd (2 g) , etanol (200 ml) og IN vandig saltsyreløsning (52 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 345 kPa (50 psi) i 3 dager. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Tilsetning av diklormetan (100 ml) til residuet og triturering gav et_ fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (10,2 g) som et krystallinsk fast stoff. LRMS m/z = 179 (m+l)<+>. (NB: Monohydrokloridet, som anvendes istedenfor dihydrokloridet i enkelte omsetninger, kan fremstilles på lignende måte under anvendelse av 1 molekvi-valent hydrogenklorid.)
PREPARAT 57
3- Cyano- l-( difenylmetyl) azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 54 (10 g; 31,5 mmol) i dimetylformamid (100 ml) ble det tilsatt en løsning av natriumcyanid (4,63 g; 3 mol. ekv.) i vann (50 ml) i fem porsjoner i løpet av 2 minutter. Blandingen ble deretter oppvarmet til 70°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og deretter helt i en is-vann-blanding (300 ml). Det dannede brune faste stoff ble fjernet ved filtrering og oppløst i diklormetan, og løsnin-gen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med etylacetat :heksan (1:3 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (5,9 g) .
'H-NMR (CDC13) : = 3,2-3,35 (m, 3H) ; 3,45-3,5 (m, 2H) ; 4,4 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.
PREPARAT 58
1-( Difenylmetyl) azetidin- 3- karboksylsyre
Til en suspensjon av forbindelsen fra Preparat 57 (5,9 g; 23,8 mmol) i n-butanol (60 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av kaliumhydroksyd (4,8 g) i vann (9 ml) i løpet av 3 minutter. Blandingen ble deretter oppvarmet til 90-100°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble helt i etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige sjikt ble separert og filtrert og deretter surgjort til pH 4 under anvendelse av 2N vandig saltsyre-løsning. Det felte hvite faste stoff ble avfiltrert, vasket med etylacetat (15 ml) og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (3,5 g). LRMS m/z = 268 (m+l)<+>.
'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 3,1-3,3 (m, 5H); 4,4 (br, s, 1H) 7,15-7,4 (m, 10H); 12,3 (br, s, 1H) ppm.
PREPARAT 59
1- Difenylmetyl- 3-( N-[ 2- hydroksyetyl]- N- metylkarbamoyl)-azetidin
En blanding <*>av 1-difenylmetylazetidin-3-karboksylsyre (jfr. Preparat 58) (1,8 g; 6,73 mmol), 2-metylaminoetanol (0,76 g; 1,5 mol. ekv.), 1-[3-dimetylaminopropyl]-3-etylkarbo-diimidhydroklorid (1,27 g; 1,1 mol. ekv.), 1-hydroksybenzo-triazolhydrat (1,08 g; 1,05 mol. ekv.) og N-metylmorfolin (1,5 g; 2,2 mol. ekv.) i tørr diklormetan (50 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumbikar-bonatløsning (50 ml). Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (30 ml). De sammenslåtte organiske sj ikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert under anvendelse av kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (7:93 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (1,76 g). TLC Rf = 0,3 (kiselgel, metanol:diklormetan 7:93 vol/vol) . LRMS m/z = 325 (m+l) + . Funnet: C 71,99; H 7,60; N 8,47. C20H24N2O2 • 0,13 CH2Cl2 krever C 72,14; H 7,30; N 8,36%.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,85-2,95 (m, 5H) ; 3,2-3,35 (m, 2H) 3,45-3,55 (m, 4H); 3,65-3,8 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.
PREPARAT 60
1- Difenylmetyl- 3-( N-[ 2- metoksvetyl]- N- metylkarbamoyl)-azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 59 (0,93 g; 2,87 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt i to porsjoner 60% (vekt/vekt) natrium-hydriddispers j on i olje (0,126 g; 1,1 mol. ekv.). Etter omrøring i 3 0 minutter ble det tilsatt metyljodid (0,197 ml; 1,1 mol. ekv.), og blandingen ble omrørt i 16 timer.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (50 ml). De organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, og løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en olje. Dette ubehandlede produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av kiselgel under eluering med metanol-.diklormetan (1:19 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (0,95 g). TLC Rf = 0,45 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:19 vol/vol). LRMS m/z = 339 (m+l) + . Funnet: C 72,42; H 7,60; N 7,89. C21H26N202 • 0,13 CH2C12 krever C 72,69; H 7,58; N 8,03%.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,9-2,95 (m, 3H) ; 3,2-3,35 (m, 6H) ; 3,4-3,55 (m, 6H); 4,4 (m, 1H); 7,1-7,45 (m, 10H) ppm.
PREPARAT 61
N- ( 2- Metoksyetyl)- N- metylkarbamoylazetidindihydroklorid
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 60 (473 mg; 1,4 mmol) i diklormetan (5 ml) ved 0°C under nitrogen ble det dråpevis tilsatt alfa-kloretylklorformiat (0,22 ml; 1,1 mol. ekv.). Etter 20 minutter ble det tilsatt en ytterligere porsjon alfa-kloretylklorformiat (0,1 ml; 0,5 mol.ekv.), og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 20 minutter. Etter dette tidsrom ble løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i metanol (7,5 ml), og det ble tilsatt kaliumkarbonat (620 mg; 3 mol. ekv.). Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og filtrert, og filtratet ble surgjort til pH 3 under anvendelse av eterisk HC1. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi en gummi, som ble vasket flere ganger med dietyleter og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et ubehandlet produkt (0,35 g), som ble anvendt direkte.
PREPARATENE 62 TIL 64
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 59, under anvendelse av 1-difenylmetylazetidin-3-karboksylsyre og det egnede amin som utgangsstoffer.
PREPARATENE 65 TIL 68
Hydrokloridsaltene av forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 61, under anvendelse av de egnede utgangsazeti-diner (jfr. Preparatene 62 til 64 og 105) .
PREPARAT 69
1- ( t- Butoksykarbonyl) - 3- ( 3- hydroksypiperidyl) azetidin
En blanding av 1-(t-butoksykarbonyl)-3-metansulfonyloksyazetidin (jfr. den publiserte internasjonale patentsøknad nr. WO93/19059) (1,5 g; 4,78 mmol) og 3-hydroksypiperidin (1,9 g; 4 mol. ekv.) ble oppvarmet til 110°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og fordelt - mellom etylacetat (100 ml) og 5% vandig natriumbikarbonat-løsning (100 ml) . Sjiktene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med en ytterligere porsjon etylacetat (100 ml) . De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, løs-ningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk, og det ubehandlede produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (1:9 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (1,4 g) . TLC Rf = 0,3 (kiselgel, metanol: diklormetan 1:9 vol/vol).
<1>H-NMR (CDC13) : = 1,45 (s, 9H) ; 1,5-1,85 (m, 6H) ; 2,15-2,45 (m, 4H); 3,05-3,15 (m, 1H); 3,25-3,95 (m, 4H) ppm.
PREPARAT 70
3- ( 3- Hydroksypiperidyl) azetidinbistrifluoracetat
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 6 9 (1,4 g; 5,8 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0°C under nitrogen ble det dråpevis tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml). Blandingen fikk deretter oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, og den erholdte gummi ble vasket med dietyleter og deretter triturert med dietyleter og filtrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,2 g). Funnet: C 37,32; H 4,73; N 7,03. C8H16N20 ■ 2 CF3C02H krever C 37,51; H 4,72; N 7,29%.
PREPARATENE 71 TIL 76
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 69, under anvendelse av 1-(t-butoksykarbonyl)-3 - metansulfonyloksyazetidin og de egnede aminer som utgangs-stof f er .
PREPARATENE 77 TIL 89
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 70, under anvendelse av de egnede utgangsazetidin-derivater (jfr. Preparatene 71, 72, 74, 76, 90, 170 og 172 til 178).
PREPARAT 90
1-( t- Butoksykarbonyl)- 3-( 2- oksomorfolino) azetidin
Til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (6 0% (vekt/vekt) dispersjon i mineralolje; 0,29 g; 1 mol. ekv.) i toluen (20 ml) ved værelsestemperatur under nitrogen tilsatte man porsjonsvis forbindelsen fra Preparat 75 (1,57 g; 1 mol. ekv.) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter avkjølt til 0°C. Etylkloracetat (0,78 ml; 1 mol. ekv.) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 90 minutter. Løsningen ble avkjølt, fortynnet med dietyleter (20 ml) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning (30 ml). Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med metanol :diklormetan (4:96 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (0,8 g) . TLC Rf = 0,23 (kiselgel, metanol:diklormetan 4:96 vol/vol).
<1>H-NMR (CDC13) : = 1,4 (s, 9H) ; 3,5-3,6 (m, 2H) ; 3,9-4,0 (m, 4H) ; 4,1-4,2 (m, 4H) ; 5,2-5,4 (m, 1H) ppm.
PREPARAT 91
1- Difenylmetyl- 3-( 2, 6- dimetylpiperidinyl) azetidin
1-Difenylmetyl-3-metansulfonyloksyazetidin (jfr. Preparat 54)
(2 g; 1 mol. ekv.) og 2,6-dimetylpiperidin (6,79 ml; 3 mol. ekv.) ble oppvarmet sammen ved 110°C under nitrogen i 6 timer. Mettet vandig natriumbikarbonatløsning (60 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml) . De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket under anvendelse av magnesiumsulfat. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved
"flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (1:9 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (0,48 g) . TLC Rf = 0,39 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 335 (m+l)<+>. Funnet: C 80,29; H 9,00; N 8,14. C23H30N2 0,125 CH2Cl2 krever C 80,48; H 8,84; N 8,12%.
'H-NMR (CDC13) : 5 = 1,0 (S, 6H) ; 1,4-1,8 (m, 6H) ; 2,7-2,9 (m, 4H) ; 3,35-3,4 (m, 2H) ; 3,7 (s, 1H) ; 4,4 (s, 1H) ; 7,1-7,4 (m, 10H) ppm.
PREPARATENE 92 OG 93
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: (hvor Ph = fenyl) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 91, under anvendelse av 1-difenylmetyl-3-metansulfonyloksyazetidin og de egnede aminer som utgangsstoffer.
PREPARAT 94
1- Difenylmetyl- 3-( piperidin- l- yl) azetidin
En blanding av 1-difenylmetyl-3-metansulfonyloksyazetidin (jfr. Preparat 54) (1,5 g; 1 mol. ekv.), piperidin (0,6 g; 1,5 mol. ekv.) og kaliumkarbonat (1,31 g; 2 mol. ekv.) i acetonitril (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 40 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket under anvendelse av magnesiumsulfat. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (1:9 vol/- vol) for å gi tittelforbindelsen (0,65 g). TLC Rf = 0,5 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 307 (m+l) + . Funnet: C 81,50; H 8,51; N 9,02. C21H26N2 -0,06 CH2C12 krever C 81,14; H 8,45; N 8,99%.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,4-1,5 (m, 2H) ; 1,5-1,6 (m, 5H) ; 2,1-2,3 (m, 4H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 6H); 7,35-7,5 (m, 4H) ppm.
PREPARATENE 95 TIL 106
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
(hvor Ph = fenyl) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 94, under anvendelse av 1-difenylmetyl-3-metansulfonyloksyazetidin og de egnede aminer som utgangsstoffer.
PREPARAT 107
3-( Piperidin- l- yl) azetidindihvdroklorid
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 94 (0,64 g) i tørr diklormetan (7 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt a-kloretylklorformiat (0,3 ml; 1 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble gjenoppløst i metanol (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og den erholdte gummi ble triturert med dietyleter (5 ml) for å gi tittelforbindelsen som et beige pulver (0,14 g). LRMS m/z = 141 (m+l)<+>.
<X>H-NMR (d6-DMS0) : 5 = 1,3-1,4 (m, 1H) ; 1,7-1,9 (m, 5H) 2,7-2,9 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 2H); 4,1-4,2 (m, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H) ; 9,15 (s, br, 1H) ; 9,7 (s, br, 1H) ; 12,0 (s, br, 1H) ppm.
PREPARATENE 108 TIL 119
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 107, under anvendelse av de egnede utgangs-azetidinderivater (jfr. Preparatene 91, 92, 95, 96, 98 til 103, 104 og 120).
PREPARAT 120
l- Difenylmetvl- 3-( N- [ 2- metoksyetyl]- N- metylamino) azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 93 (0,85 g; 1 mol. ekv.) i tetrahydrof uran (12 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 60% (vekt/vekt) natriumhydriddispersjon i olje (0,126 g; 1,1 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Metyljodid (0,448 g; 1,1 mol. ekv.) ble deretter tilsatt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. En porsjon av løsningsmidlet (10 ml) ble fjernet under redusert trykk, det ble tilsatt mettet vandig natriumbikarbo-natløsning (25 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 3 5 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket under anvendelse av magnesiumsulfat. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (4:96 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (0,64 g). TLC Rf = 0,3 (kiselgel, metanol:diklormetan 4:96 vol/vol). LRMS m/z = 311 (m+l) + .
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,1 (s, 3H) ; 2,4 (t, 2H) ; 2,85-2,95 (m, 2H) ; 3,0-3,1 (m, 1H) ; 3,3 (s, 3H) ; 3,4-3,45 (m, 4H) ; 4,4 (s, 1H) ; 7,15-7,3 (m, 6H) ; 7,4-7,45 (m, 4H) ppm.
PREPARAT 121
3-( 4- t- Butoksykarbonylpiperazinvl) azetidinhydroklorid
Forbindelsen fra Preparat 97 (1,471 g; 1 mol. ekv.) ble oppløst i en blanding av IM vandig saltsyreløsning (4 ml), og det ble tilsatt etanol (16,6 ml) og 10% palladium på trekull (14,7 mg) . Blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 345 kPa (50 psi) i 16 timer. Katalysatoren ble deretter avfiltrert, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og de siste spor av vann ble fjernet ved azeotropisering med etanol, for å gi tittelforbindelsen som et kremfarget fast stoff (0,83 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC Rf = 0,84 (kiselgel, etylacetat:-heksan 1:2 vol/vol). LRMS m/z = 242 (m+l) + . Funnet: C 50,30; H 8,33; N 14,39. C12H23N302 HCl ■ 0,5 H20 krever C 50,25; H 8,79; N 14,65%.
'H-NMR (d6-DMSO) : 5 = 1,4 (s, 9H) 2,3-2,5 (m, 4H) ; .3,4-3, 5 (m, 6H); 3,9-4,2 (m, 4H); 9,7 (s, br, 1H) ppm.
PREPARAT 122
4- Acetyl- 1-( t- butoksykarbonyl) piperazin
Til en løsning av N-t-butoksykarbonylpiperazin (7 g; 1 mol. ekv.) i diklormetan (140 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (6,29 ml; 1,2 mol. ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig, og det ble dråpevis tilsatt acetylklorid (3,21 ml; 1,2 mol. ekv.). Blandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning (30 ml), og det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av magnesium-sulf at . Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med metanol:etylacetat (1:19 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (8,19 g) . TLC Rf = 0,33 (kiselgel, metanol:etylacetat 1:19 vol/vol). LRMS m/z = 229 (m+l)<+.> Funnet: C 57,83; H 8,83; N 12,27. C11H20N2O3 krever C 57,87; H 8,92; N 12,14%.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,4 (s, 9H) ; 2,1 (s, 3H) ; 3,3-3,4 (m, 6H); 3,5-3,6 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 123
N- Acetylpiperazintrifluoracetat
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 122 (8,2 g; 1 mol. ekv.) i diklormetan (78 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt trifluoreddiksyre (39 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i ytterligere 3 0 minutter.
Løsningsmidlet ble deretter inndampet under redusert trykk, og den erholdte olje ble azeotropisert med diklormetan (3 0 ml) for å gi tittelforbindelsen som en gummi (11,7 g). LRMS m/z = 129 (m+l) + .
"H-NMR (CDC13) : 5 = 2,0 (s, 3H) ; 3,0-3,2 (m, 4H) ; 3,5-3,7 (m, 4H); 8,8-9,0 (s, br, 2H) ppm.
PREPARAT 124
Pyran- 4 - onoksym
Til en løsning (240 ml) av hydroksylaminhydroklorid (60,53 g; 4 mol. ekv.) i vann (240 ml) ble det forsiktig tilsatt 3, 6M vandig natriumhydroksydløsning (240 ml). Pyran-4-on (20 g; 1 mol. ekv.) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1" time, av-kjølt og deretter omrørt i ytterligere 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 50 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (18,86 g).
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,4 (t, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 3,7-3,9 (m, 4H); 7,3 5 (s, 1H) ppm.
PREPARAT 125
Homomo rfolin- 5- on
Til metansulfonsyre (228,8 ml; 27 mol. ekv.) under nitrogen ble det porsjonsvis tilsatt fosforpentoksyd (37,72 g; 2
mol. ekv.) i løpet av 5 minutter. Løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer, og deretter ble det porsjonsvis tilsatt pyran-4-onoksym (jfr. Preparat 124) (14,97 g; 1 mol. ekv.) i løpet av 10 minutter. Blandingen ble langsomt oppvarmet til 100°C og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter ytterligere omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble langsomt tilsatt til vann (500 ml) , og det ble porsjonsvis tilsatt natriumbikarbonat inntil blandingen var basisk (pH 9) . Blandingen ble filtrert, og filterputen ble vasket flere ganger med diklormetan (3 x 50 ml). Filtratet ble ekstrahert med diklormetan (7 x 60 ml) . De sammenslåtte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det erholdte faste stoff ble triturert med dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (2,1 g). LRMS m/z = 116 (m+l)<+>.
<X>H-NMR (CDClj) : 5 = 2,6-2,8 (m, 2H) ; 3,3-3,4 (m, 2H) ; 3,7-3,9 (m, 4H); 6,2 (s, br, 1H) ppm.
PREPARAT 126
4-( t- Butoksvkarbonyl) homomorfolin
Til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (777 mg;
2 mol. ekv.) i tetrahydrof uran (87 ml) under nitrogen ved tilbakeløpstemperaturen ble det langsomt tilsatt en løsning av homomorfolin-5-on (jfr. Preparat 125) (1,1 g; 1 mol. ekv.) i tetrahydrofuran (37 ml) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 210 minutter og avkjølt til værelsestemperatur, og det ble langsomt tilsatt en 1:1 (vol/vol) tetrahydrofuran:vann-løsning (25 ml) i løpet av 10 minutter, etterfulgt av IM vandig natrium-hydroksydløsning (1,24 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C, og det ble tilsatt en løsning av di-tert-butyldikarbonat (2,46 g; 1,1 mol. ekv.) i diklormetan (25 ml) i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i 16 timer. Natriumsulfat (25 g) ble tilsatt til blandingen under kraftig omrøring. Det erholdte granulære hvite stoff ble avfiltrert og vasket flere ganger med tørt diklormetan. De sammenslåtte filtra-ter og vaskevann ble deretter inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i diklormetan (50 ml) . Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi en olje. Denne olje ble renset under anvendelse av "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med etylacetat :heksan (1:1 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (1,7 g) . TLC Rf = 0,5 (kiselgel, etylacetat:heksan 1:1 vol/vol).
'H-NMR (CDC13) : 6 = 1,5 (s, 9H) ; 1,8-2,0 (m, 2H) ; 3,45-3,6 (m, 4H); 3,7-3,8 (m, 4H) ppm.
PREPARAT 127
Homomorfolinhydroklorid
Forbindelsen fra Preparat 12 6 (1,7 g) ble oppløst i etylacetat (51 ml), og løsningen ble avkjølt til 0°C. Tørr hydrogenkloridgass ble deretter boblet gjennom blandingen i 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter. Nitrogen ble deretter boblet gjennom løs-ningen i 16 timer. Under dette tidsrom feltes et hvitt fast stoff, som ble avfiltrert og deretter vasket med kald etylacetat (5 ml). Det hvite faste stoff ble deretter tørket under redusert trykk i 4 timer for å gi tittelforbindelsen (0,92 g) .
'H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,25-2,4 (m, 2H) ; 3,25-3,45 (m, 4H)
3,9 (t, 2H); 3,95-4,0 (m, 2H); 9,75 (s, br, 2H) ppm.
PREPARAT 128
4- Benzyloksykarbonyltiomorfolin
Til en løsning av tiomorfolin (5 g; 1 mol. ekv.) og trietylamin (5,4 g; 1,1 mol. ekv.) i diklormetan (200 ml) ved 0°C under nitrogen ble det langsomt tilsatt benzylklorformiat (8,68 g; 1,05 mol. ekv.) i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (10 g). TLC Rf = 0,3 (kiselgel, diklormetan). Funnet: C 59,24; H 6,49; N 5,78. C12H15N02S krever C 59,12; H 6,23; N 5,70%.
^-NMR (CDC13) : 5 = 2,5-2,75 (m, 4H) ; 3,7-3,9 (m, 4H) ; 5,15 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
PREPARAT 129
4- Benzvloksykarbonyltiomorfolin- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av 4-benzyloksykarbonyltiomorfolin (jfr. Preparat 128) (4,11 g; 1 mol. ekv.) i diklormetan (240 ml) under nitrogen ble det tilsatt meta-klorperbenzosyre (11,96 g; 2,2 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur. Det dannede faste stoff ble avfiltrert, og filtratet ble vasket med en mettet vandig natriumkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det erholdte faste stoff ble deretter renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med diklormetan:metanol (95:5 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (0,83 g). TLC Rf = 0,75 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:19 vol/vol). Funnet: C 53,21; H 5,68; N 5,14. C12<H>15N04S krever C 53,51; H 5,61; N 5,20%.
<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 2,9-3,1 (m, 4H) ; 3,9-4,05 (m, 4H) ; 5,15 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 5H) ppm.
PREPARAT 13 0
Tiomorfolin- 1, 1- dioksvd
Forbindelsen fra Preparat 129 (3,5 g; 1 mol. ekv.) ble oppløst i metanol (120 ml), og det ble tilsatt 10% palladium på trekull (0,4 g). Blandingen ble deretter omrørt under hydrogen ved atmosfære trykk i 4" time. Katalysatoren ble avfiltrert, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og siste spor av metanol ble fjernet ved azeotropisering med diklormetan. Dette gav tittelforbindelsen som en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing (1,6 g). TLC Rf = 0,3 (kiselgel, ammoniumhydroksyd:metanol:diklormetan 1:10:90 vol/vol/vol). LRMS m/z = 136 (m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDC13) : = 2,95-3,05 (m, 4H) ; 3,35-3,45 (m, 5H) ppm.
PREPARAT 131
1-( t- Butoksykarbonvl)- 4- metansulfonylpiperazin
Til en løsning av 1-(t-butoksykarbonyl)piperazin (7 g; 1 mol. ekv.) i diklormetan ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (6,29 ml; 1,2 mol. ekv.). Blandingen ble omrørt kraftig mens det ble dråpevis tilsatt metansulf onylklorid (3,49 ml; 1,2 mol. ekv.). Blandingen ble deretter omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning (30 ml), og det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av magne-siumsulf at . Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved "flash"-kolonne-kromatograf i på kiselgel under eluering med etylacetat:-heksan (1:2 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (6,93 g). TLC Rf = 0,37 (kiselgel, etylacetat:heksan 1:2 vol/vol). LRMS m/z = 282 (m+NH4) + . Funnet: C 45,25; H 7,68; N 10,49. C10H20N2SO4 krever C 45,43; H 7,63; N 10,60%.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,4 (s, 9H) ; 2,8 (s, 3H) ; 3,15-3,2 (m, 4H); 3,5-3,6 (m, 4H) ppm.
PREPARAT 132
1- Metansulf onvlpiperazin. tr if luoracetat
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 131 (6,9 g; 1 mol. ekv.) i diklormetan (78 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt trifluoreddiksyre (28 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i ytterligere 3 0 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og den erholdte olje ble azeotropisert med diklormetan (30 ml). Den erholdte gummi ble triturert med dietyleter (10 ml), hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (7 g) . LRMS m/z = 164 (m) + . Funnet: C
30,10; H 4,80; N 10,00. C5H12N2S02 • CF3C02H krever C 30,21; H 4,71; N 10,07%.
<1>H-NMR (d6-DMS0): = 2,9 (s, 3H); 3,1-3,2 (m, 4H); 3,3-3,4 (m, 4H); 9,0-9,2 (s, br, 2H) ppm.
PREPARAT 133
1- Difenylmetyl- 3-( 4- metansulfonylpiperazin- l- yl) azetidin
En løsning av forbindelsen fra Preparat 54 (1,5 g; 1 mol. ekv.), N,N-diisopropyletylamin (7,4 ml; 9 mol. ekv.) og 1-metansulfonylpiperazin (jfr. Preparat 113) (1,97 g; 1,5
mol. ekv.) i acetonitril (20 ml) under nitrogen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Mettet vandig natriumbikarbonatløsning (45 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket under anvendelse av magnesiumsulfat. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med først dietyleter og deretter med metanol:etylacetat (1:9 vol/vol) for å gi tittelf orbindelsen (0,38 g) . TLC Rf = 0,51 (kiselgel, metanol:etylacetat 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 350
(m+l)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,3-2,4 (m, 4H) ; 2,7 (s, 3H) ; 2,9-3,0 (m, 2H) ; 3,0-3,2 (m, 1H) ; 3,2-3,3 (m, 4H) ; 3,4-3,5 (m, 2H) ; 4,4 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 6H); 7,4-7,5 (m, 4H) ppm.
PREPARAT 134
3-( 4- Metansulfonylpiperazin- l- yl) azetidindihvdroklorid
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 133 (0,350 g; 1 mol. ekv.) i diklormetan (5 ml) ved 0°C ble det tilsatt a-kloretylklorformiat (0,15 ml; 1,5 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i metanol (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble deretter justert til pH 3 under anvendelse av en mettet løsning av hydrogenklorid i dietyleter og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og den erholdte gummi ble triturert med dietyleter (5 ml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,12 g). LRMS m/z = 219 (m)<+.>
PREPARAT 135
Endo- 3- acetoksy- 8- metvl- 8- azabicvklo[ 3, 2, 1] oktan
En blanding av tropin (10 g), eddiksyreanhydrid (20 ml) og pyridin (1 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer under nitrogen. Blandingen ble deretter helt på is, det ble tilsatt fire dråper konsentrert saltsyre, og løsningen fikk stå i 3 0 minutter. En porsjon av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og blandingen ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonatløsning (20 ml) og etylacetat (50 ml). Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelf orbindelsen (4 g) . TLC Rf = 0,2 (kiselgel, ammonium-hydroksyd:metanol:diklormetan 1:9:90 vol/vol/vol).
'H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,6-1,7 (m, 2H) ; 1,9-2,2 (m, 7H) ; 2,05-
2,15 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 3,1-3,2 (m, 2H); 5,1 (t, 1H) ppm.
PREPARAT 13 6
Endo- 3- acetoksv- 8- azabicyklo [ 3, 2, 1] oktanhydroklorid
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 135 (3,8 g; 1 mol. ekv.) i tørr 1,2-dikloretan (40 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt a-kloretylklorformiat (2,37 ml; 1 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i metanol (50 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og den erholdte gummi ble triturert med dietyleter (10 ml) og etylacetat (5 ml) for å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (3,7 g).
<X>H-NMR (d6-DMSO) : 5 = 1,8-2,4 (m, 11H) ; 3,8-4,0 (m, 2H) 4,9-5,0 (m, 1H); 8,9-9,4 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 13 7
5( S) - l- Cyklopropylmetvl- 5-( 3, 4- diklorfenyl)- 5- formylmetvl-2- piperidon
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 141 (0,763 g; 1 mol. ekv.) i metanol (24 ml) under nitrogen ved -78°C ble det boblet ozon i en mengde på 50 ml/min. (under anvendelse av en ladning på 1,5A for å generere ozonet fra oksygen) i 3 0 minutter. Etter dette tidsrom ble strømmen redusert til null, og oksygen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i en mengde på 5 ml/min. i 2 minutter. Oksygentilførselen ble deretter fjernet, og nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 20 minutter. Etter dette tidsrom ble en løs-ning av dimetylsulfid (1,7 ml; 10 mol. ekv.) i metanol (3,5 ml) forsiktig tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (15 ml). Det organiske sjikt ble separert, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De organiske sjikt ble deretter slått sammen, tørket under anvendelse av natriumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,69 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC Rf = 0,31 (kiselgel, etylacetat). LRMS m/z = 340 (m)<+>.
^-NMR (CDC13) : 6 = 0,2-0,4 (m, 2H) ; 0,5-0,7 (m, 2H) ; 1,0-1,15 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 2H); 2,3-2,45 (m, 1H); 2,6-2,8 (m, 1H); 2,9-3,05 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 1H); 4,05-4,15 (m, 1H); 7,15-7,2 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H); 9,5 (s, 1H) ppm.
PREPARATENE 13 8 TIL 14 0
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 13 7, under anvendelse av de egnede utgangsallyl-piperidoner (jfr. Preparatene 142 til 144).
PREPARAT 141
5 ( S) - 5- Allyl- l- cvklopropylmetvl- 5-( 3, 4- diklorfenyl)- 2-piperidon
Kaliumhydroksyd (0,78 g; 1 mol. ekv.) ble tilsatt porsjonsvis til dimetylsulfoksyd under nitrogen, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved værelsestemperatur. Til denne løsning ble det tilsatt en løsning av forbindelsen fra Preparat 145 (0,982 g; 1 mol. ekv.) og cyklopropylbromid (0,37 ml; 1,1 mol. ekv.) i dimetylsulfoksyd (20 ml). Reaksj onsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (20 ml), og det vandige sjikt ble fjernet. Det organiske sjikt ble deretter vasket med vann (3 x 20 ml), tørket under anvendelse av natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte gummi ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (1:19 vol/vol) for å gi tittelf orbindelsen (0,763 g) . TLC Rf = 0,33 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:19 vol/vol). LRMS m/z = 338 (m) + .
^-NMR (CDC13) : 5 = 0,2-0,4 (m, 2H) ; 0,5-0,7 (m, 2H) ; 1,0-1,15 (m, 1H) ; 2,0-2,25 (m, 3H) ; 2,3-2,6 (m, 3H) ; 3,1-3,25 (m, 1H) ; 3,4-3,6 (m, 2H) ; 3,65-3,8 (m, 1H) ; 5,0-5,05 (m, 2H) ; 5,2-5,5 (m, 1H) ; 7,15-7,2 (m, 1H) ; 7,4-7,5 (m, 2H) ppm.
PREPARATENE 142 TIL 144
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 141, under anvendelse av det samme piperidon og de egnede brom- eller p-toluensulfonyloksyalkanderivater som utgangsstoffer.
PREPARAT 145
5( S)- 5- Allvl- 5-( 3, 4- diklorfenvl)- 2( 1H)- piperidon
En løsning av forbindelsen fra Preparat 146 (120 mg) i etanol (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp med konsentrert svovelsyre (0,4 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (5 ml) og gjort basisk under anvendelse av natriumkarbonat. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av diklormetan :metanol (100:0 til 97:3 til 95:5 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (10 mg). TLC Rf = 0,4 (kiselgel, diklormetan :metanol 95:5 vol/vol). LRMS m/z = 284 (m+l) + . [a] 9 = 31,2° (c = 0,00125).
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,0-2,2 (m, 3H) ; 2,3-2,5 (m, 2H) ; 2,5-2,6 (m, 1H); 3,4 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,9-5,05 (m, 2H); 5,25-5,4 (m, 1H); 6,0 (s, br, 1H); 7,15-7,2 (m, 1H); 7,4-7,5 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 146
2-( 3( S)- 3- Aminometyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl) heks- 5- en- l- yl)-4( S)- 4- isopropvloksazolinhydroklorid
En løsning av forbindelsen fra Preparat 147 (1 g; 1 mol. ekv.) i dietyleter (200 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,7 g; 1 mol. ekv.) i dietyleter (200 ml) under nitrogen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C. Vann (3,7 ml) ble tilsatt, etterfulgt av en 15% (vekt/vekt) vandig natriumhydroksydløsning (3,7 ml) og ytterligere vann (11,1 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi en olje, som gav en gelatinøs gummi etter at den
fikk stå i 18 timer. Gummien ble fordelt mellom etylacetat
(200 ml) og 2N vandig saltsyreløsning (100 ml). Den organiske fase ble separert, tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet fra filtratet under redusert trykk. Det erholdte faste stoff ble kromatografert på kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 95:5 til 90:10 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (21,4 g) . LRMS m/z = 369 (m) + .
"H-NMR (CDC13) : 5 = 0,7-0,8 (m, 3H) ; 0,9-1,0 (m, 3H) ; 1,6-1,8 (m, 1H); 1,95-2,2 (m, 3H); 2,2-2,4 (m, 1H); 2,4-2,55 (m, 1H) ; 2,8-3,0 (m, 1H) ; 3,3-3,5 (m, 2H) ; 3,6-4,0 (m, 3H) ; 4,9-5,1 (m, 2H) ; 5,3-5,45 (m, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 7,3-7,7 (m, 2H) ; 8,9 (d, br, 1H) ; 9,4 (d, br, 1H) ; 10,1 (s, br, 1H) ppm.
PREPARAT 147
2-( 3( S)- 3- CVano- 3-( 3, 4- diklorfenyl) heks- 5- en- l- yl)- 4( S)- 4-isoprop<y>loksazolin
En løsning av forbindelsen fra Preparat 148 (3 g; 1 mol. ekv.) og S-valinol (1,04 g; 1 mol. ekv.) i toluen (3 0 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under Dean-Stark-betingelser i 18 timer. Det ble deretter tilsatt mer toluen, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 48 timer. Toluenet ble deretter fjernet ved inndamping under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på kiselgel under eluering med en løsningsmiddelgradient av heksan:dietyleter (100:0 til 80:20 til 60:40 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (1 g). LRMS m/z = 365 (m)<+>.
'H-NMR (CDCI3) : 5 = 0,8 (d, 3H) ; 0,95 (m, 3H) ; 1,6-1,8 (m, 1H); 2,05-2,3 (m, 2H); 2,4-2,55 (m, 2H); 2,6-2,8 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 2H) ; 4,15-4,2 (m, 1H) ; 5,1-5,2 (m, 2H) ; 5,5-5,7 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 14 8
4( S) - 4- Cvano- 4-( 3, 4- diklorfenyl) hept- 6- ensyre
Til en omrørt løsning av forbindelsen fra Preparat 149 (5,5 g) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt IN vandig salt-syreløsning (100 ml). Det vandige sjikt ble deretter fjernet, og den organiske fase ble vasket med IN vandig salt-syreløsning (70 ml). Det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (3,6 g). LRMS m/z = 316 (m+NH4)<+> .
<X>H-NMR (CDC13) : 6 = 2,15-2,8 (m, 6H) ; 5,1-5,25 (m, 2H) ; 5,55-5,7 (m, 1H) ; 7,2-7,25 (m, 1H) ; 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 14 9
4( S)- 4- Cvano- 4-( 3, 4- diklorfenyl) hept- 6- ensyre-( R)-( + )- 1- ( 1-naftyl) etylaminsalt
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 150 (16 g) i etylacetat (50 ml) ble det tilsatt R-( + )-1-(1-naftyl)etyl-amin (4,8 g). Løsningen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi en gummi. Denne gummi ble delvis oppløst i heksan:dietyleter (4:1 vol/vol; 150 ml), og kolbens sider ble skrapt for å indusere krystallisasjon. Det dannede hvite stoff ble avfiltrert og krystallisert tre ganger fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen (4,9 g) . Smp. 153-154°C. [a]9 = -7,1° (c = 0,0012).
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,6 (d, 3H) ; 2,0-2,2 (m, 2H) ; 2,25-2,5 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, 2H); 3,8-4,1 (s, br, 3H); 5,0-5,2 (m, 3H) ; 5,5-5,7 (m, 1H) ; 7,15-7,25 (m, 1H) ; 7,4-7,6 (m, 6H) ; 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H) ppm.
PREPARAT 150
4- Cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl) hept- 6- ensyre
Til en omrørt løsning av 60% (vekt/vekt) natriumhydridolje-dispersjon (231 g) i tetrahydrofuran (17 1) under nitrogen ved -10°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 3-brom-propansyre (806,5 g) i tetrahydrofuran (6 1) i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 22 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -10°C. Samtidig ble en løsning av forbindelsen fra Preparat 151 (1633,5 g) i tetrahydrofuran (2,5 1) tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer til en omrørt tetrahydrofuransuspensjon (2,5 1) av 60% (vekt/vekt) natri-umhydridol j edispers jon (221 g) i tetrahydrofuran (2,5 1) under nitrogen ved -10°C. Når tilsetningen var avsluttet fikk denne andre reaksjonsblanding oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -10°C og dryppet med en kanyle inn i den ovennevnte 3-brompropansyrenatriumsaltløsning i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i løpet av 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, helt i vann (8 1) og gjort basisk til pH 9,3 under anvendelse av en vandig natriumbikarbonatløsning. Denne blanding ble vasket med diklormetan (5 x 2 1), og den vandige fase ble surgjort til pH 1,0 under anvendelse av en konsentrert saltsyre. Den vandige løsning ble ekstrahert med diklormetan (4 x 2,5 1), de organiske faser ble slått sammen, tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi en gul olje. Denne olje ble deretter triturert med heksan (1,5 1) for å gi tittelforbindelsen som et kremfarget fast stoff (1155,3 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC Rf = 0,42 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 316 (m+NH4)<+.>
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 2,15-2,8 (m, 6H) ; 5,1-5,25 (m, 2H) 5,55-5,7 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 151
2- ( 3, 4- Diklorfenyl) pent- 4- ennitril
Til en omrørt løsning av 3,4-diklorfenylacetonitril (800 g; 4,3 mol.) i cykloheksan (16 1) ved værelsestemperatur ble det forsiktig tilsatt vandig natriumhydroksydløsning (1600 g natriumhydroksyd i 8 1 vann). Denne tilsetning hevet reaksjonsblandingens temperatur til 50°C. Allylbromid (572 g; 1,1 mol. ekv.) og tetra-n-butylammoniumkloridhydrat (40 g; 0,03 mol. ekv.) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 50°C. Den vandige fase ble fjernet, og det organiske sjikt ble vasket med vann (10 1) . Den organiske fase ble filtrert gjennom kiselgel (1 kg) under redusert trykk for å gi en gul filtratløsning. Løs-ningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje (960 g) med 70% renhet, som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC Rf = 0,71 (kiselgel, dietyleter:heksan 1:1 vol/vol). LRMS m/z = 226 (m)<+>.
'H-NMR (CDC13) : 5 = 2,6-2,75 (m, 2H) ; 3,85 (t, 1H) ; 5,1-5,25 (m, 2H); 5,7-5,9 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 152
1- ( t- Butoksvkarbonyl) - 3- ( piperazin- l- yl) azetidinmetan-sulfonat
Piperazin (149,2 g; 8 mol. ekv.) ble oppvarmet til en smeltemasse, og det ble deretter tilsatt 1-(t-butoksykarbonyl)-3-metansulf onyloksyazetidin (jfr. den publiserte internasjonale patensøknad nr. WO93/19059) (54,5 g; 217 mmol) . Blandingen ble oppvarmet til 115°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og overflødig piperazin ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol:diklormetan (5:95 vol/vol) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (51 g) . LRMS m/z = 242 (m+l) + .
<1>H-NMR (CDClj) : 5 = 1,4 (m, 9H) ; 2,5-2,6 (m, 4H) ; 3,1-3,25 (m, 5H); 3,7-3,8 (m, 2H) ; 3,9-3,95 (m, 2H); 4,6 (br, s, 1H) ppm.
PREPARAT 153
3-( 4- Aminosulfonylpiperazin- l- yl)- 1-( t- butoksykarbonyl) - azetidin
En løsning av forbindelsen fra Preparat 152 (50 g; 132,6 mmol) og sulfamid (88 g; 6,9 mol. ekv.) i 1,4-dioksan (1300 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 55 timer. Løsningen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol:diklormetan (5:95 vol/vol) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (50 g).
'H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,45 (s, 9H) ; 2,4-2,5 (m, 4H) ; 3,1-3,2 (m, 1H); 3,25-3,3 (m, 4H); 3,75-3,8 (m, 2H); 3,85-3,9 (m, 2H); 4,3 (br, s, 2H) ppm.
PREPARAT 154
3-( 4- Aminosulfonylpiperazin- l- yl) azetidinbistrifluoracetat
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 153 (3 64 mg; 1,14 mmol) i diklormetan (6 ml) under en nitrogenatmosfære ved 0°C ble det langsomt tilsatt trifluoreddiksyre (3 ml; 35 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropisert med diklormetan (3 x 10 ml). Den erholdte olje ble triturert med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (3 79 mg), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,4-2,6 (m, 4H) ; 2,95-3,15 (m, 4H) ; 3,35-3,5 (m, 1H); 3,8-4,1 (m, 4H); 6,6-6,8 (m, 2H); 8,6-8,85 (m, 3H) ppm.
PREPARAT 155
1. 1- Dicvklopropyleten
Til en omrørt suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (133,5 g; 3 mol. ekv.) i dimetylsulfoksyd (200 ml) under nitrogen ble det dråpevis tilsatt en løsning av kalium-tert-butoksyd (42 g; 3 mol. ekv.) i dimetylsulfoksyd (200 ml) i løpet av 15 minutter. Dicyklopropylketon (13,8 g; 0,125 mol.) ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til 6 0°C i 1 time og deretter omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 2 0% (vekt/vekt) vandig natriumkloridløsning (900 ml), og det ble tilsatt is (200 g) . Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 1) , og det organiske ekstrakt ble vasket med vann (2 x 1,5 1), tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble deretter fjernet fra filtratet under redusert trykk, og residuet ble rystet med en blanding av dietyleter (50 ml) og heksan (50 ml). Blandingen ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk, og residuet ble rystet med en blanding av heksan:dietyleter (50 ml; 9:1 vol/vol). Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (4,5 g) .
1H-NMR (CDC13) : = 0,55-0,7 (m, 8H) ; 1,3-1,45 (m, 2H) ; 4,6 (s, 2H) ppm.
PREPARAT 156
2. 2- Dicyklopropyletanol
Til en løsning av Preparat 155 (1 g; 9,24 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble det tilsatt 9-bor-abicyklo[3,3,1]nonan (18,5 ml 0,5M løsning i tetrahydrofuran; 1 mol. ekv.), og løsningen ble omrørt i 18 timer. Natriumhydroksyd (3,08 ml 3M vandig løsning; 1 mol. ekv.) ble tilsatt, etterfulgt av etanol (5 ml) . Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C, og det ble tilsatt hydrogenperoksyd (3,14 ml 30% (vekt/vekt) vandig løsning; 3 mol. ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), og den organiske fase ble separert og tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble deretter filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi en olje, som ble kromatografert på kiselgel under eluering med dietyleter:heksan (2:1 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (160 mg).
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 0,1-0,35 (m, 4H) ; 0,4-0,55 (m, 4H) ; 0,6-0,8 (m, 2H); 1,65 (t, 1H); 3,7 (t, 2H) ppm.
PREPARAT 157
2 - Metansulf onyloksvetylcyklopropan
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 13, unntatt at det ble anvendt 1,2 molekvivalenter trietylamin og 1,3 molekvivalenter metansulfonylklorid. LRMS m/z = 182 (m+NH4)<+>.
'H-NMR (CDCI3) : 5 = 0,1-0,15 (m, 2H) ; 0,5-0,55 (m, 2H) 0,7-0,8 (m, 1H); 1,6-1,7 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 4,25-4,3
(m, 2H) ppm.
PREPARAT 158
2, 2- Dicyklopropyl- l- metansulfonyloksvetan
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 156 (1 g; 7,9 mmol) i diklormetan (20 ml) ved 5°C under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (1,32 ml; 1,2 mol. ekv.), etterfulgt av metansulfonylklorid (0,67 ml; 1,1 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket under anvendelse av vannfritt magnesium-sulf at og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under eluering med dietyleter:heksan (2:1 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (1,5 g).
'H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,1-0,15 (m, 4H) ; 0,2-0,3 (m, 5H) ; 0,35-0,4 (m, 2H) ; 3,0 (s, 3H); 4,15 (d, 2H) ppm.
PREPARAT 159
N- Metylsulfamoylklorid
Til en løsning av sulfurylklorid (35,7 ml; 3 mol. ekv.) i acetonitril (30 ml) under nitrogen ble det tilsatt metyl-aminhydroklorid (10 g; 148 mmol), etterfulgt av acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, og blandingen ble inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (20,51 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDCI3) : = 3,0 (d, 3H) ; 5,7 (s, br, 1H) ppm.
PREPARATENE 160 OG 161
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 159, under anvendelse av sulfurylklorid og de egnede aminer.
PREPARAT 162
Tert- butyl- 6- bromheksanoat
Til en løsning av 6-bromheksansyre (9 g; 0,04 6 mol) i diklormetan (50 ml) ved -78°C ble det tilsatt rykende svovelsyre (0,5 ml). Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt flytende isobutylen (50 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i 18 timer.
Blandingen ble helt i en iskjølt mettet vandig natrium-karbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 40 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann (40 ml). Det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC Rf = 0,25 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 267,8 (m+18)<+>.
'H-NMR (CDC13) : = 1,3-1,45 (m, 11H) ; 1,45-1,6 (m, 2H) 1,7-1,85 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H) ppm.
PREPARAT 163
4-( 2- Benzoksazolyl) piperidin
En blanding av 2-aminofenol (20 g; 183 mmol), 4-piperidin-karboksylsyre (isonipekotinsyre) (23,7 g; 1 mol. ekv.) og polyfosforsyre (50 ml) ble oppvarmet sammen i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over is (400 g), og det ble tilsatt fast natriumhydroksyd (85 g) inntil løsningen nådde pH 8. Det faste stoff ble avfiltrert, oppslemmet i vann (500 ml) og filtrert for å gi tittelforbindelsen (4,5 g).
Et andre utbytte av tittelforbindelsen ble erholdt ved å ekstrahere ovennevnte filtrat med diklormetan (4 x 2 00 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (9 g) .
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,9-2,1 (m, 3H) ; 2,15-2,3 (m, 2H) ; 2,8-2,9 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 3H); 7,3-7,35 (m, 2H); 7,5-7,55 (m, 1H); 7,7-7,75 (m, 1H) ppm.
PREPARAT 164
l- Benzyl- 4- ( tert- butoksykarbonylamino) piperidin
Til en løsning av 4-amino-l-benzylpiperidin (10 g; 53 mmol) i diklormetan (200 ml) ved 0°C ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (12,6 g; 1,1 mol.ekv.), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer.
Den ubehandlede reaksjonsblanding ble vasket med 2%
(vekt/vekt) vandig natriumbikarbonatløsning (300 ml) og tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat, og løsningen ble filtrert. Fjerning av løsningsmidlet fra filtratet under redusert trykk gav et beigefarget fast stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med diklormetan:metanol (95:5 vol/vol) for å gi tittelf orbindelsen (13,1 g) . TLC Rf = 0,3 (diklormetan:-metanol 95:5 vol/vol).
<l>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,35-1,5 (m, 11H) ; 1,85-1,95 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H) ; 2,75-2,8 (m, 2H) ; 3,4-3,5 (m, 3H) ; 4,4 (s, br, 1H); 7,2-7,3 (m, 5H) ppm.
PREPARAT 165
4-( Tert- butoksykarbonylamino) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 164 (13,1 g; 45,1 mmol) i etanol (135 ml) ble det tilsatt 10%
(vekt/vekt) palladium på trekull (0,6 g), og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 414 kPa (60 psi) i 16 timer. Etter dette tidsrom ble det tilsatt ytterligere 0,6
g katalysator, og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 414 kPa (60 psi) i ytterligere 72 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom en cellu-losebasert filterhjelp, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi et fast stoff. Dette ble triturert med dietyleter (50 ml) og filtrert, og det erholdte faste stoff ble tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (8,1 g).
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,15-1,3 (m, 2H) ; 1,35-1,5 (m, 10H) 1,9-1,95 (m, 2H); 2,6-2,7 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,5 (s, br, 1H); 4,4 (s, br, 1H) ppm.
PREPARAT 166
1 - Benzyloksykarbonyl - 4 - hydroksypiperidin
Til en løsning av 4-hydroksypiperidin (4,2 g; 41 mmol) i diklormetan (50 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble det langsomt tilsatt benzylklorformiat (7,7 ml; 1,3 mol. ekv.) etterfulgt av trietylamin (6,94 ml; 1,2 mol. ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 timer.
Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet natrium-bikarbonatløsning (2 x 50 ml), det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det ubehandlede produkt ble renset ved "flash"-kromatografi på kiselgel under eluering med metanol :diklormetan (1:20 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (9,24 g) . TLC Rf = 0,68 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:10 vol/vol) . LRMS m/z = 236 (m+l) + .
'H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,35-1,55 (m, 2H) ; 1,75 (m, 1H) ; 1,8-2,0 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 3H); 5,15 (s, 2H); 7,35 (s, 5H) ppm.
PREPARAT 167
1- Benzyloksykarbonyl-( 4- tert- butyloksy) piperidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 166 (9,24 g) i cykloheksan:diklormetan (120 ml; 3:1 vol/vol) ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt t-butyltrikloracet-imidat (14,1 ml; 2 mol. ekv.) og bortrifluorideterat (0,8 ml; 0,16 mol. ekv.). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt i 48 timer.
Løsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved inndamping under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat (50 ml) og vasket med mettet natrium-bikarbonatløsning (30 ml) . Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske sjikt.ble slått sammen, tørket under anvendelse av vannfritt magnesium-sulf at og filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved "flash"-kolon-nekromatograf i på kiselgel under eluering med metanoldiklormetan (3:97 vol/vol) etterfulgt av andregangs "flash"-kromatografi på kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (1:5 vol/vol). Dette gav tittelforbindelsen (9 g). TLC Rf = 0,56 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:20 vol/vol). LRMS m/z = 292 (m+l)<+.>
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,2 (s, 9H) ; 1,4-1,55 (m, 2H) ; 1,65-1,8 (m, 2H) ; 3,1-3,25 (m, 2H) ; 3,6-3,7 (m, 1H) ; 3,8-4,0 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 7,4 (s, 5H) ppm.
PREPARAT 168
4-( Tert- butyloksy) piperidin
Forbindelsen fra Preparat 167 (8,41 g; 28,8 mmol) ble oppløst i etanol (100 ml), og det ble tilsatt 10%
(vekt/vekt) palladium på trekull (0,34 g). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved 414 kPa (60 psi) i 24 timer. Katalysatoren ble avfiltrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Den erholdte olje ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med konsentrert vandig ammoniakkløsning:metanol:diklormetan (1:10:89 vol/vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (2,48 g). TLC Rf = 0,23 (kiselgel, konsentrert vandig ammoniakk-løsning : metanol : diklormetan 1:10:89 vol/vol/vol). LRMS m/z = 158 (m+l)<+>.
PREPARAT 169
1-( Tert- butoksykarbonyl) - 3-( 1- piperazinyl) azetidin
Piperazin (23,69 g; 8 mol. ekv.) ble smeltet, og det ble tilsatt 1-(t-butoksykarbonyl)-3-metansulfonyloksyazetidin (jfr. den publiserte internasjonale patentsøknad nr. WO93/19059) (8,64 g; 34,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 15 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, og overflødig piperazin ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert på kiselgel under anvendelse av gradienteluering (metanol:diklormetan 1:19 til 1:4 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (6,32 g) . LRMS m/z = 242 (m+l) + .
'H-NMR (d6-DMSO) : 5 = 1,35 (s, 9H) ; 2,4-2,5 (m, 4H) ; 3,0-3,1 (m, 5H); 3,2-4,2 (m, br, 5H) ppm.
PREPARAT 170
1- ( Tert- butoksykarbonyl) - 3- ( 4- metylsulfonylpiperazin- l-yl) azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 169 (8,06 g; 21,3 mmol) i diklormetan (160 ml) ble det tilsatt trietylamin (13,4 ml). Løsningen ble holdt under en nitrogenatmosfære og avkjølt til 0°C. Metansulfonylklorid (5,25 ml; 7,77 g; 3 mol. ekv.) ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 2,5 timer og ble deretter omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (3 x 50 ml) og deretter med saltvann (2 x 3 0 ml) . Det organiske sjikt ble deretter tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under eluering med konsentrert vandig ammoniakk:metanol:diklormetan (1:10:89 vol/vol/vol). Produktet fra dette kromatografe-ringstrinn ble deretter igjen kolonnekromatografert på kiselgel under eluering med metanol:etylacetat (1:10 vol/- vol) for å gi tittelforbindelsen (0,9 g). TLC R£ = 0,6 (kiselgel, konsentrert vandig ammoniakkløsning:metanoldiklormetan 1:10:89 vol/vol/vol). LRMS m/z = 320 (m+l)<+>.
^-NMR (CDC13) : 5 = 1,4 (s, 9H) 2,45 (t, 4H) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,1-3,2 (m, 1H) ; 3,2-3,3 (m, 4H) ; 3,75-3,8 (m, 2H) ; 3,9-4,0 (m, 2H) ppm.
PREPARAT 171
3- ( 4- Benzovlpiperazin- l- vl) - 1- ( tert- butoksykarbonyl) - azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 169 (3,3 g) i diklormetan (70 ml) ved værelsestemperatur under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (4,06 ml) og benzoylklorid (2,30 ml) . Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (3 x 100 ml) og saltvann (3 x 100 ml), tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert på kiselgel under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (2,3 g).
PREPARAT 172
1-( Tert- butoksykarbonyl)- 3-( 4- metylkarbamoylpiperazin- l-yl) azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 169 (3,3 g) i diklormetan (70 ml) ble det tilsatt metylisocyanat, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 72 timer. Etter dette tidsrom ble diklormetanet fjernet ved å boble nitrogen gjennom løsningen. Residuet ble tatt opp i diklormetan (100 ml) og vasket med 10% (vekt/vekt) vandig natri-umbikarbonatløsning (100 ml) etterfulgt av saltvann (100 ml). Det organiske sjikt ble tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under eluering med diklormetan rmetanol (95:5 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (1,8 g). LRMS m/z = 299 (m+l)<+.>
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,40 (s, 9H) ; 2,25-2,35 (m, 4H) ; 2,8-2,85 (m, 3H); 3,0-3,1 (m, 1H); 3,35-3,4 (m, 4H); 3,75-3,85 (m, 2H); 3,9-3,95 (m, 2H); 4,4 (s, br, 1H) ppm.
PREPARAT 173
1-( Tert- butoksykarbonyl)- 3-( 4- metylaminosulfonylpiperazin-l- yl) azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 169 (500 mg;
2,07 mmol) i acetonitril (5 ml) under nitrogen ble det tilsatt trietylamin (0,43 ml; 1,5 mol. ekv.). En løsning av forbindelsen fra Preparat 159 (295 mg; 1,1 mol. ekv.) i acetonitril (2 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 3 timer. Reaksjons-
blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Det organiske sjikt ble separert og vasket med saltvann (50 ml) , tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (1:19 vol/vol) for å gi tittelf orbindelsen (374 mg). TLC Rf = 0,73 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol). LRMS m/z = 335 (m+l)<+.>
<X>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,4 (s, 9H) ; 2,4-2,45 (m, 4H) ; 2,7-2,75 (m, 3H) ; 3,1-3,15 (m, 1H) ; 3,25-3,3 (m, 4H) ; 3,75-3,9 (m, 4H); 4,15-4,2 (m, 1H) ppm.
PREPARATENE 174 OG 175
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 173, under anvendelse av det samme utgangs-piperazin sammen med de egnede sulfamoylklorider (jfr. Preparatene 160 og 161).
PREPARAT 176
1-( Tert- butoksykarbonyl)- 3-( 4- metoksvpiperidin- l- yl)-azetidin
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 71 (1 g; 4,12 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt - i to porsjoner - 60% (vekt/vekt) natrium-hydriddispers jon i olje (0,198 mg; 1,2 mol. ekv.). Etter omrøring i 30 minutter ble det tilsatt metyljodid (0,282 ml; 1,1 mol. ekv.), og blandingen ble omrørt i 16 timer.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (50 ml). Det organiske sjikt ble separert og tørket under anvendelse av vannfritt natriumsulfat. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi en olje. Dette ubehandlede produkt ble renset ved kolonne-kromatograf i på kiselgel under eluering med metanol:diklormetan (3:97 vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0,84 g) . TLC Rf = 0,2 (kiselgel, metanol:-diklormetan 3:97 vol/vol).
<X>H-NMR (CDClj) : 5 = 1,4 (m, 9H) 1,55-1,7 (m, 2H) ; 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,55-2,65 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 1H) ; 3,2-3,3 (m, 1H) ; 3,35 (s, 3H) ; 3,75-3,8 (m, 2H) ; 3,9-4,0 (m, 2H) ppm.
PREPARATENE 177 OG 178
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel: ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 176, under anvendelse av det samme utgangspiperi-dinol og etyljodid eller n-propyljodid, som passende, som alkyleringsmiddel.
PREPARAT 179
3-( 4- Benzovlpiperazin- l- yl) azetidinbistrifluoracetat
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 171 (2,3 g) i diklormetan (18 ml) ved 0°C under nitrogen ble det dråpevis tilsatt trifluoreddiksyre (9 ml), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble forsiktig fjernet ved inndamping under redusert trykk, og residuet ble azeotropisert med diklormetan (3 x 2 0 ml). Den erholdte olje ble vasket med dietyleter (3 x 20 ml) . Etylacetat (50 ml) ble deretter tilsatt, og felningen ble samlet ved filtrering og tørket for å gi tittelforbindelsen (132 mg) . Et andre utbytte av tittelforbindelsen (186 mg) ble erholdt ved å konsentrere filtratet under redusert trykk for å gi en olje. Denne ble triturert med dietyleter og etylacetat, og det erholdte faste stoff ble samlet ved filtrering og tørket for å gi tittelforbindelsen (0,32 g).
<X>H-NMR (d6-DMSO) : = 2,3-2,45 (m, 4H) ; 3,3-3,7 (m, 5H) ; 3,8-4,05 (m, 5H) 7,3-7,4 (m, 5H) ; 8,65 (s, br, 1H) ppm.
PREPARAT 180
3- ( 4- Metoksykarbonylpiperidin- l- vl) azetidindihvdroklorid
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 105 (7,5 g; 19,81 mmol) i diklormetan (100 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt a-kloretylklorformiat (2,6 ml; 1,2 mol. ekv.), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur i løpet av 1 time. Metanol (150 ml) og kaliumkarbonat (8,2 g; 3 mol. ekv.) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og filtrert, og filtratet ble surgjort til pH 3 med metanolhydrogenklorid. Blandingen ble filtrert, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved inndamping under redusert trykk. Residuet ble vasket med dietyleter (3 x 100 ml) og deretter triturert med dietyleter for å gi et fast stoff, som ble avfiltrert og tørket for å gi tittelforbindelsen
(5,1 g). LRMS m/z = 199 (m+l)<+>.
PREPARAT 181
3-( 4- Tert- butoksvkarbonylaminopiperidin- l- vl) azetidinbistrifluoracetat
Til en løsning av forbindelsen fra Preparat 106 (6,8 g; 16,1 mmol) i diklormetan (70 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt alfa-kloretylklorformiat (1,91 ml; 1,1 mol. ekv.), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Etter dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved inndamping under redusert trykk, residuet ble oppløst i metanol (80 ml), og det ble tilsatt kaliumkarbonat (4,9 g; 2,2 mol. ekv.). Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og filtrert, og filtratet ble surgjort til pH 5 ved dråpevis tilsetning av trifluoreddiksyre. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gummi, som ble triturert med dietyleter for å gi et fast stoff. Dette faste stoff ble samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et ubehandlet produkt, som ble anvendt direkte.
PREPARAT 182
5( S) - 5-( 3, 4- Diklorfenvl)- 1-( 4, 4- difluorcvkloheksvlmetvl) - 5-( 1, 3- dioksolan- 2- ylmetyl)- 2- piperidon
Til en omrørt blanding av dimetylsulfoksyd (50 ml) og kaliumhydroksyd (2,1 g) ved værelsestemperatur under nitrogen ble det tilsatt en løsning av forbindelsen fra Eksempel 123(b) (3 g; 9,1 mmol) i dimetylsulfoksyd (50 ml), etterfulgt av forbindelsen fra Preparat 11 (3,1 g), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Vann (300 ml) og saltvann (3 00 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (3 00 ml), tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved inndamping under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under eluering med en løsningsmiddel-gradient av etylacetat:heksan (1:1 til 7:3 til 4:1 til rent etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (3,3 g). LRMS m/z = 462 (m+l) + .
'H-NMR (CDClj) : 5 = 1,3-1,45 (m, 2H) ; 1,6-1,95 (m, 6H) ; 2,1-2,2 (m, 6H); 2,4-2,55 (m, 1H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,4-3,5 (ra, 2H) ; 3,65-3,75 (m, 3H) ; 3,85-3,95 (m, 2H) ; 4,3-4,35 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.
PREPARATENE 183 TIL 186
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
(<*> = asymmetrisk senter)
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 182, under anvendelse av det egnede piperidon (jfr. Eksempel 123 (b) og Preparat 193) og de egnede ut-gangsmesylater for Preparatene 183 og 184 og de egnede utgangsbromider for Preparatene 185 og 186.
PREPARAT 187
5( S)- 5-( 3, 4- Diklorfenvl)- 5- formvlmetvl- 2( 1H)- piperidon
En løsning av forbindelsen fra Eksempel 123 (b) (280 mg; 0,85 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) og 5N vandig saltsyre-løsning (3 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur under nitrogen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av etylacetat (20 ml) og mettet vandig natrium-bikarbonatløsning (20 ml). Den organiske fase ble separert, tørket under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (283 mg), som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC Rf = 0,26 (kiselgel, metanol:diklormetan 1:9 vol/vol).
PREPARATENE 188 TIL 191
Forbindelsene i de følgende tabellerte Preparater, med den generelle formel:
(<*> = asymmetrisk senter)
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Preparat 187, under anvendelse av de egnede utgangsdiokso-laner (jfr. Preparatene 183 til 186).
PREPARAT 192
4( R)- 4- Cvano- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 1, 3- dioksolan- 2- yl)-pentan- 1- syre
Filtratet fra den fraksjonelle krystallisasjon av (S)-(-)-alfa-metylbenzylaminsaltene av 4(R)- og 4(S)-4-cyano-4-(3,4-diklorfenyl)-5-(1,3-dioksolan-2-yl)pentan-1-syre (j f r. Eksempel 123(a)) ble inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi et fast stoff (800 g). Dette faste stoff ble oppløst i metyletylketon (3 1) og vann (3 00 ml) ved oppvarming under tilbakeløp. Ytterligere metyletylketon (1 1) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt. Det ble tilsatt en ren frøkrystall av den ønskede forbindelse. Det fant ikke sted noen krystallisasjon. Løsningen ble derfor redusert til det halve volum ved inndamping under redusert trykk. Blandingen fikk stå i 72 timer for å gi et fast stoff, som ble avfiltrert og vasket med metyletylketon (2 x 200 ml) . Dette hvite faste stoff ble tørket ved 35°C i 3 timer under redusert trykk og deretter oppløst i metyletylketon (1,5 1) og vann (165 ml). Løsningen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Metyletylketon (700 ml) ble tilsatt, det ble igjen tilsatt et frø av den ønskede forbindelse, og blandingen fikk stå i 56 timer. Det erholdte faste stoff ble avfiltrert og vasket med metyletylketon (2 x 100 ml) og deretter tørket under redusert trykk ved 35°C i 4 timer for å gi (S)-(-)-alfa-metylbenzylaminsaltet av tittelforbindelsen (13 3 g). HPLC (Ultron ES-OVM-kolonne, mobil fase =
0,01M KH2P04-buf fer ved pH 6 , 6 : acetonitril 92:8 vol/vol, flythastighet = 1 ml/min) viste at dette salt forelå i 98,4% e.o.
Dette salt ble omdannet til tittelforbindelsen ved en lignende fremgangsmåte som ble beskrevet i Eksempel 123(a) for dennes enantiomer.
'H-NMR (CDC13) : 5 = 2,05-2,35 (m, 4H) ; 2,4-2,65 (m, 2H) 3,7-4,0 (m, 4H); 4,75-4,85 (m, 1H); 7,25-7,55 (m, 3H); 9,9 (s, br, 1H, syre) ppm.
PREPARAT 193
5 ( R) - 5-( 3, 4- Diklorfenvl)- 5-( 1, 3- dioksolan- 2- vlmetvl)- 2( 1H)-piperidon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som ble anvendt i Eksempel 123(b), unntatt at forbindelsen fra Preparat 192 ble anvendt som utgangsstoff.
'H-NMR (CDC13) : 5 = 1,85-1,95 (m, 1H) ; 2,0-2,25 (m, 4H) ; 2,35-2,4 (m, 1H) ; 3,45-3,55 (m, 1H) ; 3,65-3,75 (m, 2H) ; 3,8-3,9 (m, 3H); 4,35-4,4 (m, 1H); 6,15 (s, br, 1H); 7,2-7,45 (m, 3H) ppm.

Claims (12)

1. Forbindelse med formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R betyr C^-Cg alkyl substituert med fenyl eller C3-C7 cyk-loalkyl der cykloalkylgruppen eventuelt kan være substituert med en C1- Ci alkyl; R<1> betyr fenyl substituert med 1 eller 2 halogenatomer; R2 betyr Xx er en direkte binding X = C1- Ci alkylen m = 1
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> betyr fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor og klor og de øvrige substituenter har betydningene angitt i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R betyr C^-Cg-alkyl substituert med fenyl eller C3-C7-cykloalkyl der cykloalkylgruppen valgfritt kan være substituert med en metyl og R<1>, R<2>, X, X<1> og m har betydningene som ble angitt i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R betyr cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-metylcykloheksylmetyl, 2-cyklopropyletyl, 1-cykloheksyletyl, 2-cykloheksyletyl, cykloheptylmetyl, benzyl, 1-fenyletyl ; R<1> betyr 3,4-difluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenyl; R2 betyr morfolino, 1-oksotiomorfolino, 4-metansulfonyl piperazin-l-yl eller 3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl; X betyr etylen eller propylen; XI betyr en direkte binding; og m har betydningen som ble angitt i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 4 hvor R betyr cyklopropylmetyl, 2-cyklopropyletyl, cykloheksylmetyl, cykloheptylmetyl eller benzyl; R<1> betyr 3,4-difluorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenyl ; R<2> betyr morfolino, 1-oksotiomorfolino eller 4-metansulfonylpiperazin-l-yl ; X betyr etylen; m betyr 1; og X<1> har betydningen som ble angitt i krav 4.
6. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 5, hvor X betyr -CH2CH2- og som har (S)-stereokjemi i den stilling hvor X-og Rx-gruppene er bundet til laktamringen.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: i R betyr cyklopropylmetyl, R<1> betyr 3,4-diklorfenyl, R<2 >betyr morfolino, X betyr -CH2CH2-, X<1> betyr en direkte binding, og m betyr 1; ii R betyr cyklopropylmetyl, R<1> betyr 3,4-diklorfenyl, R<2 >betyr 4-aminosulfonylpiperazin-l-yl, X betyr -CH2CH2-, X<1 >betyr en direkte binding, og m betyr 1; iii R betyr 2-cyklopropyletyl, R<1> betyr 3,4-diklorfenyl, R2 betyr morfolino, X betyr -CH2CH2-, X<1> betyr en direkte binding, og m betyr 1; iv R betyr 2-cyklopropyletyl, R<1> betyr 3,4-diklorfenyl, R2 betyr 4-metansulfonylpiperazin-l-yl, X betyr -CH2CH2-, XI betyr en direkte binding, og m betyr 1; eller hvilken som helst slik forbindelse med (S)-stereo-kjemi i bindingspunktet mellom X- og Rx-gruppene og laktamringen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hvilken som helst av disse forbindelser.
8. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et av kravene 1 til 7, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærerstoff.
9. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge henholdsvis et av kravene 1 til 7 for anvendelse som et legemiddel.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en sammensetning derav ifølge henholdsvis et av kravene 1 til 7 eller krav 8, ved fremstilling av et legemiddel for behandling av en sykdom ved å fremkalle en antagonistvirkning på et tachykinin som innvirker på human NKj-, NK2- eller NK3-receptor eller en kombinasjon derav.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor sykdommen er en inflammatorisk sykdom, så som artritt, psoriasis, astma eller inflammatorisk tarmsykdom, en lidelse i det sentrale nervesystem (CNS), så som angst, depresjon, demens eller psykose, en gastrointestinal (GI) lidelse, så som funksjonell tarmsykdom, irritabel tarm-syndrom, gastroøsofageal refluks, fecesinkontinens, kolitt eller Crohns sykdom, en lidelse i urogenitalorganene, så som inkontinens, hyperrefleksi eller cystitt, en pulmonær lidelse, så som kronisk obstruktiv luftveisykdom, en allergi, så som eksem, kontaktdermatitt eller rhinitt, en hypersensitivitetslidelse, så som neslefeber, en perifer neuropati, så som diabetisk neuropati, neuralgi, kausalgi, smertefull neuropati, forbrenning, herpetisk neuralgi eller post-herpetisk neuralgi, hoste eller akutte eller kroniske smerter.
12. Forbindelse med formel: hvor R, R<1> og m har betydningene som ble angitt i krav 1 ; hvor X<1>, R, R<1>, R<2> og m har betydningene som ble angitt i krav 1; hvor X, X<1>, R1, R<2> og m har betydningene som ble angitt i krav 1; hvor Z<s> betyr en beskyttende gruppe, og X, X<1>, R, R<1> og m har betydningene som ble angitt-i krav 1.
NO19970566A 1994-08-09 1997-02-07 (Azetidin-1-ylalkyl) laktamer som tachykinin-antagonister NO311977B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416084A GB9416084D0 (en) 1994-08-09 1994-08-09 Lactams
GB9417898A GB9417898D0 (en) 1994-08-09 1994-09-06 Lactams
PCT/EP1995/003054 WO1996005193A1 (en) 1994-08-09 1995-07-29 (azetidin-1-ylalkyl)lactams as tachykinin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970566L NO970566L (no) 1997-02-07
NO970566D0 NO970566D0 (no) 1997-02-07
NO311977B1 true NO311977B1 (no) 2002-02-25

Family

ID=26305431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19970566A NO311977B1 (no) 1994-08-09 1997-02-07 (Azetidin-1-ylalkyl) laktamer som tachykinin-antagonister

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5968923A (no)
EP (1) EP0775132B1 (no)
JP (1) JP3159389B2 (no)
CN (1) CN1072666C (no)
AT (1) ATE200083T1 (no)
AU (1) AU689303B2 (no)
BR (1) BR9503582A (no)
CA (1) CA2197086C (no)
CZ (1) CZ291544B6 (no)
DE (1) DE69520502T2 (no)
DK (1) DK0775132T3 (no)
ES (1) ES2155894T3 (no)
FI (1) FI970523A0 (no)
GR (1) GR3035726T3 (no)
HU (1) HUT77771A (no)
IL (1) IL114826A (no)
MY (1) MY115975A (no)
NO (1) NO311977B1 (no)
NZ (1) NZ291423A (no)
PT (1) PT775132E (no)
RU (1) RU2150468C1 (no)
TR (1) TR199500981A2 (no)
TW (1) TW432061B (no)
WO (1) WO1996005193A1 (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9524157D0 (en) * 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601697D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
AU1089599A (en) * 1997-10-15 1999-05-03 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
BR9815348A (pt) 1997-12-04 2000-10-17 Sankyo Co " composto, uso deste ou de um sal farmacologicamente aceitável, éster ou outro derivado do mesmo, medicamento, agentes preventivos ou terapêuticos para asma e/ou bronquite, para rinite, para doença alérgica, e para incontinência urinária, e, processos de prevenção ou tratamento de asma e/ou bronquite, de rinite, de doença alérgica, e de incontinência urinária. "
GB9812037D0 (en) * 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
AU3565999A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
ATE367811T1 (de) * 2000-06-12 2007-08-15 Univ Rochester Methode zur behandlung von hitzewallungen, durch verwendung eines tachikinin-rezeptor antagonisten
GB0130261D0 (en) 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
WO2005063704A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アゼチジン環化合物およびその医薬
KR101412339B1 (ko) 2004-07-15 2014-06-25 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
CN101495184A (zh) 2005-07-15 2009-07-29 Amr科技公司 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
WO2008076042A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
US8815894B2 (en) 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
CA2777043C (en) 2009-10-14 2015-12-15 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
ES2550939T3 (es) 2010-07-16 2015-11-13 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de dihidropiridin-2-(1H)-ona como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa y antagonistas del receptor de la neurocinina-3
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
CN102321045B (zh) * 2011-06-13 2013-07-17 陕西瑞科新材料股份有限公司 一种制备高吗啉盐酸盐的方法
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
CN107176917A (zh) * 2017-05-11 2017-09-19 蚌埠中实化学技术有限公司 一种制备二甲胺基磺酰氯的方法
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663329B1 (fr) * 1990-06-15 1992-10-16 Sanofi Sa Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
AU693087B2 (en) * 1993-01-28 1998-06-25 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
EP0702681A1 (en) * 1993-06-07 1996-03-27 Merck & Co. Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
AU682510B2 (en) * 1993-07-01 1997-10-09 Pfizer Japan Inc. 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US5472958A (en) * 1994-08-29 1995-12-05 Abbott Laboratories 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function

Also Published As

Publication number Publication date
ATE200083T1 (de) 2001-04-15
ES2155894T3 (es) 2001-06-01
RU2150468C1 (ru) 2000-06-10
US5968923A (en) 1999-10-19
CN1072666C (zh) 2001-10-10
TR199500981A2 (tr) 1996-06-21
JPH09508646A (ja) 1997-09-02
HUT77771A (hu) 1998-08-28
DK0775132T3 (da) 2001-04-30
IL114826A (en) 1999-12-31
GR3035726T3 (en) 2001-07-31
PT775132E (pt) 2001-07-31
DE69520502D1 (de) 2001-05-03
CZ291544B6 (cs) 2003-04-16
EP0775132A1 (en) 1997-05-28
FI970523A (fi) 1997-02-07
CA2197086C (en) 2000-07-25
CA2197086A1 (en) 1996-02-22
JP3159389B2 (ja) 2001-04-23
NZ291423A (en) 1998-03-25
BR9503582A (pt) 1996-04-30
AU689303B2 (en) 1998-03-26
IL114826A0 (en) 1995-12-08
AU3254995A (en) 1996-03-07
MX9701006A (es) 1998-05-31
MY115975A (en) 2003-10-31
FI970523A0 (fi) 1997-02-07
NO970566L (no) 1997-02-07
CN1154699A (zh) 1997-07-16
DE69520502T2 (de) 2001-07-12
NO970566D0 (no) 1997-02-07
CZ38197A3 (cs) 1998-01-14
WO1996005193A1 (en) 1996-02-22
EP0775132B1 (en) 2001-03-28
TW432061B (en) 2001-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311977B1 (no) (Azetidin-1-ylalkyl) laktamer som tachykinin-antagonister
EP0862567A1 (en) 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists
US6242438B1 (en) 3-Azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists
EA002773B1 (ru) Производные азетидинилпропилпиперидина, промежуточные соединения и применение в качестве антагонистов тахикинина
CA2240964C (en) Piperidone tachykinin antagonists
US5846965A (en) 3-aza and 3-oxa piperidone tachykinin antagonists
EP0791592B1 (en) Azetidines
JP3091844B2 (ja) 複素環式化合物
KR100218626B1 (ko) 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐
MXPA99005176A (en) Piperidones as tachykinin antagonists