ES2651347T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer - Google Patents
Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer Download PDFInfo
- Publication number
- ES2651347T3 ES2651347T3 ES13858495.8T ES13858495T ES2651347T3 ES 2651347 T3 ES2651347 T3 ES 2651347T3 ES 13858495 T ES13858495 T ES 13858495T ES 2651347 T3 ES2651347 T3 ES 2651347T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- wee1
- cancer
- inhibitor
- patient
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 140
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 109
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 168
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 claims abstract description 168
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 147
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 81
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 claims abstract description 19
- 101100520515 Homo sapiens PKMYT1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims abstract 8
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 claims abstract 6
- 101000687968 Homo sapiens Membrane-associated tyrosine- and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase Proteins 0.000 claims description 61
- 102100024262 Membrane-associated tyrosine- and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase Human genes 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 101100210292 Drosophila melanogaster Wee1 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 158
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 86
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 84
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 80
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 51
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 47
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 ATR Proteins 0.000 description 41
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 36
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 33
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 24
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 23
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 21
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 21
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 18
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 17
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 17
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 16
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 15
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 15
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 15
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 15
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 14
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 14
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 13
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 12
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 10
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 9
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 9
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 8
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 7
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 7
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 7
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 102100034533 Histone H2AX Human genes 0.000 description 5
- 101001067891 Homo sapiens Histone H2AX Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 5
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 5
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 4
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 4
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 4
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 4
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 4
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 3
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 3
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Natural products C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 3
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 3
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004276 retinal vascularization Effects 0.000 description 3
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 1-methyl-N-[(1S,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-3-indazolecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 0.000 description 2
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000007035 DNA breakage Effects 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 238000001190 Q-PCR Methods 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 2
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 2
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 2
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 2
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 2
- 230000008600 mitotic progression Effects 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-M pravastatin(1-) Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-M 0.000 description 2
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 230000007755 survival signaling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 2
- JKFZMIQMKFWJAY-RQJQXFIZSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(3as,7as)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylhept-4-yn-2-yl]-7a-methyl-3a,5,6,7-tetrahydro-3h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC=C([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC#CC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C JKFZMIQMKFWJAY-RQJQXFIZSA-N 0.000 description 1
- OKUQEVHPQXKPCP-HHHXNRCGSA-N (2r)-7-[3-[2-chloro-4-(4-fluorophenoxy)phenoxy]propoxy]-2-ethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@](OC1=C2)(CC)C(O)=O)CC1=CC=C2OCCCOC(C(=C1)Cl)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 OKUQEVHPQXKPCP-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N (2s)-2-[4-[2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoyl-heptylamino]ethyl]phenoxy]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCC1=CC=C(O[C@@](C)(CC)C(O)=O)C=C1 VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- ZKSNZYLCOXUJIR-VOKUKXJJSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7-(dimethylamino)-8-hydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)N(C)C)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 ZKSNZYLCOXUJIR-VOKUKXJJSA-N 0.000 description 1
- DLROLUIVVKTFPW-LVEBQJTPSA-N (5s,5as,8ar,9r)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-(4-nitroanilino)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](NC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 DLROLUIVVKTFPW-LVEBQJTPSA-N 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-UHFFFAOYSA-N (5s,6s,8r)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methyl-5,6,7,8,14,15-hexahydro-13h-5,8-epoxy-4b,8a,14-triazadibenzo[b,h]cycloocta[1,2,3,4-jkl]cyclopenta[e]-as-indacen-13-one Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1C1(C)C(CO)(O)CC4O1 UIARLYUEJFELEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 description 1
- QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N (e)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-n-hydroxypent-2-en-4-ynamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C#CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 1-[11-(dodecylamino)-10-hydroxyundecyl]-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCCCCCC(O)CNCCCCCCCCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JWQZOTGHUDZFMU-WIDFLDSMSA-N 17034-35-4 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 JWQZOTGHUDZFMU-WIDFLDSMSA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC(OC)=C21 RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFXXCRBUQGXHM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-nitrospiro[1,3-dihydroisoquinoline-4,1'-cyclopropane] Chemical compound C1N(C)CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2C21CC2 WKFXXCRBUQGXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBFMNLPFLCMBG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;platinum Chemical compound [Pt].CC1=CC=CC=N1 IWBFMNLPFLCMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXUFVBWYQHTXDP-UHFFFAOYSA-N 2-methylspiro[1,3-dihydroisoquinoline-4,1'-cyclopropane]-7-amine Chemical compound C1N(C)CC2=CC(N)=CC=C2C21CC2 GXUFVBWYQHTXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 3',4'-Anhydrovinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C=C(C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1C=C1C2=CC=CC=C2NC1=O WUWDLXZGHZSWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- JXEICPOBKSQAIU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 JXEICPOBKSQAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYNWLBOSGNXEH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N)=NC=1C1=CC=C(O)C=C1 WIYNWLBOSGNXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-carboxyphenoxy)propoxy]benzoic acid;decanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBUFFXESDBEHG-FXILSDISSA-N 4-[[(2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OZBUFFXESDBEHG-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- PULHLIOPJXPGJN-BWVDBABLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methylideneoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PULHLIOPJXPGJN-BWVDBABLSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ROTAPPFKOQFCBJ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dipropyl-3-(trifluoromethyl)-1,2-benzoxazole Chemical compound CCCC1=CC(CCC)=C2ON=C(C(F)(F)F)C2=C1 ROTAPPFKOQFCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LCNUUUROLYPHHR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4h-inden-1-ol Chemical compound C1C(NCCN(C)C)=CC=C2C(O)=CC=C21 LCNUUUROLYPHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=2C(=O)N1CCN1CCCC1 GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxo-2-benzo[de]isoquinolinyl)-N-hydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCCC(=O)NO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVRUQHYQSORBY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(CCO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 RGVRUQHYQSORBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-XMCQDBRXSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-XMCQDBRXSA-N 0.000 description 1
- SNWBKIAYZUHNTN-UHFFFAOYSA-N 7-nitrospiro[1,2-dihydroisoquinoline-4,1'-cyclopropane]-3-one Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1CNC(=O)C21CC1 SNWBKIAYZUHNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMKGCGDRBMJOA-UHFFFAOYSA-N 7-nitrospiro[2,3-dihydro-1h-isoquinoline-4,1'-cyclopropane] Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1CNCC21CC1 PYMKGCGDRBMJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 101150026006 ASP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031680 Beta-catenin-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- CUWBAOQFLODAEN-UHFFFAOYSA-N C1=C2C=CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2C=CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 CUWBAOQFLODAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBNKTAJVHJKFN-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2C3(CC3)CN(C)CC2=CC=1NC(N=1)=NC=C(C2=N)C=1NC(=O)N2C1=C(Cl)C=CC=C1Cl Chemical compound C=1C=C2C3(CC3)CN(C)CC2=CC=1NC(N=1)=NC=C(C2=N)C=1NC(=O)N2C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JVBNKTAJVHJKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010082830 CEP 2563 Proteins 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100326430 Caenorhabditis elegans bub-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009788 Exodeoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010009832 Exodeoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 101000993469 Homo sapiens Beta-catenin-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000868333 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000909198 Homo sapiens DNA polymerase delta catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000605743 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF23 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 102100038406 Kinesin-like protein KIF23 Human genes 0.000 description 1
- 102100023424 Kinesin-like protein KIF2C Human genes 0.000 description 1
- 101710134369 Kinesin-like protein KIF2C Proteins 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N L-alanosine Natural products OC(=O)C(N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012807 PCR reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108091028733 RNTP Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100022918 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) sua1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 101710183160 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003274 Sertoli cell tumor Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYSYEILYXGRUOM-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Pt] Chemical compound [Cl].[Pt] QYSYEILYXGRUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 229940019829 abstral Drugs 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229940060201 actiq Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 229940060205 adagen Drugs 0.000 description 1
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229950005033 alanosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229940014175 aloxi Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940059707 anzemet Drugs 0.000 description 1
- NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N aphidicolin Chemical compound C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](CO)(O)CC2 NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N 0.000 description 1
- SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N aphidicolin Natural products C[C@]1(CO)CC[C@]23C[C@H]1C[C@@H]2CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]34C SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960001215 bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N bms-184476 Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OCSC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- GMJWGJSDPOAZTP-MIDYMNAOSA-N bms-188797 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](OC(C)=O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 GMJWGJSDPOAZTP-MIDYMNAOSA-N 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940028101 boniva Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N chembl1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFFGPOXNNGTGZ-LIFGOUTFSA-N chembl2368924 Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 QTFFGPOXNNGTGZ-LIFGOUTFSA-N 0.000 description 1
- YOQPCWIXYUNEET-UHFFFAOYSA-N chembl307697 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC(O)=CC=1)=NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YOQPCWIXYUNEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004883 computer application Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000002508 contact lithography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N diflomotecan Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(F)=C(F)C=C3N=C21 LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229940017825 dromostanolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940053603 elitek Drugs 0.000 description 1
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N ethyl n-[(2s)-5-amino-2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.C=1([C@H](C)NC=2C=C(N=C(N)C=2N=1)NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940021271 fentora Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N flunisolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940039573 folotyn Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940011343 fusilev Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940011083 istodax Drugs 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 1
- 229940025735 jevtana Drugs 0.000 description 1
- 229940089053 kadian Drugs 0.000 description 1
- 229940063199 kenalog Drugs 0.000 description 1
- 229940065223 kepivance Drugs 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229940008678 levoleucovorin Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940100029 lysodren Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229940087732 matulane Drugs 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- VHJXKDAKXQLJMF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-cyanophenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1C1(C(=O)OC)CC1 VHJXKDAKXQLJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLNSABLVSWAKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-cyanophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1C#N MBLNSABLVSWAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 229940074923 mozobil Drugs 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical group CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 229940082926 neumega Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004662 neurofibroma of spinal cord Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 229940002201 onsolis Drugs 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229960002502 paclitaxel protein-bound Drugs 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048111 pegademase bovine Drugs 0.000 description 1
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- SZZACTGRBZTAKY-NKNBZPHVSA-F pentasodium;samarium-153(3+);n,n,n',n'-tetrakis(phosphonatomethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[153Sm+3].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CCN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SZZACTGRBZTAKY-NKNBZPHVSA-F 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229950004317 pinafide Drugs 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092853 plerixafor injection Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229940098901 polifeprosan 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940029263 pralatrexate injection Drugs 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 229940087876 quadramet Drugs 0.000 description 1
- XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940059160 sancuso Drugs 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229940053186 sclerosol Drugs 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006794 secretin porcine Drugs 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229940116949 sensipar Drugs 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- LKOZZVJLXRDMHK-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroisoquinoline-4,1'-cyclopropane]-3-one Chemical compound O=C1NCC2=CC=CC=C2C11CC1 LKOZZVJLXRDMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940110546 sylatron Drugs 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 102000009816 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001269 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940099014 uroxatral Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940001814 uvadex Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229950010938 valspodar Drugs 0.000 description 1
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940014556 xgeva Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229950005752 zosuquidar Drugs 0.000 description 1
- 229940052751 zuplenz Drugs 0.000 description 1
- 229940088909 zyloprim Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/91005—Transferases (2.) transferring one-carbon groups (2.1)
- G01N2333/91011—Methyltransferases (general) (2.1.1.)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con un cáncer asociado a la quinasa WEE1, comprendiendo el uso: (a) medir el nivel de expresión génica de PKMYT1 en una muestra biológica que comprende células cancerosas obtenidas de dicho paciente y en una muestra de control; (b) determinar si el nivel de expresión génica en dicha muestra del paciente está por encima o por debajo del nivel en dicha muestras de control; (c) seleccionar a dicho paciente para el tratamiento con un inhibidor de WEE1, en donde el nivel del biomarcador predictivo de dicha muestra de paciente está por debajo del de la muestra de control; y (d) administrar un inhibidor de WEE1 al paciente seleccionado.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer Campo de la invención
La presente invención se refiere de forma general a la identificación de un biomarcador cuyo nivel de expresión sea útil para predecir la respuesta de un paciente a un tratamiento con un agente antiproliferativos, en particular un inhibidor de WEE1. El nivel de expresión del biomarcador puede utilizarse para predecir un paciente que se presenta con una dolencia cancerosa que está mediada por la inhibición de la apoptosis y que es probable que responda al tratamiento con un inhibidor de WEE1.
Antecedentes de la invención
Muchos fármacos habitualmente utilizados como fármacos contra el cáncer se dirigen indiscriminadamente al ADN de células en división, y finalmente ocasionan daños en el ADN. Esto, a su vez, desencadena la activación de los puntos de control del ciclo celular que detienen la progresión del ciclo celular (en las fases G1, S o G2/M) con el fin de dejar tiempo para que el ADN se repare antes de que la célula experimente la replicación o la división del ADN. Desde un punto de vista terapéutico, la inhibición de las quinasas checkpoint que median en la detención del ciclo celular podrían forzar las células tumorales a continuar con la división celular antes de que se repare el daño en el ADN químicamente inducido, causando eventualmente apoptosis o catástrofe mitótica (Medema, R.H. y Macurek, L., Oncogene, 2012, 31(21):2601-2613). Los estudios realizados con líneas celulares respaldan dicha hipótesis, y muestras quimiosensibilización mediante la perturbación farmacológica o genética de la actividad de la quinasa checkpoint incluida CHK1, WEE1, ATR, y ATM. Los inhibidores de estas quinasas están en diferentes fases de desarrollo preclínico y clínico debido a su capacidad para sensibilizar las células tumorales al daño del ADN terapéutico.
La quinasa checkpoint WEE1 cataliza la fosforilación inhibidora de CDK1 (CDC2) y CDK2 en la tirosina 15 (Parker, L. L. y Piwnica-Worms, H., Science, 1992, 257(5078):1955-1957; Watanabe, N., et al., Embo J., 1995, 14(9):1878- 1891). La inhibición de CDK1 y CDK2 dependiente de WEE1 detiende el ciclo celular en respuesta al daño en el ADN inducido extrínsecamente (Hamer, P.C.D., et al., Clin. Cancer Res., 2011, 17(13):4200-4207). La actividad de WEE1 también es esencial para el ciclo celular sin perturbar (Mcgowan, C.H. y Russell, P., Embo J., 1993, 12(1 ):75- 85; Tominaga, Y., et al., Intl. J. Biol. Sci., 2006, 2(4):161-170). Los estudios de sincronización celular en fibroblastos humanos normales reveló que se detectaron cantidades similares de proteína WEE1 en las fases S y G2/M, pero que la mayor actividad fue en la fase S del ciclo celular (Watanabe, N., 1995). Adicionalmente, después de la desactivación genética condicional de WEE1 en fibroblastos embriónicos de ratón (MEF), las células mostraron evidencias de inestabilidad genómica, puntos de control con mal funcionamiento, y mitosis prematura (Tominaga, et al., 2006). Este fenotipo se explica en parte por hallazgos recientes que demuestran un papel fundamental de WEE1 en la síntesis de ADN. La desactivación genética de WEE1, en ausencia de agentes que dañan el ADN, conduce a una detección rápida y sólida de roturas en el ADN bicatenario específicamente en células en fase S que experimentan replicación del ADN (Beck, H., et al., J. Cell Biol., 2010, 188(5):629-638; Dominguez-Kelly, R., et al., J. Cell Biol., 2011,194(4):567-579). Los datos respalden un modelo de estabilidad genómica dependiente de WEE1 en el que la desactivación genética o la inhibición de WEE1 conduce a una elevada actividad anómala de CDK 1 y 2, que da como resultado un disparo incorrectamente temporalizado de un exceso de orígenes de replicación del ADN que rápidamente agota las reservas de nucleótidos y conduce a horquillas de replicación estancada que, en ausencia de actividad de WEE1, son sustratos de ADN exonucleasas y se resuelven en roturas del ADN bicatenario (Beck, H., et al., 2012).
Se cree que la expresión o actividad desregulada de WEE1 es un hito de la patología en varios tipos de cáncer. WEE1 frecuentemente está expresado en exceso en glioblastomas, y su actividad protege este tipo de tumor de la catástrofe mitótica de forma que los elevados niveles de WEE1 están relacionados con un mal pronóstico (Mir, S.E., et al., Cancer Cell, 2010, 18(3):244-257). Se ha descubierto una elevada expresión de WEE1 en el melanoma maligno y está correlacionado con una baja supervivencia exenta de enfermedad en esta población (Magnussen, G.I., et al., Plos One, 2012, 7(6)). La expresión anómala de WEE1 se ha implicado en tipos de tumores adicionales tales como el carcinoma hepatocelular (Masaki, T., et al., Hepatology, 2003, 37(3):534-543), cáncer de mama (Iorns, E., et al., Plos One, 2009, 4(4)), carcinoma de colon (Backert, S., et al., Intl., J. Cancer, 1999, 82(6):868-874)), carcinoma de pulmón (Yoshida, T., et al., Annals of Oncology, 2004, 15(2):252-256) y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Wu, Z.X., et al., Mol. & Cell. Proteomics, 2011, 10(12)). Los tumores avanzados con un mayor nivel de inestabilidad genómica pueden requerir puntos de control funcionales para permitir la reparación de este daño letal al ADN. De esta forma, WEE1 representa una diana atractiva en tumores avanzados cuya inhibición se cree que da como resultado un daño en el ADN irreparable (Sorensen, C.S. y Syljuasen, R.G., Nuc. Acids Res., 2012, 40(2):477-486).
Existe necesidad de biomarcadores que se puedan utilizar para predecir qué pacientes son adecuados para el tratamiento con terapias específicas, especialmente en pacientes que no responden o que es probable que se conviertan en resistentes a los tratamientos de primera línea. Es, por lo tanto, un objetivo de la presente invención
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
proporcionar un biomarcador predictivo para seleccionar pacientes que probablemente respondan al tratamiento con un inhibidor de WEE1.
El documento US 20120172370 divulga determinados inhibidores de WEE1 y su uso en el tratamiento del cáncer. Sumario de la invención
La presente invención se refiere de forma general a la identificación de un biomarcador predictivo cuyo nivel de expresión sea útil para evaluar y clasificar pacientes para su tratamiento con un inhibidor de WEE1. En una realización de la invención, el biomarcador predictivo, PKMYT1, se usa para identificar pacientes que probablemente respondan al tratamiento con un inhibidor de WEE1, en el que el inhibidor de WEE1 es WEE1-1. En otra realización, la invención es un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con un cáncer asociado a WEE1, en el que las células cancerosas de dicho paciente se caracterizan por una baja expresión de PKMYT1. En otra realización adicional, la invención es un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento de un paciente de cáncer que es sensible al tratamiento con un inhibidor de WEE1, en el que las células cancerosas de dicho paciente se caracterizan por un nivel de expresión de PKMYT1 que está por debajo de un valor de referencia. En otra realización, la invención es un método para identificar inhibidores de WEE1 para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a la quinasa WEE1.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una ilustración gráfica de la perturbación de la proliferación celular en diferentes líneas celulares tumorales mediante un inhibidor de WEE1. La proliferación durante una ventana 96 horas se analizó por triplicado para 522 líneas celulares de cáncer tratadas con una titulación de 9 puntos de WEE1-1. Los datos de la respuesta de la línea celular se descompone en el tejido tumoral de origen, y están representados como una viabilidad fraccionada (con respecto a las células de control tratadas con DMSO) en función de la concentración de WEE1-1.
Las Figuras 2A y 2B son ilustraciones del daño en el ADN en fase S resultado del tratamiento con un inhibidor de WEE1, en el que las células ES-2, A2058, A431, A427, KNS62, y NCI-H460 fueron tratadas bien con DMSO (-) o concentraciones crecientes de WEE1-1 durante 2 horas. Los lisados de proteínas se analizaron mediante transferencia Western con anticuerpos dirigidos contra CHK1 fosforilada, CDK1 fosforilada, CDK1
fosforilada, o actina como control de carga (Figura 2A). Las células TOV-21G se trataron con DMSO o WEE1-1 150 nM durante hasta 2 o 6 horas (Figura 2B). Las células se marcaron con pulsos una hora antes de recogerlas con BrdU para marcar las células en fase S que estaban experimentando replicación del ADN activamente. Las células se analizaron mediante citometría de flujo para determinar las roturas del ADN bicatenario (yH2AX) frente al contenido de ADN total (Figura 2B, paneles de la izquierda) o yH2AX versus la captación de BrdU (Figura 2B, paneles de la derecha). El porcentaje de células teñidas con yH2AX representa la población celular que contienen roturas del ADN bicatenario y está indicada para cada condición de tratamiento y separada por el estado de BrdU en los paneles de la derecha.
Las Figuras 3A-3C son ilustraciones de los retrasos en la progresión de la fase S resultado del tratamiento con un inhibidor de WEE1. Las células ES-2 se sincronizaron después de 36 horas de retirada de suero. En las Figuras 3A y 3B, se estimularon las células para que reanudaran la ciclación con FBS al 20 % en presencia de acción de bien vehículo (DMSO) en las hileras 1-6 o WEE1-1 500 nM en las hileras 7-11. Se indica el tiempo de la recogida tras la estimulación con FBS. Una hora antes de la recogida, las células se marcaron en pulsos con BrdU y el porcentaje de células teñidas con BrdU se muestra en el panel superior. Los lisados de proteínas procedentes de las células ES-2 tratadas en paralelo se recogieron seguido de transferencia Western con los anticuerpos indicados. En comparación con el control tratado con vehículo, el tratamiento con WEE1-1 retrasa la progresión en la fase S (Figura 3A, panel superior, y la Figura 3B) y la captación de BrdU en la fase S (Figura 3A, panel superior), indicando una replicación del ADN más lenta. El tratamiento con WEE1-1 retrasa la expresión de la ciclina A e induce daño en la señalización del ADN como se evidencia por pChk1S345 (Figura 3A, panel inferior izquierda). La Figura 3B muestra el análisis mediante citometría de flujo en muestras seleccionadas (tratamientos de 4, 12, y 24 horas) de la parte A, comparando la tinción con BrdU y el contenido de ADN. Los datos de la Figura 3C son representativos de las células ES-2 con privación de suero a las que se añadió WEE1-1 500 nM tanto en presencia como en ausencia de FBS al 20 %. Veinticuatro horas después, el contenido de ADN y las YH2AX (roturas del ADN bicatenario) se analizaron mediante citometría de flujo. Los porcentajes de la población total de células se proporcionan en la gráfica (Figura 3C), demostrando que WEE1-1 induce roturas del ADN bicatenario en más células cuando la población está estimulada con FBS al 20 %.
Las Figuras 4A y 4B ilustran que la mitosis prematura no es necesaria para inducir citotoxicidad con inhibición de WEE1. Células A2058, HT-29, y LoVo se trataron durante 24 horas bien con DMSO (-WE1-1) o WEE1-1 en concentraciones CE90 del fármaco. Se usó la citometría de flujo para identificar la población de células positivas para el marcador mitótico, la histona fosforilada H3 (pHH3S1 , Figura 4A) o el marcador de la rotura del ADN bicatenario yH2AX (Figura 4B). En los paneles superiores, la rejilla de la derecha indica la población mitóticas esperada (contenido de ADN 4 N) y la rejilla de la izquierda indica las células positivas para pHH3 con un contenido inferior a ADN 4 N.
Las Figuras 5A - 5D son ilustraciones de la eficacia in vivo del tratamiento con WEE1-1 como agente único, en el que los ratones que portan el xenoinjerto A427 recibieron una dosis de bien el vehículo (metilcelulosa al 0,5 %) o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
60 mg/kg de WEE1-1. La dosificación tanto de vehículo compuesto fue dos veces al día durante 28 días consecutivos. Los volúmenes del tumor xenoinjertado se midieron dos veces a la semana y se representaron gráficamente (promedio de volumen -/+ SEM) frente a los días de tratamiento para ratones tratados con vehículo (n= 10) y WEE1-1 (n= 10) (Figura 5A). La Figura 5B muestra la representación gráfica del volumen tumoral final de los xenoinjertos A427 individuales tratados durante 28 días bien con el vehículo o MK-1775. El volumen tumoral promedio al principio del estudio fue de 164 mm3 y se indica mediante una línea discontinua. Las Figuras 5C y 5D ilustran estudios de eficacia in vivo adicionales realizados en modelos de xenoinjerto SK-MES-1 (C) y LoVo (D) como se describe para la Figura 5A con la excepción de que el tratamiento con WEE1-1 se detuvo el día 13 en el estudio con el xenoinjerto LoVo (que se indica mediante un asterisco) y los volúmenes tumorales se midieron durante 2 semanas más.
Las Figuras 6A y 6B ilustran que la desactivación genética de PKMYT1 aumenta selectivamente la sensibilidad a WEE1-1 y una fosforilación inhibidora reducida de CDK1.
La Figura 6A ilustra que PKMYT1 se desactivó genéticamente en dos líneas celulares que muestran resistencia relativa a WEE1-1, H460 y KNS62. Las células se transfectaron con combinados de ARNip que contenían secuencias de control (CT) no dirigidas o secuencias PKMYT1. Las células se trataron con WEE1-1, carboplatino, un inhibidor de la MEK (PD0325901), o doxorrubicina durante 72 horas antes de analizar la proliferación con el ensayo ViaLight ATP. La desactivación genética de PKMYT1 disminuyó la CE50 de la proliferación para WEE1-1 en solitario, pero no para los otros compuestos ensayados. En la Figura 6B, las células KNS62 se transfectaron con combinados de ARNip del control (CT) no dirigidos o de PKMYT1 y se trataron con WEE1-1 400 nM durante los tiempos indicados.
Las Figuras 7A y 7B ilustran la escasa sensibilidad mejorada de la expresión de PKMYT1 a WEE1-1. En la Figura 7A la expresión relativa de PKMYT1 (base de datos CCLE, Broad-Novartis) se representó gráficamente contra la respuesta al tratamiento con WEE1-1 400 nM en 305 líneas celulares, cada una representada por un solo punto. La respuesta a WEE1-1 (eje x) es un valor ajustado en función de un ensayo de proliferación de 96 horas, donde un valor de 1 indica que no hay cambios en la tasa de crecimiento con respecto a las células tratadas con DMSO y un valor de 0,25 (línea vertical discontinua) o menos indica una tasa de crecimiento negativa, o muerte celular. La expresión relativa media de PKMYT1 entre las 305 líneas celulares es 413. La Figura 7B ilustra la respuesta proliferativa a WEE1-1, medida como los valores de CE50 (pM), representados gráficamente frente a la expresión relativa de ARNm de PKMYT1 (panel de la izquierda) o proteína PKMYT1 (panel de la derecha) para treinta líneas celulares no incluidas en el análisis de la Figura 7A anterior.
Las Figuras 8A y 8B ilustran que la inhibición de WEE1 mediante WEE1-1 lleva a un aumento en la actividad de CDK1 y 2. Las células ES-2 se trataron durante 24 horas bien con DMSO o WEE1-1 250 nM, se recogieron y se lisaron para su análisis por transferencia Western. En la Figura 8A, los lisados se sondearon con anticuerpos individuales dirigidos contra el sustrato WEE1 (pCDK1Y15), marcador DDR (pCHK1S345), o sustratos CDK1 y 2 (pStathminS38 y pLaminA/CS22, respectivamente). En la Figura 8B, los lisados se sondearon con un anticuerpos dirigido contra el motivo del pan-sustrato CDK.
Las Figuras 9A y 9B ilustran que el daño en el ADN, inducido por el tratamiento con WEE1-1, requiere estimulación mitógena. Las células ES-2 se privaron de suero durante 36 horas, en cuyo momento, se dejaron bien sin estimular o se trataron con FBS al 20 %. Las células cultivadas en ambas condiciones recibieron bien DMSO o WEE1-1 500 nM durante 24 horas antes de su recogida para análisis por citometría de flujo del contenido de ADN (7-AAD) y las roturas del ADN bicatenario (yH2AX). La Figura 9A ilustra un histograma de la distribución del ciclo celular. La Figura 9B ilustra una gráfica de dispersión con rejillas que indican la población YH2AX. El porcentaje de células totales se indica tanto en la fase del ciclo celular o como positivo para yH2AX.
Descripción detallada de la invención
Muchos tratamientos contra el cáncer actúan dañando el ADN, que posteriormente inicia la respuesta al daños del ADN (DDR) y activa las quinasas checkpoint para detener la división mientras se repara el ADN. WEE1, una tirosina quinasa, se activa por el DDR para fosforilar e inhibir las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 1 y 2 y, de esta forma, detener la división celular. La inhibición de WEE1 potencia los tratamientos que dañan el ADN eliminando la detención del ciclo celular y la correcta reparación del ADN.
WEE1-1, también conocido como 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, es un inhibidor de molécula pequeña competitivo del ATP y selectivo (CI50 = 5,2 nM) de WEE1 (Hirai, H., et al., Mol. Cancer Ther., 2009, 8(11):2992-3000) que se encuentra actualmente en desarrollo clínico como agente antitumoral combinado con sustancias quimioterapéuticas usadas en el tratamiento autorizado habitual (SOC) (Stathis, A. y Oza A., Drug News & Perspectives, 2010, 23(7):425-429; Schellens, J.H.M., et al., J. Clin.Oncol., 2011,29:2011 (supl; res. 3068); Mizuarai, S., et al., Mol. Cancer, 2009, 8:34). Estudios anteriores con WEE1-1 han demostrado su potencial como complemento o sensibilizante a las sustancias quimioterapéuticas usadas en el tratamiento autorizado habitual (SOC) por su capacidad para forzar la mitosis no programada que da finalmente como resultado la apoptosis o la catástrofe mitótica (Hirai, H., et al., Cancer Biol. & Ther., 2010, 9(7):514-522; Aarts, M., et al., Cancer Discovery, 2012, 2(6):524-539; Indovina, P. y Giordano A., Cancer Biol. & Ther., 2010, 9(7);523-525; Wang, Y.L., et al., Cancer Biol., & Ther., 2004, 3(3):305-313). Sin embargo, el potencial efecto terapéutico de la inhibición de WEE1 en ausencia de quimioterapia SOC está menos definida. La desactivación del ARNi en la proliferación de líneas de células cancerosas inhibida con WEE1 (lorns, E., et al., Cancer Targets, 2009, Plos One, 4(4); Murrow, L.M., et al., Breast Cancer Research and Treatment, 2010,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
122(2):347-357) y recientemente se ha demostrado que WEE1-1 en solitario puede inducir apoptosis en líneas celulares de sarcoma tratadas in vitro (Kreahling, J.M., et al., Mol. Cancer Ther., 2012, 11(1):174-182).
Los solicitantes del presente documento demuestran que la inhibición farmacológica de WEE1 en solitario, mediante el uso de WEE1-1 como agente único, fue citotóxica para una amplia gama de líneas celulares tumorales e indujo de manera importante roturas del ADN bicatenario. De manera notable, el daño en el ADN inducido por WEE1-1 fue independiente de la quimioterapia o la radioterapia SOC, que se produce en las células en fase S, y que se basa en la replicación del aDn activo. En las dosis toleradas, la terapia con WEE1-1 como agente único condujo a la inhibición del crecimiento del tumor xenoinjertado o a su regresión. La desactivación genética de PKMYT1, una quinasa funcionalmente relacionados con WEE1, sensibilizó selectivamente las células cancerosas a WEE1-1, pero no las sensibilizó a otros agentes citotóxicos. Como se describe en este documento, la expresión de PKMYT1 estuvo por debajo de la media en aproximadamente tres cuartas partes de las líneas celulares más sensibles a WEE1-1. La selección de líneas celulares con bajos niveles de expresión de PKMYT1 fue una predicción de la sensibilidad in vitro de estas líneas celulares a WEE1-1. En conjunto, estos hallazgos proporcionan la base del uso de la inhibición de WEE1 como un potente monoterapia contra el cáncer, y el uso de una baja expresión de PKMYT1 para identificar y seleccionar pacientes con mayor probabilidad de responder a la monoterapia con WEE1-1.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el inhibidor de WEE1 es WEE1-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o WEE1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la invención se refiere a un biomarcador predictivo, PKMYT1, cuya expresión es sensible a la inhibición de WEE1 mediante un inhibidor de WEE1. En otra realización adicional, la invención se refiere a un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con un cáncer asociado a la quinasa WEE1, que necesita tratamiento para el mismo, en el que las células cancerosas de dicho paciente se caracterizan por una baja expresión de PKMYT1, y en el que dicho inhibidor de WEE1 es WEE1-1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o WEE1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la invención es un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento de un paciente de cáncer que es sensible al tratamiento con un inhibidor de WEE1, en el que las células cancerosas de dicho paciente se caracterizan por un nivel de expresión de PKMYT1 que está por debajo de un valor de referencia, y en el que dicho inhibidor de WEE1 es WEE1-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o WEE1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la invención es un método para identificar inhibidores de PKMYT1 para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a la quinasa WEE1. En otra realización más, la invención es un kit para identificar pacientes que probablemente respondan al tratamiento con un inhibidor WEE1 que comprende reactivos que reaccionan con PKMYT1.
En una realización de la invención, el inhibidor de WEE1 es WEE1-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la invención, inhibidor de WEE1 se administra en una dosis comprendida entre 100 mg al día y 200 mg al día. En una realización de la invención, los inhibidores de WEE1 se pueden dosificar dos veces al día (BID) durante dos días y medio (para un total de 5 dosis) o una vez al día (QD) durante el ciclo de dos días (para un total de 2 dosis).
El término "cáncer" al que se hace referencia en esta memoria descriptiva incluye varios sarcomas y carcinomas, e incluye cánceres sólidos y cánceres hematopoyéticos. Los cánceres sólidos a los que se hace referencia en el presente documento incluyen, por ejemplo, cáncer de cerebro, cáncer cervicocerebral, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, cáncer microcítico de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de la vesícula/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de ovarios, coriocarcinoma, cáncer del cuerpo uterino, cáncer uterocervical, cáncer de la pelvis renal/uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículo, cáncer fetal, tumor de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de las partes blandas. Por otra parte, el cáncer hematopoyético incluye, por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin.
La expresión "cáncer asociado a la quinasa WEE1" tal como se hace referencia en esta memoria descriptiva significa un cáncer asociado con la actividad o la inhibición de las quinasas WEE1 que incluyen, pero sin limitaciones, cáncer de cerebro, cáncer cervicocerebral, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, cáncer microcítico, cáncer no microcítico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de la vesícula/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de ovarios, coriocarcinoma, cáncer del cuerpo uterino, cáncer uterocervical, cáncer de la pelvis renal/uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículo, cáncer fetal, cáncer de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de las partes blandas, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin, o como sensibilizadores para quimioterapia o radioterapia de dichos cánceres. En particular, el inhibidor de WEE1 de la invención es útil como remedio, por ejemplo, para el cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de ovarios, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin, o como sensibilizador para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
quimioterapia o radioterapia de dichos cánceres.
La expresión "tratamiento del cáncer" tal como se hace referencia en la presente memoria descriptiva significa que un agente antineoplásico se administra a un paciente de cáncer para inhibir el crecimiento de las células cancerosas en el paciente. Preferentemente, el tratamiento da como resultado alguna forma de regresión del crecimiento del cáncer o dicho tratamiento retrasa o previene la recidiva del cáncer. Más preferentemente, el tratamiento da como resultado una desaparición completa del cáncer.
El término "paciente" o "sujeto" tal como se hace referencia en la presente memoria descriptiva significa el receptor que necesita intervención o tratamiento médico. Están incluidos pacientes y sujetos tanto mamíferos como no mamíferos.
La expresión "biomarcador predictivo" tal como se hace referencia en la presente memoria descriptiva significa un marcador genético cuya expresión se correlaciona con una respuesta a un agente terapéutico dado, o a una clase de agentes terapéuticos. Tal como se usa en el presente documento, el término se refiere a PKMYT1, cuya expresión se correlaciona con el efecto terapéutico de un inhibidor de WEE1. En una realización del presente documento, el inhibidor de WEE1 es WEE1-1.
"Polinucleótidos derivados de marcadores" denota el ARN transcrito a partir de un gen marcador, cualquier ADNc o ARNc producido a partir del mismo, y cualquier ácido nucleico derivado del mismo, tal como un ácido nucleico sintético que tiene una secuencia derivada del gen correspondiente al gen marcador.
Los términos "control," "nivel de control", "nivel de referencia", o "nivel de referencia predeterminado" denotan un nivel inicial independiente medido en una célula de control comparable, que puede estar o no exenta de la enfermedad. Puede proceder del mismo individuo o de otro individuo que esté normal o que no tenga la misma enfermedad para la que se obtiene la enfermedad o la muestra de ensayo. Por tanto, el "valor de referencia" puede ser un valor absoluto, un intervalo de valores, un valor promedio, un valor de mediana, un valor medio, o un valor que se compara con un valor de control o inicial concreto. Un valor de referencia puede estar basado en un valor de la muestra individual, tal como, un valor obtenido de una muestra de un individuo con una quinasa WEE1 asociada al cáncer, pero en un punto temporal anterior o antes del tratamiento, o un valor obtenido a partir de una muestra de un paciente diagnosticado con un cáncer asociado a la quinasa WEE1 asociada al cáncer diferente al individuo que se está sometiendo a ensayo, o un individuo "normal", que es un individuo que no ha recibido un diagnóstico de cáncer asociado a la quinasa WEE1. El valor de referencia puede estar basado en un número de muestras, tales como de varios pacientes diagnosticados con un cáncer mediado por la quinasa WEE1, o individuos normales, o basado en una combinación de muestras que incluyen o excluyen la muestra a analizar.
El término "PKMYT1" tal como se hace referencia en la presente memoria descriptiva significa el gen que codifica la quinasa inhibidora CDK1 específica de treonina y específica de tirosina asociada a la membrana, una proteína que es un miembro de la familia de las serina/treonina quinasas (Liu, F., et al., Mol. Cell. Biol., 1997, 17(2):571-583, cuya secuencia se define con los números de secuencia de referencia de la NCBI NM_004203 (SEQ ID NO: 1) y NP_004194 (SEQ ID NO: 2).
La frase "baja expresión de PKMYT1" o "PKMYT1 de baja expresión" tal como se hace referencia en la presente memoria descriptiva denota una célula, obtenida de una línea celular caracterizada como o de un paciente diagnosticado de cáncer, que tiene baja cantidad de ADN, ARNm o expresión de proteína de PKMYT1, o una disminución en el número de copias del gen PKMYT1, en comparación con una célula, obtenida de una línea celular caracterizada como o de un paciente no diagnosticado de cáncer.
Tal como se usa en el presente documento, las frases "medida de los niveles de expresión", "medida del nivel de expresión génica", u "obtener un nivel de expresión" y similares, incluyen métodos que cuantifican el nivel de expresión del gen diana ilustrado por el transcrito de un gen, incluido el microARN (ARNmi) o una proteína codificada por un gen, así como métodos que determinan si un gen de interés está totalmente expresado. Por tanto, un ensayo que proporciona un resultado de tipo "sí" o "no" sin proporcionar necesariamente una cuantificación de una cantidad de expresión es un ensayo que "mide la expresión" según se utiliza dicho término" en el presente documento. Como alternativa, el término puede incluir la cuantificación del nivel de expresión del gen diana expresado en un valor cuantitativo, por ejemplo, veces de cambio en la expresión, mayor o menor, con respecto a un gen de control o con respecto al mismo gen en otra muestra, o una relación logarítmica de la expresión, o cualquier representación visual de los anteriores, tal como, por ejemplo, un "mapa térmico" donde la intensidad de color es representativa de la cantidad de expresión génica detectada. Los métodos ilustrativos para detectar el nivel de expresión de un gen incluyen, aunque sin limitación, transferencia Northern, transferencias puntuales o en ranura, matriz de genes indicadores (véase por ejemplo, documento US 5.569.588), protección de nucleasa, RT-PCR, perfilado con micromatrices, presentación diferencial, SAGE (Velculescu et al., (1995), Science 270:484-87), sistema de expresión génica digital (véanse los documentos WO2007076128; WO2007076129), ensayo de ARNm multiplexado (Tian et al., (2004), Nucleic Acids Res. 32:e126), PMAGE (Kim et al., (2007), Science 316:1481-84), hibridación mediada por ADNc, ensayo de selección, extensión y unión (DASL, Bibikova, et al., (2004), AJP 165:1799-807), ensayo de ADN ramificado multiplexado (Flagella et al., (2006), Anal. Biochem. 352:50-60),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
electroforesis en gel bidimensional, SELDI-TOF, ICAT, ensayo enzimático, ensayo con anticuerpos, y similares. Inhibidores de WEE1
En una realización de la invención, el inhibidor de WEE1 de la presente invención es WEE1-1, cuya estructura se muestra a continuación.
WEE1-1 es un inhibidor de WEE1 que es útiles para el tratamiento del cáncer. WEE1-1 también se conoce como 2- alil-1-[6-( 1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-di hidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona. WEE1-1 se ha descrito en la patente de Estados Unidos n.° 7.834.019 y en la publicación internacional PCT WO2007/126122, WO 2007/126128 y WO2008/153207. Las formas cristalinas de WEE1-1 se describen en la publicación estadounidense US2010-0124544 y en la publicación internacional PCT WO2011/034743.
En una realización de la invención, el inhibidor de WEE1 de la presente invención es WEE1-2, cuya estructura se muestra a continuación.
WEE1-2 es un inhibidor de WEE1 que es útiles para el tratamiento del cáncer. WEE1-2 también se conoce como 3- (2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-spi ro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona. WEE1-2 se ha descrito en la publicación internacional WO2008/153207 y en la publicación estadounidense US2011-0135601. Las formas cristalinas de WEE1-2 se describen en la publicación internacional WO2009/151997 y en la publicación estadounidense US2011-0092520.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecen como racematos, mezclas racémicas, y como diastereoisómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo los isómeros ópticos, todos los estereoisómeros mencionados están incluidos en la presente invención. Además, los compuestos divulgados en este documento pueden existir como tautómeros, y se pretende que ambas formas tautoméricas están abarcadas en el alcance de la invención, incluso aunque solo se represente gráficamente una estructura tautómera.
En los compuestos descritos en la presente invención, los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. Se pretende que la presente invención incluya todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos divulgados en el presente documento. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede dar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tal como una mayor semivida in vivo o una reducción en los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para caracterizar muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente divulgados en el presente documento se pueden preparar sin una experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas de los expertos en la materia o mediante procesos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos del presente documento usando reactivos y compuestos intermedios adecuados isotópicamente enriquecidos.
Los inhibidores de WEE1 de la presente invención también pueden existir como diferentes cristales, sustancias amorfas, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, los inhibidores de WEE1 de la presente invención también se pueden proporcionar como profármacos. En general, dichos profármacos son derivados funcionales de los inhibidores de WEE1 de la presente invención que se pueden convertir fácilmente en compuestos necesarios para los cuerpos vivos. En consecuencia, en el tratamiento de los diferentes cánceres de la invención, el término "administración" incluye no solamente la administración de un compuesto específico, sino también la administración de un compuesto que, tras su administración a los pacientes, se pueden convertir en los compuestos específicos en los cuerpos vivos. Se describen métodos convencionales para la selección y producción de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, al que se hace referencia en el presente documento. Los metabolitos del compuesto pueden incluir compuestos activos que se producen introduciendo el compuesto en un entorno biológico, y están comprendidos en el alcance de los compuestos de la invención.
Determinación de los niveles de expresión de los biomarcadores
A. Métodos para medir un biomarcador
En una realización, la invención es un biomarcador predictivo, PKMYT1, cuya expresión es sensible a la inhibición de WEE1 mediante un inhibidor de WEE1. Los niveles de expresión del biomarcador predictivo en una muestra se pueden determinar por cualquier medio conocido en la técnica. El nivel de expresión se puede determinar aislando y determinando el nivel (es decir, la cantidad) del ácido nucleico transcrito por el biomarcador. De forma alternativa o adicional, se puede determinar el nivel de proteínas específicas codificadas por el biomarcador.
El nivel de expresión de un biomarcador se puede conseguir determinando la cantidad de ARNm, o los polinucleótidos derivados del mismo, presentes en un muestra. Se puede usar cualquier método para determinar los niveles de ARN. Por ejemplo, el ARN se aísla de una muestra y se separa en un gel de agarosa. A continuación, el ARN separado se transfiere a un soporte sólido, tal como un filtro. A continuación, sondas de ácidos nucleicos que representan uno o más marcadores se hibridan con el filtro mediante hibridación northern, y se determina la cantidad de ARN derivado del marcador. Dicha determinación puede ser visual o auxiliada por máquinas, por ejemplo, mediante el uso de un densitómetro. Otro método para determinar los niveles de ARN es mediante el uso de una transferencia puntual o en ranura. En este método, el ARN, o el ácido nucleico derivado del mismos, procedente de una muestra, se marca. El ARN o el ácido nucleico derivado del mismo se hibrida seguidamente con un filtro que contiene oligonucleótidos derivados de uno o más genes marcadores, en el que los oligonucleótidos se disponen sobre el filtro en ubicaciones individuales fácilmente identificables. La hibridación, o carencia de la misma, del ARN marcado con los oligonucleótidos unidos al filtro se determina visualmente o mediante un densitómetro. Los polinucleótidos se pueden marcar usando una radiomarca o una etiqueta fluorescente (es decir, visible).
La expresión de un gen biomarcador en numerosos especímenes de tejido se puede caracterizar mediante el uso de una "matriz de tejido" (Kononen et al., Nat. Med, 1998, 4(7):844-847). En una matriz de tejido, múltiples muestras de tejido se pueden evaluar sobre la misma micromatriz. La matriz de tejido permite la detección in situ de los niveles de ARN y proteínas; las secciones consecutivas permiten el análisis de múltiples muestras simultáneamente.
Se conocen en la técnica otros métodos para determinar la abundancia de ARN.
B. Micromatrices
En algunas realizaciones, se pueden usar micromatrices de polinucleótidos para medir la expresión, de tal forma que el estado de expresión de cada biomarcador se evalúa simultáneamente. Cuando se utiliza este método de medición, la micromatriz preferentemente comprende al menos 2, 3, 4, 5 o más biomarcadores, o todos los biomarcadores, o cualquier combinación de biomarcadores, identificados como informativa de una clasificación dentro del subconjunto de un sujeto. El número real de los biomarcadores formativos que comprende la micromatriz variará dependiendo de la dolencia concreta de interés, el número de biomarcadores identificados y, opcionalmente, el número de biomarcadores informativos observados que proporcionan el menor error de Tipo I, error de Tipo II, o error de Tipo I y Tipo II, en la determinación de un fenotipo de valoración. Tal como se usa en el presente documento, "error de Tipo I" supone un falso positivo y un "error de Tipo II" supone un falso negativo; en el ejemplo de predecir la respuesta terapéutica de un paciente a un inhibidor de CDK, el error de Tipo I es la caracterización errónea de un individuo para el que se determina una respuesta terapéutica a un inhibidor de CDK como no sensible al tratamiento con el inhibidor de CDK, y el error de Tipo II es la caracterización errónea de un individuo sin respuesta al tratamiento con el inhibidor de CDK que presenta una respuesta terapéutica.
Cuando se utiliza en una realización específica, la invención proporciona matrices de polinucleótidos en los que los biomarcadores identificados para un subconjunto de sujetos pacientes comprende al menos un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 98 % de las sondas de dicha matriz. En otra realización específica, la micromatriz
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
comprende una pluralidad de sondas, en la que dicha pluralidad de sondas comprenden sondas complementarias y que se pueden hibridar con al menos un 75 % de los biomarcadores informativos de la exposición/predicción del inhibidor de WEE1 identificados para un subconjunto concreto. Las micromatrices de la invención, por supuesto, pueden comprender sondas complementarias y que son capaces de hibridarse con los biomarcadores informativos de la exposición/predicción del inhibidor de WEE1 para una pluralidad de subconjuntos de sujetos, o para cada subconjunto de sujeto, identificado para una dolencia particular. De forma adicional, una micromatriz de la invención comprende una pluralidad de sondas complementarias y que se hibridan con al menos un 75 % de los biomarcadores informativos de la exposición/predicción del inhibidor de WEE1 identificados para casa subconjunto de sujetos identificados para la enfermedad de interés, y en el que dichas sondas, en total, constituyen al menos un 50 % de las sondas de dicha micromatriz.
En otra realización específica adicional, la micromatriz es una micromatriz de ADNc comercialmente disponible que comprende al menos dos biomarcadores identificados según los métodos descritos en el presente documento. Preferentemente, una micromatriz de ADNc comercialmente disponible comprende todos los biomarcadores identificados según los métodos descritos en el presente documento como informativos para un subconjunto de pacientes de una dolencia concreta. Sin embargo, dicha micromatriz puede comprender al menos 1, 2, 3, 4 o 5 de dichos marcadores, hasta un máximo número de marcadores identificados.
Cualquiera de las micromatrices descritas en el presente documento se puede proporcionar en un recipiente precintado en un kit.
C. Polinucleótidos utilizados para medir los productos del biomarcador predictivo
Los polinucleótidos capaces de unirse específica o selectivamente a los transcritos de ARNm que codifican el polipéptido del biomarcador predictivo, PKMYT1, de la invención también están considerados. Por ejemplo: oligonucleótidos, ADNc, ADN, ARN, productos de la PCR, ADN sintético, ARN sintético, u otras combinaciones de nucleótidos de origen natural o modificados que se hibridan de forma específica y/o selectiva con uno o más de los productos de ARN del biomarcador predictivo de la invención son de utilidad de acuerdo con la invención.
En una realización preferida, los oligonucleótidos, ADNc, ADN, ARN, productos de la PCR, ADN sintético, ARN sintético, u otras combinaciones de nucleótidos de origen natural o modificados que se hibridan tanto selectiva como específicamente a uno o más de los productos de ARN del biomarcador predictivo de la invención son de utilidad.
Para determinar el nivel de expresión (alto o bajo) de PKMYT1 en la práctica de la presente invención, se puede utilizar cualquier método conocido en la técnica. En una realización de la invención, se usa la expresión basada en la detección de ARN que se hibrida con el gen identificado y divulgado en el presente documento. Estos se lleva a cabo fácilmente según cualquier método de detección o amplificación de ARN conocido o reconocido como equivalente en la técnica tales como, pero sin limitaciones, PCR con transcripción inversa, y métodos para detectar la presencia, o ausencia, de secuencias estabilizantes o desestabilizantes del ARN.
Como alternativa, se puede usar la expresión basada en la detección del estado del ADN. La detección del ADN de un gen identificado se puede utilizar para genes que tienen un aumento en la expresión que se correlaciona con un resultado concreto. Esto se puede llevar fácilmente a cabo según métodos basados en la PCR conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitaciones, Q-PCR. A la inversa, la detección del ADN de un gen identificado y amplificado se puede usar para genes que tienen un aumento en la expresión que se correlaciona con un resultado concreto del tratamiento. Esto se puede llevar fácilmente a cabo según métodos basados en la PCR, hibridación fluorescente in situ (FISH) e hibridación cromosómica in situ (CISH), conocidos en la técnica.
D. Técnicas para medir los productos de ARN de un biomarcador
1. PCR en tiempo real
En la práctica, un ensayo basado en la expresión génica basada en un pequeño número de genes, es decir, aproximadamente de 1 a 3000 se puede llevar a cabo con relativamente poco esfuerzo usando la tecnología de PCR en tiempo real ya existente con la que están familiarizados los laboratorios de análisis clínicos. La PCR en tiempo real cuantitativa mide la acumulación de productos de la PCR a través de una sonda fluorogénica doblemente marcada. Se puede usar varios métodos de normalización, tales como un competidor interno de cada secuencia diana, un gen de normalización contenido en la muestra, o un gen constitutivo. Se puede aislar ARN suficiente para la PCR en tiempo real a partir de cantidades de pocos miligramos procedentes de un sujeto. Los cicladores térmicos cuantitativos se pueden usar actualmente con tarjetas de microfluidos precargadas con reactivos, lo que convierte el uso clínico rutinario de los ensayos basados en la expresión multigénica en una meta realista.
Los marcadores génicos del biomarcador predictivo de la invención o subconjunto de los mismos, que se someten a ensayo de acuerdo con la presente invención, están normalmente en forma de ARN o ARNm total o ARN o ARNm total de transcripción inversa. Los métodos generales para la extracción de ARN o ARNm total son bien conocidos en la técnica y se divulgan en libros de texto convencionales de biología molecular, incluido Ausubel et al., Current
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997). El aislamiento del ARN también se puede realizar con un kit de purificación, conjunto de tampones, y proteasa de fabricantes comerciales, tales como Qiagen (Valencia, CA) y Ambion (Austin, TX), de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La PCR cuantitativa en tiempo real TAQman se puede llevar a cabo utilizando reactivos de PCR comercialmente disponibles (Applied Biosystems, Foster City, CA) y equipos, tales como ABI Prism 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El sistema consiste en un termociclador, un láser, un dispositivo acoplado a cargas (CCD), cámara y un ordenador. El sistema amplifica las muestras en un formato de 96 pocillos o 384 pocillos en un termociclador. Durante la amplificación, la señal fluorescente inducida por láser se recoge en tiempo real mediante cables de fibra óptica de los 96 pocillos, y se detecta en el CCD. El sistema incluye un programa informático para controlar el instrumento y para analizar los datos.
Basándose en el biomarcador predictivo identificado en la presente invención, se pude usar un ensayo de PCR en tiempo real TAQman para realizar mediciones de la expresión génica y realizar los métodos de clasificación descritos en el presente documento. Como es evidente para una persona experta en la materia, una amplia variedad de cebadores y sondas de oligonucleótidos que son complementarios o se hibridan con el biomarcador predictivo de la invención se pueden seleccionar dependiendo de la secuencia del transcrito del biomarcador predictivo.
2. Hibridación de la matriz
El polinucleótido utilizado para medir los productos de ARN de la invención se puede usar como elementos de ácido nucleico asociados de forma estable con un soporte para comprender una matriz de acuerdo con un aspecto de la invención. La longitud de un elemento de ácido nucleico puede estar comprendido de 8 a 1000 nucleótidos de longitud, y se seleccionan de forma que sean específicos de los productos de ARN del biomarcador predictivo de la invención. En una realización, estos elementos son selectivos para los productos de ARN de la invención. Los elementos de ácido nucleico pueden ser monocatenarios o bicatenarios, y/o pueden ser oligonucleótidos o fragmentos de PCR amplificados a partir de ADNc. Preferentemente, los oligonucleótidos tienen aproximadamente 20-30 nucleótidos de longitud. Los EST tienen preferentemente de 100 a 600 nucleótidos de longitud. Un experto en la técnica entenderá que se pueden utilizar partes de las regiones expresadas del biomarcador predictivo de la invención como sonda en la matriz. Más especialmente, son de utilidad los oligonucleótidos complementarios de los genes de la invención y los ADNc o EST derivados de los genes de la invención. Para matrices basadas en oligonucleótidos, la selección de los oligonucleótidos correspondientes al gen de interés que son útiles como sondas es bien conocida en la materia. Más especialmente, es importante seleccionar regiones que permitan la hibridación con los ácidos nucleicos diana. Los factores tales como la Tm del oligonucleótido, el contenido porcentual en GC, el grado de estructura secundaria, y la longitud del ácido nucleico, son factores importantes. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos n.° 6.551.784.
3. Construcción de una matriz de ácido nucleico
En los métodos propuestos, una matriz de elementos de ácido nucleico asociados de forma estable con la superficie de un soporte material se pone en contacto con una muestra que comprende ácidos nucleicos diana en condiciones de hibridación suficientes para producir un patrón de hibridación de complejos de elementos de ácido nucleico/diana complementarios en los que uno o más elementos de ácido nucleico complementarios en posiciones únicas de la matriz se hibridan específicamente con ácidos nucleicos diana. La identidad de los ácidos nucleicos diana que se hibridan se puede determinar con referencia a la ubicación de los elementos de ácido nucleico en la matriz.
Los elementos de ácido nucleico se pueden producir usando técnicas establecidas tales como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la transcripción inversa (RT). Estos métodos son similares a los ya conocidos actualmente en la materia (véanse, por ejemplo, PCR Strategies, Michael A. Innis (Editor), et al., 1995 y PCR: Introduction to Biotechniques Series, C. R. Newton, A. Graham, 1997). Los ácidos nucleicos amplificados se purifican por métodos bien conocidos en la materia (por ejemplo, purificación en columna o precipitación con alcohol). Un ácido nucleico se considera puro cuando se ha aislado de forma que esté prácticamente exento de cebadores y productos incompletos producidos durante la síntesis de los ácidos nucleicos deseados. Preferentemente, un ácido nucleico purificado también estará prácticamente exento de contaminantes que pudieran impedir o enmascarar de otra manera la actividad de unión específica de la molécula.
Una matriz, de acuerdo con un aspecto de la invención, comprenden una pluralidad de ácidos nucleicos unidos a una superficie de un soporte a una densidad que supera 20 ácidos nucleicos diferentes/cm2, en el que cada uno de los ácidos nucleicos se sujeta a la superficie del soporte en una región preseleccionada no idéntica (por ejemplo, una micromatriz). Cada muestra asociada en la matriz comprende una composición de ácidos nucleicos, de identidad conocida, normalmente de secuencia conocida, que se describe con mayor detalle en lo sucesivo. En la invención se puede utilizar cualquier sustrato imaginable.
En una realización, el ácido nucleico unido a la superficie del soporte es ADN. En una realización, el ácido nucleico unido a la superficie del soporte es ADNc o ARN. En otra realización, el ácido nucleico unido a la superficie del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
soporte es ADNc sintetizado mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Normalmente, un elemento de ácido nucleico en la matriz, de acuerdo con la invención, tiene al menos 10, 25, 50, 60 nucleótidos de longitud. En una realización, un elemento de ácido nucleico tiene al menos 150 nucleótidos de longitud. Preferentemente, un elemento de ácido nucleico tiene menos de 1000 nucleótidos de longitud. Más preferentemente, un elemento de ácido nucleico tiene menos de 500 nucleótidos de longitud.
En las matrices de la invención, las composiciones de ácidos nucleicos están asociadas de forma estable a un soporte, donde el soporte puede ser un soporte flexible o rígido. Por "asociado de forma estable" se entiende que cada elemento de ácido nucleico mantiene una posición única con respecto al soporte en las condiciones de hibridación y lavado. De esta forma, las muestras están asociadas de forma estable covalentemente o no covalentemente con la superficie del soporte. Los ejemplos de asociación no covalente incluyen la adsorción no específica, unión basada en interacciones electrostáticas (por ejemplo, interacciones de pares de iones), interacciones hidrófobas, interacciones de enlace de hidrógeno, unión específica mediante un elemento enlazador específico covalentemente unido a la superficie del soporte, y similares. Los ejemplos de unión covalente incluyen enlaces covalentes formados entre los ácidos nucleicos y un grupo funcional presente sobre la superficie del soporte rígido (por ejemplo, -OH), donde el grupo funcional puede ser de origen natural o presente como elemento de un grupo enlazador introducido, que se describe con mayor detalle en lo sucesivo.
La cantidad de ácido nucleico presente en cada composición será suficiente para proporcionar una hibridación y detección adecuadas de las secuencias de ácido nucleico diana durante el ensayo en el que se utiliza la matriz. En general, la cantidad de cada elemento de ácido nucleico asociado de forma estable con el soporte de la matriz es al menos de 0,001 ng, preferentemente al menos aproximadamente 0,02 ng y más preferentemente al menos aproximadamente 0,05 ng, donde la cantidad puede ser tan alta como 1000 ng o superior, pero normalmente no supera aproximadamente 20 ng. Donde el elemento de ácido nucleico se "mancha" sobre el soporte en un punto que comprende una dimensión global circular, el diámetro del "punto" por lo general estará comprendida de aproximadamente 10 a 5,000 pm, normalmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 2.000 pm y más normalmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 pm.
Los elementos de ácido nucleico de control pueden estar presentes en la matriz incluidos los elementos de ácido nucleico que comprenden oligonucleótidos o ácidos nucleicos correspondientes a ADN genómico, genes constitutivos, secuencias de vectores, secuencia de ácidos nucleicos vegetales, genes de control positivo y negativo, y similares. Los elementos de ácido nucleico de control son genes de calibración o de control cuya función no es decir si un gen de interés "clave" concreto se expresa, sino en su lugar proporcionar otra información útil, tal como el nivel de expresión de fondo o inicial.
Otros ácidos nucleicos de control se disponen sobre la matriz y se utilizan como ácidos nucleicos de control de la expresión y nucleicos de control de emparejamiento incorrecto para vigilar la unión no específica o la hibridación cruzada con un ácido nucleico de la muestra diferente a la diana a la que se dirige la sonda. Por tanto, las sondas de emparejamientos incorrectos indican si una hibridación es específica o no. Por ejemplo, si la diana está presente, las sondas de emparejamientos correctos deberían ser coherentemente más brillantes que las de los emparejamientos incorrectos. Además, si todos los controles de emparejamientos incorrectos están presentes, las sondas de emparejamientos incorrectos se utilizan para detectar una mutación.
Se pueden usar numerosos métodos para unir los elementos de ácido nucleico de la invención al sustrato (un proceso que se denomina como "punteado"). Por ejemplo, los ácidos nucleicos se unen usando las técnicas de, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.807.522, que se ha incorporado por referencia en este documento por sus enseñanzas sobre métodos de unión del polímero. Como alternativa, el punteado se puede llevar a cabo usando tecnología de impresión de contacto como se conoce en la técnica.
La medida de la expresión del producto de ARN de la invención se puede llevar a cabo usando aquellos polinucleótidos que son específicas y/o selectivos de los productos de ARN de la invención para cuantificar la expresión del producto de ARN. En una realización específica de la invención, los polinucleótidos que son específicos y/o selectivos de los productos de ARN son sondas o cebadores. En una realización, estos polinucleótidos están en forma de sondas de ácido nucleico que se pueden puntear sobre una matriz para medir el ARN de una muestra de un individuo a medir. En otra realización, se pueden usar matrices comerciales para medir la expresión del producto de ARN. En otra realización más, los polinucleótidos que son específicos y/o selectivos de los productos de ARN de la invención se utilizan en forma de sondas y cebadores en técnicas tales como la RT PCR en tiempo real, usando, por ejemplo SYBR®Green, o usando TaqMan® o técnicas de baliza molecular, donde los polinucleótidos usados se utilizan en la forma de un cebador directo, un cebador inverso, una sonda TaqMan marcada o una sonda de baliza molecular marcada.
En realizaciones donde se van a analizar solamente uno o dos genes, el ácido nucleico derivado de una o varias células de muestra se puede amplificar preferentemente mediante el uso de cebadores adecuados de forma que solamente se van a amplificar los genes que se van a analizar para reducir las señales de fondo de otros genes expresados en la célula de mama. Como alternativa, y cuando se van a analizar múltiples genes, o donde se utilizan muy pocas células (o una célula), el ácido nucleico de la muestra se puede amplificar globalmente antes de su
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
hibridación con los polinucleótidos inmovilizados. Por supuesto, el ARN o su ADNc correspondiente se pueden marcar y utilizar directamente, sin amplificación, según los métodos conocidos en la técnica.
4. Uso de una micromatriz
Una "micromatriz" es una matriz lineal o tridimensional de regiones preferentemente discretas, teniendo cada una un área, formada sobre la superficie de un soporte sólido tal como, pero sin limitaciones, vidrio, plástico, o membrana sintética. La densidad de las regiones discretas de una micromatriz se determina por el número total de polinucleótidos inmovilizados a detectar sobre la superficie de un único soporte en fase sólida, preferentemente al menos aproximadamente 50/cm2, más preferentemente al menos aproximadamente 100/cm2, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 500/cm2, pero preferentemente por debajo de aproximadamente 1,000/cm2. Preferentemente, las matrices contienen menos de aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 1500, aproximadamente 2000, aproximadamente 2500 o aproximadamente 3000 polinucleótidos inmovilizados en total. Tal como se usa en el presente documento, una micromatriz de ADN es una matriz de oligonucleótidos o polinucleótidos situados sobre una oblea u otras superficies utilizada para hibridarse con polinucleótidos amplificados o clonados procedentes de una muestra. Como la posición de cada grupo particular de cebadores en la matriz es conocida, las identidades de los polinucleótidos de una muestra se pueden determinar dependiendo de su unión a una posición determinada de la micromatriz.
La determinación de los niveles de expresión génica se puede llevar a cabo utilizando micromatrices. En general, pueden incluirse las siguientes etapas: (a) obtener una muestra de ARNm de un sujeto y preparar ácidos nucleicos marcados a partir de la misma (los "ácidos nucleicos diana" o "dianas"); (b) poner en contacto los ácidos nucleicos diana con una matriz en condiciones suficientes para que los ácidos nucleicos diana se unan a las correspondientes sondas de la matriz, por ejemplo, mediante hibridación o unión específica; (c) eliminación opcional de las dianas no unidas a la matriz; (d) detectar las dianas unidas, y (e) analizar los resultados, por ejemplo, usando métodos de análisis informatizados. Tal como se usa en el presente documento, "sondas de ácido nucleico" o "sondas" son ácidos nucleicos unidos a la matriz, mientras que los "ácidos nucleicos diana" son los ácidos nucleicos que se hibridan con la matriz.
Se puede obtener un espécimen de ácido nucleico de un sujeto a analizar usando métodos de muestreo "invasivos" o "no invasivos". Se dice que un muestreo es "invasivo" si implica la recogida de ácidos nucleicos del interior de la piel o los órganos de un animal (incluidos los múridos, seres humanos, óvidos, équidos, bóvidos, suínidos, cánidos o félidos). Los ejemplos de un medio de muestreo invasivo incluyen, extracción de sangre, recogida de semen, biopsia con aguja, aspiración pleural, biopsia del cordón umbilical. Los ejemplos de dichos métodos se analizan en Kim, et al., J. Vi rol., 1992, 66:3879-3882, Biswas, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1990, 590:582-583, y Biswas, et al., J. Clin. Microbiol., 1991, 29:2228-2233.
Por el contrario, un método de muestreo "no invasivo" es aquel donde las moléculas de ácidos nucleicos se recuperan de una superficie interna o externa del animal. Los ejemplos de un medio de muestreo no invasivo incluyen, "hisopos", recogida de lágrimas, saliva, orina, material fecal, o similares.
En una realización de la presente invención, una o más células, es decir, una muestra, de un sujeto a analizar se obtienen y el ARN se aísla de las células. Es también posible obtener una Muestra de células de un sujeto, y posteriormente enriquecer la muestra para un tipo de célula deseado. Por ejemplo, las células se pueden aislar de otras células mediante varias técnicas, tales como aislamiento con un anticuerpo que se une a un epítopo en la superficie celular del tipo de célula deseado. Cuando las células deseadas están en un tejido sólido, las células concretas se pueden extirpar, por ejemplo, mediante microextirpación o microextirpación con captura láser (LCM) (véanse por ejemplo, Bonner, et al., Science, 1997, 278:1481, Emmert-Buck, et al., Science, 1996, 274:998, Fend, et al., Am. J. Path., 1999, 154:61, y Murakami, et al., Kidney Hit., 2000, 58:1346.
El ARN se puede extraer de las muestras de tejido o células por varios métodos, por ejemplo, lisis con tiocianato de guanidio seguido de centrifugación con CsCl (Chirgwin, et al., Biochemistry, 1979, 18:5294-5299). El ARN de células individuales se puede obtener según se describe en los métodos para preparar bibliotecas de ADNc a partir de células individuales (véanse por ejemplo, Dulac, Curr. Top. Dev. Biol., 1998, 36:245, y Jena, et al., J. Immunol. Methods, 1996, 190:199).
La muestra de ARN se pueden enriquecer adicionalmente en una especie concreta. En una realización, por ejemplo, el poli(A)+ARN se puede aislar a partir de una muestra de ARN. En otra realización, la población de ARN se puede enriquecer en secuencias de interés mediante síntesis de ADNc específica de cebador, o múltiples ciclos de ampliación lineal basada en la síntesis de ADNc y transcripción in vitro dirigida por molde (véanse por ejemplo, Wang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:9717; Dulac, et al., anteriormente; Jena, et al., supra). Además, la población de ARN, enriquecida o no en especies o secuencias concretas, se puede amplificar adicionalmente mediante varios métodos de amplificación que incluyen, PCR, reacción en cadena de la ligasa (LCR) (véanse por ejemplo, Wu y Wallace, Genomics, 1989, 4:560; Landegren, et al., Science, 1988, 241:1077), replicación de secuencia automantenida (SSR) (véanse por ejemplo, Guatelli, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87:1874), amplificación de secuencia basada en ácido nucleico (NASBA) y amplificación de la transcripción (véanse por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ejemplo, Kwoh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:1173). Los métodos de la tecnología PCR son bien conocidos en la técnica (véanse por ejemplo, PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, ed. H. A. Erlich, Freeman Press, N.Y., N.Y., 1992; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, eds. Innis, et al., Academic Press, San Diego, Calif., 1990; Mattila, et al., Nucleic Acids Res., 1991, 19:4967; Eckert, et al., PCR Methods and Applications, 1991, 1:17; PCR, eds. McPherson et al., IRL Press, Oxford; y la patente de Estados Unidos n.° 4.683.202). Los métodos de amplificación se describen, por ejemplo, en Ohyama, et al., BioTechniques, 2000, 29:530; Luo, et al., Nat. Med., 1999, 5:117; Hegde, et al., BioTechniques, 2000, 29:548; Kacharmina, et al., Meth. Enzymol., 1999, 303:3; Livesey, et al., Curr. Biol., 2000, 10:301; Spirin, et al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 1999, 40:3108; y Sakai, et al., Anal. Biochem., 2000, 287:32. La amplificación del ARN y la síntesis de ADNc también se pueden realizar en las células in situ (véanse, por ejemplo, Eberwine, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89:3010).
En otra realización más de la invención, todo o parte de la secuencia de marcadores divulgada se puede amplificar y detectar por métodos tales como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y variaciones de la misma, tal como, pero sin limitaciones, PCR cuantitativa (Q-PCR), PCR con transcripción inversa (RTPCR), y PCR en tiempo real, opcionalmente, RT-PCR en tiempo real. Dichos métodos utilizarían uno o dos cebadores que son complementarios de partes de una secuencia divulgada, donde los cebadores se utilizan para cebar la síntesis de ácidos nucleicos.
Los ácidos nucleicos sintetizados de nuevo opcionalmente se marcan, y se pueden detectar directamente o mediante hibridación con un polinucleótido de la invención.
Las moléculas de ácido nucleico pueden estar marcadas para permitir la detección de la hibridación de las moléculas de ácido nucleico a una micromatriz. Es decir, la sonda puede comprender un miembro de un sistema productor de señal y, por tanto, es detectable, bien directamente o mediante la acción combinada con uno o más miembros adicionales de un sistema productor de señal. Por ejemplo, los ácidos nucleicos se pueden marcar con un dNTP marcado de forma fluorescente (véase, por ejemplo, Kricka, Nonisotopic DNA Probe Techniques, Academic Press San Diego, Calif., 1992), dNTP biotinilados, o rNTP seguido por la adición de estreptavidina marcada, marcas quimioluminiscentes, o isótopos. Otro ejemplos de marcas incluye las "balizas moleculares" que se describen en Tyagi y Kramer, Nature Biotech., 1996, 14:303. Los ácidos nucleicos nuevamente sintetizados se pueden poner en contacto con polinucleótidos (que contiene secuencias) de la invención en condiciones que permiten su hibridación. La hibridación también se puede determinar, por ejemplo, mediante resonancia de plasmón (véase, por ejemplo, Thiel, et al., Anal. Chem., 1997, 69:4948).
En una realización, una pluralidad, por ejemplo, dos conjuntos de ácidos nucleicos diana están marcados y usados en una reacción de hibridación (análisis multiplexado). Un conjunto de ácidos nucleicos puede corresponder al ARN de una célula y otro conjunto de ácidos nucleicos puede corresponder al ARN de otra célula. La pluralidad de conjuntos de ácidos nucleicos se pueden marcar con etiquetas diferentes, tales como diferentes etiquetas fluorescentes (por ejemplo, fluoresceína y rodamina), que pueden tener diferentes espectros de emisión, de forma que se pueden distinguir. A continuación, los conjuntos se pueden mezclar e hibridar simultáneamente a una micromatriz (véase, por ejemplo, Shena, et al., Science, 1995, 270:467-470).
Los expertos en la materia conocen numerosas configuraciones de micromatrices y métodos para su producción, y se describen en las patentes de Estados Unidos números: 5.242.974; 5.384.261; 5.405.783; 5.412, 087; 5.424, 186; 5.429, 807; 5.436.327; 5.445.934; 5.556.752; 5.405.783; 5, 412.087; 5.424.186; 5, 429.807; 5.436.327; 5.472.672; 5.527.681; 5.529, 756; 5.545.531; 5.554.501; 5.561.071; 5.571.639; 5.593.839; 5.624.711; 5, 700.637; 5.744.305; 5.770, 456; 5.770.722; 5.837.832; 5.856, 101; 5.874, 219; 5.885.837; 5.919.523; 6, 022.963; 6.077.674; y 6.156.501; Shena, et al., Tibtech 16:301, 1998; Duggan, et al., Nat. Genet. 21:10, 1999; Bowtell, et al., Nat. Genet. 21:25, 1999; Lipshutz, et al., 21 Nature Genet. 20-24, 1999; Blanchard, et al., 11 Biosensors and Bioelectronics, 687-90, 1996; Maskos, et al., 21 Nucleic Acids Res. 4663-69, 1993; Hughes, et al., Nat. Biotechol. (2001) 19:342; Las patentes que describen métodos para usar matrices en diferentes aplicaciones incluyen: las patentes de los Estados Unidos n.° 5.143.854; 5.288, 644; 5.324.633; 5, 432.049; 5.470.710; 5.492.806; 5.503.980; 5.510.270; 5, 525.464; 5.547.839; 5.580.732; 5.661.028; 5.848.659; y 5.874.219.
En una realización, una matriz de oligonucleótidos se puede sintetizar sobre un soporte sólido. Los soportes sólidos ilustrativos incluyen vidrio, plásticos, polímeros, metales, metaloides, cerámicas, compuestos orgánicos, etc. Usando tecnologías de enmascaramiento de chip y química fotoprotectora, es posible generar matrices ordenadas de sondas de ácido nucleico. Estas matrices, que se conocen, por ejemplo, como "chips de ADN" o matrices poliméricas a muy gran escala (matrices "VLSIPS®"), pueden incluir millones de regiones de sonda definidas sobre un sustrato que tiene un área de aproximadamente 1 cm2 a varios cm2, incorporando de esta forma de unos pocos a millones de sondas (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos n.° 5.631.734).
Para comparar los niveles de expresión, los ácidos nucleicos marcados se pueden poner en contacto con la matriz en condiciones suficientes para unirse entre el ácido nucleico diana y la sonda de la matriz. En una realización, se pueden seleccionar las condiciones de hibridación para proporcionar el nivel de especificidad de hibridación deseado; es decir, condiciones suficientes para que se produzca la hibridación entre los ácidos nucleicos marcados y las sondas de la micromatriz.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La hibridación se puede llevar a cabo en condiciones que permitan esencialmente la hibridación específica. La longitud y el contenido de GS del ácido nucleico determinará el punto de fusión térmica y, por tanto, las condiciones de hibridación necesarias para obtener la hibridación específica de la sonda al ácido nucleico diana. Estos factores son bien conocidos por la persona experta en la materia, y también se pueden analizar en los ensayos. Una extensa guía relativa a la hibridación de ácidos nucleicos se puede encontrar en Tijssen, et al., Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 24: Hybridization with Nucleic Acid Probes, P. Tijssen, ed. Elsevier, N.Y., 1993.
Los métodos anteriormente descritos darán como resultado la producción de patrones de hibridación de ácidos nucleicos diana marcados sobre la superficie de la matriz. Los patrones de hibridación resultantes de los ácidos nucleicos marcados se pueden visualizar o detectar de diferentes formas, donde la manera de detección concreta seleccionada se basa en la marca concreta del ácido nucleico diana. Los medios de detección representativos incluyen el recuento por centelleo, autorradiografía, medición por fluorescencia, medición calorimétrica, medición de emisión de luz, dispersión de luz, y similares.
Uno de estos métodos de detección utiliza un escáner de matriz que está comercialmente disponible (Affymetrix, Santa Clara, Calif.), por ejemplo, el 417® Arrayer, el 418® Array Scanner, o el Agilent GeneArray® Scanner. El escáner se controla mediante un sistema informático con una interfaz y herramientas informáticas fáciles de usar. La salida puede importarse directamente o leerse directamente en varias aplicaciones informáticas. Los dispositivos de barrido ilustrativos se describen en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.143.854 y 5.424.186.
Dosis y rutas de administración
Con respecto a los inhibidores de WEE1 de la invención, se pueden seleccionar diversas formas de preparación, y lo ejemplos de las mismas incluyen preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos o líquidos, o preparaciones parenterales líquidas esterilizadas tales como soluciones o suspensiones, supositorios, pomadas y similares. Los inhibidores de WEE1 están disponibles como sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de WEE1 de la invención se preparan con transportadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se hace referencia en la presente memoria descriptiva significa una sal ordinaria, farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo hidroxilo, o un grupo ácido tal como un grupo carboxilo y un grupo tetrazolilo, a continuación pueden formar una sal de adición de base en el grupo hidroxilo o el grupo ácido; o cuando el compuesto tiene un grupo amino o un grupo heterocíclico básico, a continuación puede formar una sal de adición de ácido en el grupo amino o el grupo heterocíclico básico.
Las sales de adición de base incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, sales de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína, sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de ácidos orgánicos tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; y sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p- toluenosulfonatos.
El término "transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a excipientes, (por ejemplo, grasas, cera de abeja, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc.], agua (por ejemplo, agua destilada, particularmente agua destilada para inyección, etc.), solución salina fisiológica, alcohol (por ejemplo, etanol), glicerol, polioles, solución acuosa de glucosa, manitol, aceites vegetales, etc.), y aditivos (por ejemplo, agente extensor, agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente humectante, estabilizante, emulsionante, dispersante, conservante, edulcorante, colorante, agente sazonador o aromatizante, agente de concentración, diluyente, sustancia tampón, disolvente o agente solubilizante, sustancia química para conseguir un efecto de almacenamiento, sal para modificar la presión osmótica, agente de revestimiento o antioxidante, y similares).
Las preparaciones sólidas se pueden preparar en las formas de comprimidos, cápsula, gránulos y polvos sin ningún aditivo, o preparados utilizando transportadores adecuados (aditivos). Los ejemplos de dichos transportadores (aditivos) pueden incluir sacáridos tales como lactosa o glucosa; almidón de maíz, trigo o arroz; ácidos grasos tales como ácido esteárico; sales inorgánicas tales como metasilicato aluminato de magnesio o fosfato de calcio anhidro; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona o polialquilenglicol; alcoholes tales como alcohol estearílico o alcohol bencílico; derivados sintéticos de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y otros aditivos usados convencionalmente tales como gelatina, talco, aceite vegetal y goma arábiga.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Estas preparaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos pueden generalmente contener, por ejemplo, 0,1 a 100 % en peso, y preferentemente 5 to 98 % en peso, del inhibidor WEE1, basado en el peso total de cada preparación.
Las preparaciones líquidas se producen en las formas de suspensión, jarabe, inyección e infusión por goteo (fluido intravenoso) utilizando aditivos adecuados que se usan convencionalmente en preparaciones líquidas, tal como agua, alcohol o un aceite derivado de planta tal como aceite de soja, aceite de cacahuete y aceite de sésamo.
En particular, cuando la preparación se administra parenteralmente en una forma de inyección intramuscular, inyección intravenosa o inyección subcutánea, el disolvente o diluyente adecuado puede ilustrarse mediante agua destilada para inyección, una solución acuosa de clorhidrato de lidocaína (para inyección intramuscular), solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, líquida para inyección intravenosa (por ejemplo, una solución acuosa de ácido cítrico, citrato de sodio y similares) o una solución electrolítica (para infusión por goteo intravenoso e inyección intravenosa), o una solución mixta de las mismas.
Dicha inyección puede estar en una forma de una solución preliminarmente disuelta de un polvo per se o de un polvo asociado a un transportador adecuado (aditivo) que se disuelve en el momento del uso. La inyección líquida puede contener, por ejemplo, 0,1 a 10 % en peso de un principio activo basado en el peso total de cada preparación.
Las preparaciones líquidas tales como una suspensión o jarabe para la administración oral puede contener, por ejemplo, 0,1 a 10 % en peso de un principio activo basado en el peso total de cada preparación.
Cada preparación en la invención puede prepararse por una persona normalmente experta en la técnica de acuerdo con los métodos convencionales o las técnicas comunes. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una preparación, si la preparación es una preparación oral, por ejemplo, mezclando una cantidad adecuada del compuesto de la invención con una cantidad adecuada de lactosa y cargando esta mezcla en cápsulas de gelatina dura que son adecuadas para la administración oral. Por otra parte, la preparación puede llevarse a cabo, si la preparación que contiene el compuesto de la invención es una inyección, por ejemplo, mezclando una cantidad adecuada del compuesto de la invención con una cantidad adecuada de solución salina fisiológica al 0,9 % y cargar esta mezcla en viales para inyección.
Los componentes de la presente invención puede administrarse a mamíferos, incluyendo seres humanos, tanto solos como en combinación con transportadores, excipiente o diluyentes, en una composición farmacéutica, de acuerdo con una práctica farmacéutica normalizada. Los componentes pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
Las dosificaciones adecuadas son conocidas por los especialistas médicos a cargo del tratamiento y, dependerán, por supuesto, de la patología concreta, la actividad específica de la composición que se administra, y el tratamiento que experimenta el paciente concreto. En algunos casos, para conseguir la cantidad terapéutica deseada, puede ser necesario proporcionar una administración repetida, es decir, las administraciones individuales repetidas de una dosis vigilada o medida concreta, donde las administraciones individuales se repiten hasta que se consigue una dosis o efecto diario deseado. A continuación se proporciona información adicional acerca de las dosificaciones adecuadas.
El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un componente de la invención significa introducir el componente o un profármaco del componente en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando se proporciona un componente de la invención o profármaco del mismo combinado con uno o más principios activos (por ejemplo, el inhibidor de WEE1), se entiende que cada uno de "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y secuencial del componente o profármaco de mismo y otros agentes.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que estimula una respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico. Esto incluye un tratamiento combinado que implica el uso de múltiples agentes terapéuticos, tal como una cantidad combinada de un primer y un segundo tratamiento donde la cantidad combinada conseguirá la respuesta biológica deseada. La respuesta biológica deseada es la inhibición parcial o total, el retraso o la prevención de la progresión del cáncer incluyendo la metástasis del cáncer; la inhibición, retraso o prevención de la recurrencia del cáncer incluyendo la metástasis del cáncer; o la prevención del inicio o desarrollo del cáncer (quimioprevención) en un mamífero, por ejemplo, un ser humano.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una cantidad adecuada de un inhibidor WEE1 se administra a un paciente que experimenta tratamiento de cáncer. En una realización, se administra un inhibidor de WEE1 en dosis que varían desde aproximadamente 100 mg por día a 250 mg por día. En una realización de la invención, se administra un inhibidor de WEE1 dos veces al día (BID), durante un ciclo de dos días y medio, para un total de 5 dosis. En otra realización de la invención, se administra un inhibidor de WEE1 una vez al día (QD) durante un ciclo de dos días, para un total de 2 dosis.
En una realización de la invención, se puede administrar un inhibidor de WEE1 5 veces por semana. En otra realización de la invención, se puede administrar un inhibidor de WEE1 2 veces por semana.
Indicaciones
En una realización, La invención del presente documento es un inhibidore de WEE1 para su en el tratamiento de un paciente al que se ha diagnosticado un cáncer asociado a WEE1, en el que dicho paciente se caracteriza por tener una baja expresión de PKMYT1. El inhibidor de WEE1 de la invención tiene un efecto inhibidor de la quinasa, especialmente, un efecto inhibidor de la quinasa WEE1, y, de esta forma, es por tanto útil como remedio para diversos cánceres asociados con la quinasa WEE1. Los ejemplos de una quinasa WEE1 asociada a cáncer incluyen, cáncer de cerebro, cáncer cervicocerebral, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, cáncer microcítico, cáncer no microcítico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de la vesícula/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de ovarios, coriocarcinoma, cáncer del cuerpo uterino, cáncer uterocervical, cáncer de la pelvis renal/uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículo, cáncer fetal, cáncer de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de las partes blandas, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin, o como sensibilizadores para quimioterapia o radioterapia de dichos cánceres.
En particular, el inhibidor de WEE1 de la invención es útil como remedio, por ejemplo, para el cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de ovarios, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin, o como sensibilizador para quimioterapia o radioterapia de dichos cánceres.
Además del tratamiento de los cánceres anteriores asociados con la quinasa WEE1, el inhibidor de WEE1 puede ser también útil para el tratamiento de los siguientes cánceres: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (escamocelular, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma escamocelular, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colorrectal, rectal; Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embriónico, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma reticulocelular), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumor de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello de útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar], tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma escamocelular, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células transparentes, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embriónico), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; y Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares llamados nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma. Por tanto, la expresión "célula cancerosa" como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afectada por una cualquiera de las dolencias anteriormente identificadas.
Incluido además en el alcance de la invención se encuentra un inhibidor de WEE1 para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis, que comprende administrar a un mamífero
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de la presente invención. Las enfermedades neovasculares oculares son un ejemplo de dolencias donde mucho del daño en el tejido resultante puede atribuirse a una infiltración anómala de vasos sanguíneos en el ojo (documento 2000/30651). La infiltración indeseable puede dispararse por la retinopatía isquémica, tal como la resultante de retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusiones de las venas retinales, etc., o por enfermedades degenerativas, tales como la neovascularización coroidal observada en la degeneración macular relacionada con la edad. Inhibir el crecimiento de los vasos sanguíneos mediante la administración de los presentes compuestos evitaría por tanto la infiltración de los vasos sanguíneos y evita o trata enfermedades donde está implicada la angiogénesis, tales como enfermedades oculares del tipo de la vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares.
Incluido además en el alcance de la invención se encuentra un inhibidore de WEE1 para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad no maligna en la que está implicada la angiogénesis. Dichas enfermedades incluyen: enfermedades oculares (tales como, vascularización retinal, retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad), aterosclerosis, artritis, psoriasis, obesidad y enfermedad de Alzheimer (Dredge, et al., Expert Opin. Biol. Ther., 2002, 2(8):953-966). En una realización diferente, un inhibidor de WEE1 para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis. Dichas enfermedades incluyen: enfermedades oculares (tales como, vascularización retinal, retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad), aterosclerosis, artritis y psoriasis.
Incluido además en el alcance de la invención se encuentra un inhibidor de WEE1 para uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tal como, reestenosis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, y alergia/asma.
Incluido además en el alcance de la invención está el uso de la presente combinación para revestir stents y, por lo tanto, el uso de los presentes compuestos sobre stents revestidos para el tratamiento y/o la prevención de la restenosis (documento WO 2003/032809).
Incluido además en el alcance de la invención se encuentra el uso de la presente combinación para el tratamiento y/o la prevención de la osteoartritis (documento WO 2003/035048).
Incluido además en el alcance de la invención se encuentra un inhibidor de WEE1 para uso en el tratamiento del hipoinsulinismo.
Un ejemplo de la invención es el uso del inhibidor de WEE1 descrito anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer asociado a WEE1.
Agentes anticancerosos adicionales
El inhibidor de WEE1 administrado en los métodos de la presente invención es también útil combinado con un agente terapéutico adicional, agentes quimioterapéuticos y agentes anticancerígenos. La combinación adicional de un inhibidor de WEE1 de la presente invención con agentes terapéuticos, quimioterapéuticos y anticancerígenos está comprendida en el alcance de la invención. Se pueden encontrar ejemplos de dichos agentes en Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (15 de febrero, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona normalmente experta en la técnica sería capaz de discernir qué combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características concretas de los fármacos y el cáncer implicado. Dichos agentes adicionales incluyen lo siguiente: moduladores de los receptores de estrógenos, moduladores de los receptores de andrógenos, moduladores de los receptores retinoides, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la señalización de la proliferación y la supervivencia celular, bisfosfonatos, inhibidores de la aromatasa, compuestos terapéuticos de ARNip, inhibidores de la Y-secretasa, agentes que interfieren con los receptores de las tirosina quinasas (RTK) y agentes que interfieren con los puntos de control del ciclo celular. La combinación del inhibidor de mTOR y el antagonista de la integrina avp3 de la presente invención pueden ser particularmente útil cuando se administran simultáneamente con radioterapia.
"Moduladores de los receptores de estrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión del estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de los moduladores de los receptores de estrógenos incluyen, aunque sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1 -benzopi ran-3-il]-fenil-2,2- dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, y SH646.
"Moduladores de los receptores de andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de los receptores de andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
"Moduladores de los receptores retinoides" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de los retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de dichos moduladores de los receptores retinoides incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23- 7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida, y N-4-carboxifenil retinamida.
"Agentes citotóxicos/citostáticos" se refiere a compuestos que producen la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente interfiriendo directamente el funcionamiento de la célula o inhiben o interfieren la meiosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, compuestos activables por hipoxia, agentes inhibidores de los microtúbulos/estabilizantes de los microtúbulos, inhibidores de las quinesinas mitóticas, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de las quinasas implicadas en la progresión mitótica, inhibidores de las quinasas implicadas en el factor de crecimiento y rutas de transducción de la señal de las citoquinas, antimetabolitos, modificadores de la respuesta biológica, agentes terapéuticos hormonales/antihormonales, factores de crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos dirigidos contra anticuerpos monoclonales, inhibidores de la topoisomera, inhibidores del proteosoma, inhibidores de la ubiquitina ligasa, e inhibidores de la quinasa aurora.
Los ejemplos de agentes citotóxicos/citostáticos incluyen, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2- metilpiridina)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu- [diamina-platino(II)] tetracloruro de bis[diamina(cloro)platino (Il)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11- dodecilamino-10-hidroxiundecyl)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo- 10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755, 4-demetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4- metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento WO 00/50032), Inhibidores de la quinasa Raf (tales como Bay43- 9006) e inhibidores de mTOR, tales como ridaforolimus, everolimus, temsirolimus, sirolimus o un análogo de rapamicina.
Un ejemplo de compuesto activado por hipoxia es tirapazamina.
Los ejemplos de inhibidores del proteosoma incluyen lactacistina y MLN-341 (Velcade).
Los ejemplos de agentes inhibidores de microtúbulos/agentes estabilizantes de microtúbulos incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didehidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3- fluoro-4-metoxifenil) benceno sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L- prolina-t-butilamida, TDX258, los epotilones (véanse por ejemplos patentes de Estados unidos números 6.284.781 y 6.288.237) y BMS188797. En una realización, los epotilones no están incluidos en los agentes inhibidores de los microtúbulos/estabilizantes de los microtúbulos.
Algunos ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa son topotecán, hiaptamina, irinotecán, rubitecán, 6- etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilideno-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H) propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-
indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9- hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-
fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2- hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten- 4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H- indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, y dimesna.
Los ejemplos de inhibidores de quinesinas mitóticas, y en particular la quinesina mitótica humana KSP, como se describe en las publicaciones WO 2003/039460, WO 2003/050064, WO 2003/050122, WO 2003/049527, WO 2003/049679, WO 2003/049678, WO 2004/039774, WO 2003/079973, WO 2003/099211, WO 2003/105855, WO 2003/106417, WO 2004/037171, WO 2004/058148, WO 2004/058700, WO 2004/126699, WO 2005/018638, WO 2005/019206, WO 2005/019205, WO 2005/018547, WO 2005/017190, documento US 2005/0176776. En una realización, los inhibidores de las quinesinas mitóticas incluyen, inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1, inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, e inhibidores de Rab6-KIFL.
Los ejemplos de "inhibidores de las histonas desacetilasas" incluyen, SAHA, TSA, oxamflatina, PXD101, MG98 y scriptaid. Se pueden encontrar referencias adicionales a otros inhibidores de las histonas desacetilasas en el siguiente manuscrito; Miller, T.A., et al., J. Med. Chem., 2003, 46(24):5097-5116.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los "inhibidores de las quinasas implicados en la progresión mitótica" incluyen, inhibidores de la quinasa aurora, inhibidores de las quinasas de tipo Polo (PLK; en inhibidores concretos de PLK-1), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1. Un ejemplo de un "inhibidor de la quinasa aurora" es VX-680.
Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ARN y ADN de sentido contrario tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, e INX3001, y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, fosteabina de sodio hidratada, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'- desoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-dexoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-
diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-
heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H- pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoyl-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina, 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, y trastuzumab.
Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos contra anticuerpos monoclonales incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a una célula cancerosa específica o aun anticuerpo monoclonal específico de una célula diana. Los ejemplos incluyen Bexxar.
"Inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen, lovastatina (MEVACOR®; véanse las patentes de Estados Unidos números 4.231.938, 4.294.926 y 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse las patentes de Estados Unidos números 4.444.784, 4.820.850 y 4.916.239), pravastatina (PRaVaCHOL®; véanse las patentes de Estados Unidos números 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; véanse las patentes de Estados Unidos números 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 y 5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse las patentes de Estados Unidos números 5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 y 5.342.952) y cerivastatina (conocida también como rivastatina y BAYCHOL®; véase la patente de Estados Unidos 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos inhibidores y de inhibidores de la HMG-CoA reductasa adicionales que se pueden usar en los presentes tratamientos se describen en la página 87 de M. Yalpani, Cholesterol Lowering Drugs, Chemistry & Industry, 1996, páginas 85-89 y en las patentes de Estados Unidos números 4.782.084 y 4.885.314. La expresión inhibidor de la HMG-CoA reductasa como se usa en el presente documento incluyen todas las formas de lactonas y formas ácidas abiertas farmacéuticamente aceptables (es decir, cuando el anillo de lactona está abierto para formar el ácido libre) así como las formas salinas y ésteres de los compuestos que tienen actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, y por tanto, el uso de dichas sales, ésteres, formas ácidas abiertas y formas de lactonas se incluyen en el alcance de la presente invención.
"Inhibidor de la prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe una cualquiera o cualquier combinación de enzimas prenil-proteínas transferasas, incluyendo farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I (GGPTasa-I), y geranilgeranil-proteína transferasa de tipo-II (GGPTasa-
11, denominada también Rab GGPTasa).
Se pueden encontrar ejemplos de inhibidores de la prenil-proteína transferasa en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, patente de Estados Unidos n.° 5.420.245, patente de Estados Unidos n.° 5.523.430, patente de Estados Unidos n.° 5.532.359, patente de Estados Unidos n.° 5.510.510, patente de Estados Unidos n.° 5.589.485, patente de Estados Unidos n.° 5.602.098, publicación de patente europea 0 618 221, publicación de patente europea 0 675 112, publicación de patente europea 0 604 181, publicación de patente europea 0 696 593, wO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, patente de Estados Unidos n.° 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente de Estados Unidos n.° 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, patente de Estados Unidos n.° 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de la prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis, véase, European J. of Cancer, 1999, 35(9):1394-1401.
"Inhibidores de la angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, inhibidores de tirosina cinasa, tales como los inhibidores de los receptores de la tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de los factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasas de matriz), bloqueantes de la integrina, interferón-a, interleucina -
12, polisulfato de pentosán, inhibidores de la ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroideos (AINE), de tipo aspirina e ibuprofeno, así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 similares a celecoxib y rofecoxib (PNAS, 1992, 89:7384; JNCI, 1982, 69:475; Arch. Opthalmol., 1990, 108:573; Anat. Rec., 1994, 238:68; FEBS
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Letters, 1995, 372:83; Clin, Orthop., 1995, 313:76; J. Mol. Endocrino!., 1996, 16:07; Jpn. J. Pharmacol., 1997, 75:105; Cáncer Res., 1997, 57:1625; Cell, 1998, 93:705; Intl. J. Mol. Med., 1998, 2:715; J. Biol. Chem., 1999. 274:9116), antiinflamatorios esteroideos (tales como corticoesteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboximidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O- cloroacetil-carbonol)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de la angiotensina II (véase, Fernandez, et al., J. Lab. Clin. Med., 1985, 105:141-145), y anticuerpos dirigidos contra VEGF (véase, Nature Biotechnology, 1999, 17:963-968); Kim, et al., Nature, 1993, 362:841-844; WO 2000/44777; y WO 2000/61186).
Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y se pueden utilizar también combinados con los compuestos de la presente invención, incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y fibrinolisis (véasem la revisión en Clin. Chem. La. Med., 2000, 38:679-692). Los ejemplos de dichos agentes que modulan o inhiben las rutas de coagulación y fibrinolisis incluyen, aunque sin limitación, heparina (véase, Thromb. Haemost., 1998, 80:10-23), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de la carboxipeptidasa U (conocidos también como, inhibidores del inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina [TAFIa]) (véase, Thrombosis Res., 2001, 101:329-354). Se han descrito inhibidores de TAFIa en la publicación internacional PCT WO 2003/013526. "Agentes que interfieren con los puntos de control del ciclo celular" se refiere a compuestos que inhiben las proteínas quinasas que transducen las señales de los puntos de control del ciclo celular, sensibilizando por tanto la célula cancerosa a los agentes que dañan el ADN. Dichos agentes incluyen inhibidores de las quinasas ATR, ATM, y CHK1 e inhibidores de las quinasas cdk y cdc y se ilustran específicamente por la 7-hidroxi-estaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032.
"Agentes que interfieren con los receptores de las tirosinas quinasas (RTK)" se refiere a compuestos que inhiben las RTK y por tanto los mecanismos implicados en la oncogénesis y la progresión tumoral. Dichos agentes incluyen inhibidores de c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 y c-Met. Los agentes adicionales incluyen inhibidores de RTK, como se describe por Bume-Jensen y Hunter, Nature, 2001,411:355-365.
"Inhibidores de las rutas de señalización de la proliferación celular y señalización de la supervivencia" se refiere a los compuestos que inhiben las cascadas de transducción de la señal posteriormente a los receptores superficiales celulares. Dichos agentes incluyen inhibidores de la serina/treonina quinasas (incluyendo inhibidores de Akt tales como los descritos en los documentos WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, WO 2006/135627, WO 2006/091395, WO 2006/110638), inhibidores de la quinasa Raf (por ejemplo BAY-43-9006), inhibidores de MEK (por ejemplo, CI-1040 y PD-098059), inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779), e inhibidores de of PI3K (por ejemplo LY294002).
Los anticuerpos específicos dirigidos contra IGF-1R incluyen, dalotuzumab, figitumumab, cixutumumab, SHC 717454, Roche R1507, EM164 o Amgen AMG479.
Como se ha descrito anteriormente, las combinaciones con AINE se dirigen al uso de AINE, que son potentes agentes inhibidores de COX-2. Para los fines de esta memoria descriptiva, un AINE es potente si posee una CI50 para la inhibición de COX-2 de 1 pM o menos como se midió mediante los ensayos celulares o microsomales.
La invención abarca también combinaciones con AINE que son inhibidores selectivos de COX-2. Para los fines de esta memoria descriptiva, los AINE que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos que poseen una especificidad para inhibir COX-2 sobre COX-1 de al menos 100 veces, como se midió por la relación de la CI50 para COX-2 sobre la CI50 para COX-1 evaluadas mediante los ensayos celulares o microsomales. Dichos compuestos incluyen, aunque sin limitación, los divulgados en la patente de Estados Unidos 5.474.995, patente de
Estados Unidos 5.861.419, patente de Estados Unidos 6.001.843, patente de Estados Unidos 6.020.343, patente de
Estados Unidos 5.409.944, patente de Estados Unidos 5.436.265, patente de Estados Unidos 5.536.752, patente de
Estados Unidos 5.550.142, patente de Estados Unidos 5.604.260, patente de Estados Unidos 5.698.584, patente de
Estados Unidos 5.710.140, WO 94/15932, patente de Estados Unidos 5.344.991, patente de Estados Unidos 5.134.142, patente de Estados Unidos 5.380.738, patente de Estados Unidos 5.393.790, patente de Estados Unidos 5.466.823, patente de Estados Unidos 5.633.272, y patente de Estados Unidos 5.932.598.
Los inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente método de tratamiento son: 3-fenil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfonil) fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos que se han descrito como inhibidores de COX-2 y son por tanto útiles en la presente invención incluyen, los siguientes: parecoxib, BEXTRA® y CELEBREX® o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, endostatina, ucraína, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2- metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5- dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,CM101, escualamina, combretastatina, RPI4610,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
NX31838, manopentaosa fosfato sulfatada, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]- carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416).
Como se ha utilizado anteriormente, "bloqueantes de la integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina ayp3, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina avp5, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina avp3 y la integrina avp5, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la(s) integrina(s) concreta(s) expresadas en las células endoteliales capilares. El término se refiere también a antagonistas de las integrinas avp6, avps, a1p1, a2p1, a5p1, a6p1, y a6p4. El término se refiere también a antagonistas de cualquier combinación de las integrinas avp3, avp5, □avp6, avp8, a1p1, a2p1, asp1, a6p1, y a6p4.
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de las tirosinas quinasas incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol- 4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3- cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4- quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H- diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinametano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-
dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4- piridilmetil)-1-ftalazinamina, y EMD121974.
Las combinaciones con compuestos diferentes que los compuestos anticancerígenos están también abarcadas en los presentes métodos. Por ejemplo, las combinaciones del inhibidor de mTOR y la combinación del antagonista de la integrina avp3 de la presente invención con agonistas de PPAR-y (es decir, PPAR-gamma) y agonistas de PPAR- 5 (i.e., PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de determinadas neoplasias malignas. PPAR-y y PPAR-5 son los receptores y y 5 activados del proliferador de peroxisomas nucleares. Se ha notificado en la bibliografía la expresión de PPAR-y en células endoteliales y su implicación en la angiogénesis (véanse, J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998, 31:909-913; J. Biol. Chem., 1999, 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci., 2000, 41:2309-2317). Más recientemente, Los agonistas de PPAR-y han mostrado inhibir la respuesta angiogénica a VEGF in vitro; los maleatos de troglitazona y rosiglitazona inhiben el desarrollo de la neovascularización retinal en ratones (Arch. Ophthamol., 2001; 119:709-717). Los ejemplos de agonistas de PPAR-y y agonistas de PPAR-y/a incluyen, tiazolidinodionas (tales como DRF2725, CS-011, troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1,2- benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico (divulgado en el documento USSN 09/782.856), y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4- (4-fluorofenoxi) fenoxi)propoxi)-2-etilcromano-2-carboxílico (divulgado en los documentos USSN 60/235.708 y 60/244,697).
Otra realización de la presente invención es el uso de los compuestos actualmente divulgados combinados con la terapia génica para el tratamiento del cáncer. Para un panorama general de las estrategias genéticas para tratar el cáncer, véase, Hall, et al., Am. J. Hum. Genet., 1997, 61:785-789 y Kufe, et al., Cancer Medicine, 5a Ed, , B.C. Decker, Hamilton, 2000, pp 876-889. Se puede usar la terapia génica para administrar cualquier gen supresor del tumor. Los ejemplos de dichos genes incluyen, p53, que se puede administrar mediante transferencia génica mediada por virus recombinante (véase la patente de Estados Unidos n.° 6.069.134), un antagonista de uPA/uPAR (Gene Therapy, 1998, 5(8): 1105-13), y el interferón gamma (J. Immunol., 2000, 164:217-222).
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse con un inhibidor de la resistencia multifármaco inherente (MDR), en particular MDR asociada con altos niveles de expresión de proteínas transportadoras. Dichos inhibidores de MDR incluyen inhibidores de la glucoproteína-p (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar).
Se puede emplear un compuesto de la presente invención junto con agentes antieméticos para tratar la náusea o la emesis, incluyendo la emesis aguda, retrasada, de fase tardía, y anticipada, que puede ser el resultado del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con radioterapia. Para la prevención o tratamiento de la emesis, se puede utilizar un compuesto de la presente invención junto con otros agentes antieméticos, especialmente, antagonistas de los receptores de la neuroquinina-1, antagonistas de los receptores de 5HT3, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, y zatisetron, antagonistas de los receptores de GABAB, tales como baclofeno, un corticoesteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros, tales como los divulgados en las patentes de Estados Unidos números 2.789.118, 2.990.401, 3.048.581, 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712, un antidopaminérgico, tal como, las fenotiazinas (por ejemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En otra realización, se divulga el tratamiento conjunto con un agente antiemético seleccionado entre un antagonista del receptor de la neuroquinina 1, un antagonista del receptor de 5HT3 y un corticoesteroide para el tratamiento o la prevención de la emesis que pueda dar como resultado tras la administración de los presentes compuestos.
Se describen completamente los antagonistas de receptores de la neuroquinina-1 de uso junto con los compuestos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de la presente invención, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos números 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, 5.637.699, 5.719.147; publicaciones de patentes europead números EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0723 959, 0 733 632 y 0 776 893; publicaciones de patentes internacionales PCT números WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155,93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165,
94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500,
94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880,
95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798,
95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562,
96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489,
97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las
publicaciones de patentes británicas números 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, y 2 302 689. La preparación de dichos compuestos se describe completamente en las patentes y publicaciones anteriormente mencionadas.
En una realización, el antagonista del receptor de la neuroquinina 1 para uso junto con los compuestos de la presente invención se selecciona entre: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5- oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo) metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se describe en la patente de Estados Unidos n.° 5.719.147.
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede administrarse también con un agente útil en el tratamiento de la anemia. Dicho agente de tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador continuo del receptor de la eritropoyesis (tal como Epoetina alfa).
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede administrarse también con un agente útil en el tratamiento de la neutropenia. Dicho agente de tratamiento de la neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y función de los neutrófilos tales como el factor de estimulación de colonias de granulocitos humanos, (G-CSF). Los ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede administrarse también con un fármaco potenciador inmunológico, tal como levamisol, isoprinosina y Zadaxin.
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede ser también útil para tratar o prevenir el cáncer, incluyendo el cáncer de hueso, combinado con bisfosfonatos (entendiéndose que incluye los bisfosfonatos, difosfonatos, ácidos bisfosfónicos y ácidos difosfónicos). Los ejemplos de bisfosfonatos incluyen, aunque no de forma limitativa: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), zoledronato (Zometa), ibandronato (Boniva), incadronato o cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato y tiludronato incluyendo cualquiera y todas las sales farmacéuticamente aceptables, los derivados, hidratos y las mezclas de los mismos.
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede ser también útil para tratar p prevenir el cáncer de mama combinado con inhibidores de la aromatasa. Los ejemplos de inhibidores de la aromatasa incluyen, aunque no de forma limitativa: anastrozol, letrozol y exemestano.
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede ser también útil para tratar o prevenir el cáncer en combinación con agentes terapéuticos de ARNip.
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede administrarse también combinado con inhibidores de la y- secretasa y/o inhibidores de la señalización de NOTCH. Dichos inhibidores incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957.251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 y WO 02/47671 (incluyendo LY-450139).
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede ser también útil para tratar o prevenir el cáncer en combinación con inhibidores de Akt. Dichos inhibidores incluyen los compuestos descritos en, las siguientes publicaciones: WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2005/44294, US 2005/43361, WO 2006/135627, WO 2006091395, WO 2006/110638).
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede ser también útil para tratar o prevenir el cáncer en combinación con inhibidores de PARP.
La propia radioterapia significa un método ordinario en el campo del tratamiento del cáncer. Para la radioterapia, son empleables diversas radiaciones tales como rayos X, rayos y, rayos de neutrones, haces de electrones, haces de protones; y fuentes de radiación. En una radioterapia más popular, se usa un acelerador lineal para la irradiación con radiaciones externas, rayos y.
El inhibidor de WEE1 de la presente invención puede ser también útil para tratar el cáncer en una combinación adicional con los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®); acetato de abiraterona (Zytiga®); (Actiq®); aldesleukina (Prokine®); Aldesleukin (Proleukin®); Alemtuzumab (Campath®); HCl de alfuzosina (UroXatral®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); (Anzemet®); (Anexsia®); aprepitant (Emend®); trióxido de arsénico (Trisenox®); asparaginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); clorhidrato de bendamustina (Treanda®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); (Brofenac®); busulfan intravenoso (Busulflex®); busulfan oral (Myleran®); cabazitaxel (Jevtana®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con Polifeprosan 20 Implant (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cinacalcet (Sensipar®); cisplatino (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®); ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina liposómica (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetin alfa (Aranesp®); dasatinib (Sprycel®); daunorrubicina liposómica (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); decitabina (Dacogen®); degarelix (Degarelix®); Denileukin diftitox (Ontak®); denosumab (Xgeva®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamycin PFS®); doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamycin PFS Injection®); doxorrubicina liposómica (Doxil®); propionato de dromostanolona (dromostanolone®); propionato de dromostanolona (masterone injection®); solución B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirrubicina (Ellence®); Epoetin alfa (epogen®); mesilato de eribulina (Halaven®); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etopósido (Etopophos®); etopósido, VP-16 (Vepesid®); everolimus (Afinitor®); exemestano (Aromasin®); fentanilo bucal (Onsolis®); citrato de fentanilo (Fentora®); comprimidos de fentanilo sublingual (Abstral®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); flutamida (Eulexin®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®); acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); granisetron (Kytril Solution®) (Sancuso®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); vacuna bivalente del virus del papiloma humano (Cervarix®); hidroxiurea (Hydrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferon alfa 2a (Roferon A®); Interferon alfa-2b (Intron A®); ipilimumab (Yervoy®); irinotecan (Camptosar®); (Kadian®); ixabepilona (Ixempra®); lapatinib (Tykerb®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de Leuprólido (Eligard®); (Lupron Depot®); (Viadur®); levamisol (Ergamisol®); levoleucovorina (Fusilev®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalán, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); metoxsalen (Uvadex®); mitomicina C (Mutamycin®); mitomicina C (Mitozytrex®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); clorhidrato de nilotinib monohidratado (Tasigna®); Nofetumomab (Verluma®); ofatumumab (Arzerra®); ondansetron (Zuplenz®); Oprelvekin (Neumega®); (Neupogen®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas unidas a la proteína paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); palonosetron (Aloxi®); pamidronato (Aredia®); panitumumab (Vectibix®); pazopanib (Votrient®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); peginterferon alfa-2B (Sylatron®); pemetrexed disodio (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); inyección de plerixafor (Mozobil®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfímero de sodio (Photofrin®); inyección de pralatrexato (Folotyn®); procarbazina (Matulane®); (Quadramet®); vacuna recombinante del virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18) (Gardasil®); quinacrina (Atabrine®); clorhidrato de raloxifeno (Evista®); Rasburicase (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); romidepsina (Istodax®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); secretina (SecreFlo®); sipuleucel-T (Provenge®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); temsirolimus (Torisel®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); (Temodar®); testolactona (Teslac®); talidomida (Thalomid®); tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topotecan (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); (Trelstar LA®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); pamoato de triptorelina (Trelstar Depot®); (UltraJect®); Mostaza de Uracilo (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vandetanib (Vandetanib®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); vorinostat (Zolinza®); (Zofran ODT®); y zoledronato (Zometa®).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Preparación de WEE1-1
Producción de 2-al¡l-1-[6-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-6-([4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l-1-amino}-1.2-d¡h¡dro-3H- p¡razolo[3.4-d1 pirimidin-3-ona
Etapa 1) Producción de 2-(6-bromo-2-pirid¡n¡l)-2-propanol:
En una atmósfera de nitrógeno. 30 ml de yoduro de metil magnesio 3 M en dietil éter se añadieron a 300 ml de una solución de dietil éter de 8.72 g de 6-bromopirid¡na-2-carbox¡lato de metilo. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 2 N al líquido de reacción. y se extrajo con acetato de etilo. Este se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua salina saturada. y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2-(6-bromo-2-pirid¡n¡l)-2-propanol en bruto en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 5: 7.56 (1H. t. J=7.8 Hz). 7.38 (1H. dd. J = 7.8. 1.0 Hz). 7.36 (1H. dd. J = 7.8. 1.0 Hz). 1.55 (6H. s). IEP-EM Encontrado: m/z[M+H]+ 216. 218.
Etapa 2) Producción de 2-al¡l-1-[6-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l]-6-(metilt¡o)-1.2-d¡h¡dro-3H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n- 3-ona:
El compuesto del título se obtuvo de la misma forma que en Ejemplo preparativo 1-1. para el cual. sin embargo. el compuesto obtenido en la reacción anterior se usó en lugar de la 2-yodopiridina usada en el Ejemplo preparativo 1-1. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 5: 8.95 (1H. s). 7.91 (1H. t. J=8.0 Hz). 7.76 (1H. d. J=7.3 Hz). 7.40 (1H. dd. J = 7.8. 1.0 Hz). 5.70 (1H. ddt. J=17.1. 10.2. 6.3 Hz). 5.06 (1H. dd. J = 10.2. 1.0 Hz). 4.93 (1H. dd. J = 17.1. 1.2 Hz). 4.81 (2H. d. J=6.3 Hz). 2.59 (4H. s). 1.59 (6H. s). IEP-EM Encontrado: m/z[M+H]+: 358.
Etapa 3) Producción de 2-alil-1-[6-( 1 -h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l]am¡no}-1.2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d]pir¡m¡d¡n-3-ona:
817 mg de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 %) se añadió a una solución de tolueno (20 ml) de 1.10 g del producto anterior. y se agitó durante 20 minutos. 1.61 ml de N.N-diisopropiletilamina y 706 mg de 4-(4-metilpiperazin-1- ¡l)anilina se añadieron al líquido de reacción. y se agitó durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción. se extrajo con acetato de etilo. se lavó con una solución de agua salina saturada. y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó. y el residuo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 0/1. acetato de etilo/etanol = 98/2). Tras concentrar. esta se recristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 5: 8.83 (1H. s). 7.86 (1H. dd. J = 8.0. 7.8 Hz). 7.75 (1H. d. J=7.3 Hz). 7.49 (1H. s a). 7.48 (2H. d. J=9.0 Hz). 7.34 (1H. d. J=7.4 Hz). 6.93 (2H. d. J=9.0 Hz). 5.70 (1H. ddt. J=17.2. 10.0. 6.5 Hz). 5.04 (1H. d. J=10.0 Hz). 4.94 (1H. d. J=17.2 Hz). 4.74 (2H. d. J=6.5 Hz). 3.26 (4H. t. J=4.8 Hz). 2.73 (4H. s a). 2.44 (3H. s). 1.59 (6H. s). IEP-EM Encontrado: m/z[M+H]+ 501.
Ejemplo preparativo 1-1
Producción de 2-alil-6-(met¡lt¡o)-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-3H-p¡razolo[3.4-d]p¡ rimidin-3-ona:
2.4 ml of N.N'-dimetiletilendiamina se añadieron a una solución de 1.4-dioxano (50 ml) de 4.44 g de 2-alil-6-(metiltio)- 1.2-dih¡dro-3H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡mid¡n-3-ona. 3.80 g de yoduro de cobre(I). 5.33 g de 2-yodopiridina y 3.80 g de carbonato de potasio. y se agitó durante toda la noche a 95 °C. El líquido de reacción se enfrió. se añ adió a lo anterior una solución acuosa de amoniaco. y se extrajo con acetato de etilo. se lavó con una solución de agua salina saturada. y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. y se cristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 5: 8.94 (1H. s). 8.52 (1H. d. J=5.1 Hz). 7.90 (2H. d. J=3.5 Hz). 7.29-7.25 (1H. m). 5.68 (1H. ddt. J=17.0. 10.2. 6.3 Hz). 5.05 (1H. d. J=10.2 Hz). 4.91 (1H. d. J=17.0 Hz). 4.85 (1H. d. J=6.3 Hz). 2.58 (3H. s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparación de WEE 1-2
Producción de 3-(2.6-d¡clorofen¡l)-4-¡m¡no-7-[(2'-met¡l-2'.3'-d¡h¡dro-1'H-sp¡ro[ciclopropano-1.4'-¡soau¡nol¡n1-7'- ¡l)am¡no1-3.4-d¡h¡drop¡r¡mido[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona
Una solución de 1-butanol de 1.5 g de 7-cloro-3-(2.6-d¡clorofen¡l)-4-¡m¡no-3.4-d¡h¡drop¡rim¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-2(1H)- ona obtenida en el Ejemplo preparativo 2-1. 1 g de 2'-met¡l-2'.3'-d¡hidro-1'H-sp¡ro[c¡clopropano-1.4'-¡soau¡nol¡n1-7'- amina obtenida en el Ejemplo preparativo 2-2. y 0.83 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato se agitó a 90 durante 15 minutos. El líquido de reacción se enfrió. se diluyó con cloroformo. y la capa orgánica se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y a cont¡nuac¡ón con agua sal¡na saturada. y se secó con sulfato de magnesio anhidro. se filtró. y el disolvente se evaporó. Así obtenido. el compuesto mal purificado se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice para obtener 3-(2.6-diclorofenil)-4-¡m¡no-7-[(2'-met¡l-2'.3'- d¡h¡dro-1'H-sp¡ro[c¡clopropano-1.4'-¡soau¡nol¡n1-7'-¡l)am¡no1-3.4-dih¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona. Esta se disolvió en un disolvente mixto cloroformo/metanol. y 1.5 equivalentes de la solución acuosa de ácido clorhídrico se añadieron a lo anterior. y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente. el disolvente se eliminó por evaporación. y el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener diclorhidrato de 3-(2.6-diclorofenil)-4- im¡no-7-[(2'-met¡l-2'.3'-dih¡dro-1'H-sp¡ ro[ciclopropano-1.4'-¡soau¡nol¡n1-7'-¡l)am¡no1-3.4-dih¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡ n- 2(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6)5:11.83 (1H. s a). 10.05 (1H. s a). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.79-7.68 (1H. m). 7.63-7.59 (2H. m). 7.47 (1H. t. J=8.2 Hz). 7.38 (1H. d. J=8.3 Hz). 6.63 (1H. d. J=8.5 Hz). 3.59 (2H. s). 2.44 (2H. s). 2.32 (3H. s). 0.90-0.81 (4H. m) IEP-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 494
Ejemplo preparativo 2-1
Producción de 7-cloro-3-(2.6-d¡clorofen¡l)-4-¡m¡no-3.4-dih¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona
1.12 g de hidruro de sodio se añadieron a una solución de N.N-dimetilformamida (35 ml) de 3.0 g de 4-amino-2- cloropirimidina-5-carbonitrio. y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. 4.38 g de isocianato de 2.6- diclorofenilo se añadieron al líquido de reacción. y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción. y la capa orgánica se lavó. Esta se lavó con agua salina saturada. se secó con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El sólido precipitado se solidificó en un disolvente mixto de metanol/acetato de etilo. y se capturó mediante filtración para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 5: 9. (1H. s). 7.66 (2H. d. J=8.2 Hz). 7.53 (1H. t. J=8.2 Hz) IEP-EM Encontrado: m/z [M+H1 342
Ejemplo preparativo 2-2
Producción de 2'-met¡l-2'.3'-dih¡dro-1'H-sp¡ro[c¡clopropano-1.4'-¡soau¡nol¡n1-7'-am¡na
10
15
20
25
30
35
40
Etapa 1) Producción de 1-(2-cianofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo:
1,5 g de bromuro de tetra-n-butilamonio, 6,5 g de 1,2-dibromoetano y 20 ml de una solución acuosa al 50 % de hidróxido sódico se añadieron a una solución de tolueno (40 ml) de 4,0 g de 2-cianofenilacetato de metilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de un compuesto incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDClj) 5: 7,66 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,55 (1H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,43-7,36 (2H, m), 3,66 (3H, s), 1,82 (2H, c, J=3,7 Hz), 1,30 (2H, c, J=3.7 Hz) IEP-EM Encontrado: m/z [M+H] 202
Etapa 2) Producción de monoclorohidrato 1-[2-(aminometil)fenil]ciclopropanocarboxilato de metilo:
1,6 g de paladio al 10 % sobre carbono se añadió a una solución de etanol (50 ml) de 2,95 g del compuesto obtenido en la Etapa 1) de la reacción anterior, y se agitó con dos atmósferas de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El complejo de paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el producto en bruto se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,47 (2H, s), 7,55 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,38 (3H, td, J = 7,2, 2,1 Hz), 7,36-7,29 (2H, m), 4,04 (2H, d, J=4,9 Hz), 3,54 (3H, s), 1,61-1,56 (2H, m), 1,33-1,29 (2H, m) IEP-EM Encontrado: m/z [M+H] 206
Etapa 3) Producción de 1',2'-dihidro-3'H-spiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-3'-ona:
4 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N se añadieron a una solución de metanol (50 ml) de 3,2 g del compuesto obtenido en la Etapa 2) de la reacción anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, y el metanol se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (CDCh) 5: 7,23 (1H, td, J = 7,8, 1,1 Hz), 7,18 (1H, td, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 4,69 (2H, d, J=1,5 Hz), 1,85 (2H, c, J=3,7 Hz), 1,24 (2H, c, J=3.7 Hz) IEP-EM Encontrado: m/z [M+H] 174
Etapa 4) Producción de 7'-nitro-1',2'-dihidro-3'H-spiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-3'-ona:
1,3 g de nitrato de potasio se añadieron por partes a una solución de ácido sulfúrico (60 ml) de 2,1 g del compuesto obtenido en la anterior reacción 3), lo que tardó 5 minutos, y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 minutos. La líquido de reacción se vertió en agua/hielo, el cristal precipitado se capturó mediante filtración, y se lavó con agua para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla) 5: 8,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,01 (1H, t, J=2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,30 (1H, s), 4,78 (2H, d, J=1,5 Hz), 2,01 (2H, c, J=4,1 Hz), 1,35 (2H, c, J=4.1 Hz) IEP-EM Encontrado: m/z [M+H] 219
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Etapa 5) Producción de 7'-nitro-1',2'-dihidro-3'H-spiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]:
Con enfriamiento con hielo, 6,3 g de complejo de boro triflururodietil éter se añadió a una suspensión de tetrahidrofurano de 1,3 g de borohidruro de sodio, y se agitó durante 1 hora. Una solución en tetrahidrofurano (100 ml) de 2,4 g del compuesto obtenido en la reacción de la Etapa 4) anterior se añadió al líquido de reacción y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. El líquido de reacción se enfrió, y a continuación se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en etanol, se añadió al mismo ácido clorhídrico 5 N, y se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. El líquido de reacción se enfrió, a continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de potasio. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título. IEP-EM Encontrado: m/z [M+H] 205
Etapa 6) Producción de 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]:
1,5 g de cianoborohidruro de sodio se añadieron a una solución de metanol (50 ml) del compuesto (2,3 g) obtenido en la reacción de la Etapa 5 anterior), 2,7 ml de una solución acuosa de formaldehído al 37 %, y 0,7 ml de ácido acético, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El líquido de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el metanol se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (CDCla) 5: 7,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,77 (2H, s), 2,57 (2H, s), 2,48 (3H, s), 1,16-1,12 (2H, m), 1,10-1,06 (2H, m) IEP-EM Encontrado: m/z [M+H] 219
Etapa 7) Producción de 2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-amina:
800 mg de paladio al 10 % sobre carbono se añadió a una solución de etanol (20 ml) de 1,7 g del compuesto obtenido en la Etapa 6) de la reacción anterior, y se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. El complejo de paladio-carbono se eliminó mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice básica (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN rH (CDCla) 5: 6,50-6,48 (2H, m), 6,38-6,36 (1H, m), 3,61 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,49 (2H, s), 2,42 (3H, s), 0,91 (2H, dd, J = 6,3, 4,6 Hz), 0,81 (2H, dd, J=6,3, 4,6 Hz) IEP-EM Encontrado: m/z [M+H] 189
Ejemplo 3
Materiales y Métodos generales
A. Cultivo celular, ensayos de proliferación y desactivación genética del ARNip de MYT1
Todas las líneas celulares de cáncer se hicieron crecer en medio recomendado por el proveedor de la línea celular (ATCC). El medio de cultivo de tejido, el suero y los suplementos se adquirieron a Sigma-Aldrich® (St. Louis, MO). Para el cribado del ensayo de proliferación (Figura 1), las células se sembraron en placas de cultivo de tejido de 384 pocillos y crecieron con tratamiento de compuesto o vehículo. Después de 96 horas, Se usó CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI) de acuerdo con el protocolo del fabricante para aproximar el contenido celular. Las muestras se analizaron por triplicado y el crecimiento se calculó como el valor bruto de CellTiter-Glo de muestras tratadas con respecto a los pocillos de control tratados con vehículo.
Para los estudios de desactivación génica, NCI-H460 y KNS62, dos líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico, American Type Culture Collection, Manassas, VA, se transfectaron con combinados de ARNip (SMARTpool, Dharmacon, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) con cualquiera de las secuencias no dirigidas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
control o con secuencias de PKMYT1. Las células se sembraron 48 horas después de la transfección en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos, y el día siguiente se trataron con el compuesto o con vehículo durante 72 horas. Para aproximar el contenido celular, se usó Via-Light (Lonza, Basel, Suiza) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Las muestras se analizaron por triplicado, y el crecimiento se calculó determinando el porcentaje de valor bruto del control para cada tratamiento.
B. Transferencia Western
Las células se lisaron en reactivo de extracción de proteínas de mamíferos (MPER, Thermo Fisher 78505, Waltham, MA) y posteriormente se sometieron a SDS-PAGE y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa PVDF. Los anticuerpos utilizados en la transferencia Western procedían de las siguientes fuentes: CDK1 total, pCDKlY15, pCDK1T14, pCHK1S345, pStathminS38, pLaminA/CS22, motivo sustrato CDK, yH2AX, Ciclina A, y PKMYT1 total de Cell Signaling Technologies (Beverly, MA); actina-HRP de Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA); anticuerpos secundarios dirigidos contra IgG de ratón y conejo conjugados con HRP de GE Healthcare (Waukesha, WI). Las transferencias se expusieron con sustrato quimioluminiscente SuperSignal West Femto (Thermo Fisher Pierce, Waltham, MA).
C. Citometría de flujo
Para detectar roturas del ADN bicatenario, las células se tiñeron con un anticuerpo dirigido contra yH2AX (S139) conjugado con aFITC (kit 17-344, Millipore, Billerica, MA) tras haberse fijado durante la noche en solución yoduro de propidio (PI) al 70 % en etanol. RNasa (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) se usó para detectar el contenido de ADN total. Para los estudios relativos a la mitosis prematura, se añadió un anticuerpo dirigido contra pHH3-Alexa 647 (BD Biosciences 558217).
Para los estudios de sincronización, las células se incubaron en medio exento de suero durante 36 horas, seguido por rellenado con FBS al 20 %. Una hora antes de la cada recogida, las células se pulsaron con bromodeoxiuridina 10 pM (BrdU). Las células se fijaron y se tiñeron para determinar el contenido de BrdU y ADN con un anticuerpo dirigido contra BrdU conjugado con FITC y colorante 7-aminoactinomicina-D (7-AAD), respectivamente, de acuerdo con las instrucciones de BD Pharmingen™ FITC BrdU Flow Kit (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ). Todos los datos citométricos se recogieron en el citómetro de flujo BD LSR II usando el programa informático BD FACS Diva™ (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ), y los resultados se analizaron en la versión FlowJo 7.5.
D. Estudios de eficacia in Vivo
Ratones hembra CD-1 Nu/Nu de 5-6 semanas de edad se obtuvieron de Charles River Laboratories (Wilmington, DE) y se alojaron en la instalación de cuidado animal de los solicitantes en condiciones normalizadas de laboratorio y recibieron pienso 2018S autoclavable (Harlan Laboratories, Indianapolis, IN) y agua ad libitum. El protocolo fue aprobado por el comité de cuidado y uso animal interno de los solicitantes. Los ratones se inocularon con células (Matrigel:PBS 1:1) por vía subcutánea (SC) en el flanco derecho. Cuando el volumen tumoral alcanzó 200 mm3 (+/- 50) ratones se emparejaron de forma que cada grupo tuviera una media y desviación estándar similar. El volumen tumoral y los pesos corporales se registraron quincenalmente. Los ratones recibieron cuatro ciclos de tratamiento con dosis diarias (BID) durante dos días, recibiendo vehículo o WEE1-1 (60 mpk).
Ejemplo 4
La inhibición de WEE 1 perturba la proliferación celular en diferentes líneas celulares
La pérdida de la expresión de WEE 1 en ratones mediante direccionamiento genético es letal, perturbando el desarrollo incluso antes de que los embriones alcancen el estado de blastocitos (día preembrionario 3,5). Este fenotipo está causado por la apoptosis y mitosis prematura en embriones, así como por daños en el ADN en los fibroblastos embriónicos de ratón que carecen del gen WEE1 (Tominaga, Y., et al., J. Biol. Sciences, 2006, 2(4): 161-170). Además, el silenciamiento mediado por ARNi de WEE1 conduce a una viabilidad alterada en numerosas líneas celulares humanas transformadas. WEE1-1 es un potente inhibidor de WEE1 competitivo del ATP y sensibiliza las células cancerosas al daño exógeno en el ADN (Hirai, H., et al., Mol. Cancer Ther., 2009, 8(11):2992- 3000). Los solicitantes usaron este inhibidor de molécula pequeña para investigar los efectos de la inhibición farmacológica de WEE 1 en un panel diverso de líneas de células tumorales humanas (Figura 1).
Se observó una amplia gama de respuestas cuando 522 líneas de cáncer, que representaban 16 tipos diferentes de tumores, se cribaron con WEE1-1 en un ensayo de proliferación celular (Figura 1). Los valores de CE50 estuvieron comprendidos de < 0,1 pM en 2 % (9/522) a > 1 pM en 19 % (98/522) para las líneas celulares analizadas. La comparación entre valores medios de CE50 de los diferentes tipos tumorales reveló que, como grupo, las líneas celulares de cáncer colorrectal eran menos sensibles (valor medio de la CE50 = 1,16 pM, n = 66, intervalo 0,17 a >10 pM) y que las líneas de células tumorales de neuroblastoma eran, de promedio, más sensibles al tratamiento con WEE1-1 (valor medio de la CE50 = 0,28 pM, n = 7, intervalo de 0,12 a 0,45 pM). El tamaño de muestra del último grupo fue limitado, pero el hallazgo de que las células de neuroblastoma tendían a ser más sensibles a la inhibición
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
de WEE1 es consistente con hallazgos recientes (Russell et al., manuscrito enviado). Es notable que muchas líneas celulares continuarán creciendo y dividiéndose incluso en presencia de concentraciones más elevadas de WEE1-1. Estos datos demuestran el potencial antiproliferativo de la inhibición farmacológica de WEE1 y la diversidad entre líneas de células tumorales humorales.
Ejemplo 5
La inhibición de WEE1 activa la respuesta al daño en el ADN
Los cribados genómicos funcionales y los estudios de validación han demostrado que la inactivación genética de WEE conduce a roturas del ADN bicatenario y a la activación de la respuesta al daño en el ADN (DDR). Los solicitantes utilizaron pCHK1S345 como un marcador de la DDR activada para examinar el efecto de la inhibición farmacológica de WEEs en seis líneas celulares de sensibilidad variable a WEE1-1: ES-2 (EC50 = 2,56 nM), A2058 (EC50 = 22,5 nM), A431 (EC50 = 170 nM), A427 (EC50 = 116 nM), KNS62 (EC50 = 487 nM), y NCI-H460 (EC50= 535 nM). Las transferencias Western de pCHK1S345 demostraron una activación dependiente de la dosis de DDR en las seis líneas celulares, y una evidencia de un aumento en pCHK1S345 con una cantidad tan baja como 50 nM de WEE1-1 en las líneas celulares más sensibles, es decir, ES-2, A2058, A431, y A427 (Figura 2A). Una actividad CDK elevada como resultado del tratamiento con WEE1-1 se confirmó en las células ES-2 (Figura 8A). Como se esperaba, también se observó una reducción en pCDK1Y15 dependiente de la dosis en las seis líneas celulares, proporcionando un vínculo entre la inducción de la DDR y la actividad CDK elevada como resultado de la inhibición de WEE. La fosforilación de CDK1 y CDK2 en T14 mediante PKMYT1 también es conocida por alterar la actividad quinasa CDK1/2 y WEE1-1 inhibe PKMYT1 in vitro a concentraciones aproximadamente 100 veces las necesarias para inhibir WEES (Hirai, H., et al., 2009). Los solicitantes se preguntaron si los niveles de pCDK1T14 se veían afectados por concentraciones de WEE1-1 que inducían daños en el ADN. Con la posible excepción de la línea celular A427, los solicitantes no observaron un efecto dependiente de WEE1-1 sobre pCDK1T14 (Figura 2A).
Ejemplo 6
L inhibición de WEE perturba la dinámica de la fase S y la integridad de la replicación del ADN
Para comprender donde se produce el daño en el ADN dependiente de WEE1-1, los solicitantes analizaron células de cáncer de ovario TOV21G mediante citometría de flujo. En células TOV21G con crecimiento exponencial, 1 % a 2 % de la población mostró tinción positiva para el marcador de roturas en el ADN bicatenario yH2AX. Sin embargo, un periodo de tratamiento con WEE1-1 tan corto como 2 horas dio como resultado un 23 % con tinción positiva para YH2AX (Figura 2B, panel izquierdo). El contenido cromosómico de las células positivas para yH2AX fue >2 N, lo que sugiere que el daño en el ADN derivado de la inhibición de WEES se produce durante o después del inicio de la replicación del ADN en la fase S. Cuando las células TOV21G se trataron con WEE1-1 y se marcaron en pulsos con BrdU, el daño en el ADN se detectó casi exclusivamente en las células positivas para BrdU (95 % a 2 horas, 92 % a 6 horas) que respalda la observación de los solicitantes de que las roturas del ADN bicatenario son una consecuencia de la inhibición de WEE1 durante la replicación del ADN (Figura 2B, panel derecho).
Se esperaba que las roturas cromosómicas en fase S activaran los puntos de control en la replicación del ADN y ralentizaran el progreso a través de la fase S. Se llevaron a cabo estudios de sincronización celular para confirmar esta expectativa. Las líneas celulares ES-2 se seleccionaron para estos estudios porque eran más susceptibles que otras líneas celulares para la sincronización de G1 inducida por la retirada de mitógeno tras la privación del suero (no se muestran los datos). Otros enfoques de la sincronización en la fase S (por ejemplo, bloque doble timidina, afidicolina, hidroxiurea, actinomicina D, etc.) no se utilizaron porque estos métodos pueden inducir por separado los daños en el ADN, y pueden suponer una perturbación den la dinámica de la replicación del ADN. Como se muestra en la Figura 3A, la retirada de suero durante 36 horas no detuvo completamente las células ES-2 en G1. Sin embargo, la adición de FBS al 20 % provocó que las células ES-2 tratadas con vehículo doblaran su población en fase S en aproximadamente un 40 % en 8 horas con un máximo al 50 % de 12 a 14 horas. Por el contrario, cuando se incluyó el tratamiento con WEE1-1 con adición de FBS al 20 %, no hubo cambio detectable en la población de la fase S durante 8 horas, y los niveles máximos (aproximadamente 50 %) se retrasaron hasta 24 horas después del FBS (Figura 3A). Incluso con este máximo, la intensidad media de la fluorescencia del BrdU incorporado fue mucho más bajo en WEE1-1 en comparación con las células tratadas con vehículo, lo que sugiere una replicación del ADN más lenta en la población positiva para BrdU. El análisis mediante transferencias Western presentado en la Figura 3A confirmó la progresión retrasada de la fase S (ciclina A), una activación más rápida y sólida de la DDR (pCHK1S345), y la inhibición de la actividad de la quinasa WEE1 (pCDK1Y15) en las células tratadas con WEE1-1 con respecto a las células tratadas con vehículo. Curiosamente, la fosforilación de pCDK1Y15 aumentó durante el periodo temporal de 24 horas en las células ES-2. El grado de roturas del ADN bicatenario (yH2AX) inducido por 24 horas de tratamiento con WEE1-1 fue apreciablemente mayor en condiciones de estimulación mitógena donde se observa un brusco aumento de la replicación del ADN en comparación con las células que no se habían vuelto a estimular (Figura 3B y Figura 9).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Daño en el ADN como consecuencia citotóxica principal de la inhibición del WEE1
WEES es necesario para la activación temporal de ambas quinasas CDK2 y CDK1 en las fases S y G2 del ciclo celular, respectivamente. La inhibición de WEE1, por lo tanto, se esperaba que condujera a defectos de la fase S (roturas del ADN bicatenario durante la replicación del ADN) y defectos G2-M (mitosis prematura). Para evaluar si uno o ambos de estos efectos son necesarios o suficientes para la sensibilidad a WEE1-1, yH2AX y la histona fosforilada H3 (pHH3), un marcador de la mitosis, a concentraciones citotóxicas (CE90) de WEE1-1 se examinaron en tres líneas celulares sensibles, A2058, HT-29, y LoVo. Después de 24 horas de tratamiento con WEE1-1, el porcentaje de células positivas para pHH3 se incrementó par las tres líneas celulares (Figura 4). De las tres líneas, solamente las células HT-29 contenían una población mitótica notable, 43 % con ADN 4N y 23 % con < ADN 4N, lo que indica mitosis prematura de las células en fase S sin completar la replicación del ADN. Sin embargo, se observó una población celular positiva para H2AX notable para las tres líneas celulares después del tratamiento con WEE 1-1 (8 % en A2058, 59 % en HT-29, 27 % en LoVo). Sin desear quedar ligados a teoría alguna, estos datos sugieren que la inducción de roturas del ADN bicatenario (yH2AX) en lugar de la mitosis prematura (pHH3) fue la principal consecuencia citotóxica de la inhibición de WEE1 mediante WEE1-1 en líneas celulares sensibles.
Ejemplo 8
Actividad antitumoral in vivo derivada de la inhibición de WEE
Para determinar el efecto del tratamiento con WEE1-1 en monoterapia sobre el crecimiento tumoral in vivo a dosis toleradas, se estableció la dosis máxima tolerada (MTD) en 60 mg por kg para dos dosis diarias (BID). La pérdida de peso corporal durante el curso de un estudio de28 días a esta dosis y posología no superó el 5 % en el grupo tratado (no se muestran los datos). WEE1-1 inhibió la proliferación en la línea celular de cáncer de pulmón no microcítico, A427 a bajas concentraciones (CE50 = 116 nM) e indujo rápidamente la respuesta al daño en el ADN (Figura 2A). En el modelo de xenoinjerto A427model, el tratamiento con WEE1-1 produjo regresión hasta aproximadamente un 50 % del volumen tumoral medio inicial (Figura 5A). El análisis de los tumores individuales mostró que 9 de los 10 tumores iA427 tratados con vehículo crecieron de 2 a 6 veces respecto a su volumen inicial (Figura 5B). Por el contrario, los volúmenes finales de los 10 tumores tratados con WEE1-1 fueron menores que sus volúmenes iniciales (Figura 5B). Los efectos contra el crecimiento tumoral del tratamiento con WEE1-1 en monoterapia se observaron en modelos de xenoinjerto adicionales (Figura 5C): la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) fue del 92 % en el modelo SK-MES-1 NSCLC, 13 % de regresión del tumor en un modelo de tumor colorrectal LoVo, 88 % de la TGI en un modelo de tumor epidermoide A431, y 64 % de la TGI en un modelo NCI-H2122 NSCLC. El TGI porcentual se calculó como 100-(100 * AT/AC) si AT > 0 donde AT = volumen final medio - volumen inicial medio del grupo tratado y AC = volumen final medio- volumen inicial medio del grupo tratado con vehículo control. En su conjunto, estos datos demuestran el potencial terapéutico antitumoral de la inhibición de WEE1 a dosis bien toleradas de WEE1-1.
Ejemplo 9
La expresión de PKMYT1 afectó a la sensibilidad al inhibidor de WEES
La expresión de WEE1 es fundamental para la viabilidad embriónica (Tominaga, Y., et al., 2006) y la mayoría de las líneas celulares de cáncer cribadas muestran al menos cierto grado de sensibilidad al tratamiento con WEE1-1 (Figura 1). Sin embargo, no todas las líneas celulares son igualmente susceptibles a la inhibición de WEE1 y las CE50 antiproliferativas tienen un intervalo de al menos 10 veces (Figura 1). Los solicitantes han descubierto en el presente documento que un determinante potencial de la sensibilidad a la inhibición de WEE1 es la actividad de una quinasa inhibidora de CDK funcionalmente relacionada, PKMYT1. La fosforilación de CDK1 o CDK2 en cualquiera de los dos sitios del extremo N, T14 o Y15, produce la inactivación de esta quinasa a pesar de la presencia de un ligando de ciclina que por otra parte es activador (ciclina B o ciclina A, respectivamente). Se sabe que WEE1 fosforila Y15 de CDK1 y CDK2, y se ha demostrado que PKMYT1 inhibe de forma similar CDK1 y CDK2 mediante la fosforilación en T14 y/o Y15 (Mueller, P.R., et al., Science, 1995, 270(5233):86-90).
En el presente documento, los solicitantes utilizaron la desactivación genética con ARNip para evaluar si la expresión de PKMYT1 puede alterar específicamente la respuesta a la inhibición de WEE1 en dos líneas celulares, NCI-H460 y KNS62. Estas líneas se seleccionaron porque demuestran una relativa insensibilidad al tratamiento con WEE1-1 y tienen una expresión relativamente elevada de PKMYT1 (no se muestran los datos). Las células se transfectaron con una combinación de cuatro ARNip diferentes, todos dirigidos a PKMYT1, y se analizaron en ensayos de proliferación para determinar la sensibilidad a diferentes agentes citotóxicos (Figura 6A). Como se ilustra en la Figura 6A, Las CE50 antiproliferativas de WEE1-1 para NCI-H460 (n = 3) y KNS62 (n = 2) pasaron de 677 nM a 104 nM y de 487 nM a 93 nM, respectivamente, cuando PKMYT1 se desactivó genéticamente. De manera notable, el efecto máximo del tratamiento con WEE1-1 no se vio afectado por el agotamiento de PKMYT1. Usando las veces de cambio en la CE50 como medidas de potenciación, PKMYT1 potenció WEE1-1 un promedio de 4,7 veces en células NCI-H460 (n=3) y 4,9 veces en células KNS62 (n=2). La especificidad de la sensibilización dependiente de PKMYT1 para WEE1-1 se confirmó mediante curvas de respuestas a las dosis idénticas en células transfectadas
5
10
15
20
25
30
con ARNip de PKMYT1 tanto de control (CT) como tratadas con carboplatino, un inhibidor de MEK (PD-0325901), o doxorrubicina (Figura 6A). El análisis mediante transferencias Western de células KNS62 (Figura 6B) indicó que la desactivación genética de PKMYT1 dio como resultado una fosforilación inicial de CDK1 y 2 en Y15 algo menor y una fosforilación inicial en T14 notablemente reducida (hilera 9 comparada con las hileras 1 y 5). La desactivación genética de PKMYT1 también condujo a un aumento global tanto en pCHK1S345 como en yH2Ax. Esto fue coherente con la observación de que la citotoxicidad mediada por WEE1-1 da como resultado daño en el ADN (Figuras 4A y 4B) y que la desactivación genética de PKMYT1 da como resultado una mayor sensibilidad a WEE1-1 y su efecto antiproliferativo (Figura 6B).
En lo que la desactivación genética de PKMYT1 conduce a un aumento en la sensibilidad a WEE1-1, los solicitantes plantearon la posibilidad de que una baja expresión de PKMYT1 también pueda ser predictiva de la mayoría de las líneas celulares sensibles a WEE1-1. Para validar esta hipótesis, se evaluó un panel de 522 líneas celulares para determinar los niveles de ARNm de PKMYT1 usando la Broad-Novartis Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), una base de datos de líneas celulares disponible para el público, de la colaboración entre el Broad Institute (Cambridge, MA) y el Novartis Institute for Biomedical Research (Cambridge, MA) y su Genomics Institute de la Novartis Research Foundation (San Diego, CA) (Stransky, B. C., et al., Nature, 2012, 483:603-807). De las 522 líneas celulares de cáncer cuya sensibilidad para WEE1-1 se sometió a ensayo, los datos de expresión de TPKMYT1 estaban disponibles para 305 líneas. Una representación gráfica de la expresión relativa de PKMYT1 según la base de datos CCLE frente a los datos de la respuesta de la línea celular observada a 450 nM de WEE1-1 no demostró una correlación entre el ARNm de PKMYT1 y la sensibilidad a WEE1-1 (Figura 7A). Sin embargo, 24 de las 33 líneas celulares (73 %) que resultaron destruidas por el tratamiento con WEE1-1 a 450 nM (respuesta < 0,25 en una escala ajustada, indicado por la línea discontinua en la Figura 7a) presentaban un nivel de expresión inferior a la media, es decir, 413 ± 154, para el ARNm de PKMYT1.
Para someter a ensayo adicionalmente la hipótesis de que la expresión de PKMYT1 era predictiva de la sensibilidad a WEE1-1, se seleccionaron 13 líneas celulares adicionales de la base de datos CCLE que previamente no se habían tratado con WEE1-1. Los valores de las CE50 antiproliferativas de WEE1-1 en estas 13 líneas celulares se correlacionó tanto con la expresión del ARNm (Figura 7B, panel de la izquierda) y los niveles de proteína (Figura 7B, panel de la derecha) de PKMYT1. Tomados en su conjunto, estos datos respaldan la hipótesis de que una baja expresión de PKMYT1 era predictiva de líneas celulares sensibles a WEE1-1, es decir, sensibilidad al tratamiento con WEE1-1.
Claims (13)
- 51015202530354045505560REIVINDICACIONES1. Un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con un cáncer asociado a la quinasa WEE1, comprendiendo el uso:(a) medir el nivel de expresión génica de PKMYT1 en una muestra biológica que comprende células cancerosas obtenidas de dicho paciente y en una muestra de control;(b) determinar si el nivel de expresión génica en dicha muestra del paciente está por encima o por debajo del nivel en dicha muestras de control;(c) seleccionar a dicho paciente para el tratamiento con un inhibidor de WEE1, en donde el nivel del biomarcador predictivo de dicha muestra de paciente está por debajo del de la muestra de control; y(d) administrar un inhibidor de WEE1 al paciente seleccionado.
- 2. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha muestra de control se obtiene de uno o más sujetos que están libres de la enfermedad o que no se han diagnosticado con un cáncer asociado a la quinasa WEE1.
- 3. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de WEE1 es WEE1- 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o WEE1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho inhibidor WEE1 es WEE1-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 5. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho inhibidor WEE1 es WEE1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. Un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento de un paciente de cáncer sensible al tratamiento con un inhibidor de WEE1 que comprende:(a) medir el nivel de expresión génica de PKMYT1 en una muestra biológica que comprende células cancerosas obtenidas de dicho paciente y en una muestra de control;(b) determinar si el nivel de expresión génica en dicha muestra del paciente está por encima o por debajo del nivel en dicha muestras de control;(c) identificar dicho paciente sensible para su tratamiento con un inhibidor de WEE1, en donde el nivel de PKMYT1 en dicha muestra de paciente está por debajo del de la muestra de control; y(d) administrar un inhibidor de WEE1 al paciente sensible.
- 7. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha muestra de control se obtiene de uno o más sujetos que están libres de la enfermedad o que no se han diagnosticado con un cáncer asociado a la quinasa WEE1.
- 8. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho inhibidor de WEE1 es WEE1- 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o WEE1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 9. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho inhibidor WEE1 es WEE1-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 10. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho inhibidor de WEE es WEE1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 11. El inhibidor de WEE1 para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho cáncer es un cáncer asociado a la quinasa WEE1 seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de ovarios, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica y linfoma de Hodgkin.
- 12. Un inhibidor de WEE1 para su uso en el tratamiento de un paciente de cáncer asociado a la quinasa WEE1, en donde el inhibidor de WEE1 es WEE1-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o WEE1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde las células cancerosas de dicho paciente a tratar se caracterizan por una baja expresión de PKMYT1.
- 13. El inhibidor de WEE para usar de acuerdo con la reivindicación 12 en donde el inhibidor de WEE1 es WEE1-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261730795P | 2012-11-28 | 2012-11-28 | |
US201261730795P | 2012-11-28 | ||
PCT/US2013/071377 WO2014085216A1 (en) | 2012-11-28 | 2013-11-22 | Compositions and methods for treating cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2651347T3 true ES2651347T3 (es) | 2018-01-25 |
Family
ID=50828365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13858495.8T Active ES2651347T3 (es) | 2012-11-28 | 2013-11-22 | Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9655899B2 (es) |
EP (1) | EP2925888B1 (es) |
JP (1) | JP6290237B2 (es) |
KR (1) | KR102161331B1 (es) |
AU (1) | AU2013352568B2 (es) |
BR (1) | BR112015012295A8 (es) |
CA (1) | CA2892361A1 (es) |
CY (1) | CY1119676T1 (es) |
DK (1) | DK2925888T3 (es) |
ES (1) | ES2651347T3 (es) |
HK (1) | HK1209798A1 (es) |
HR (1) | HRP20180002T1 (es) |
HU (1) | HUE035662T2 (es) |
LT (1) | LT2925888T (es) |
ME (1) | ME02925B (es) |
MX (1) | MX363243B (es) |
NO (1) | NO2941224T3 (es) |
PL (1) | PL2925888T3 (es) |
PT (1) | PT2925888T (es) |
RS (1) | RS56680B1 (es) |
RU (1) | RU2660349C2 (es) |
SI (1) | SI2925888T1 (es) |
WO (1) | WO2014085216A1 (es) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2020-06-09 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
CN105263931B (zh) | 2013-04-19 | 2019-01-25 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
EP3617205B1 (en) | 2015-02-20 | 2021-08-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US20180325902A1 (en) * | 2015-11-06 | 2018-11-15 | The Penn State Research Foundation | Compositions and methods relating to cancer |
US10280348B2 (en) * | 2017-01-31 | 2019-05-07 | Prc-Desoto International, Inc. | Low density aerospace compositions and sealants |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US10807994B2 (en) | 2017-10-09 | 2020-10-20 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US11299493B2 (en) | 2017-10-09 | 2022-04-12 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US11466004B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-10-11 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
JP2021523118A (ja) | 2018-05-04 | 2021-09-02 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Fgfr阻害剤の塩 |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
CN113939296A (zh) | 2019-04-09 | 2022-01-14 | 诺维逊生物股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
US20220162229A1 (en) * | 2019-04-09 | 2022-05-26 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20220168313A1 (en) * | 2019-04-09 | 2022-06-02 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
AU2020366006A1 (en) | 2019-10-14 | 2022-04-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
KR20220119428A (ko) * | 2019-12-20 | 2022-08-29 | 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 | 복합제 |
BR112022012284A2 (pt) * | 2019-12-20 | 2022-08-30 | Recurium Ip Holdings Llc | Combinações |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
MX2022012181A (es) * | 2020-04-01 | 2023-01-30 | Engine Biosciences Pte Ltd | Metodos y composiciones para tratar cancer. |
JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
CN113735863A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-03 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺 |
PT118269A (pt) | 2022-10-20 | 2024-04-22 | Univ Aveiro | Pkmyt1 for use in regenerative medicine |
Family Cites Families (393)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3126375A (en) | 1964-03-24 | Chioacyl | ||
US2789118A (en) | 1956-03-30 | 1957-04-16 | American Cyanamid Co | 16-alpha oxy-belta1, 4-pregnadienes |
US2990401A (en) | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
US3048581A (en) | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
US3749712A (en) | 1970-09-25 | 1973-07-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Triamcinolone acetonide esters and process for their preparation |
SE378109B (es) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
SE378110B (es) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
US3996359A (en) | 1972-05-19 | 1976-12-07 | Ab Bofors | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith |
US4319039A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4294926A (en) | 1979-06-15 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
JPS5889191A (ja) | 1981-11-20 | 1983-05-27 | Sankyo Co Ltd | 3−ヒドロキシ−ml−236b誘導体の製造法 |
US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4911165A (en) | 1983-01-12 | 1990-03-27 | Ethicon, Inc. | Pliabilized polypropylene surgical filaments |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5525464A (en) | 1987-04-01 | 1996-06-11 | Hyseq, Inc. | Method of sequencing by hybridization of oligonucleotide probes |
US5202231A (en) | 1987-04-01 | 1993-04-13 | Drmanac Radoje T | Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes |
US4885314A (en) | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4782084A (en) | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
US5030447A (en) | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
US5700637A (en) | 1988-05-03 | 1997-12-23 | Isis Innovation Limited | Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays |
US4916239A (en) | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
EP0360390A1 (en) | 1988-07-25 | 1990-03-28 | Glaxo Group Limited | Spirolactam derivatives |
GB8822228D0 (en) | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Southern E M | Support-bound oligonucleotides |
US5118853A (en) | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
US5290946A (en) | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
MX18467A (es) | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
US4929437A (en) | 1989-02-02 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors |
US5164372A (en) | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US5189164A (en) | 1989-05-22 | 1993-02-23 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
US5547839A (en) | 1989-06-07 | 1996-08-20 | Affymax Technologies N.V. | Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection |
US5527681A (en) | 1989-06-07 | 1996-06-18 | Affymax Technologies N.V. | Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds |
US5424186A (en) | 1989-06-07 | 1995-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
US5242974A (en) | 1991-11-22 | 1993-09-07 | Affymax Technologies N.V. | Polymer reversal on solid surfaces |
US6551784B2 (en) | 1989-06-07 | 2003-04-22 | Affymetrix Inc | Method of comparing nucleic acid sequences |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
DE3924454A1 (de) | 1989-07-24 | 1991-02-07 | Cornelis P Prof Dr Hollenberg | Die anwendung von dna und dna-technologie fuer die konstruktion von netzwerken zur verwendung in der chip-konstruktion und chip-produktion (dna chips) |
PH27357A (en) | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
FI97540C (fi) | 1989-11-06 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
FR2654725B1 (fr) | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2654726B1 (fr) | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. |
EP0430881A3 (en) | 1989-11-29 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Photochromic compounds, process for their preparation and their use |
GB8929070D0 (en) | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
UA41251C2 (uk) | 1990-01-04 | 2001-09-17 | Пфайзер, Інк. | Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі |
US5232929A (en) | 1990-11-28 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use |
US5321032A (en) | 1990-02-15 | 1994-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds and pharmaceutical compositions thereof |
US5288644A (en) | 1990-04-04 | 1994-02-22 | The Rockefeller University | Instrument and method for the sequencing of genome |
US5420245A (en) | 1990-04-18 | 1995-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas | Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase |
JPH072740B2 (ja) | 1990-06-01 | 1995-01-18 | フアイザー・インコーポレイテツド | 3―アミノ―2―アリールキヌクリジン |
BR9106665A (pt) | 1990-07-23 | 1993-06-08 | Pfizer | Derivados de quinuclidina |
AU651145B2 (en) | 1990-09-28 | 1994-07-14 | Pfizer Inc. | Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles |
GB9023116D0 (en) | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
DE69114117T2 (de) | 1990-12-21 | 1996-03-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Neue Verwendung von Peptidderivat. |
JPH0733385B2 (ja) | 1991-01-10 | 1995-04-12 | フアイザー・インコーポレイテツド | 物質pの拮抗薬としてのn−アルキルキヌクリジニウム塩 |
DE69220258T2 (de) | 1991-02-11 | 1997-12-18 | Merck Sharp & Dohme | Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung |
WO1992015585A1 (en) | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Pfizer Inc. | 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives |
US5747469A (en) | 1991-03-06 | 1998-05-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53 |
RU2105001C1 (ru) | 1991-03-26 | 1998-02-20 | Пфайзер Инк. | Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов |
FR2677361A1 (fr) | 1991-06-04 | 1992-12-11 | Adir | Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2676055B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2676053B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2676442B1 (fr) | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2676446B1 (fr) | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2676443B1 (fr) | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. |
FR2676447B1 (fr) | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation. |
BR9206044A (pt) | 1991-05-22 | 1995-03-01 | Pfizer | 3-aminoquinuclidinas substituídas |
US5292726A (en) | 1991-05-22 | 1994-03-08 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
DE9290063U1 (de) | 1991-05-31 | 1994-02-24 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Chinuclidin-Derivate |
GB9113219D0 (en) | 1991-06-19 | 1991-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
WO1993000331A1 (en) | 1991-06-20 | 1993-01-07 | Pfizer Inc. | Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
TW202432B (es) | 1991-06-21 | 1993-03-21 | Pfizer | |
US5288730A (en) | 1991-06-24 | 1994-02-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
WO1993001169A2 (en) | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
EP0536817A1 (en) | 1991-07-05 | 1993-04-14 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists |
US5629347A (en) | 1991-07-05 | 1997-05-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
WO1993001159A1 (en) | 1991-07-10 | 1993-01-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
US5610183A (en) | 1991-07-10 | 1997-03-11 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Phenylglycine derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
MY110227A (en) | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
US5459270A (en) | 1991-08-20 | 1995-10-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PT533280E (pt) | 1991-09-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina |
DK0607164T3 (da) | 1991-09-26 | 2002-06-17 | Pfizer | Kondenserede tricykliske nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som substans P-receptorantagonister |
JP2553020B2 (ja) | 1991-11-07 | 1996-11-13 | 吉富製薬株式会社 | キヌクリジン化合物およびその医薬用途 |
EP0613458B1 (en) | 1991-11-12 | 1998-01-07 | Pfizer Inc. | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists |
US5324633A (en) | 1991-11-22 | 1994-06-28 | Affymax Technologies N.V. | Method and apparatus for measuring binding affinity |
US5412087A (en) | 1992-04-24 | 1995-05-02 | Affymax Technologies N.V. | Spatially-addressable immobilization of oligonucleotides and other biological polymers on surfaces |
US5384261A (en) | 1991-11-22 | 1995-01-24 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths |
CA2083891A1 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-04 | Angus Murray Macleod | Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy |
HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
GB9200535D0 (en) | 1992-01-10 | 1992-02-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound |
GB9201179D0 (en) | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5328927A (en) | 1992-03-03 | 1994-07-12 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP2656702B2 (ja) | 1992-03-23 | 1997-09-24 | ファイザー製薬株式会社 | ペプチド性キヌクリジン |
DE69322266T2 (de) | 1992-04-03 | 1999-06-02 | Perkin Elmer Corp | Proben zusammensetzung und verfahren |
FR2689888B1 (fr) | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH07505648A (ja) | 1992-04-15 | 1995-06-22 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | アザサイクリック化合物 |
GB2266529A (en) | 1992-05-01 | 1993-11-03 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
EP0641328B1 (en) | 1992-05-18 | 2001-11-21 | Pfizer Inc. | Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists |
GB9211193D0 (en) | 1992-05-27 | 1992-07-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5637699A (en) | 1992-06-29 | 1997-06-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists |
US5719147A (en) | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
IL106142A (en) | 1992-06-29 | 1997-03-18 | Merck & Co Inc | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5612336A (en) | 1992-07-13 | 1997-03-18 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists |
CA2140343A1 (en) | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Sean M. Sullivan | Method and reagent for treatment of animal diseases |
GB2268931A (en) | 1992-07-22 | 1994-01-26 | Merck Sharp & Dohme | Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists |
US5561130A (en) | 1992-07-28 | 1996-10-01 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azacyclic compounds |
GB2269170A (en) | 1992-07-29 | 1994-02-02 | Merck Sharp & Dohme | Azatricyclic tachykinin antagonists |
WO1994003429A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amines as tachykinin receptor antagonists |
US5688804A (en) | 1992-08-04 | 1997-11-18 | Pfizer Inc. | 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists |
GB9216911D0 (en) | 1992-08-10 | 1992-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE69329712T2 (de) | 1992-08-13 | 2001-04-12 | Warner Lambert Co | Tachykinin antagonistes |
DE69331103T2 (de) | 1992-08-19 | 2002-03-14 | Pfizer | Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen |
US5387595A (en) | 1992-08-26 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists |
DE69315920T2 (de) | 1992-09-04 | 1998-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung |
US5563161A (en) | 1992-09-10 | 1996-10-08 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists |
GB9220286D0 (en) | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
JP2656699B2 (ja) | 1992-10-21 | 1997-09-24 | ファイザー製薬株式会社 | 置換ベンジルアミノキヌクリジン |
GB9222262D0 (en) | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9222486D0 (en) | 1992-10-26 | 1992-12-09 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ATE188472T1 (de) | 1992-10-28 | 2000-01-15 | Merck Sharp & Dohme | 4-arylmethyloxymethyl piperidine als tachykinin antagonisten |
JP2656700B2 (ja) | 1992-10-28 | 1997-09-24 | ファイザー製薬株式会社 | 置換キヌクリジン誘導体 |
US5554501A (en) | 1992-10-29 | 1996-09-10 | Beckman Instruments, Inc. | Biopolymer synthesis using surface activated biaxially oriented polypropylene |
US5554627A (en) | 1992-10-30 | 1996-09-10 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Tachykinin antagonists |
US5503980A (en) | 1992-11-06 | 1996-04-02 | Trustees Of Boston University | Positional sequencing by hybridization |
AU676489B2 (en) | 1992-11-12 | 1997-03-13 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivative as substance P antagonist |
US5261188A (en) | 1992-11-23 | 1993-11-16 | The Standard Products Company | Belt weatherstrip with bulb |
WO1994013663A1 (en) | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
JPH08504435A (ja) | 1992-12-14 | 1996-05-14 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | タキキニン受容体拮抗剤としての4−アミノメチル/チオメチル/スルホニルメチル−4−フェニルピペリジン |
EP0604181A1 (en) | 1992-12-21 | 1994-06-29 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and method of treatment |
GB9226581D0 (en) | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9300051D0 (en) | 1993-01-04 | 1993-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ATE160345T1 (de) | 1993-01-15 | 1997-12-15 | Searle & Co | 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel |
US5466689A (en) | 1993-02-08 | 1995-11-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Morpholine derivatives and their use |
ES2116583T3 (es) | 1993-02-18 | 1998-07-16 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos azaciclicos, composiciones que los contienen y su uso como antagonistas de taquicininas. |
US5674889A (en) | 1993-02-22 | 1997-10-07 | Merck, Sharp & Dohme, Ltd. | Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy |
WO1994019357A1 (en) | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents |
US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
EP0687268B1 (en) | 1993-03-04 | 1998-05-27 | Pfizer Inc. | Spiroazacyclic derivatives as substance p antagonists |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
CA2118985A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
DE4311230C2 (de) | 1993-04-02 | 1996-12-19 | Mannesmann Ag | Nicht-spurgebundenes Fahrzeug mit Elektromotor |
US5496833A (en) | 1993-04-13 | 1996-03-05 | Merck Sharp & Dohme Limited | Piperidine tachykinin receptor antagonists |
HU224496B1 (hu) | 1993-05-06 | 2005-10-28 | Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. | Pirrolidin-3-il-alkil-piperidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
CA2160786A1 (en) | 1993-05-14 | 1994-11-24 | James C. Marsters, Jr. | Ras farnesyl transferase inhibitors |
US5602098A (en) | 1993-05-18 | 1997-02-11 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyltransferase |
IL109646A0 (en) | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Pfizer | Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines |
US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
JPH08511522A (ja) | 1993-06-07 | 1996-12-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環 |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
GB9602877D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-04-10 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
US5837832A (en) | 1993-06-25 | 1998-11-17 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
EP0634402A1 (en) | 1993-07-14 | 1995-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isochinolinone derivatives, their production and use |
ATE171945T1 (de) | 1993-07-15 | 1998-10-15 | Pfizer | Benzyloxychinuclidine als substanz p antagonisten |
GB9315808D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TW365603B (en) | 1993-07-30 | 1999-08-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
GB9317987D0 (en) | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2963200B2 (ja) | 1993-09-17 | 1999-10-12 | ファイザー・インク. | ヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換3−ベンジルアミノメチルピペリジン類および関連化合物 |
PT719253E (pt) | 1993-09-17 | 2004-07-30 | Pfizer | Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina |
US5728830A (en) | 1993-09-22 | 1998-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Farnesyltransferase inhibitor |
IS4208A (is) | 1993-09-22 | 1995-03-23 | Glaxo Group Limited | 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður |
NZ274749A (en) | 1993-10-15 | 1998-05-27 | Schering Corp | Tricyclic carbamate derivatives useful for inhibition of g-protein function and for treating proliferative diseases, medicaments |
US5719148A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5721236A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-24 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5661152A (en) | 1993-10-15 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
ATE210653T1 (de) | 1993-10-15 | 2001-12-15 | Schering Corp | Tricyclische sulfonamide-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und fur die bekandlung von proliferativen erkrantungen |
IL111235A (en) | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
US5472672A (en) | 1993-10-22 | 1995-12-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Apparatus and method for polymer synthesis using arrays |
US5470710A (en) | 1993-10-22 | 1995-11-28 | University Of Utah | Automated hybridization/imaging device for fluorescent multiplex DNA sequencing |
KR100378615B1 (ko) | 1993-10-25 | 2003-10-10 | 파크데이비스앤드캄파니 | 단백질:파르네실트랜스퍼라제의치환된테트라및펜타펩티드억제제 |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
AU7947594A (en) | 1993-10-27 | 1995-05-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amides as tachykinin antagonists |
US5429807A (en) | 1993-10-28 | 1995-07-04 | Beckman Instruments, Inc. | Method and apparatus for creating biopolymer arrays on a solid support surface |
US5344991A (en) | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
US5783593A (en) | 1993-11-04 | 1998-07-21 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
EP0677039B1 (en) | 1993-11-04 | 1999-03-10 | Abbott Laboratories | Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
KR100362338B1 (ko) | 1993-11-05 | 2003-04-08 | 워너-램버트 캄파니 | 단백질:파르네실트랜스퍼라아제의치환디-및트리펩티드억제제 |
US6403577B1 (en) | 1993-11-17 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
IT1271462B (it) | 1993-12-03 | 1997-05-28 | Menarini Farma Ind | Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche. |
US5484799A (en) | 1993-12-09 | 1996-01-16 | Abbott Laboratories | Antifungal dorrigocin derivatives |
IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPH09506898A (ja) | 1993-12-21 | 1997-07-08 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト |
EP1462450B1 (en) | 1993-12-29 | 2007-06-13 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
CA2180263C (en) | 1993-12-29 | 2000-05-16 | Harry R. Howard, Jr. | Diazabicyclic neurokinin antagonists |
ATE170174T1 (de) | 1994-01-13 | 1998-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin- antagonisten |
AU1462795A (en) | 1994-01-28 | 1995-08-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents |
US5631734A (en) | 1994-02-10 | 1997-05-20 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for detection of fluorescently labeled materials |
US5393790A (en) | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
GB9402688D0 (en) | 1994-02-11 | 1994-04-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5610165A (en) | 1994-02-17 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-acylpiperidine tachykinin antagonists |
TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
WO1995024612A1 (de) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | International Business Machines Corporation | Verfahren und vorrichtung zur schnellen interpolation von zwischenwerten aus periodischen phasenverschobenen signalen und zur erkennung von defekten in einem drehkörper |
AU2122795A (en) | 1994-03-15 | 1995-10-03 | Eisai Co. Ltd. | Isoprenyl transferase inhibitors |
FR2718136B1 (fr) | 1994-03-29 | 1996-06-21 | Sanofi Sa | Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
IL113196A0 (en) | 1994-03-31 | 1995-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US5523430A (en) | 1994-04-14 | 1996-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Protein farnesyl transferase inhibitors |
US5610145A (en) | 1994-04-15 | 1997-03-11 | Warner-Lambert Company | Tachykinin antagonists |
IL113472A0 (en) | 1994-04-29 | 1995-07-31 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists |
AU690682B2 (en) | 1994-05-05 | 1998-04-30 | Merck Sharp & Dohme Limited | Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins |
CZ325496A3 (en) | 1994-05-07 | 1997-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Amino acid derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing thereof |
US5510510A (en) | 1994-05-10 | 1996-04-23 | Bristol-Meyers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5571639A (en) | 1994-05-24 | 1996-11-05 | Affymax Technologies N.V. | Computer-aided engineering system for design of sequence arrays and lithographic masks |
US5563255A (en) | 1994-05-31 | 1996-10-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
AU693898B2 (en) | 1994-06-06 | 1998-07-09 | Warner-Lambert Company | Tachykinin (NK1) receptor antagonists |
CA2150992A1 (en) | 1994-06-10 | 1995-12-11 | Philip Arthur Hipskind | Cyclohexyl tachykinin receptor antagonists |
EP0764149B1 (fr) | 1994-06-10 | 1999-01-20 | Aventis Pharma S.A. | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5807522A (en) | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
US5571792A (en) | 1994-06-30 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase |
NZ289652A (en) | 1994-07-12 | 1998-05-27 | Lilly Co Eli | (r)-3-(1h-indol-3-yl)-1-[n-(2-methoxybenzyl)acetylamino]-2-[n-(2-(4-( piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)acetyl)amino]propane dihydrochloride trihydrate; non-peptidyl tachykinin receptor antagonistic medicaments |
CA2154116A1 (en) | 1994-07-22 | 1996-01-23 | Philip Arthur Hipskind | 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists |
GB9415996D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9415997D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TW432061B (en) | 1994-08-09 | 2001-05-01 | Pfizer Res & Dev | Lactams |
WO1996005529A1 (en) | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Micron Optics, Inc. | Temperature compensated fiber fabry-perot filters |
CA2155448A1 (en) | 1994-08-11 | 1996-02-12 | Katerina Leftheris | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
ATE188464T1 (de) | 1994-08-11 | 2000-01-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte amidderivate |
EP0805154A1 (en) | 1994-08-12 | 1997-11-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N,n-disubstituted amic acid derivative |
DE69521208T2 (de) | 1994-08-15 | 2001-11-08 | Merck Sharp & Dohme | Morpholinderivate und ihre verwendung als therapeutische mittel |
DE4429506B4 (de) | 1994-08-19 | 2007-09-13 | Degussa Gmbh | Verfahren zur Extraktion natürlicher Carotinoid-Farbstoffe |
DE4429653C2 (de) | 1994-08-20 | 1997-04-03 | Anton Dr More | Konverter und Verfahren zum Frischen von Metallschmelzen insbesondere von Roheisen zu Stahl |
ATE177095T1 (de) | 1994-08-25 | 1999-03-15 | Merrell Pharma Inc | Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten |
ATE158568T1 (de) | 1994-08-29 | 1997-10-15 | Akzo Nobel Nv | Verfahren zur herstellung von quaternären diestern |
GB9417956D0 (en) | 1994-09-02 | 1994-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9418545D0 (en) | 1994-09-15 | 1994-11-02 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5457107A (en) | 1994-09-16 | 1995-10-10 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist |
ATE212981T1 (de) | 1994-09-30 | 2002-02-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen |
TW397825B (en) | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
US5556752A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-17 | Affymetrix, Inc. | Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA |
FR2725986B1 (fr) | 1994-10-21 | 1996-11-29 | Adir | Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP0709375B1 (en) | 1994-10-25 | 2005-05-18 | AstraZeneca AB | Therapeutic heterocycles |
GB9421709D0 (en) | 1994-10-27 | 1994-12-14 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
EP0740853B1 (en) | 1994-11-22 | 1999-01-13 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Semiconductor device with a carrier body on which a substrate with a semiconductor element is fastened by means of a glue layer and on which a pattern of conductor tracks is fastened |
CA2162786A1 (en) | 1994-11-22 | 1996-05-23 | Philip Arthur Hipskind | Heterocyclic tachykinin receptor antagonists |
FR2727411B1 (fr) | 1994-11-30 | 1997-01-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JPH10510261A (ja) | 1994-12-09 | 1998-10-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー | タンパク質:ファルネシルトランスフェラーゼの置換テトラーおよびペンタペプチド阻害剤 |
IL116323A0 (en) | 1994-12-13 | 1996-03-31 | Sandoz Ag | Tachykinin antagonists their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9426103D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EA000164B1 (ru) | 1995-01-09 | 1998-10-29 | Магла Интернэшнл Лтд. | Состав для печати изображения на поверхности изделия из каучукового латекса, способ печати изображения и изделия из каучукового латекса |
EP0794789A4 (en) | 1995-01-12 | 1999-05-26 | Univ Pittsburgh | PRENYL TRANSFERASE INHIBITORS |
JP3925662B2 (ja) | 1995-01-12 | 2007-06-06 | グラクソ,グループ,リミテッド | タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体 |
FR2729390A1 (fr) | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2729951B1 (fr) | 1995-01-30 | 1997-04-18 | Sanofi Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2730492B1 (fr) | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2730491B1 (fr) | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
GB9505491D0 (en) | 1995-03-18 | 1995-05-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9505492D0 (en) | 1995-03-18 | 1995-05-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5554641A (en) | 1995-03-20 | 1996-09-10 | Horwell; David C. | Nonpeptides as tachykinin antagonists |
GB9505692D0 (en) | 1995-03-21 | 1995-05-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ES2194937T3 (es) | 1995-03-24 | 2003-12-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos ciclicos, su produccion y uso como antagonistas de los receptores de taquiquinina. |
US5700806A (en) | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5684013A (en) | 1995-03-24 | 1997-11-04 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
US5565568A (en) | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
US5712280A (en) | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
IL117798A (en) | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
US5891872A (en) | 1995-04-07 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds |
MX9707561A (es) | 1995-04-07 | 1997-12-31 | Schering Corp | Compuestos de carbonil piperazinilo y piperidinilo. |
KR100414321B1 (ko) | 1995-04-13 | 2004-02-18 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체 |
US5831115A (en) | 1995-04-21 | 1998-11-03 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase |
US5624711A (en) | 1995-04-27 | 1997-04-29 | Affymax Technologies, N.V. | Derivatization of solid supports and methods for oligomer synthesis |
IL118101A0 (en) | 1995-05-03 | 1996-09-12 | Abbott Lab | Inhibitors of farnesyltransferase |
HUP9900822A3 (en) | 1995-05-25 | 1999-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and method for treating tachykinin-mediated diseases |
US5545531A (en) | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Affymax Technologies N.V. | Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays |
WO1997000252A1 (en) | 1995-06-16 | 1997-01-03 | Warner-Lambert Company | Tricyclic inhibitors of protein farnesyltransferase |
GB9513118D0 (en) | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9513121D0 (en) | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9513117D0 (en) | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CA2226292C (en) | 1995-07-07 | 2001-12-11 | Pfizer Inc. | Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists |
FR2736641B1 (fr) | 1995-07-10 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AT402617B (de) | 1995-07-11 | 1997-07-25 | Datacon Schweitzer & Zeindl Gm | Anlage zum automatisierten, hermetischen anlage zum automatisierten, hermetischen verschliessen von gehäusen verschliessen von gehäusen |
FR2736638B1 (fr) | 1995-07-12 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CH690163A5 (fr) | 1995-07-28 | 2000-05-31 | Symphar Sa | Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers. |
US5569588A (en) | 1995-08-09 | 1996-10-29 | The Regents Of The University Of California | Methods for drug screening |
TW340842B (en) | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
US5661028A (en) | 1995-09-29 | 1997-08-26 | Lockheed Martin Energy Systems, Inc. | Large scale DNA microsequencing device |
US6020343A (en) | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
JP2002534955A (ja) | 1995-10-18 | 2002-10-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | シクロペンチルタキキニン受容体アンタゴニスト |
DE19541283A1 (de) | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
ZA969273B (en) | 1995-11-06 | 1998-05-05 | Univ Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases. |
GB9523244D0 (en) | 1995-11-14 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ATE261961T1 (de) | 1995-11-17 | 2004-04-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
WO1997018813A1 (en) | 1995-11-22 | 1997-05-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JP2000500760A (ja) | 1995-11-23 | 2000-01-25 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | スピロピペリジン誘導体およびタキキニン拮抗薬としてのその使用 |
GB9524157D0 (en) | 1995-11-25 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
RU2135494C1 (ru) | 1995-12-01 | 1999-08-27 | Санкио Компани Лимитед | Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина |
IL123568A (en) | 1995-12-08 | 2001-08-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | History (Imidazole - 5Il) Methyl-2-quinolinone inhibitors of Prenzyl transferase, their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their preparation and drugs containing them |
GB9525296D0 (en) | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6022963A (en) | 1995-12-15 | 2000-02-08 | Affymetrix, Inc. | Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups |
WO1997023478A1 (en) | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Schering Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
AU1529997A (en) | 1996-01-16 | 1997-08-11 | Warner-Lambert Company | Substituted histidine inhibitors of protein farnesyltransferase |
US6673927B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
US5744349A (en) * | 1996-03-05 | 1998-04-28 | Washington University | DNA sequences encoding human Myt1 kinase |
CA2249601A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Thorsten E. Fisher | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
ES2311571T3 (es) | 1996-04-12 | 2009-02-16 | G.D. Searle Llc | Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2. |
CN1219174A (zh) | 1996-05-22 | 1999-06-09 | 沃尼尔·朗伯公司 | 蛋白质法呢基转移酶的抑制剂 |
AU709409B2 (en) | 1996-07-15 | 1999-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US6020194A (en) * | 1996-10-04 | 2000-02-01 | California Institute Of Technology | DNA encoding a Myt1 polypeptide |
US6242469B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-06-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
WO1998028980A1 (en) | 1996-12-30 | 1998-07-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JP2001507699A (ja) | 1996-12-30 | 2001-06-12 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬 |
ID29970A (id) | 1998-11-23 | 2001-10-25 | Novartis Ag | Metode untuk mengobati penyakit neovaskuler okuler |
JP2002536968A (ja) | 1999-01-29 | 2002-11-05 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | Kdrに特異的な抗体およびその使用 |
GB9904387D0 (en) | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
WO2000061186A1 (en) | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Arch Development Corporation | Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy |
US6077674A (en) | 1999-10-27 | 2000-06-20 | Agilent Technologies Inc. | Method of producing oligonucleotide arrays with features of high purity |
AU2001240861B2 (en) | 2000-03-20 | 2006-03-30 | Merck Frosst Canada Ltd | Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives |
GB0012671D0 (en) | 2000-05-24 | 2000-07-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0025173D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US7138400B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-11-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Sulfamides as gamma-secretase inhibitors |
UA74849C2 (en) | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
GB0108591D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0108592D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2002083140A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
AU2002252614B2 (en) | 2001-04-10 | 2006-09-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
WO2002083139A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
AU2002251266A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-28 | Merck Sharp And Dohme Limited | Inhibitors of akt activity |
JP2004527531A (ja) | 2001-04-10 | 2004-09-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 癌を治療する方法 |
GB0119152D0 (en) | 2001-08-06 | 2001-09-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2003013526A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Merck & Co. Inc. | Anticoagulant compounds |
AU2002324123B2 (en) | 2001-08-21 | 2007-07-12 | Merck Sharp & Dohme (Uk) Limited | Novel cyclohexyl sulphones |
AU2002332122A1 (en) | 2001-10-15 | 2003-04-28 | The Medstar Research Institute | Modulation of akt-dependent response to prevent restenosis |
AU2002346882A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Methods for the treatment of osteoarthritis and compositions thereof |
EP1444209A4 (en) | 2001-11-07 | 2005-02-16 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN |
DE60234278D1 (de) | 2001-12-06 | 2009-12-17 | Merck & Co Inc | Mitotische kinesin-hemmer |
CA2467726A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
AU2002363960B2 (en) | 2001-12-06 | 2008-07-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mitotic kinesin inhibitors |
ES2291543T3 (es) | 2001-12-06 | 2008-03-01 | MERCK & CO., INC. | Inhibicion de kinesina mitotica. |
DE60231439D1 (de) | 2001-12-06 | 2009-04-16 | Merck & Co Inc | Mitotische kinesinhemmer |
ATE448207T1 (de) | 2002-03-08 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | Mitotische kinesin-hemmer |
EP1496981A2 (en) | 2002-04-08 | 2005-01-19 | Merck & Co., Inc. | Method of treating cancer |
US20050130977A1 (en) | 2002-04-08 | 2005-06-16 | Lindsley Craig W. | Inhibitors of akt activity |
CA2480800C (en) | 2002-04-08 | 2008-09-23 | Mark T. Bilodeau | Inhibitors of akt activity |
WO2003086404A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Fused quinoxaline derivatives as inhibitors of akt activity |
AU2003226250B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
GB0209995D0 (en) | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE60328182D1 (de) | 2002-05-01 | 2009-08-13 | Merck Sharp & Dohme | Heteroaryl substituierte spirocyclische sulfamide zur hemmung von gamma sekretase |
GB0209991D0 (en) | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0209997D0 (en) | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CA2485343A1 (en) | 2002-05-23 | 2004-05-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
EP1509507A4 (en) | 2002-05-23 | 2006-09-13 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN |
CA2486215A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
PL374190A1 (en) | 2002-06-14 | 2005-10-03 | Merck & Co, Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
GB0223040D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
GB0223038D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
GB0223039D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
JP4592587B2 (ja) | 2002-10-18 | 2010-12-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
US20040102360A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
AU2003284981B2 (en) | 2002-10-30 | 2009-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
GB0225474D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0225475D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU2003295843A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-30 | Pharmacia Corporation | Mitoneet polypeptide from mitochondrial membranes, modulators thereof, and methods of using the same |
JP4590270B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-12-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
CA2509212A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
GB0308318D0 (en) | 2003-04-10 | 2003-05-14 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US7304063B2 (en) | 2003-04-24 | 2007-12-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
CN1809354A (zh) | 2003-04-24 | 2006-07-26 | 麦克公司 | Akt活性抑制剂 |
EP1620095A4 (en) | 2003-04-24 | 2009-04-01 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
JP4679514B2 (ja) | 2003-04-24 | 2011-04-27 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Akt活性の阻害剤 |
CA2525841C (en) | 2003-05-16 | 2012-10-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors |
US7427637B2 (en) | 2003-06-12 | 2008-09-23 | Merck & Co. Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
CA2475189C (en) | 2003-07-17 | 2009-10-06 | At&T Corp. | Method and apparatus for window matching in delta compressors |
GB0318447D0 (en) | 2003-08-05 | 2003-09-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
KR100536215B1 (ko) | 2003-08-05 | 2005-12-12 | 삼성에스디아이 주식회사 | 플라즈마 디스플레이 패널 |
WO2005018638A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
US7666862B2 (en) | 2003-08-15 | 2010-02-23 | Merck & Co., Inc. | Mitotic Kinesin Inhibitors |
PE20050730A1 (es) | 2003-08-15 | 2005-09-20 | Merck & Co Inc | Derivados de 2,5-dihidropirrol 2,2-disustituidos como inhibidores de quinesinas mitoticas |
CA2534729A1 (en) | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
ATE421512T1 (de) | 2003-08-15 | 2009-02-15 | Merck & Co Inc | Inhibitoren von mitotischem kinesin |
WO2005030731A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gamma-secretase inhibitors |
US7294640B2 (en) | 2004-02-06 | 2007-11-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
CA2561311A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
JP2007532551A (ja) | 2004-04-09 | 2007-11-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤 |
AU2006216998B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
EP1871376A4 (en) | 2005-04-12 | 2010-04-28 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITOR OF AKT ACTIVITY |
CA2610888C (en) | 2005-06-10 | 2011-02-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
AU2006330830B2 (en) | 2005-12-23 | 2013-01-10 | Institute For Systems Biology | Nanoreporters and methods of manufacturing and use thereof |
PE20080695A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel |
EP2155752B1 (en) | 2007-04-25 | 2018-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polymorph of dihydropyrazolopyrimidinone derivative as weel kinase.inhibitor |
PT2168966T (pt) | 2007-06-15 | 2017-01-02 | Msd Kk | Derivado de bicicloanilina |
US8507504B2 (en) | 2008-06-12 | 2013-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for producing bicycloaniline derivatives |
EP2477628B1 (en) | 2009-09-15 | 2014-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparation of crystalline hemihydrate forms of dihydropyrazolopyrimidinone |
KR101884960B1 (ko) | 2010-11-16 | 2018-08-30 | 어레이 바이오파마 인크. | 체크포인트 키나제 1 억제제 및 wee 1 키나제 억제제의 조합 |
EP2755482B1 (en) * | 2011-09-15 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of mk-1775 and mk-8776 for treating cancer |
-
2013
- 2013-11-22 RU RU2015125575A patent/RU2660349C2/ru active
- 2013-11-22 US US14/646,518 patent/US9655899B2/en active Active
- 2013-11-22 PL PL13858495T patent/PL2925888T3/pl unknown
- 2013-11-22 AU AU2013352568A patent/AU2013352568B2/en active Active
- 2013-11-22 SI SI201330904T patent/SI2925888T1/en unknown
- 2013-11-22 CA CA2892361A patent/CA2892361A1/en active Pending
- 2013-11-22 WO PCT/US2013/071377 patent/WO2014085216A1/en active Application Filing
- 2013-11-22 BR BR112015012295A patent/BR112015012295A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-11-22 EP EP13858495.8A patent/EP2925888B1/en active Active
- 2013-11-22 MX MX2015006729A patent/MX363243B/es unknown
- 2013-11-22 HU HUE13858495A patent/HUE035662T2/en unknown
- 2013-11-22 ES ES13858495.8T patent/ES2651347T3/es active Active
- 2013-11-22 RS RS20171325A patent/RS56680B1/sr unknown
- 2013-11-22 KR KR1020157013523A patent/KR102161331B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-22 ME MEP-2017-295A patent/ME02925B/me unknown
- 2013-11-22 DK DK13858495.8T patent/DK2925888T3/en active
- 2013-11-22 PT PT138584958T patent/PT2925888T/pt unknown
- 2013-11-22 LT LTEP13858495.8T patent/LT2925888T/lt unknown
- 2013-11-22 JP JP2015544142A patent/JP6290237B2/ja active Active
-
2014
- 2014-01-02 NO NO14735382A patent/NO2941224T3/no unknown
-
2015
- 2015-10-28 HK HK15110597.9A patent/HK1209798A1/xx unknown
-
2017
- 2017-11-30 CY CY20171101258T patent/CY1119676T1/el unknown
-
2018
- 2018-01-03 HR HRP20180002TT patent/HRP20180002T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUE035662T2 (en) | 2018-05-28 |
EP2925888A1 (en) | 2015-10-07 |
AU2013352568A1 (en) | 2015-04-30 |
JP2016500110A (ja) | 2016-01-07 |
AU2013352568B2 (en) | 2019-09-19 |
HK1209798A1 (en) | 2016-04-08 |
EP2925888B1 (en) | 2017-10-25 |
ME02925B (me) | 2018-04-20 |
MX2015006729A (es) | 2015-08-14 |
SI2925888T1 (en) | 2018-02-28 |
KR102161331B1 (ko) | 2020-09-29 |
US9655899B2 (en) | 2017-05-23 |
WO2014085216A1 (en) | 2014-06-05 |
KR20150088257A (ko) | 2015-07-31 |
PT2925888T (pt) | 2017-12-13 |
DK2925888T3 (en) | 2017-12-18 |
LT2925888T (lt) | 2018-01-10 |
CY1119676T1 (el) | 2018-04-04 |
MX363243B (es) | 2019-03-14 |
BR112015012295A8 (pt) | 2023-03-14 |
BR112015012295A2 (pt) | 2017-07-11 |
RS56680B1 (sr) | 2018-03-30 |
RU2015125575A (ru) | 2017-01-10 |
RU2660349C2 (ru) | 2018-07-05 |
JP6290237B2 (ja) | 2018-03-07 |
US20160008361A1 (en) | 2016-01-14 |
PL2925888T3 (pl) | 2018-03-30 |
HRP20180002T1 (hr) | 2018-02-09 |
CA2892361A1 (en) | 2014-06-05 |
EP2925888A4 (en) | 2016-05-11 |
NO2941224T3 (es) | 2018-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2651347T3 (es) | Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer | |
US9345705B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
WO2014062454A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
CN105050598B (zh) | 作为erk抑制剂的新型化合物 | |
US9023865B2 (en) | Compounds that are ERK inhibitors | |
US20160130659A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
US10065967B2 (en) | Compounds that are ERK inhibitors | |
CN102648200A (zh) | 用于治疗cns病症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮 | |
US11364243B2 (en) | Methods for treating cancer with a WEE1 inhibitor | |
US20210309687A1 (en) | Prmt5 inhibitors | |
EP4153597A1 (en) | Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders | |
WO2012058176A1 (en) | Novel heteroaryl-carboxamide derivatives as pdk1 inhibitors | |
US9546168B2 (en) | ERK inhibitors | |
EP2632263A1 (en) | Novel thiazole-carboxamide derivatives as pdk1 inhibitors | |
WO2012036974A1 (en) | Novel thiazol-carboximide derivatives as pdk1 inhibitors |