JP2963200B2 - ヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチルピペリジン類および関連化合物 - Google Patents
ヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチルピペリジン類および関連化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規なヘテロアリールアミノおよびヘテロ
アリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチル
ピペリジン類、即ち置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香
族複素環類、このような化合物を含んで成る医薬組成物
ならびに、このような化合物の炎症性疾患および中枢神
経系疾患及びいくつかの他の疾患の治療および予防にお
ける使用法に関する。本発明の薬学的に活性な化合物
は、Ｐ物質受容体拮抗薬である。また、本発明は、この
ようなＰ物質受容体拮抗薬の合成に用いる新規な中間物
質に関する。
アリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチル
ピペリジン類、即ち置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香
族複素環類、このような化合物を含んで成る医薬組成物
ならびに、このような化合物の炎症性疾患および中枢神
経系疾患及びいくつかの他の疾患の治療および予防にお
ける使用法に関する。本発明の薬学的に活性な化合物
は、Ｐ物質受容体拮抗薬である。また、本発明は、この
ようなＰ物質受容体拮抗薬の合成に用いる新規な中間物
質に関する。
Ｐ物質は、タキキニンファミリーのペプチドに属する
天然に存在するウンデカペプチドであり、後者は、平滑
筋組織に対するその迅速な刺激作用から命名されてい
る。更に詳しくは、Ｐ物質は、哺乳類において産生され
る薬理学的に活性な神経ペプチドであり、D.F.Veber等
により米国特許第4,680,283において具体的に示される
特徴的なアミノ酸配列を有する。多数の疾患の病態生理
学におけるＰ物質および他のタキキニンの広範な関与に
ついては、業界で詳細に示されてきた。例えば、Ｐ物質
は、疼痛または片頭痛の伝達（B.E.B.Sandberg等，Jour
nal of Medicinal Chemistry,25,1009（1982）参照）、
ならびに不安および精神分裂症のような中枢神経系疾
患、それぞれ喘息およびリウマチ様関節炎のような呼吸
器系および炎症性疾患、結合組織炎のようなリウマチ性
疾患、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病のような
胃腸疾患および胃腸管の疾患等に関与していることが示
された（F.Sicuteri等により編集されたD.Regoliの“Tr
ends in Cluster Headache",Elsevier Scientific Publ
ishers,Amsterdam,pp.85−95（1987）参照）。
天然に存在するウンデカペプチドであり、後者は、平滑
筋組織に対するその迅速な刺激作用から命名されてい
る。更に詳しくは、Ｐ物質は、哺乳類において産生され
る薬理学的に活性な神経ペプチドであり、D.F.Veber等
により米国特許第4,680,283において具体的に示される
特徴的なアミノ酸配列を有する。多数の疾患の病態生理
学におけるＰ物質および他のタキキニンの広範な関与に
ついては、業界で詳細に示されてきた。例えば、Ｐ物質
は、疼痛または片頭痛の伝達（B.E.B.Sandberg等，Jour
nal of Medicinal Chemistry,25,1009（1982）参照）、
ならびに不安および精神分裂症のような中枢神経系疾
患、それぞれ喘息およびリウマチ様関節炎のような呼吸
器系および炎症性疾患、結合組織炎のようなリウマチ性
疾患、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病のような
胃腸疾患および胃腸管の疾患等に関与していることが示
された（F.Sicuteri等により編集されたD.Regoliの“Tr
ends in Cluster Headache",Elsevier Scientific Publ
ishers,Amsterdam,pp.85−95（1987）参照）。
Ｐ物質受容体拮抗薬としての活性を現わすキヌクリジ
ン、ピペリジンおよびアザノルボルナン誘導体ならびに
関連化合物は、1989年11月20日に出願された米国特許出
願566,338、1991年７月１日に出願された米国特許出願7
24,268、1991年４月25日に出願されたPCT特許出願PCT/U
S 91/02853、1991年５月14日に出願されたPCT特許出願
PCT/US 91/03369、1991年８月20日に出願されたPCT特
許出願PCT/US 91/05776、1992年１月17日に出願された
PCT特許出願PCT/US 92/00113、1992年５月５日に出願
されたPCT特許出願PCT/US 92/03571、1992年４月28日
に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/03317、1992年６
月11日に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/04697、199
1年９月26日に出願された米国特許出願766,488、1991年
11月12日に出願された米国特許790,934、1992年５月19
日に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/04002、1992年
３月23日に出願された特願平 065337/92、および1992
年８月19日に出願された米国特許出願932,392に述べら
れている。
ン、ピペリジンおよびアザノルボルナン誘導体ならびに
関連化合物は、1989年11月20日に出願された米国特許出
願566,338、1991年７月１日に出願された米国特許出願7
24,268、1991年４月25日に出願されたPCT特許出願PCT/U
S 91/02853、1991年５月14日に出願されたPCT特許出願
PCT/US 91/03369、1991年８月20日に出願されたPCT特
許出願PCT/US 91/05776、1992年１月17日に出願された
PCT特許出願PCT/US 92/00113、1992年５月５日に出願
されたPCT特許出願PCT/US 92/03571、1992年４月28日
に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/03317、1992年６
月11日に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/04697、199
1年９月26日に出願された米国特許出願766,488、1991年
11月12日に出願された米国特許790,934、1992年５月19
日に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/04002、1992年
３月23日に出願された特願平 065337/92、および1992
年８月19日に出願された米国特許出願932,392に述べら
れている。
発明の概要 本発明は、下記一般式の化合物に関する ｛ここで、環Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、ジ
ヒドロキノリニルおよびインドリニルから選ばれるアリ
ール基であり、−CH2PR3側鎖は、環Ａの炭素原子に結合
しており； ＰはNR2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｑは、SO2、NH、 または （ここで、この の環Ａへの結合点は、窒素原子であり、R1への結合点
は、硫黄原子である）であり； Ｗは、水素、（C1−C6）アルキル、Ｓ−（C1−C3）ア
ルキル、ハロまたは、１個から３個のフッ素原子で任意
に置換した（C1−C6）アルコキシであり； R1は、硫黄、窒素および酸素から選ばれる１個から３
個のヘテロ原子を含有する４から６員の複素環（例え
ば、チアゾリル、ピロリル、チエニル、トリアゾリル、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまた
はイミダゾリル）であり、ここで、この複素環は、フェ
ニル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された
（C1−C6）アルキル、１個からは３個のフッ素原子で任
意に置換された（C1−C6）アルコキシおよびハロから独
立に選ばれる１個から３個の置換基、好ましくは０から
２個の置換基で任意に置換されてもよく； R2は、水素または−CO2（C1−C10）アルキルであり； R3は、下記から選ばれ （ここで、R6およびR10は、フリル、チエニル、ピリジ
ル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから独立に
選ばれ、ここで、このフェニルは、ハロ、１個から３個
のフッ素原子で任意に置換された（C1−C10）アルキ
ル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（C1
−C10）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカル
ボニルおよび（C1−C3）アルコキシ−カルボニルから独
立に選ばれる１個から２個の置換基で任意に置換されて
もよく； R7は、（C3−C4）分枝アルキル、（C5−C6）分枝アル
ケニル、（C5−C7）シクロアルキルおよびR6の定義で命
名される基から選ばれ； R8は、水素または（C1−C6）アルキルであり； R9およびR19は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、
ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルまたはフリルから
独立に選ばれ、R9およびR19は、ハロ、１個から３個の
フッ素原子で任意に置換された（C1−C10）アルキルお
よび、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された
（C1−C10）アルコキシから独立に選ばれる１個から３
個の置換基で任意に置換されてもよく； Ｙは、ｌが１から３の整数である（CH2）ｌであるか
又は、Ｙは、一般式 の基であり； Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（C1−C3）アルキルアミ
ノまたは、ｎが０、１もしくは２である（CH2）ｎであ
り； ｘは、０、１または２であり； ｙは、０、１または２であり； ｚは、３、４または５であり； ｏは、２または３であり； ｐは、０または１であり； ｒは、１、２または３であり； （CH2）ｚを含有する環は、０から３個の二重結合を
含有してもよく、（CH2）ｚの炭素原子の１個は、酸
素、硫黄または窒素により任意に置換することができ； R11は、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置
換された（C1−C10）アルキルおよび、１個から３個の
フッ素原子で任意に置換された（C1−C10）アルコキシ
から独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置
換されたチエニル、ビフェニルまたはフェニルであり； Ｘは、ｑが１から６までの整数である（CH2）ｑであ
り、この（CH2）ｑの炭素−炭素単結合のいずれか１つ
は、炭素−炭素二重結合により任意に置換することがで
き、この（CH2）ｑの炭素原子のいずれか１つは、R14で
任意に置換してもよく、この（CH2）ｑの炭素原子のい
ずれか１つは、R15で任意に置換してもよく； ｍは、０から８の整数であり、（CH2）ｍの炭素−炭
素単結合（このような結合の両方の炭素原子は、相互に
および（CH2）ｍ鎖の他の炭素原子と結合している）の
いずれか１つは、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素
三重結合により任意に置換することができ、この（C
H2）ｍの炭素原子のいずれか１つは、R17で任意に置換
することができ； R12は、水素、（C1−C6）直鎖または分枝鎖アルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（ここで、炭素原子の１
つは、窒素、酸素または硫黄により任意に置換すること
ができる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよび
ナフチルから選ばれるアリール；チエニル、フリル、ピ
リジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾル、イ
ソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリルおよび
キノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル−（C2
−C6）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選
ばれる基であり、ここで、R12上の結合点は、R12が水素
でない限り炭素原子であり、ここで、このアリールおよ
びヘテロアリール基の各々ならびにこのベンジル、フェ
ニル−（C2−C6）アルキルおよびベンズヒドリルのフェ
ニル部分は、ハロ、ニトロ、１個から３個のフッ素原子
で任意に置換された（C1−C10）アルキル、１個から３
個のフッ素原子で任意に置換された（C1−C10）アルコ
キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、（C1
−C6）アルコキシ−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）−
アルキルアミノ、 から独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換する
ことができ；ここで、このベンズヒドリルのフェニル部
分の１つは、ナフチル、チエニル、フリルまたはピリジ
ルにより任意に置換することができ； R13は、水素、フェニルまたは（C1−C6）アルキルで
あるか； またはR12およびR13は、それらが結合している炭素と
共に、３個から７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環
を形成し、スピロ環の結合点でもなくこのような結合点
に隣接もしていないこの炭素原子の１つは、酸素、窒素
または硫黄により任意に置換することができ； R14およびR15は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（C1−C6）アル
キル、（C1−C6）アルコキシ−（C1−C6）アルキル、
（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルア
ミノ、（C1−C6）アルコキシ、 NHCH2R18、SO2R18、CO2Hまたは、R12、R14およびR15の
定義のいずれかで明示された基の一つであり； R17は、オキシイミノ（＝NOH）または、R12、R14およ
びR15の定義のいずれかで明示された基の一つであり； R18は、（C1−C6）アルキル、水素、フェニルまたは
フェニル（C1−C6）アルキルであり； 但し、（ａ）ｍが０である場合、R16およびR17の内一
方は存在せず、他方は水素であり、（ｂ）R3が一般式VI
IIの基である場合、R14およびR15は、同じ炭素原子に結
合することができず、（ｃ）R14およびR15が同じ炭素原
子に結合している場合、R14およびR15の各々は、水素、
フルオロ、（C1−C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1−
C6）アルキルおよび（C1−C6）アルコキシ−（C1−C6）
アルキルから独立に選ばれるか又は、R14およびR15は、
それらが結合している炭素と共に、それらが結合してい
る窒素を含む環とスピロ化合物を形成する（C3−C6）飽
和炭素環式環を形成し；（ｄ）R1が、アミノ（C1−C6）
アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノまたは である場合、R3は、一般式II、III、IV、ＶまたはVIの
基であり、（ｅ）R14およびR15が、環窒素に隣接したＸ
または（CH2）ｙの炭素原子に結合している場合、R14お
よびR15は、各々、結合点が炭素原子である置換基でな
ければならない）｝。
ヒドロキノリニルおよびインドリニルから選ばれるアリ
ール基であり、−CH2PR3側鎖は、環Ａの炭素原子に結合
しており； ＰはNR2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2であり； Ｑは、SO2、NH、 または （ここで、この の環Ａへの結合点は、窒素原子であり、R1への結合点
は、硫黄原子である）であり； Ｗは、水素、（C1−C6）アルキル、Ｓ−（C1−C3）ア
ルキル、ハロまたは、１個から３個のフッ素原子で任意
に置換した（C1−C6）アルコキシであり； R1は、硫黄、窒素および酸素から選ばれる１個から３
個のヘテロ原子を含有する４から６員の複素環（例え
ば、チアゾリル、ピロリル、チエニル、トリアゾリル、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまた
はイミダゾリル）であり、ここで、この複素環は、フェ
ニル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された
（C1−C6）アルキル、１個からは３個のフッ素原子で任
意に置換された（C1−C6）アルコキシおよびハロから独
立に選ばれる１個から３個の置換基、好ましくは０から
２個の置換基で任意に置換されてもよく； R2は、水素または−CO2（C1−C10）アルキルであり； R3は、下記から選ばれ （ここで、R6およびR10は、フリル、チエニル、ピリジ
ル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから独立に
選ばれ、ここで、このフェニルは、ハロ、１個から３個
のフッ素原子で任意に置換された（C1−C10）アルキ
ル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（C1
−C10）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカル
ボニルおよび（C1−C3）アルコキシ−カルボニルから独
立に選ばれる１個から２個の置換基で任意に置換されて
もよく； R7は、（C3−C4）分枝アルキル、（C5−C6）分枝アル
ケニル、（C5−C7）シクロアルキルおよびR6の定義で命
名される基から選ばれ； R8は、水素または（C1−C6）アルキルであり； R9およびR19は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、
ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルまたはフリルから
独立に選ばれ、R9およびR19は、ハロ、１個から３個の
フッ素原子で任意に置換された（C1−C10）アルキルお
よび、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された
（C1−C10）アルコキシから独立に選ばれる１個から３
個の置換基で任意に置換されてもよく； Ｙは、ｌが１から３の整数である（CH2）ｌであるか
又は、Ｙは、一般式 の基であり； Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（C1−C3）アルキルアミ
ノまたは、ｎが０、１もしくは２である（CH2）ｎであ
り； ｘは、０、１または２であり； ｙは、０、１または２であり； ｚは、３、４または５であり； ｏは、２または３であり； ｐは、０または１であり； ｒは、１、２または３であり； （CH2）ｚを含有する環は、０から３個の二重結合を
含有してもよく、（CH2）ｚの炭素原子の１個は、酸
素、硫黄または窒素により任意に置換することができ； R11は、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置
換された（C1−C10）アルキルおよび、１個から３個の
フッ素原子で任意に置換された（C1−C10）アルコキシ
から独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置
換されたチエニル、ビフェニルまたはフェニルであり； Ｘは、ｑが１から６までの整数である（CH2）ｑであ
り、この（CH2）ｑの炭素−炭素単結合のいずれか１つ
は、炭素−炭素二重結合により任意に置換することがで
き、この（CH2）ｑの炭素原子のいずれか１つは、R14で
任意に置換してもよく、この（CH2）ｑの炭素原子のい
ずれか１つは、R15で任意に置換してもよく； ｍは、０から８の整数であり、（CH2）ｍの炭素−炭
素単結合（このような結合の両方の炭素原子は、相互に
および（CH2）ｍ鎖の他の炭素原子と結合している）の
いずれか１つは、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素
三重結合により任意に置換することができ、この（C
H2）ｍの炭素原子のいずれか１つは、R17で任意に置換
することができ； R12は、水素、（C1−C6）直鎖または分枝鎖アルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（ここで、炭素原子の１
つは、窒素、酸素または硫黄により任意に置換すること
ができる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよび
ナフチルから選ばれるアリール；チエニル、フリル、ピ
リジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾル、イ
ソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリルおよび
キノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル−（C2
−C6）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選
ばれる基であり、ここで、R12上の結合点は、R12が水素
でない限り炭素原子であり、ここで、このアリールおよ
びヘテロアリール基の各々ならびにこのベンジル、フェ
ニル−（C2−C6）アルキルおよびベンズヒドリルのフェ
ニル部分は、ハロ、ニトロ、１個から３個のフッ素原子
で任意に置換された（C1−C10）アルキル、１個から３
個のフッ素原子で任意に置換された（C1−C10）アルコ
キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、（C1
−C6）アルコキシ−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）−
アルキルアミノ、 から独立に選ばれる１つ以上の置換基で任意に置換する
ことができ；ここで、このベンズヒドリルのフェニル部
分の１つは、ナフチル、チエニル、フリルまたはピリジ
ルにより任意に置換することができ； R13は、水素、フェニルまたは（C1−C6）アルキルで
あるか； またはR12およびR13は、それらが結合している炭素と
共に、３個から７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環
を形成し、スピロ環の結合点でもなくこのような結合点
に隣接もしていないこの炭素原子の１つは、酸素、窒素
または硫黄により任意に置換することができ； R14およびR15は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（C1−C6）アル
キル、（C1−C6）アルコキシ−（C1−C6）アルキル、
（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルア
ミノ、（C1−C6）アルコキシ、 NHCH2R18、SO2R18、CO2Hまたは、R12、R14およびR15の
定義のいずれかで明示された基の一つであり； R17は、オキシイミノ（＝NOH）または、R12、R14およ
びR15の定義のいずれかで明示された基の一つであり； R18は、（C1−C6）アルキル、水素、フェニルまたは
フェニル（C1−C6）アルキルであり； 但し、（ａ）ｍが０である場合、R16およびR17の内一
方は存在せず、他方は水素であり、（ｂ）R3が一般式VI
IIの基である場合、R14およびR15は、同じ炭素原子に結
合することができず、（ｃ）R14およびR15が同じ炭素原
子に結合している場合、R14およびR15の各々は、水素、
フルオロ、（C1−C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1−
C6）アルキルおよび（C1−C6）アルコキシ−（C1−C6）
アルキルから独立に選ばれるか又は、R14およびR15は、
それらが結合している炭素と共に、それらが結合してい
る窒素を含む環とスピロ化合物を形成する（C3−C6）飽
和炭素環式環を形成し；（ｄ）R1が、アミノ（C1−C6）
アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノまたは である場合、R3は、一般式II、III、IV、ＶまたはVIの
基であり、（ｅ）R14およびR15が、環窒素に隣接したＸ
または（CH2）ｙの炭素原子に結合している場合、R14お
よびR15は、各々、結合点が炭素原子である置換基でな
ければならない）｝。
また、本発明は、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容さ
れる酸付加塩および塩基塩に関する。本発明の前述の塩
基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調整するのに
用いる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐
酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
およびパモ酸塩［即ち、1,1′−メチレン−ビス−（２
−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬理学
的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するもので
ある。本発明の薬学的に許容される塩基塩を調製する試
薬として用いる化学塩基は、一般式Ｉの酸性化合物と非
毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性の
塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびマグネシウム等のような薬理学的に許容される陽イ
オンから誘導されるものが挙げられる。
れる酸付加塩および塩基塩に関する。本発明の前述の塩
基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調整するのに
用いる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐
酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
およびパモ酸塩［即ち、1,1′−メチレン−ビス−（２
−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬理学
的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するもので
ある。本発明の薬学的に許容される塩基塩を調製する試
薬として用いる化学塩基は、一般式Ｉの酸性化合物と非
毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性の
塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびマグネシウム等のような薬理学的に許容される陽イ
オンから誘導されるものが挙げられる。
本明細書で用いた“ハロ”としては、特に示さないな
らば、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが挙げら
れる。
らば、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが挙げら
れる。
本明細書で用いた“アルキル”としては、特に示さな
いならば、直鎖、分枝鎖もしくは環部分またはそれらの
組み合わせを有する飽和一価の炭化水素基が挙げられ
る。
いならば、直鎖、分枝鎖もしくは環部分またはそれらの
組み合わせを有する飽和一価の炭化水素基が挙げられ
る。
本明細書で用いた“アルコキシ”としては、“アルキ
ル”が上記の通りに定義されるｏ−アルキル基が挙げら
れる。
ル”が上記の通りに定義されるｏ−アルキル基が挙げら
れる。
本明細書で用いた“１つ以上の置換基”としては、可
能な結合部位の数に基づき可能な１つから最大数の置換
基が挙げられる。
能な結合部位の数に基づき可能な１つから最大数の置換
基が挙げられる。
一般式Ｉの好ましい化合物としては、窒素を含有する
R3の環の“2"および“3"の位置の置換基がシス形である
ものが挙げられる。R3が一般式VIIまたはVIIIの基であ
る場合、本明細書で用いた“シス形”とは、“3"の位置
の非−水素置換基がR12にシスであることを意味する。
R3の環の“2"および“3"の位置の置換基がシス形である
ものが挙げられる。R3が一般式VIIまたはVIIIの基であ
る場合、本明細書で用いた“シス形”とは、“3"の位置
の非−水素置換基がR12にシスであることを意味する。
一般式Ｉの他の好ましい化合物は、R3が、一般式II、
III、VIIまたはIXの基であり;R2が水素であり、環Ａが
フェニルであり;Wが、１個から５個のフッ素原子で任意
に置換された（C1−C3）アルコキシであり;Qが であり、R1が５−チアゾリルであるものである。
III、VIIまたはIXの基であり;R2が水素であり、環Ａが
フェニルであり;Wが、１個から５個のフッ素原子で任意
に置換された（C1−C3）アルコキシであり;Qが であり、R1が５−チアゾリルであるものである。
一般式Ｉの更に好ましい化合物は、（ａ）R3が一般式
IIIの基であり、R9がベンズヒドリルである；（ｂ）R3
が一般式VIIの基であり、R12がフェニルであり、R13、R
14、R15およびR16の各々が水素であり、ｍが０であり、
Ｘが−（CH2）３−であるか；または（ｃ）R3が一般式I
Xの基であり、ｒが２であり、R19がベンズヒドリルであ
る、前述の好ましい化合物である。
IIIの基であり、R9がベンズヒドリルである；（ｂ）R3
が一般式VIIの基であり、R12がフェニルであり、R13、R
14、R15およびR16の各々が水素であり、ｍが０であり、
Ｘが−（CH2）３−であるか；または（ｃ）R3が一般式I
Xの基であり、ｒが２であり、R19がベンズヒドリルであ
る、前述の好ましい化合物である。
一般式Ｉの他の更に好ましい化合物は、（ａ）R3が、
窒素を含有する環の“2"および“3"の位置の置換基がシ
ス形である一般式IIIの基であり、R9がベンズヒドリル
であり、環Ａがフェニルである；（ｂ）R3が、R12およ
び、窒素を含有する環の“3"の位置の置換基がシス形で
ある一般式VIIの基であり、環Ａがフェニルであり、R12
がフェニルであり、R2、R13、R14、R15およびR16の各々
が水素であり、ｍが０であり、Ｗがメトキシ、トリフル
オロメトキシまたはイソプロポキシであり、Ｘが−（CH
2）３−であり、Ｑが であり、R1が2,4−ジメチル−５−チアゾリルである
か；または（ｃ）R3が、窒素を含有する環の“2"および
“3"の位置の置換基がシス形である一般式IXの基であ
り、R19がベンズヒドリルであり、ｒが２であり、環Ａ
がフェニルである、化合物である。
窒素を含有する環の“2"および“3"の位置の置換基がシ
ス形である一般式IIIの基であり、R9がベンズヒドリル
であり、環Ａがフェニルである；（ｂ）R3が、R12およ
び、窒素を含有する環の“3"の位置の置換基がシス形で
ある一般式VIIの基であり、環Ａがフェニルであり、R12
がフェニルであり、R2、R13、R14、R15およびR16の各々
が水素であり、ｍが０であり、Ｗがメトキシ、トリフル
オロメトキシまたはイソプロポキシであり、Ｘが−（CH
2）３−であり、Ｑが であり、R1が2,4−ジメチル−５−チアゾリルである
か；または（ｃ）R3が、窒素を含有する環の“2"および
“3"の位置の置換基がシス形である一般式IXの基であ
り、R19がベンズヒドリルであり、ｒが２であり、環Ａ
がフェニルである、化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、R3が一般式VIIの基
であり、R12がフェニルであり、R13、R14、R15およびR
16の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（CH2）
３−であり、環Ａがフェニルであり、Ｗが、OCF3、OC
H3、イソプロポキシ、OCHF2およびOCH2CF3から選ばれ、
Ｑが であり、R1が2,4−ジメチル−５−チアゾリルであるも
のである。
であり、R12がフェニルであり、R13、R14、R15およびR
16の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（CH2）
３−であり、環Ａがフェニルであり、Ｗが、OCF3、OC
H3、イソプロポキシ、OCHF2およびOCH2CF3から選ばれ、
Ｑが であり、R1が2,4−ジメチル−５−チアゾリルであるも
のである。
一般式Ｉの特に好ましい化合物としては、以下のもの
が挙げられる： 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メ
トキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド； Ｎ−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−
［４−メトキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタン
スルホンアミド； ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）メ
チルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）
−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン； ｛５−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イルアミ
ノ）−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イルアミン； 4,5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル］−アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イ
ソプロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリ
ジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イ
ソプロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリ
ジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピ
ルアミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メ
トキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メ
トキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミ
ド；および 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イ
ソプロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリ
ジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチル
アミド。
が挙げられる： 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メ
トキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド； Ｎ−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−
［４−メトキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタン
スルホンアミド； ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）メ
チルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）
−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン； ｛５−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イルアミ
ノ）−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イルアミン； 4,5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル］−アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イ
ソプロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリ
ジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イ
ソプロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリ
ジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピ
ルアミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メ
トキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メ
トキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミ
ド；および 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イ
ソプロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリ
ジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチル
アミド。
一般式Ｉの他の化合物の例としては： ２−トリフルオロメチルチアゾール−５−スルホン酸
｛４−メトキシ−３［（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチル
アミド； 2,4−ビス−トリフルオロメチルチアゾール−５−ス
ルホン酸｛４−メトキシ−３−［（（2S,3S）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニ
ル｝−メチルアミド； オキサゾール−５−スルホン酸｛４−メトキシ−３−
［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛４−メ
トキシ−３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン
−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミ
ド； 4.5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸｛４−メ
トキシ−３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン
−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミ
ド； チアゾール−５−スルホン酸｛４−メトキシ−３−
［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛４−ト
リフルオロメトキシ−３−［（（2S,3S）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル−メ
チルアミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛４−イ
ソプロポキシ−３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチル
アミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛３−
［（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［2.2.2］
オクチ−３−イルアミノ）メチル］−４−メトキシフェ
ニル｝−メチルアミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛３−
［（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［2.2.1］
ヘプチ−３−イルアミノ）メチル］−４−メトキシフェ
ニル｝−メチルアミド； チオフェン−２−スルホン酸｛４−メトキシ−３−
［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； ［1,3,4］チアジアゾール−２−スルホン酸｛４−メ
トキシ３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； チオフェン−２−スルホン酸｛４−メトキシ−３−
［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノ）メチル］フェニル｝−アミド； チオフェン−２−スルホン酸｛４−イソプロポキシ−
３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； ［５−（2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホニ
ル）−２−メトキシベンジル］−［（2S,3S）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イル］−アミン； ［５−（2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホニ
ル）−２−イソプロポキシベンジル］−［（2S,3S）−
２−フェニルピペリジン−３−イル］−アミン； ［５−（2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホニ
ル）−２−トリフルオロメトキシベンジル］−［（2S,3
S）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミン； ［２−メトキシ−５−（［1,2,3］チアジアゾール−
５−スルホニル）ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェ
ニルピペリジン−３−イル］−アミン； ［２−メトキシ−５−（ピリジン−２−スルホニル）
ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イル］−アミン； ［２−メトキシ−５−（ピリジン−３−スルホニル）
ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イル］−アミン； ［２−メトキシ−５−（ピリミジン−２−スルホニ
ル）ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イル］−アミン；および ［２−メトキシ−５−（チオフェン−２−スルホニ
ル）ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イル］−アミンがある。
｛４−メトキシ−３［（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチル
アミド； 2,4−ビス−トリフルオロメチルチアゾール−５−ス
ルホン酸｛４−メトキシ−３−［（（2S,3S）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニ
ル｝−メチルアミド； オキサゾール−５−スルホン酸｛４−メトキシ−３−
［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛４−メ
トキシ−３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン
−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミ
ド； 4.5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸｛４−メ
トキシ−３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン
−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミ
ド； チアゾール−５−スルホン酸｛４−メトキシ−３−
［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛４−ト
リフルオロメトキシ−３−［（（2S,3S）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル−メ
チルアミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛４−イ
ソプロポキシ−３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチル
アミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛３−
［（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［2.2.2］
オクチ−３−イルアミノ）メチル］−４−メトキシフェ
ニル｝−メチルアミド； 2,5−ジメチルチアゾール−４−スルホン酸｛３−
［（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［2.2.1］
ヘプチ−３−イルアミノ）メチル］−４−メトキシフェ
ニル｝−メチルアミド； チオフェン−２−スルホン酸｛４−メトキシ−３−
［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； ［1,3,4］チアジアゾール−２−スルホン酸｛４−メ
トキシ３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； チオフェン−２−スルホン酸｛４−メトキシ−３−
［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノ）メチル］フェニル｝−アミド； チオフェン−２−スルホン酸｛４−イソプロポキシ−
３−［（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノ）メチル］フェニル｝−メチルアミド； ［５−（2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホニ
ル）−２−メトキシベンジル］−［（2S,3S）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イル］−アミン； ［５−（2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホニ
ル）−２−イソプロポキシベンジル］−［（2S,3S）−
２−フェニルピペリジン−３−イル］−アミン； ［５−（2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホニ
ル）−２−トリフルオロメトキシベンジル］−［（2S,3
S）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミン； ［２−メトキシ−５−（［1,2,3］チアジアゾール−
５−スルホニル）ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェ
ニルピペリジン−３−イル］−アミン； ［２−メトキシ−５−（ピリジン−２−スルホニル）
ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イル］−アミン； ［２−メトキシ−５−（ピリジン−３−スルホニル）
ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−
３−イル］−アミン； ［２−メトキシ−５−（ピリミジン−２−スルホニ
ル）ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イル］−アミン；および ［２−メトキシ−５−（チオフェン−２−スルホニ
ル）ベンジル］−［（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イル］−アミンがある。
また、本発明は、下記一般式の化合物に関する （ここで、環Ａ、Ｑ、R1、R3およびＷは、上記の通りに
定義され、Ｇは水素である）。これらの化合物は、一般
式Ｉの化合物の合成における中間物質として用いること
ができる。
定義され、Ｇは水素である）。これらの化合物は、一般
式Ｉの化合物の合成における中間物質として用いること
ができる。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、炎症性
疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐
および大腸炎のような胃腸疾患、精勤病、疼痛、皮膚炎
および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道
疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片
頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症
および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠
原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフ
ィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが
関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイ
マー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリ
テマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾
患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成
る群から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的
な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、この
ような賞状を治療または予防するための医薬組成物に関
する。
疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐
および大腸炎のような胃腸疾患、精勤病、疼痛、皮膚炎
および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道
疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片
頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症
および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠
原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフ
ィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが
関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイ
マー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリ
テマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾
患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成
る群から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的
な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、この
ような賞状を治療または予防するための医薬組成物に関
する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、炎症性
疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐
および大腸炎のような胃腸疾患、神経病、疼痛、皮膚炎
および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道
疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片
頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症
および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠
原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフ
ィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが
関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイ
マー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリ
テマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾
患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成
る群から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的
な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその
塩をこの哺乳類に投与して成る、このような症状を治療
または予防する方法に関する。
疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐
および大腸炎のような胃腸疾患、神経病、疼痛、皮膚炎
および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道
疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片
頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症
および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠
原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフ
ィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが
関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイ
マー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリ
テマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾
患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成
る群から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的
な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその
塩をこの哺乳類に投与して成る、このような症状を治療
または予防する方法に関する。
また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の一般式Ｉの化
合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に
許容される担体を含んで成る、ヒトを含む哺乳類におい
てＰ物質の作用を拮抗する医薬組成物に関する。
合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に
許容される担体を含んで成る、ヒトを含む哺乳類におい
てＰ物質の作用を拮抗する医薬組成物に関する。
また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の一般式Ｉの化
合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺
乳類に投与して成る、この哺乳類においてＰ物質の作用
を拮抗する方法に関する。
合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺
乳類に投与して成る、この哺乳類においてＰ物質の作用
を拮抗する方法に関する。
また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の一般式Ｉの化
合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に
許容される担体を含んで成る、過剰なＰ物質に起因する
ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するた
めの医薬組成物に関する。
合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に
許容される担体を含んで成る、過剰なＰ物質に起因する
ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するた
めの医薬組成物に関する。
また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の一般式Ｉの化
合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺
乳類に投与して成る、過剰なＰ物質に起因するこの哺乳
類における疾患を治療または予防する方法に関する。
合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺
乳類に投与して成る、過剰なＰ物質に起因するこの哺乳
類における疾患を治療または予防する方法に関する。
また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮
抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を
含んで成る、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患
（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐
および大腸炎のような胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎
および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道
疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片
頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症
および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠
原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフ
ィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが
関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイ
マー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリ
テマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾
患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成
る群から選ばれる症状を治療または予防するための医薬
組成物に関する。
抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を
含んで成る、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患
（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐
および大腸炎のような胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎
および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道
疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片
頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症
および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠
原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフ
ィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが
関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイ
マー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリ
テマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾
患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成
る群から選ばれる症状を治療または予防するための医薬
組成物に関する。
また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮
抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して成
る、この哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節
炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病
または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のよう
な胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のような
アレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎
のような過敏性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー
病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭
症のような結合組織増殖症および膠原病、肩手症候群の
ような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中
毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、
抹消神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関
連した痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のよ
うな神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのよう
な免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組
織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症
状を治療または予防する方法に関する。
抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して成
る、この哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節
炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病
または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のよう
な胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のような
アレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎
のような過敏性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー
病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭
症のような結合組織増殖症および膠原病、肩手症候群の
ような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中
毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、
抹消神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関
連した痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のよ
うな神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのよう
な免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組
織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症
状を治療または予防する方法に関する。
また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮
抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を
含んで成る、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりそ
の治療または予防を成し遂げる又は容易にする、ヒトを
含む哺乳類における疾患を治療または予防するための医
薬組成物に関する。
抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を
含んで成る、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりそ
の治療または予防を成し遂げる又は容易にする、ヒトを
含む哺乳類における疾患を治療または予防するための医
薬組成物に関する。
また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮
抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して成
る、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療ま
たは予防を成し遂げる又は容易にするこの哺乳類におけ
る疾患を治療または予防する方法に関する。
抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して成
る、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療ま
たは予防を成し遂げる又は容易にするこの哺乳類におけ
る疾患を治療または予防する方法に関する。
また、本発明は、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少に
よりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、
ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するの
に効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成
る、このような疾患を治療または予防するための医薬組
成物に関する。
よりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、
ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するの
に効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成
る、このような疾患を治療または予防するための医薬組
成物に関する。
また、本発明は、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少に
よりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、
ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するの
に効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩をこの哺乳類に投与して成る、このような疾
患を治療または予防する方法に関する。
よりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、
ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するの
に効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩をこの哺乳類に投与して成る、このような疾
患を治療または予防する方法に関する。
一般式Ｉの化合物は、キラルセンターを有し、従っ
て、異なる鏡像異性形態で存在する。本発明は、一般式
Ｉの化合物の全光学異性体および全立体異性体ならびに
それらの混合物に関する。
て、異なる鏡像異性形態で存在する。本発明は、一般式
Ｉの化合物の全光学異性体および全立体異性体ならびに
それらの混合物に関する。
発明の詳細な説明 一般式Ｉの化合物は、以下の反応模式図および考察で
具体的に述べる通りに調製することができる。特に示さ
なければ、次の反応模式図および考察において、環Ａ、
Ｐ、Ｑ、Ｗ、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Ｘ、Ｚ、
Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙおよびｚならびに
構造式、Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、
Ｘ、XI、XIIは、上記の通りに定義される。
具体的に述べる通りに調製することができる。特に示さ
なければ、次の反応模式図および考察において、環Ａ、
Ｐ、Ｑ、Ｗ、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Ｘ、Ｚ、
Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙおよびｚならびに
構造式、Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、
Ｘ、XI、XIIは、上記の通りに定義される。
模式図１は、一般式Ｘの出発材料（ここで、Ｇは、水
素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたは（C1−C6）アル
コキシである）から得るＰがNR2である一般式Ｉの化合
物の調製を具体的に説明している。
素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたは（C1−C6）アル
コキシである）から得るＰがNR2である一般式Ｉの化合
物の調製を具体的に説明している。
模式図１について述べると、一般式Ｘの化合物（ここ
で、Ｇは水素である）は、これと一般式NH2R3の化合物
とを還元剤の存在下で反応させることにより一般式Ｉの
相当する化合物に直接変更することができる。用いるこ
とのできる還元剤としては、ナトリウムシアノボロハイ
ドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド、ナトリウムボロハイドライド、水素および金属触
媒、亜鉛および塩酸、ならびに蟻酸が挙げられる。この
反応は、代表的には、反応に不活性な溶媒中で約０℃か
ら約150℃の温度で行う。好適な反応不活性溶媒として
は、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール
およびイソプロパノール）、1,2−ジクロロエタン、酢
酸およびテトラヒドロフラン（THF）が挙げられる。好
ましくは、溶媒は、酢酸であり、温度は、約25℃であ
り、還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドラ
イドであり、反応は、分子ふるいのような脱水剤の存在
下で行う。
で、Ｇは水素である）は、これと一般式NH2R3の化合物
とを還元剤の存在下で反応させることにより一般式Ｉの
相当する化合物に直接変更することができる。用いるこ
とのできる還元剤としては、ナトリウムシアノボロハイ
ドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド、ナトリウムボロハイドライド、水素および金属触
媒、亜鉛および塩酸、ならびに蟻酸が挙げられる。この
反応は、代表的には、反応に不活性な溶媒中で約０℃か
ら約150℃の温度で行う。好適な反応不活性溶媒として
は、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール
およびイソプロパノール）、1,2−ジクロロエタン、酢
酸およびテトラヒドロフラン（THF）が挙げられる。好
ましくは、溶媒は、酢酸であり、温度は、約25℃であ
り、還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドラ
イドであり、反応は、分子ふるいのような脱水剤の存在
下で行う。
あるいは、一般式Ｘの化合物と一般式NH2R3の化合物
との反応は、脱水剤の存在下または生じた水を共沸によ
り除去するように設計された装置を用いて行って、一般
式 のイミンを生成することができ、これを、次いで、上記
のような還元剤、好ましくはナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライドと約室温で酢酸または1,2−ジクロロ
エタン溶媒中で反応させる。イミンの調製は、通常、ベ
ンゼン、キシレンまたはトルエンのような反応に不活性
な溶媒、好ましくはトルエン中で、約25℃から約110℃
の温度で、好ましくは溶媒のほぼ還流温度で行う。好適
な脱水剤／溶媒システムとしては、四塩化チタン／ジク
ロロメタン、チタンイソプロポキサイド／ジクロロメタ
ンおよび分子ふるい/THFが挙げられる。四塩化チタン／
ジクロロメタンが好ましい。
との反応は、脱水剤の存在下または生じた水を共沸によ
り除去するように設計された装置を用いて行って、一般
式 のイミンを生成することができ、これを、次いで、上記
のような還元剤、好ましくはナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライドと約室温で酢酸または1,2−ジクロロ
エタン溶媒中で反応させる。イミンの調製は、通常、ベ
ンゼン、キシレンまたはトルエンのような反応に不活性
な溶媒、好ましくはトルエン中で、約25℃から約110℃
の温度で、好ましくは溶媒のほぼ還流温度で行う。好適
な脱水剤／溶媒システムとしては、四塩化チタン／ジク
ロロメタン、チタンイソプロポキサイド／ジクロロメタ
ンおよび分子ふるい/THFが挙げられる。四塩化チタン／
ジクロロメタンが好ましい。
一般式Ｘの化合物（ここで、Ｇは、ヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモまたは（C1−C6）アルコキシである）は、こ
れと一般式NH2R3の適切な化合物とを当業者等に明白で
ある条件下で反応させることにより所望のR3基を有する
一般式XIIの相当する化合物に変換し、次いで、その結
果できたアミドを還元して一般式Ｉを有する所望の化合
物（ここで、R2は水素である）を得ることができる。Ｇ
がヒドロキシである場合、一般式Ｘの化合物は、活性化
剤の存在下でNH2R3と反応させる。好適な活性化剤とし
ては、カルボニルジイミダゾール、ジエチルホスホリル
シアニドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げ
られる。カルボニルジイミダゾールが好ましい。この反
応は、通常、約０℃から約50℃の温度、好ましくは約25
℃で、クロロホルム、ジエチルエーテル、THFまたジメ
チルホルムアミド（DMF）のような不活性溶媒中で行
う。
ロ、ブロモまたは（C1−C6）アルコキシである）は、こ
れと一般式NH2R3の適切な化合物とを当業者等に明白で
ある条件下で反応させることにより所望のR3基を有する
一般式XIIの相当する化合物に変換し、次いで、その結
果できたアミドを還元して一般式Ｉを有する所望の化合
物（ここで、R2は水素である）を得ることができる。Ｇ
がヒドロキシである場合、一般式Ｘの化合物は、活性化
剤の存在下でNH2R3と反応させる。好適な活性化剤とし
ては、カルボニルジイミダゾール、ジエチルホスホリル
シアニドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げ
られる。カルボニルジイミダゾールが好ましい。この反
応は、通常、約０℃から約50℃の温度、好ましくは約25
℃で、クロロホルム、ジエチルエーテル、THFまたジメ
チルホルムアミド（DMF）のような不活性溶媒中で行
う。
Ｇがクロロまたはブロモである場合、一般式Ｘの化合
物と一般式NH2R3の適切な化合物との反応は、代表的に
は、酸捕集剤の存在下、非プロトン性溶媒中で約０℃か
ら約100℃の温度で行う。好適な酸捕集剤としては、ト
リエチルアミン（TEA）、ピリジンならびに炭酸ナトリ
ウムおよびカリウムのような無機塩が挙げられる。好適
な溶媒としては、塩化メチレン（CH2Cl2）、クロロホル
ム（CHCl3）、ベンゼン、トルエンおよびテトラヒドロ
フラン（THF）が挙げられる。好ましくは、反応は、CH2
Cl2中で、室温で、酸捕集剤としてTEAを用いて行う。
物と一般式NH2R3の適切な化合物との反応は、代表的に
は、酸捕集剤の存在下、非プロトン性溶媒中で約０℃か
ら約100℃の温度で行う。好適な酸捕集剤としては、ト
リエチルアミン（TEA）、ピリジンならびに炭酸ナトリ
ウムおよびカリウムのような無機塩が挙げられる。好適
な溶媒としては、塩化メチレン（CH2Cl2）、クロロホル
ム（CHCl3）、ベンゼン、トルエンおよびテトラヒドロ
フラン（THF）が挙げられる。好ましくは、反応は、CH2
Cl2中で、室温で、酸捕集剤としてTEAを用いて行う。
Ｇが、Ｏ−（C1−C6）アルキルである場合、一般式NH
2R3の化合物の反応は、通常、ベンゼン、トルエン、ク
ロロベンゼンまたはキシレンのような非プロトン性溶媒
中で約25℃から約100℃の温度、好ましくは溶媒の約還
流温度で行う。
2R3の化合物の反応は、通常、ベンゼン、トルエン、ク
ロロベンゼンまたはキシレンのような非プロトン性溶媒
中で約25℃から約100℃の温度、好ましくは溶媒の約還
流温度で行う。
このように形成した一般式XIIの化合物の還元によ
り、一般式Ｉの相当する化合物（ここで、R2は水素であ
る）を得る。これは、通常、水素化アルミニウムリチウ
ム、ボランジメチルスルフィド複合体またはジボランの
ような還元剤を用い、THF、ジオキサンまたはジエチル
エーテルのような非プロトン性溶媒中で、約０℃から約
70℃の温度で達成する。好ましくは、還元剤は、ボラン
ジメチルスルフィド複合体であり、反応は、THFのよう
なエーテル性溶媒中で約室温で行う。
り、一般式Ｉの相当する化合物（ここで、R2は水素であ
る）を得る。これは、通常、水素化アルミニウムリチウ
ム、ボランジメチルスルフィド複合体またはジボランの
ような還元剤を用い、THF、ジオキサンまたはジエチル
エーテルのような非プロトン性溶媒中で、約０℃から約
70℃の温度で達成する。好ましくは、還元剤は、ボラン
ジメチルスルフィド複合体であり、反応は、THFのよう
なエーテル性溶媒中で約室温で行う。
一般式Ｉの化合物（ここで、R2は水素である）は、こ
れとメチルまたはエチルクロロホルメートのような（C1
−C10）アルキルハロカーボネートとを酸捕集剤の存在
下で反応させることによりR2が−CO2（C1−C10）アルキ
ルである相当する化合物に変換することができる。代表
的には、この反応は、クロロホルム、塩化メチレン、水
または水／アセトン混合物のような極性溶媒中で、約０
℃から約100℃の温度で、好ましくは約室温で行う。好
適な酸捕集剤としては、トリエチルアミン、ピリジンな
らびに炭酸または重炭酸カリウムおよびナトリウムが挙
げられる。
れとメチルまたはエチルクロロホルメートのような（C1
−C10）アルキルハロカーボネートとを酸捕集剤の存在
下で反応させることによりR2が−CO2（C1−C10）アルキ
ルである相当する化合物に変換することができる。代表
的には、この反応は、クロロホルム、塩化メチレン、水
または水／アセトン混合物のような極性溶媒中で、約０
℃から約100℃の温度で、好ましくは約室温で行う。好
適な酸捕集剤としては、トリエチルアミン、ピリジンな
らびに炭酸または重炭酸カリウムおよびナトリウムが挙
げられる。
R3が、一般式IIの基である場合、一般式NH2R3の出発
材料は、1990年７月20日に出願された米国特許出願番号
566,338に述べられた通りに調製することができる。こ
の出願についてはその全体を本明細書に含めるものとす
る。
材料は、1990年７月20日に出願された米国特許出願番号
566,338に述べられた通りに調製することができる。こ
の出願についてはその全体を本明細書に含めるものとす
る。
R3が、一般式IIIの基である場合、一般式NH2R3の出発
材料は、1990年６月１日に出願された米国特許出願番号
532,525および1991年４月25日に出願されたPCT特許出願
PCT/US91/02853に述べられた通りに調製することができ
る。これらの出願の両方についてその全体を本明細書に
含めるものとする。
材料は、1990年６月１日に出願された米国特許出願番号
532,525および1991年４月25日に出願されたPCT特許出願
PCT/US91/02853に述べられた通りに調製することができ
る。これらの出願の両方についてその全体を本明細書に
含めるものとする。
R3が、一般式IV、ＶまたはVIの基である場合、一般式
NH2R3の出発材料は、1990年７月23日に出願された米国
特許出願番号557,442および1991年５月14日に出願され
たPCT特許出願PCT/US91/03369に述べられた通りに調製
することができる。これらの出願の両方についてその全
体を本明細書に含めるものとする。
NH2R3の出発材料は、1990年７月23日に出願された米国
特許出願番号557,442および1991年５月14日に出願され
たPCT特許出願PCT/US91/03369に述べられた通りに調製
することができる。これらの出願の両方についてその全
体を本明細書に含めるものとする。
R3が、一般式VIIの基である場合、一般式NH2R3の出発
材料は、1991年７月１日に出願された米国特許出願番号
724,268、1991年11月27日に出願された米国特許出願番
号800,667および1992年１月14日に出願されたPCT特許出
願PCT/US92/00065に述べられた通りに調製することがで
きる。これらの出願についてはその全体を本明細書に含
めるものとする。
材料は、1991年７月１日に出願された米国特許出願番号
724,268、1991年11月27日に出願された米国特許出願番
号800,667および1992年１月14日に出願されたPCT特許出
願PCT/US92/00065に述べられた通りに調製することがで
きる。これらの出願についてはその全体を本明細書に含
めるものとする。
R3が、一般式VIIIの基である場合、一般式NH2R3の出
発材料は、1991年８月20日に出願されたPCT特許出願番
号PCT/US91/05776、1991年11月27日に出願された米国特
許出願番号800,667および1992年１月14日に出願されたP
CT特許出願PCT/US92/00065に述べられた通りに調製する
ことができる。これらの出願についてはその全体を本明
細書に含めるものとする。
発材料は、1991年８月20日に出願されたPCT特許出願番
号PCT/US91/05776、1991年11月27日に出願された米国特
許出願番号800,667および1992年１月14日に出願されたP
CT特許出願PCT/US92/00065に述べられた通りに調製する
ことができる。これらの出願についてはその全体を本明
細書に含めるものとする。
R3が、一般式IXの基である場合、一般式NH2R3の出発
材料は、1991年７月21日に出願された米国特許出願番号
719,884に述べられた通りに調製することができる。こ
の出願についてはその全体を本明細書に含めるものとす
る。
材料は、1991年７月21日に出願された米国特許出願番号
719,884に述べられた通りに調製することができる。こ
の出願についてはその全体を本明細書に含めるものとす
る。
模式図２は、一般式Ｘ（ここで、Ｇは水素であり、Ｑ
はSO2以外のものである）の出発材料の調製を具体的に
説明している。これらの化合物は、いったん形成される
と、上記の手法により一般式ＩまたはXIの相当する化合
物に変換することができる。
はSO2以外のものである）の出発材料の調製を具体的に
説明している。これらの化合物は、いったん形成される
と、上記の手法により一般式ＩまたはXIの相当する化合
物に変換することができる。
模式図２に言及すると、一般式XIIIの化合物（ここ
で、ＱはSO2以外のものである）は、四塩化チタン（TiC
l4）およびジクロロメチルメチルエーテル（CHCl2−Ｏ
−CH3）と約０℃から約室温の温度で塩化メチレン溶媒
中で反応してＧが水素である一般式Ｘの相当するアルデ
ヒドを得る。あるいは、一般式XIIIの化合物は、ヘキサ
メチレンテトラアミンおよびトリフルオロ酢酸と約70℃
で反応して同じ生成物を得る。
で、ＱはSO2以外のものである）は、四塩化チタン（TiC
l4）およびジクロロメチルメチルエーテル（CHCl2−Ｏ
−CH3）と約０℃から約室温の温度で塩化メチレン溶媒
中で反応してＧが水素である一般式Ｘの相当するアルデ
ヒドを得る。あるいは、一般式XIIIの化合物は、ヘキサ
メチレンテトラアミンおよびトリフルオロ酢酸と約70℃
で反応して同じ生成物を得る。
ＱがSO2である一般式Ｘの化合物は、Ｑが−Ｓ−であ
る一般式Ｘの対応する脱酸素化したそれから、これと酸
化剤とを反応させることにより得ることができる。例え
ば、このような酸化は、塩化メチレン中のメタクロロ過
安息香酸を用い約室温で行うことができる。また、水性
エタノール中のパーオキシフタル酸マグネシウム水和物
を用い約70℃から約100℃の温度で行うこともできる。
前述の酸化反応は、通常の方法により分離することので
きるオキシおよびジオキシ生成物（−SO−および−SO2
−）の混合物を生じさせる。
る一般式Ｘの対応する脱酸素化したそれから、これと酸
化剤とを反応させることにより得ることができる。例え
ば、このような酸化は、塩化メチレン中のメタクロロ過
安息香酸を用い約室温で行うことができる。また、水性
エタノール中のパーオキシフタル酸マグネシウム水和物
を用い約70℃から約100℃の温度で行うこともできる。
前述の酸化反応は、通常の方法により分離することので
きるオキシおよびジオキシ生成物（−SO−および−SO2
−）の混合物を生じさせる。
模式図３は、一般式Ｘ（ここで、Ｇは水素であり、Ｑ
はSO2である）の出発材料の別の調製法について具体的
に説明している。模式図３に言及すると、一般式Ｘの化
合物（ここで、ＱはSO2であり、Ｇは（C1−C3）アルコ
キシである）は、反応に不活性な溶媒中の還元剤、例え
ばテトラヒドロフラン（THF）中の水素化硼素リチウム
（LiBH4）と反応させる。一般式XIVのアルコールを得る
還元は、通常、約０℃から約100℃の温度で、好ましく
は反応混合物を溶媒の還流温度に加熱することにより行
う。一般式XIVのアルコールは、次いで、当業者等に公
知の方法を用いて酸化することができる。例えば、塩化
メチレンのような溶媒中のこのようなアルコール溶液
を、ジクロム酸ピリジニウムのような酸化剤で、約０℃
から約50℃の温度、好ましくは室温で処理することによ
り、一般式Ｘ（ここで、Ｇは水素であり、ＱはSO2であ
る）の相当する化合物を得る。二酸化マンガン／アセト
ンおよび三酸化クロム／無水酢酸／酢酸のような他の酸
化剤／溶媒システムも、この変換を起すことができる。
はSO2である）の出発材料の別の調製法について具体的
に説明している。模式図３に言及すると、一般式Ｘの化
合物（ここで、ＱはSO2であり、Ｇは（C1−C3）アルコ
キシである）は、反応に不活性な溶媒中の還元剤、例え
ばテトラヒドロフラン（THF）中の水素化硼素リチウム
（LiBH4）と反応させる。一般式XIVのアルコールを得る
還元は、通常、約０℃から約100℃の温度で、好ましく
は反応混合物を溶媒の還流温度に加熱することにより行
う。一般式XIVのアルコールは、次いで、当業者等に公
知の方法を用いて酸化することができる。例えば、塩化
メチレンのような溶媒中のこのようなアルコール溶液
を、ジクロム酸ピリジニウムのような酸化剤で、約０℃
から約50℃の温度、好ましくは室温で処理することによ
り、一般式Ｘ（ここで、Ｇは水素であり、ＱはSO2であ
る）の相当する化合物を得る。二酸化マンガン／アセト
ンおよび三酸化クロム／無水酢酸／酢酸のような他の酸
化剤／溶媒システムも、この変換を起すことができる。
ＰがＯまたはＳである一般式Ｉの化合物は、以下に述
べ且つ模式図４で具体的に説明する通りに調製すること
ができる。模式図４に言及すると、一般式XVの化合物
は、塩基の存在下、一般式R20−R3の化合物と反応して
一般式Ｉの相当する化合物を形成する。R20およびR21の
一方は、PH（ここで、Ｐは、ＯまたはＳである）であ
り、他方は、塩素、臭素、沃素、メシレートまたはトシ
レートのような適切な脱離基である。この反応は、通
常、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン）、ジアルキ
ルアミド（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルアセトアミド）またはジメチルスルホキシドのような
反応に不活性な溶媒中で、約−５℃から約100℃の範囲
の温度で行う。反応は、通常常圧で行うが、１から約３
気圧の圧力で行うことができる。好適な塩基としては、
ナトリウムアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）
アミドもしくは水素化カリウムのようなアルカリ金属ア
ミドもしくは水素化物またはナトリウムメトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。好ましく
は、反応は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
の存在下、ジメトキシエタン中で、約25℃で行う。
べ且つ模式図４で具体的に説明する通りに調製すること
ができる。模式図４に言及すると、一般式XVの化合物
は、塩基の存在下、一般式R20−R3の化合物と反応して
一般式Ｉの相当する化合物を形成する。R20およびR21の
一方は、PH（ここで、Ｐは、ＯまたはＳである）であ
り、他方は、塩素、臭素、沃素、メシレートまたはトシ
レートのような適切な脱離基である。この反応は、通
常、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン）、ジアルキ
ルアミド（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルアセトアミド）またはジメチルスルホキシドのような
反応に不活性な溶媒中で、約−５℃から約100℃の範囲
の温度で行う。反応は、通常常圧で行うが、１から約３
気圧の圧力で行うことができる。好適な塩基としては、
ナトリウムアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）
アミドもしくは水素化カリウムのようなアルカリ金属ア
ミドもしくは水素化物またはナトリウムメトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。好ましく
は、反応は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
の存在下、ジメトキシエタン中で、約25℃で行う。
R21が脱離基である一般式XVの化合物は、当業者等に
よく知られた手法を用いて調製することができる。例え
ば、R21がメシレートであるような化合物は、模式図３
に示したように一般式XIVの化合物と塩化メチレン中の
塩化メタンスルホニルとをトリエチルアミンの存在下約
０℃で反応させることにより調製することができる。
よく知られた手法を用いて調製することができる。例え
ば、R21がメシレートであるような化合物は、模式図３
に示したように一般式XIVの化合物と塩化メチレン中の
塩化メタンスルホニルとをトリエチルアミンの存在下約
０℃で反応させることにより調製することができる。
R20がOHである一般式R20−R3の化合物は、相当するケ
トン類から、メタノール中の水素化硼素ナトリウムまた
は、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのよ
うな適切な不活性溶媒中の水素化アルミニウムリチウム
のような種々の還元剤のいずれかを用いた還元を介して
調製することができる。相当するシスおよびトランス異
性アルコールは、所望の異性体を得るために選択的還元
剤を用いるかまたは、ラセミアルコールの選択的酸化に
続いて所望の異性体の単離により調製することができ
る。このような手法は、1992年８月19日に公開されたヨ
ーロッパ特許出願EP0 499 313 A1で述べられてい
る。前述の出願は、参照によりその全体を本明細書に含
めるものとする。
トン類から、メタノール中の水素化硼素ナトリウムまた
は、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのよ
うな適切な不活性溶媒中の水素化アルミニウムリチウム
のような種々の還元剤のいずれかを用いた還元を介して
調製することができる。相当するシスおよびトランス異
性アルコールは、所望の異性体を得るために選択的還元
剤を用いるかまたは、ラセミアルコールの選択的酸化に
続いて所望の異性体の単離により調製することができ
る。このような手法は、1992年８月19日に公開されたヨ
ーロッパ特許出願EP0 499 313 A1で述べられてい
る。前述の出願は、参照によりその全体を本明細書に含
めるものとする。
前述の方法で用いるケトン中間物質は、商業的に入手
可能な出発材料から業界で公知の方法により、または当
業者等に明白であるこのような方法のちょっとした変法
により調製することができる。R3が、一般式IV、Ｖまた
はVIの基であるこのようなケトン中間物質は、1992年２
月６日に公表された世界特許出願WO 92/01688に記載さ
れた通りに調製することができる。この出願は、参照に
よりその全体を本明細書に含めるものとする。R3が、一
般式II、IIIまたはIXの基であることのようなケトン中
間物質は、1992年11月10日に発行された米国特許5,162,
339に記載された通りに調製することができる。この出
願も、参照によりその全体を本明細書に含めるものとす
る。
可能な出発材料から業界で公知の方法により、または当
業者等に明白であるこのような方法のちょっとした変法
により調製することができる。R3が、一般式IV、Ｖまた
はVIの基であるこのようなケトン中間物質は、1992年２
月６日に公表された世界特許出願WO 92/01688に記載さ
れた通りに調製することができる。この出願は、参照に
よりその全体を本明細書に含めるものとする。R3が、一
般式II、IIIまたはIXの基であることのようなケトン中
間物質は、1992年11月10日に発行された米国特許5,162,
339に記載された通りに調製することができる。この出
願も、参照によりその全体を本明細書に含めるものとす
る。
R20がOHである一般式R20−R3の化合物も、一般式 の相当する化合物から調製することができる。（後者の
化合物は、例えば、R3が一般式VIIまたはVIIIの基であ
る場合、Desai等によりJ.Med.Chem.,35,4911−4913（19
92）に、および1993年８月３日に発行された米国特許5,
232,929に記載された通りに調製することができる。こ
れらの参考文献は、両方共参照によりその全体を本明細
書に含めるものとする。
化合物は、例えば、R3が一般式VIIまたはVIIIの基であ
る場合、Desai等によりJ.Med.Chem.,35,4911−4913（19
92）に、および1993年８月３日に発行された米国特許5,
232,929に記載された通りに調製することができる。こ
れらの参考文献は、両方共参照によりその全体を本明細
書に含めるものとする。
初めに、一般式 の化合物の環窒素を、米国特許5,232,929で述べられて
いるような適切な保護基、例えばカルボニルベンジルオ
キシ（CBZ）でブロックする。その結果できた化合物
を、次いで、メタノール／水中の10％水酸化カリウムも
しくは水酸化ナトリウム、またはテトラヒドロフラン
（TFH）／水中の1Mリチウムヒドロペルオキシドを用い
約室温から約100℃の温度で加水分解する。
いるような適切な保護基、例えばカルボニルベンジルオ
キシ（CBZ）でブロックする。その結果できた化合物
を、次いで、メタノール／水中の10％水酸化カリウムも
しくは水酸化ナトリウム、またはテトラヒドロフラン
（TFH）／水中の1Mリチウムヒドロペルオキシドを用い
約室温から約100℃の温度で加水分解する。
上記の反応により、一般式R3COOHのカルボン酸が生じ
る。酸を、次いで、四酢酸鉛および酢酸第二銅の存在
下、約還流温度でベンゼン中で加熱して一般式 の化合物を生成する。カルボン酸の酢酸塩への変換を含
むこの反応の変形については、Corey等,J.Amer.Chem.So
c.,85,165−169（1963）に述べられている。その結果で
きた一般式 の化合物の、一般式 の化合物の加水分解について述べられた上記手法による
加水分解により、一般式R20−R3（ここで、R20はヒドロ
キシである）の所望の中間物質を得る。
る。酸を、次いで、四酢酸鉛および酢酸第二銅の存在
下、約還流温度でベンゼン中で加熱して一般式 の化合物を生成する。カルボン酸の酢酸塩への変換を含
むこの反応の変形については、Corey等,J.Amer.Chem.So
c.,85,165−169（1963）に述べられている。その結果で
きた一般式 の化合物の、一般式 の化合物の加水分解について述べられた上記手法による
加水分解により、一般式R20−R3（ここで、R20はヒドロ
キシである）の所望の中間物質を得る。
保護基（例えば、CBZ）は、文献に記載の方法、例え
ば、炭素担持パラジウム触媒の存在下エタノールまたは
酢酸エチル中で約１から３気圧の圧力で約25℃から約50
℃の温度での水素化を用い、合成の後の段階で取り除く
ことができる。
ば、炭素担持パラジウム触媒の存在下エタノールまたは
酢酸エチル中で約１から３気圧の圧力で約25℃から約50
℃の温度での水素化を用い、合成の後の段階で取り除く
ことができる。
一般式R20−R3の化合物を調製する前述の方法は、R3
が一般式VIIまたはVIIIの基であるような化合物にとっ
て好ましい。
が一般式VIIまたはVIIIの基であるような化合物にとっ
て好ましい。
R20がSHである一般式R20−R3の化合物は、R20がOHで
ある相当する化合物から、後者をピリジンのような適切
な不活性溶媒中で約室温から120℃の間の温度で五硫化
燐またはローソン（Lawesson）試薬［2,4−ビス（４−
メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタ
ン−2,4−ジスルフィド］で処理することにより調製す
ることができる。
ある相当する化合物から、後者をピリジンのような適切
な不活性溶媒中で約室温から120℃の間の温度で五硫化
燐またはローソン（Lawesson）試薬［2,4−ビス（４−
メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタ
ン−2,4−ジスルフィド］で処理することにより調製す
ることができる。
あるいは、一般式HO−R3のアルコール類は、相当する
チオールエステル類に変換することができ、これを、後
に、R.P.Volante,Tetrahedron Letters，22（33）,3119
−3122（1981）の手法により一般式R3SHのチオール類に
変換することができる。
チオールエステル類に変換することができ、これを、後
に、R.P.Volante,Tetrahedron Letters，22（33）,3119
−3122（1981）の手法により一般式R3SHのチオール類に
変換することができる。
一般式Ｉの化合物（ここで、R3は、一般式VIIまたはV
IIIの基であり、ｐは酸素である）は、模式図５に示し
以下に述べる手法によっても調製することができる。模
式図５に言及すると、一般式XVIIの化合物（ここで、
Ｘ′は、（CH2）ｑ鎖の炭素原子が１個少ないことを除
いては一般式ＩのＸの通りに定義される）を、一般式XV
IIIの相当する３−オキソ化合物に変換する、これは、
実施例11に例示するように、一般式XVIIIの化合物とカ
リウム３級−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキ
シドとをジクロロメタン／メタノールのような不活性溶
媒中で約室温で反応させ、反応混合物を約−78℃に冷却
し、混合物を約１時間オゾンで処理し、次いで、混合物
に窒素ガスを吹き込んで余分のオゾンを除くことにより
成し遂げることができる。
IIIの基であり、ｐは酸素である）は、模式図５に示し
以下に述べる手法によっても調製することができる。模
式図５に言及すると、一般式XVIIの化合物（ここで、
Ｘ′は、（CH2）ｑ鎖の炭素原子が１個少ないことを除
いては一般式ＩのＸの通りに定義される）を、一般式XV
IIIの相当する３−オキソ化合物に変換する、これは、
実施例11に例示するように、一般式XVIIIの化合物とカ
リウム３級−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキ
シドとをジクロロメタン／メタノールのような不活性溶
媒中で約室温で反応させ、反応混合物を約−78℃に冷却
し、混合物を約１時間オゾンで処理し、次いで、混合物
に窒素ガスを吹き込んで余分のオゾンを除くことにより
成し遂げることができる。
その結果できた一般式XVIIIの化合物のメタノール中
の水素化硼素ナトリウムを用いた還元により、一般式XI
Xの相当するヒドロキシ誘導体を得る。好適な還元剤と
しては、水素化硼素カリウムおよび水素化硼素ナトリウ
ムが挙げられる。反応は、通常、メタノールまたはエタ
ノール溶媒中で約−５℃から約100℃の温度で、好まし
くは約25℃で行う。あるいは、一般式XVIIIのケトン
は、アルミニウムアルコキシド、好ましくはアルミニウ
ムイソプロポキシドを用い、アルコール溶媒、好ましく
はイソプロパノール中で、約20℃から約125℃、好まし
くは溶媒の沸点で、一般式XIXの相当するアルコールに
変換することができる。
の水素化硼素ナトリウムを用いた還元により、一般式XI
Xの相当するヒドロキシ誘導体を得る。好適な還元剤と
しては、水素化硼素カリウムおよび水素化硼素ナトリウ
ムが挙げられる。反応は、通常、メタノールまたはエタ
ノール溶媒中で約−５℃から約100℃の温度で、好まし
くは約25℃で行う。あるいは、一般式XVIIIのケトン
は、アルミニウムアルコキシド、好ましくはアルミニウ
ムイソプロポキシドを用い、アルコール溶媒、好ましく
はイソプロパノール中で、約20℃から約125℃、好まし
くは溶媒の沸点で、一般式XIXの相当するアルコールに
変換することができる。
次いで、模式図４に示したように、一般式XIXの相当
する化合物と一般式XVの化合物（ここで、R21は、塩
素、臭素、沃素、メシレートまたはトシレートのような
適切な脱離基である）とが反応することにより、一般式
XXの化合物を形成する。反応は、一般式XVの化合物から
一般式Ｉの化合物（ここで、Ｐは、酸素または硫黄であ
る）を調製するために上述した通りに行う。
する化合物と一般式XVの化合物（ここで、R21は、塩
素、臭素、沃素、メシレートまたはトシレートのような
適切な脱離基である）とが反応することにより、一般式
XXの化合物を形成する。反応は、一般式XVの化合物から
一般式Ｉの化合物（ここで、Ｐは、酸素または硫黄であ
る）を調製するために上述した通りに行う。
その結果できた一般式XXの化合物のオキソ基の還元に
より、R3が一般式VIIまたはVIIIの基である一般式Ｉの
相当する化合物を得る。好適な還元剤の例としては、水
素化アルミニウムリチウム、THF中のボランジメチルス
ルフィド、THF中のボランおよび水素化硼素ナトリウム
−塩化チタン（IV）がある。THF中のボランジメチルス
ルフィドを用いて最良の結果が得られる。反応は、約室
温から約150℃の温度で行うことができ、好ましくは溶
媒の還流温度で行う。
より、R3が一般式VIIまたはVIIIの基である一般式Ｉの
相当する化合物を得る。好適な還元剤の例としては、水
素化アルミニウムリチウム、THF中のボランジメチルス
ルフィド、THF中のボランおよび水素化硼素ナトリウム
−塩化チタン（IV）がある。THF中のボランジメチルス
ルフィドを用いて最良の結果が得られる。反応は、約室
温から約150℃の温度で行うことができ、好ましくは溶
媒の還流温度で行う。
ＰがSOまたはSO2である一般式Ｉの化合物は、ＰがＳ
である一般式Ｉの化合物から、文献に記載のようにメタ
クロロ過安息香酸またはパーオキシ−硫酸カリウムのよ
うな酸化剤を用い当業者等に周知の方法により調製する
ことができる。
である一般式Ｉの化合物から、文献に記載のようにメタ
クロロ過安息香酸またはパーオキシ−硫酸カリウムのよ
うな酸化剤を用い当業者等に周知の方法により調製する
ことができる。
前述の実験部分で詳細に述べていない一般式Ｉの他の
化合物の調製は、当業者等に明白である上記反応の組み
合わせを用いて成し遂げることができる。
化合物の調製は、当業者等に明白である上記反応の組み
合わせを用いて成し遂げることができる。
上記模式図１から５で考察又は具体的に説明した各反
応において、圧力は、特に示さない限り厳密ではない。
約0.5気圧から約５気圧の圧力は、通常、許容され、常
圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。
応において、圧力は、特に示さない限り厳密ではない。
約0.5気圧から約５気圧の圧力は、通常、許容され、常
圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。
一般式Ｉの新規な化合物およびその薬学的に許容され
る塩は、Ｐ物質拮抗薬として有用である。即ち、これら
は、哺乳類においてその受容体部位でＰ物質の作用を拮
抗する能力を有し、従って、り患した哺乳類における前
述の障害および疾患の治療に治療薬として機能すること
ができる。
る塩は、Ｐ物質拮抗薬として有用である。即ち、これら
は、哺乳類においてその受容体部位でＰ物質の作用を拮
抗する能力を有し、従って、り患した哺乳類における前
述の障害および疾患の治療に治療薬として機能すること
ができる。
事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、種々の無機
および有機酸と種々の異なる塩を形成することができ
る。このような塩は、動物に投与するのに薬学的に許容
される必要があるが、実際には、初めに一般式Ｉの化合
物を反応混合物から薬学的に許容されざる塩として単離
し、次いで、後者を、単純にアルカリ試薬で処理するこ
とにより遊離の塩基化合物に変換し、後に、後者の遊離
の塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが
しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、
塩基化合物をメタノールまたはエタノールのような水性
溶媒媒体または適切な有機溶媒中で実質的に同量の選択
した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製
される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が容易
に得られる。
および有機酸と種々の異なる塩を形成することができ
る。このような塩は、動物に投与するのに薬学的に許容
される必要があるが、実際には、初めに一般式Ｉの化合
物を反応混合物から薬学的に許容されざる塩として単離
し、次いで、後者を、単純にアルカリ試薬で処理するこ
とにより遊離の塩基化合物に変換し、後に、後者の遊離
の塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが
しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、
塩基化合物をメタノールまたはエタノールのような水性
溶媒媒体または適切な有機溶媒中で実質的に同量の選択
した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製
される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が容易
に得られる。
また事実上酸性である一般式Ｉの化合物（例えば、R6
またはR10がカルボキシフェニルである）は、薬学的に
許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。
このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩、詳しくはナトリウムおよびカリウム塩が
挙げられる。これらの塩は、全て従来の技法により調製
される。本発明の薬学的に許容される塩基塩を調製する
のに試薬として用いる化学塩基は、一般式Ｉの酸性化合
物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非
毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容される陽
イオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩
は、所望の薬学的に許容される陽イオンを含有する水溶
液で相当する酸性化合物を処理し、次いで、その結果で
きた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによ
り容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物
の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコ
キシドとを共に混合し、次いで、その結果できた溶液を
前記と同じ方法で蒸発乾固することにより調製すること
もできる。どちらの場合も、反応の完全性および所望の
最終生成物の最大収率を保証するために、好ましくは化
学量論量の試薬を用いる。
またはR10がカルボキシフェニルである）は、薬学的に
許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。
このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩、詳しくはナトリウムおよびカリウム塩が
挙げられる。これらの塩は、全て従来の技法により調製
される。本発明の薬学的に許容される塩基塩を調製する
のに試薬として用いる化学塩基は、一般式Ｉの酸性化合
物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非
毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容される陽
イオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩
は、所望の薬学的に許容される陽イオンを含有する水溶
液で相当する酸性化合物を処理し、次いで、その結果で
きた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによ
り容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物
の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコ
キシドとを共に混合し、次いで、その結果できた溶液を
前記と同じ方法で蒸発乾固することにより調製すること
もできる。どちらの場合も、反応の完全性および所望の
最終生成物の最大収率を保証するために、好ましくは化
学量論量の試薬を用いる。
一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、
Ｐ物質受容体結合活性を現わし、従って、Ｐ物質が仲介
する神経伝達の減少により、その治療または予防を成し
遂げる又は容易にする種々の臨床症状の治療および予防
に価値がある。このような症状としては、ヒトを含む哺
乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、
喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変
調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のような胃腸疾患、
精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性
疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏
性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血
管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結
合組織増殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性
交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような
嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障
害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関連した痴
呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経
病理学的疾患、全身性エルテマトーデスのような免疫増
強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組織炎のよ
うなリウマチ性疾患が挙げられる。従って、これらの化
合物は、ヒトを含む哺乳類における前述の臨床症状のい
ずれかの制御および／または治療のためのＰ物質拮抗薬
としての治療用途に容易に適合する。
Ｐ物質受容体結合活性を現わし、従って、Ｐ物質が仲介
する神経伝達の減少により、その治療または予防を成し
遂げる又は容易にする種々の臨床症状の治療および予防
に価値がある。このような症状としては、ヒトを含む哺
乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、
喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変
調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のような胃腸疾患、
精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性
疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏
性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血
管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結
合組織増殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性
交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような
嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障
害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関連した痴
呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経
病理学的疾患、全身性エルテマトーデスのような免疫増
強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組織炎のよ
うなリウマチ性疾患が挙げられる。従って、これらの化
合物は、ヒトを含む哺乳類における前述の臨床症状のい
ずれかの制御および／または治療のためのＰ物質拮抗薬
としての治療用途に容易に適合する。
一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、
経口、非経口または局所経路のいずれかを経て投与する
ことができる。治療される患者の体重および症状ならび
に選択した投与の特定の経路に依存して必然的に変形が
生じるが、通常、これらの化合物は、１日当たり約5.0m
gから約1500mgの範囲の投与量で最も好ましく投与され
る。しかしながら、１日につき体重1kg当たり約0.07mg
から約21mgの範囲である投与量水準が、最も望ましく用
いられる。それにもかかわらず、治療される動物種及び
その個体のこの医薬品に対する応答、ならびに選択した
薬学的処方物の型及びこのような投与が行われる期間お
よび間隔に依存して変形が生じる。ある場合には、前述
の範囲の下限未満の投与水準がはるかに適切であるかも
しれないし、一方、別の場合には、より大きい投与量
を、有害な副作用を起こすことなく用いることができる
かもしれないが、但し、このようなより大きい投与量
は、まず、１日の投与を通していくつかの少量ずつの投
与量に分割する。
経口、非経口または局所経路のいずれかを経て投与する
ことができる。治療される患者の体重および症状ならび
に選択した投与の特定の経路に依存して必然的に変形が
生じるが、通常、これらの化合物は、１日当たり約5.0m
gから約1500mgの範囲の投与量で最も好ましく投与され
る。しかしながら、１日につき体重1kg当たり約0.07mg
から約21mgの範囲である投与量水準が、最も望ましく用
いられる。それにもかかわらず、治療される動物種及び
その個体のこの医薬品に対する応答、ならびに選択した
薬学的処方物の型及びこのような投与が行われる期間お
よび間隔に依存して変形が生じる。ある場合には、前述
の範囲の下限未満の投与水準がはるかに適切であるかも
しれないし、一方、別の場合には、より大きい投与量
を、有害な副作用を起こすことなく用いることができる
かもしれないが、但し、このようなより大きい投与量
は、まず、１日の投与を通していくつかの少量ずつの投
与量に分割する。
一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩
（“治療化合物”）は、既に指示した３つの経路のいず
れかにより単独でまたは薬学的に許容される担体または
希釈剤と組み合わせて投与することができ、このような
投与は、１回量でまたは複数回量で行うことができる。
更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる
剤形で投与することができる、即ち、これらは、錠剤、
カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散
剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー
剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸
濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態
で種々の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせ
ることができる。このような担体としては、固形希釈剤
または賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶
媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘
味をつける及び／又は香りをつけることができる。通
常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形
中に約5.0重量％から約70重量％の範囲の濃度水準で存
在する。
（“治療化合物”）は、既に指示した３つの経路のいず
れかにより単独でまたは薬学的に許容される担体または
希釈剤と組み合わせて投与することができ、このような
投与は、１回量でまたは複数回量で行うことができる。
更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる
剤形で投与することができる、即ち、これらは、錠剤、
カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散
剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー
剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸
濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態
で種々の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせ
ることができる。このような担体としては、固形希釈剤
または賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶
媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘
味をつける及び／又は香りをつけることができる。通
常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形
中に約5.0重量％から約70重量％の範囲の濃度水準で存
在する。
経口投与には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシン
のような種々の医薬品添加物を含有する錠剤は、ポリビ
ニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムの
ような顆粒化結合剤と共にデンプン（好ましくはトウモ
ロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギ
ン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と
合わせて用いることができる。更にステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような
滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。
同様の型の固形組成物も、ゼラチンカプセル剤中の賦形
剤として用いることができ、ついでながら、好ましい材
料としては、乳糖および高分子量ポリエチレングリコー
ル類が挙げられる。経口投与に水性懸濁剤および／また
はエリキシル剤を所望である場合、有効成分を、水、エ
タノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそ
れらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の
甘味剤もしくは着香剤、着色剤または染料、および所望
に応じて乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせるこ
とができる。
ム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシン
のような種々の医薬品添加物を含有する錠剤は、ポリビ
ニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムの
ような顆粒化結合剤と共にデンプン（好ましくはトウモ
ロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギ
ン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と
合わせて用いることができる。更にステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような
滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。
同様の型の固形組成物も、ゼラチンカプセル剤中の賦形
剤として用いることができ、ついでながら、好ましい材
料としては、乳糖および高分子量ポリエチレングリコー
ル類が挙げられる。経口投与に水性懸濁剤および／また
はエリキシル剤を所望である場合、有効成分を、水、エ
タノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそ
れらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の
甘味剤もしくは着香剤、着色剤または染料、および所望
に応じて乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせるこ
とができる。
非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油または水性
プロピレングリコールのいずれかに加えた本発明の治療
化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要
に応じて適切に緩衝化するほうがよく、初めに液体希釈
剤を等張にするのがよい。これらの水性液剤は、静脈注
射目的に適している。油生液剤は、関節内、筋肉内およ
び皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれら全
ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準薬学技法によ
り容易に達成される。
プロピレングリコールのいずれかに加えた本発明の治療
化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要
に応じて適切に緩衝化するほうがよく、初めに液体希釈
剤を等張にするのがよい。これらの水性液剤は、静脈注
射目的に適している。油生液剤は、関節内、筋肉内およ
び皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれら全
ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準薬学技法によ
り容易に達成される。
さらに、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化
合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好
ましくは、標準医薬慣習により、クリーム剤、ゼリー
剤、ゲル剤、パスタ剤および軟膏等により行うことがで
きる。
合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好
ましくは、標準医薬慣習により、クリーム剤、ゼリー
剤、ゲル剤、パスタ剤および軟膏等により行うことがで
きる。
Ｐ物質受容体拮抗薬としての本発明の治療化合物の活
性は、オートラジオグラフィーの手段によりタキキニン
受容体を可視化する放射性配位子を用い、ウシ尾部組織
内のその受容体部位でＰ物質の結合を阻害するその能力
により測定することができる。本明細書で述べた化合物
のＰ物質を拮抗する活性は、Journal of Biological Ch
emistry,Vol.258,p.5158（1983）に報告されたようなM.
A.Cascieri等により述べられた標準アッセイ手法を用い
ることにより評価することができる。この方法は、実質
的に、この単離したウシ組織内のその受容体部位の放射
線標識したｐ物質配位子の量を50％まで減少させるのに
必要とする個々の化合物の濃度を測定し、それにより検
査される各化号物の特徴的IC50値を得ることを含む。
性は、オートラジオグラフィーの手段によりタキキニン
受容体を可視化する放射性配位子を用い、ウシ尾部組織
内のその受容体部位でＰ物質の結合を阻害するその能力
により測定することができる。本明細書で述べた化合物
のＰ物質を拮抗する活性は、Journal of Biological Ch
emistry,Vol.258,p.5158（1983）に報告されたようなM.
A.Cascieri等により述べられた標準アッセイ手法を用い
ることにより評価することができる。この方法は、実質
的に、この単離したウシ組織内のその受容体部位の放射
線標識したｐ物質配位子の量を50％まで減少させるのに
必要とする個々の化合物の濃度を測定し、それにより検
査される各化号物の特徴的IC50値を得ることを含む。
この手法では、ウシ尾部組織を−70℃の冷凍庫から取
りだし、pH7.7を有する50容量（w./v.）の氷冷50mMトリ
ス（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−
プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液中
で均質化する。ホモジネートを30,000 ｘ Ｇで20分間
遠心分離する。ペレットを50容量のトリス緩衝液に再懸
濁し、再均質化し、次いで、30,000 ｘ Ｇで更に20分
間再遠心分離する。次いで、ペレットを、2mMの塩化カ
ルシウム、2mMの塩化マグネシウム、４μg/mlのバシト
ラシン、４μg/mlのロイペプチン、２μｇのキモスタチ
ンおよび200g/mlのウシ血清アルブミンを含有する40容
量の氷冷50mMトリス緩衝液（pH7.7）中に再懸濁する。
この工程は、組織調製物の製造を終了させる。
りだし、pH7.7を有する50容量（w./v.）の氷冷50mMトリ
ス（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−
プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液中
で均質化する。ホモジネートを30,000 ｘ Ｇで20分間
遠心分離する。ペレットを50容量のトリス緩衝液に再懸
濁し、再均質化し、次いで、30,000 ｘ Ｇで更に20分
間再遠心分離する。次いで、ペレットを、2mMの塩化カ
ルシウム、2mMの塩化マグネシウム、４μg/mlのバシト
ラシン、４μg/mlのロイペプチン、２μｇのキモスタチ
ンおよび200g/mlのウシ血清アルブミンを含有する40容
量の氷冷50mMトリス緩衝液（pH7.7）中に再懸濁する。
この工程は、組織調製物の製造を終了させる。
次いで、放射性配位子の結合手法を、以下の方法、即
ち、１μＭの濃度になるように溶解した試験化合物100
μｌの添加、続いて、最終濃度0.5mMになるように溶解
した放射性配位子100μｌの添加、次いで最後に上記の
ように製造した組織調製物800μｌの添加を通じて反応
を開始することにより行う。従って、最終容量は、1.0m
lであり、次に、反応混合物を撹拌し、室温（約20℃）
で20分間インキュベートする。この試験管の内容物を、
次いで、セルハーベスターを用いて濾過し、ガラス繊維
フィルター（ワットマンGF/B）を、50mMのトリス緩衝液
（pH7.7）で４回洗浄するが、このフィルターは予め濾
過手法前に２時間予備浸漬しておく。次いで、放射能を
ベータカウンター内で53％の計数効率で測定し、IC50値
を、標準統計手法を用いることにより算定する。
ち、１μＭの濃度になるように溶解した試験化合物100
μｌの添加、続いて、最終濃度0.5mMになるように溶解
した放射性配位子100μｌの添加、次いで最後に上記の
ように製造した組織調製物800μｌの添加を通じて反応
を開始することにより行う。従って、最終容量は、1.0m
lであり、次に、反応混合物を撹拌し、室温（約20℃）
で20分間インキュベートする。この試験管の内容物を、
次いで、セルハーベスターを用いて濾過し、ガラス繊維
フィルター（ワットマンGF/B）を、50mMのトリス緩衝液
（pH7.7）で４回洗浄するが、このフィルターは予め濾
過手法前に２時間予備浸漬しておく。次いで、放射能を
ベータカウンター内で53％の計数効率で測定し、IC50値
を、標準統計手法を用いることにより算定する。
Ｐ物質が誘導する作用をインビボで阻害する本発明の
治療化合物の能力は、以下の“a"から“d"の手法により
測定することができる。（“a"から“c"の手法は、Naga
hisa等，European Journal of Pharmacology，217、191
−５（1992）に述べられており、参照によりその全体を
本明細書に含めるものとする。） a. 皮膚における血漿血管外遊出 測定体重450−500gのペントバルビタール（25mg/kg腹
腔内）麻酔したオスのHartleyモルモットの背面皮膚に
Ｐ物質（50μｌ、0.01％ BSA−食塩溶液）の皮内投与に
より血漿血管外遊出を誘導する。試験しようとする化合
物を0.1％メチルセルロース−水（MC）に溶解し、Ｐ物
質挑戦（３ピコモル／部位）の１時間前に経口投与す
る。エバンスブルー染料（30mg/kg）を、挑戦の５分前
に静脈により投与する。10分後、動物を屠殺し、背面皮
膚を取りだし、コルクボーラーを用いてブルーのスポッ
トを穿孔する（11.5mmオーラルドース（o.d.））。組織
の染料含有量を、一晩のホルムアミド抽出後、600nmの
吸収で定量する。
治療化合物の能力は、以下の“a"から“d"の手法により
測定することができる。（“a"から“c"の手法は、Naga
hisa等，European Journal of Pharmacology，217、191
−５（1992）に述べられており、参照によりその全体を
本明細書に含めるものとする。） a. 皮膚における血漿血管外遊出 測定体重450−500gのペントバルビタール（25mg/kg腹
腔内）麻酔したオスのHartleyモルモットの背面皮膚に
Ｐ物質（50μｌ、0.01％ BSA−食塩溶液）の皮内投与に
より血漿血管外遊出を誘導する。試験しようとする化合
物を0.1％メチルセルロース−水（MC）に溶解し、Ｐ物
質挑戦（３ピコモル／部位）の１時間前に経口投与す
る。エバンスブルー染料（30mg/kg）を、挑戦の５分前
に静脈により投与する。10分後、動物を屠殺し、背面皮
膚を取りだし、コルクボーラーを用いてブルーのスポッ
トを穿孔する（11.5mmオーラルドース（o.d.））。組織
の染料含有量を、一晩のホルムアミド抽出後、600nmの
吸収で定量する。
b. カプサイシンが誘導する血漿血管外遊出 ペントバルビタール麻酔した（25mg/kg腹腔内）モル
モットにカプサイシン（0.1％BSA/食塩水中の30μＭ溶
液10ml）の腹腔内注射によって血漿血管外遊出を誘導す
る。試験しようとする化合物を、0.1％MCに溶解し、カ
プサイシン挑戦の１時間前に経口投与する。エバンスブ
ルー染料（30mg/kg）を、挑戦の５分前に静脈により投
与する。10分後、動物を屠殺し、左右両方の尿管を取り
だす。組織の染料含有量を、上記“a"のように定量す
る。
モットにカプサイシン（0.1％BSA/食塩水中の30μＭ溶
液10ml）の腹腔内注射によって血漿血管外遊出を誘導す
る。試験しようとする化合物を、0.1％MCに溶解し、カ
プサイシン挑戦の１時間前に経口投与する。エバンスブ
ルー染料（30mg/kg）を、挑戦の５分前に静脈により投
与する。10分後、動物を屠殺し、左右両方の尿管を取り
だす。組織の染料含有量を、上記“a"のように定量す
る。
c. 酢酸が誘導する腹部伸縮 測定体重14−18gのオスddyマウス（SLC、日本）を一
晩断食させた。試験しようとする化合物を、0.1％MCに
溶解し、酢酸（AA）法射（0.7％、0.16ml/10g体重）の
0.5時間前に経口投与する。動物を透明なビーカー（ビ
ーカー１個につき１匹）に入れ、AA注射後、伸縮応答を
10から20分（10分間隔で）カウントする。
晩断食させた。試験しようとする化合物を、0.1％MCに
溶解し、酢酸（AA）法射（0.7％、0.16ml/10g体重）の
0.5時間前に経口投与する。動物を透明なビーカー（ビ
ーカー１個につき１匹）に入れ、AA注射後、伸縮応答を
10から20分（10分間隔で）カウントする。
d. Ｐ物質が誘導する運動過剰例 種々の精神病性疾患制御用神経遮断薬としての本発明
の治療化合物の抗精神病活性は、モルモットにおけるＰ
物質が誘導する又はＰ物質作動薬が誘導する運動過剰を
抑制するその能力の調査により測定することができる。
この調査は、まず、モルモットに対照の化合物または本
発明の適切な試験化合物を投与し、次いで、カニューレ
を介した脳内投与によりモルモットにＰ物質またはＰ物
質作動薬を注射し、その後、この刺激に対する個々の運
動応答を測定することにより行う。
の治療化合物の抗精神病活性は、モルモットにおけるＰ
物質が誘導する又はＰ物質作動薬が誘導する運動過剰を
抑制するその能力の調査により測定することができる。
この調査は、まず、モルモットに対照の化合物または本
発明の適切な試験化合物を投与し、次いで、カニューレ
を介した脳内投与によりモルモットにＰ物質またはＰ物
質作動薬を注射し、その後、この刺激に対する個々の運
動応答を測定することにより行う。
本発明を以下の実施例により具体的に説明する。しか
しながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制
限されるものでないことは当然のことである。
しながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制
限されるものでないことは当然のことである。
調製例１ ２−メトキシ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,4−ジメチ
ル−５−チアゾール−スルホニル）アミノ］ベンズアル
デヒド A. Ｎ−（４−メトキシフェニル）−N,2,4−トリメチ
ルチアゾール−５−スルホンアミド 滴下漏斗、撹拌棒および冷却器を取り付けた火炎乾燥
した丸底フラスコの中に、窒素下で30mlの無水テトラヒ
ドロフラン（THF）中のＮ−メチル−ｐ−アニシジン
（1.0g、7.29ミリモル）を加えた。これにトリエチルア
ミン（1.01ml、7.29ミリモル）を加え、氷浴を用いてフ
ラスコを０℃に冷却した。次に、20mlのTHF中の2,4−ジ
メチル−５−チアゾールスルホニルクロライド（1.54
g、7.29ミリモル、Maybridge Chem.Co.）を滴下し、反
応物を25℃で一晩撹拌した。それを200mlの飽和水性重
炭酸ナトリウムに徐々に注ぎいれることにより反応を停
止させ、粗生成物をジクロロメタン（CH2Cl2）で抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム（MgSO4）上で乾燥
後、真空で暗褐色油状物質になるまで溶媒を除去した。
ヘキサン類：酢酸エチル（EtOAc）（4:1）で溶出するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより380mgの淡褐色
油状物質を得た。
ル−５−チアゾール−スルホニル）アミノ］ベンズアル
デヒド A. Ｎ−（４−メトキシフェニル）−N,2,4−トリメチ
ルチアゾール−５−スルホンアミド 滴下漏斗、撹拌棒および冷却器を取り付けた火炎乾燥
した丸底フラスコの中に、窒素下で30mlの無水テトラヒ
ドロフラン（THF）中のＮ−メチル−ｐ−アニシジン
（1.0g、7.29ミリモル）を加えた。これにトリエチルア
ミン（1.01ml、7.29ミリモル）を加え、氷浴を用いてフ
ラスコを０℃に冷却した。次に、20mlのTHF中の2,4−ジ
メチル−５−チアゾールスルホニルクロライド（1.54
g、7.29ミリモル、Maybridge Chem.Co.）を滴下し、反
応物を25℃で一晩撹拌した。それを200mlの飽和水性重
炭酸ナトリウムに徐々に注ぎいれることにより反応を停
止させ、粗生成物をジクロロメタン（CH2Cl2）で抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム（MgSO4）上で乾燥
後、真空で暗褐色油状物質になるまで溶媒を除去した。
ヘキサン類：酢酸エチル（EtOAc）（4:1）で溶出するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより380mgの淡褐色
油状物質を得た。
質量スペクトル（％）:m/e312（12,M＋）,136（10
0）． 1H NMR（CDCl3）δ2.2（s,3H）,2.7（s,3H）,3.3（s,
3H）,3.8（s,3H）,6.8（m,2H）,7.1（m,2H）． B. ２−メトキシ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,4−ジ
メチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズア
ルデヒド 窒素注入口および撹拌棒を具備した火炎乾燥した丸底
フラスコに、工程“A"から得た上記中間物質（0.20g、
0.7ミリモル）および20mlの無水CH2Cl2を加えた。０℃
に冷却後、塩基チタン（0.33ml、３ミリモル）を滴下
し、反応物を０℃で30分間撹拌した。次いで、ジクロロ
メチルエチルエーテル（0.14ml、1.56ミリモル）を注射
器を介して加え、反応物を、０℃で更に３時間、次い
で、室温で更に18時間撹拌したが、この時点での薄層ク
ロマトグラフィー（tlc）は、出発物質の残存を示さな
かった。それを200mlの飽和水性重炭酸ナトリウム（NaH
CO3）に注ぎいれることにより反応を停止させ、30分間
撹拌し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥し（MgS
O4）、真空で油状物質になるまで濃縮した。ヘキサン
類:EtOAc（3:2）で溶出するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより標記生成物を70mg（29％）の黄色油状物
質として得た。
0）． 1H NMR（CDCl3）δ2.2（s,3H）,2.7（s,3H）,3.3（s,
3H）,3.8（s,3H）,6.8（m,2H）,7.1（m,2H）． B. ２−メトキシ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,4−ジ
メチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズア
ルデヒド 窒素注入口および撹拌棒を具備した火炎乾燥した丸底
フラスコに、工程“A"から得た上記中間物質（0.20g、
0.7ミリモル）および20mlの無水CH2Cl2を加えた。０℃
に冷却後、塩基チタン（0.33ml、３ミリモル）を滴下
し、反応物を０℃で30分間撹拌した。次いで、ジクロロ
メチルエチルエーテル（0.14ml、1.56ミリモル）を注射
器を介して加え、反応物を、０℃で更に３時間、次い
で、室温で更に18時間撹拌したが、この時点での薄層ク
ロマトグラフィー（tlc）は、出発物質の残存を示さな
かった。それを200mlの飽和水性重炭酸ナトリウム（NaH
CO3）に注ぎいれることにより反応を停止させ、30分間
撹拌し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥し（MgS
O4）、真空で油状物質になるまで濃縮した。ヘキサン
類:EtOAc（3:2）で溶出するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより標記生成物を70mg（29％）の黄色油状物
質として得た。
質量スペクトル（％）:m/e340（10,M＋）,164（10
0）． 1H NMR（CDCl3）δ2.1（s,3H）,2.5（s,3H）,3.1（s,
3H）,3.9（s,3H）,7.0（d,1H）,7.5（m,1H）,7.6（m,1
H）,10.4（s,1H）． 一般式Ｘの以下の中間物質アルデヒド類を、調製例１
で述べたものと同様の手法により調製した。
0）． 1H NMR（CDCl3）δ2.1（s,3H）,2.5（s,3H）,3.1（s,
3H）,3.9（s,3H）,7.0（d,1H）,7.5（m,1H）,7.6（m,1
H）,10.4（s,1H）． 一般式Ｘの以下の中間物質アルデヒド類を、調製例１
で述べたものと同様の手法により調製した。
調製例２ ２−メトキシ−５−［Ｎ−（4,5−ジメチル−２−チア
ゾリル）−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ］ベンズアル
デヒド ろう固形状物、39％収率。
ゾリル）−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ］ベンズアル
デヒド ろう固形状物、39％収率。
MS:m/e340（Ｍ＋,20％）,261（65％）． 1H NMR（CDCl3）δ2.3（d,6H）,3.4（s,3H）,4.0（s,
3H）,7.0（d,1H）,7.7（q,1H）,10.5（s,1H）． 調製例３ ２−メトキシ−５−［Ｎ−（4,5−ジメチル−２−チア
ゾリル）−Ｎ−メチル］アミノベンズアルデヒド 油状物質、７％収率。
3H）,7.0（d,1H）,7.7（q,1H）,10.5（s,1H）． 調製例３ ２−メトキシ−５−［Ｎ−（4,5−ジメチル−２−チア
ゾリル）−Ｎ−メチル］アミノベンズアルデヒド 油状物質、７％収率。
MS:m/e277（M+1,20％）,276（100％）,126（30）． 1H NMR（CDCl3）δ2.1（d,6H）,3.4（s,3H）,4.0（s,
3H）,7.0（d,1H）,7.6（q,1H）,7.8（d,1H）,10.5（s,1
H）． 調製例４ ２−メトキシ−５−［Ｎ−（4,5−ジメチル−２−チア
ゾリル）］アミノ−ベンズアルデヒド Mp 137−139℃、20％収率。
3H）,7.0（d,1H）,7.6（q,1H）,7.8（d,1H）,10.5（s,1
H）． 調製例４ ２−メトキシ−５−［Ｎ−（4,5−ジメチル−２−チア
ゾリル）］アミノ−ベンズアルデヒド Mp 137−139℃、20％収率。
MS:m/e262（Ｍ＋,100％）． 1H NMR（CDCl3）δ2.15（s,3H）,2.25（s,3H）,3.9
（s,3H）,7.0（d,1H）,7.6（dd,1H）,7.7（dd,1H）,10.
5（s,1H）． 調整例５ ２−イソプロポキシ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,4−
ジメチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズ
アルデヒド 油状物質、34％収率。
（s,3H）,7.0（d,1H）,7.6（dd,1H）,7.7（dd,1H）,10.
5（s,1H）． 調整例５ ２−イソプロポキシ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,4−
ジメチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズ
アルデヒド 油状物質、34％収率。
1H NMR（CDCl3）δ1.4（d,6H）,2.20（s,3H）,2.6
（s,3H）,3.25（s,3H）,4.70（m,1H）,6.95（d,1H）,7.
45（d,1H）,7.55（dd,1H）,10.4（s,1H）． 調整例６ ２−イソプロポキシ−５−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（2,
4−ジメチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベ
ンズアルデヒド 油状物質、54％収率。
（s,3H）,3.25（s,3H）,4.70（m,1H）,6.95（d,1H）,7.
45（d,1H）,7.55（dd,1H）,10.4（s,1H）． 調整例６ ２−イソプロポキシ−５−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（2,
4−ジメチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベ
ンズアルデヒド 油状物質、54％収率。
MS:m/e411（M+1,100）,412（M+2,30）,236. 1H NMR（CDCl3）δ0.9（d,6H）,1.45（d,6H）,1.6
（m,1H）,2.2（s,3H）,2.7（s,3H）,3.4（d,2H）,4.7
（m,1H）,7.0（d,1H）,7.5（m,2H）,10.4（s,1H）． 調製例７ ２−メトキシ−５−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（2,4−ジ
メチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズア
ルデヒド 油状物質、96％収率。
（m,1H）,2.2（s,3H）,2.7（s,3H）,3.4（d,2H）,4.7
（m,1H）,7.0（d,1H）,7.5（m,2H）,10.4（s,1H）． 調製例７ ２−メトキシ−５−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（2,4−ジ
メチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズア
ルデヒド 油状物質、96％収率。
MS:m/e383（M+1,100）,384（M+2,30）,208. 1H NMR（CDCl3）δ1.0（d,6H）,1.6（m,1H）,2.2（s,
3H）,2.6（s,3H）,3.4（d,2H）,3.9（s,3H）,7.0（d,1
H）,7.5（m,2H）,10.4（s,1H）． 調製例８ ２−メトキシ−５−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（2,4−
ジメチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズ
アルデヒド 油状物質、48％収率。
3H）,2.6（s,3H）,3.4（d,2H）,3.9（s,3H）,7.0（d,1
H）,7.5（m,2H）,10.4（s,1H）． 調製例８ ２−メトキシ−５−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（2,4−
ジメチル−５−チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズ
アルデヒド 油状物質、48％収率。
MS:m/e369（M+1,100）,194（30）． 1H NMR（CDCl3）δ1.1（d,6H）,2.35（s,3H）,2.65
（s,3H）,3.9（s,3H）,4.5（m,1H）,7.0（d,1H）,7.4
（m,1H）,7.5（d,1H）,10.4（s,1H）． 調製例９ ２−イソプロポキシ−５−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
（2,4−ジメチル−５−チアゾールスルホニル）アミ
ノ］ベンズアルデヒド 油状物質、52％収率。
（s,3H）,3.9（s,3H）,4.5（m,1H）,7.0（d,1H）,7.4
（m,1H）,7.5（d,1H）,10.4（s,1H）． 調製例９ ２−イソプロポキシ−５−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
（2,4−ジメチル−５−チアゾールスルホニル）アミ
ノ］ベンズアルデヒド 油状物質、52％収率。
MS:m/e397（M+1,100）,398（M+2,30）,222（45）． 1H NMR（CDCl3）δ1.1（d,6H）,1.4（d,6H）,1.4（d,
6H）,2.4（m,3H）,2.6（m,3H）,4.5（m,1H）,4.7（m,1
H）,7.0（d,1H）,7.4（q,1H）,7.5（d,1H）,10.4（s,1
H）． 調製例10 ２−トリフルオロメトキシ−５−［Ｎ−（4,5−ジメチ
ル−２−チアゾリル）−Ｎ−メタンスルホニル）アミ
ノ］ベンズアルデヒド 油状物質。
6H）,2.4（m,3H）,2.6（m,3H）,4.5（m,1H）,4.7（m,1
H）,7.0（d,1H）,7.4（q,1H）,7.5（d,1H）,10.4（s,1
H）． 調製例10 ２−トリフルオロメトキシ−５−［Ｎ−（4,5−ジメチ
ル−２−チアゾリル）−Ｎ−メタンスルホニル）アミ
ノ］ベンズアルデヒド 油状物質。
1H NMR（CDCl3）δ2.3（s,3H）,2.7（s,3H）,3.4（s,
3H）,7.4（d,1H）,7.6（d,1H）,7.8（dd,1H）,10.3（s,
1H）． 実施例１ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド二塩酸
塩半水塩 ジーンスターク（Dean−Stark）トラップ、冷却器、
窒素注入口および撹拌棒を取り付けた火炎乾燥した丸底
フラスコの（＋）−（2S,3S）−３−アミノ−２−フェ
ニルピペリジン（36mg、0.21ミリモル）に5mlの無水ト
ルエン中の調製例１の標記化合物（70mg、021ミリモ
ル）を加えた。混合物を約３時間還流し、溶媒を真空で
除去し、残分を5mlの1,2−ジクロロエタンに溶解した。
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（62mg、0.29ミリ
モル）を加え、反応物を25℃で一晩撹拌した。次に、溶
媒を真空で除去し、残分を10mlの水で処理し、4x20mlの
CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、真
空で黄色油状物質に濃縮した。CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH
（97:2:1）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより遊離塩基を清澄な油状物質37mgとして得た。こ
れを通常の方法（遊離塩基をエチルエーテル（Et2O）に
溶解し、塩化水素ガスで処理し、真空で濃縮し、CH3CH:
Et2Oからクルードの塩を再結晶する）で塩酸塩に変換し
て白色塩31mg（24％）、m.p.260−264℃を得た。
3H）,7.4（d,1H）,7.6（d,1H）,7.8（dd,1H）,10.3（s,
1H）． 実施例１ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド二塩酸
塩半水塩 ジーンスターク（Dean−Stark）トラップ、冷却器、
窒素注入口および撹拌棒を取り付けた火炎乾燥した丸底
フラスコの（＋）−（2S,3S）−３−アミノ−２−フェ
ニルピペリジン（36mg、0.21ミリモル）に5mlの無水ト
ルエン中の調製例１の標記化合物（70mg、021ミリモ
ル）を加えた。混合物を約３時間還流し、溶媒を真空で
除去し、残分を5mlの1,2−ジクロロエタンに溶解した。
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（62mg、0.29ミリ
モル）を加え、反応物を25℃で一晩撹拌した。次に、溶
媒を真空で除去し、残分を10mlの水で処理し、4x20mlの
CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、真
空で黄色油状物質に濃縮した。CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH
（97:2:1）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより遊離塩基を清澄な油状物質37mgとして得た。こ
れを通常の方法（遊離塩基をエチルエーテル（Et2O）に
溶解し、塩化水素ガスで処理し、真空で濃縮し、CH3CH:
Et2Oからクルードの塩を再結晶する）で塩酸塩に変換し
て白色塩31mg（24％）、m.p.260−264℃を得た。
C25H32N4O3S.2HCl・1/2H2Oから算定した理論値:C,51.
54;H,6.06;N,9.62.測定値:C,51.31;H,5.79;N,9.76 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.3−2.0（m,5H）,2.05
（d,1H）,2.15（s,3H）,2.7（s,3H）,2.8（m,2H）,3.15
（s,3H）,3.25（d,1H）,3.35（d,1H）,3.45（s,3H）,3.
6（d,1H）,3.85（d,1H）,6.55（d,1H）,6.8（d,1H）,6.
95（dd,1H）,7.25（m,5H）． 実施例２−10の標記化合物を実施例１のそれと同様の
手法により調製した。
54;H,6.06;N,9.62.測定値:C,51.31;H,5.79;N,9.76 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.3−2.0（m,5H）,2.05
（d,1H）,2.15（s,3H）,2.7（s,3H）,2.8（m,2H）,3.15
（s,3H）,3.25（d,1H）,3.35（d,1H）,3.45（s,3H）,3.
6（d,1H）,3.85（d,1H）,6.55（d,1H）,6.8（d,1H）,6.
95（dd,1H）,7.25（m,5H）． 実施例２−10の標記化合物を実施例１のそれと同様の
手法により調製した。
実施例２ Ｎ−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−
［４−メトキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メタンス
ルホンアミド二塩酸塩半水塩 40％収率、mp247−249℃。
［４−メトキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メタンス
ルホンアミド二塩酸塩半水塩 40％収率、mp247−249℃。
MS:m/e501（M+1）,421,381,247（100％）． 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.4（d,1H）,1.6（t,1
H）,1.75（m,2H）,1.9（m,1H）,2.15（d,1H）,2.3（m,6
H）,2.85（m,2H）,3.25（d,1H）,3.35（ｄ＋s,4H）,3.5
5（s,3H）,3.7（d,1H）,3.9（d,1H）,6.7（d,1H）,7.15
（d,1H）,7.25（m,6H）． C25H32N4O3S.2HCl・1/2H2Oから算定した理論値:C,51.
54;H,6.06;N,9.62.測定値:C,51.87;H,5.81;N,9.55. 実施例３ ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）メチ
ルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン三塩酸塩含
水塩 26％収率、mp220−225℃。
H）,1.75（m,2H）,1.9（m,1H）,2.15（d,1H）,2.3（m,6
H）,2.85（m,2H）,3.25（d,1H）,3.35（ｄ＋s,4H）,3.5
5（s,3H）,3.7（d,1H）,3.9（d,1H）,6.7（d,1H）,7.15
（d,1H）,7.25（m,6H）． C25H32N4O3S.2HCl・1/2H2Oから算定した理論値:C,51.
54;H,6.06;N,9.62.測定値:C,51.87;H,5.81;N,9.55. 実施例３ ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）メチ
ルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン三塩酸塩含
水塩 26％収率、mp220−225℃。
MS:m/e436（Ｍ＋,16％）,317（45％）,262（100
％）． 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.5（m,1H）,1.6（m,1
H）,1.9（m,1H）,2.1（s,3H）,2.2（s,3H）,2.8（m,2
H）,3.2（m,1H）,3.3（s,3H）,3.4（d,1H）,3.5（s,3
H）,3.6（d,1H）,3.9（d,1H）,6.4（d,1H）,6.9（d,1
H）,7.1（q,1H）,7.4（m,5H）． C25H32N4OS・3HCl・3/2H2Oから算定した理論値:C,52.
40;H,6.68;N,9.78.測定値:C,52.12;H,6.64;N,9.55. 実施例４ ｛５−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）
−２−メトキシベンジル｝−（2S,3S）−２−フェニル
ピペリジン−３−イルアミン三塩酸塩 28％収率、mp272−275℃。
％）． 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.5（m,1H）,1.6（m,1
H）,1.9（m,1H）,2.1（s,3H）,2.2（s,3H）,2.8（m,2
H）,3.2（m,1H）,3.3（s,3H）,3.4（d,1H）,3.5（s,3
H）,3.6（d,1H）,3.9（d,1H）,6.4（d,1H）,6.9（d,1
H）,7.1（q,1H）,7.4（m,5H）． C25H32N4OS・3HCl・3/2H2Oから算定した理論値:C,52.
40;H,6.68;N,9.78.測定値:C,52.12;H,6.64;N,9.55. 実施例４ ｛５−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）
−２−メトキシベンジル｝−（2S,3S）−２−フェニル
ピペリジン−３−イルアミン三塩酸塩 28％収率、mp272−275℃。
MS:m/e422（Ｍ＋,40％）,303（54％）,248（100
％）． 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.35−2.15（m,7H）,2.1
8（s,3H）,2.23（s,3H）,2.8（m,2H）,3.28（d,1H）,3.
4（d,1H）,3.5（s,3H）,3.65（d,1H）,3.9（d,1H）,6.6
5（d,1H）,6.75（d,1H）,7.15（dd,1H）,7.3（m,5H）． C24H30N4OS・3HClから算定した理論値:C,54.19;H,6.2
5:N,10.53.測定値;C,53.91;H,6.39,N,10.27. 実施例５ 4.5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル］−アミド三塩酸塩含水塩 12％収率、mp239−240℃（分解）。
％）． 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.35−2.15（m,7H）,2.1
8（s,3H）,2.23（s,3H）,2.8（m,2H）,3.28（d,1H）,3.
4（d,1H）,3.5（s,3H）,3.65（d,1H）,3.9（d,1H）,6.6
5（d,1H）,6.75（d,1H）,7.15（dd,1H）,7.3（m,5H）． C24H30N4OS・3HClから算定した理論値:C,54.19;H,6.2
5:N,10.53.測定値;C,53.91;H,6.39,N,10.27. 実施例５ 4.5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル］−アミド三塩酸塩含水塩 12％収率、mp239−240℃（分解）。
MS:m/e555（M+1）,380. 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.5（m,1H）,1.7（m,1
H）,1.9（m,4H）,2.1（m,1H）,2.2（s,3H）,2.7（s,3
H）,2.8（m,2H）,3.2（s,3H）,3.3（m,1H）,3.5（q,2
H）,3.9（d,1H）,7.0（m,3H）,7.2（m,5H）． C25H29F3N4O3S2・3HCl・H2Oから算定した理論値:C,4
4.09;H,4.88;N,8.23.測定値;C,44.36;H,4.95;N,8.51. 実施例６ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド
二塩酸塩 10％収率、mp227−230℃。
H）,1.9（m,4H）,2.1（m,1H）,2.2（s,3H）,2.7（s,3
H）,2.8（m,2H）,3.2（s,3H）,3.3（m,1H）,3.5（q,2
H）,3.9（d,1H）,7.0（m,3H）,7.2（m,5H）． C25H29F3N4O3S2・3HCl・H2Oから算定した理論値:C,4
4.09;H,4.88;N,8.23.測定値;C,44.36;H,4.95;N,8.51. 実施例６ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド
二塩酸塩 10％収率、mp227−230℃。
MS:m/e529（M+1,100）,354. 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.05（dd,6H）,1.35−2.
10（m,6H）,2.15（s,3H）,2.70（s,3H）,2.85（m,2H）,
3.15（s,3H）,3.30（d,1H）,3.45（m,2H）,3.85（d,1
H）,4.30（m,1H）,6.65（d,1H）,6.83（d,1H）,6.95（d
d,1H）,7.3（m,5H）． C27H36N4O3S2・2HClから算定した理論値:C,53.90;H,
6.37;N,9.31.測定値:C,54.55;H,6.29;N,9.33. 実施例７ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピル
アミド二塩酸塩 24％収率、mp250−254℃。
10（m,6H）,2.15（s,3H）,2.70（s,3H）,2.85（m,2H）,
3.15（s,3H）,3.30（d,1H）,3.45（m,2H）,3.85（d,1
H）,4.30（m,1H）,6.65（d,1H）,6.83（d,1H）,6.95（d
d,1H）,7.3（m,5H）． C27H36N4O3S2・2HClから算定した理論値:C,53.90;H,
6.37;N,9.31.測定値:C,54.55;H,6.29;N,9.33. 実施例７ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピル
アミド二塩酸塩 24％収率、mp250−254℃。
MS:m/e557（M+1,100）,398,382（100）． 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.0−1.15（m,12H）,1.4
（d,1H）,1.5−1.95（m,4H）,2.05（d,1H）,2.30（s,3
H）,2.65（s,3H）,2.8（m,2H）,3.25（m,2H）,3.55（d,
1H）,3.85（d,1H）,4.3（m,1H）,4.6（m,1H）,6.6（d,1
H）,6.8（d,1H）,6.85（dd,1H）,7.25（m,5H）． C29H40N4O3S2・2HClから算定した理論値:C,55.31;H,
6.72;N,8.90.測定値:C,55.55;H,6.51;N,8.64. 実施例８ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド
二塩酸塩 15％収率、mp240−242℃。
（d,1H）,1.5−1.95（m,4H）,2.05（d,1H）,2.30（s,3
H）,2.65（s,3H）,2.8（m,2H）,3.25（m,2H）,3.55（d,
1H）,3.85（d,1H）,4.3（m,1H）,4.6（m,1H）,6.6（d,1
H）,6.8（d,1H）,6.85（dd,1H）,7.25（m,5H）． C29H40N4O3S2・2HClから算定した理論値:C,55.31;H,
6.72;N,8.90.測定値:C,55.55;H,6.51;N,8.64. 実施例８ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド
二塩酸塩 15％収率、mp240−242℃。
MS:m/e530（M+2,100）,371,355（100）． 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ1.05（d,6H）,1.4（d,1
H）,1.55−1.95（m,4H）,2.05（d,1H）,2.35（s,3H）,
2.70（s,3H）,2.80（m,2H）,3.25（ｍ＋d,2H）,3.45
（s,3H）,3.65（d,1H）,3.85（d,1H）,4.6（m,1H）,6.6
（d,1H）,6.8（d,1H）,6.9（dd,1H）,7.25（m,5H）． C27H36N4O3S2・2HClから算定した値論値:C,53.90;H,
6.37;N,8.32.測定値:C,53.73;H,6.30;N,8.44. 実施例９ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド二
塩酸塩含水塩 16％収率、mp225−230℃。
H）,1.55−1.95（m,4H）,2.05（d,1H）,2.35（s,3H）,
2.70（s,3H）,2.80（m,2H）,3.25（ｍ＋d,2H）,3.45
（s,3H）,3.65（d,1H）,3.85（d,1H）,4.6（m,1H）,6.6
（d,1H）,6.8（d,1H）,6.9（dd,1H）,7.25（m,5H）． C27H36N4O3S2・2HClから算定した値論値:C,53.90;H,
6.37;N,8.32.測定値:C,53.73;H,6.30;N,8.44. 実施例９ 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド二
塩酸塩含水塩 16％収率、mp225−230℃。
MS:m/e544（M+2,100）,385,369（100）． 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ0.9（d,6H）,1.4（d,1
H）,1.5−1.95（m,6H）,2.05（d,1H）,2.15（s,3H）,2.
70（s,3H）,2.8（m,1H）,3.25（m,3H）,3.35（d,1H）,
3.45（s,3H）,3.6（d,1H）,3.85（d,1H）,6.6（d,1H）,
6.8（d,1H）,6.9（dd,1H）,7.25（m,5H）． C28H38N4O3S2・2HCl・H2Oから算定した理論値:C,53.0
7;H,6.68;N,8.84.測定値:C,52.88;H,6.38;N,8.85. 実施例10 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルア
ミド二塩酸塩 ５％収率、mp150−160℃。
H）,1.5−1.95（m,6H）,2.05（d,1H）,2.15（s,3H）,2.
70（s,3H）,2.8（m,1H）,3.25（m,3H）,3.35（d,1H）,
3.45（s,3H）,3.6（d,1H）,3.85（d,1H）,6.6（d,1H）,
6.8（d,1H）,6.9（dd,1H）,7.25（m,5H）． C28H38N4O3S2・2HCl・H2Oから算定した理論値:C,53.0
7;H,6.68;N,8.84.測定値:C,52.88;H,6.38;N,8.85. 実施例10 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルア
ミド二塩酸塩 ５％収率、mp150−160℃。
MS:m/e572（M+2,100）,570（Ｍ＋）,397. 1H NMR（CDCl3,遊離塩基）δ0.9（d,6H）,1.02（d,3
H）,1.12（d,3H）,1.35−2.10（ｍ＋s,8H）,2.7（s,3
H）,2.8（m,2H）,3.2−3.55（ｍ＋d,5H）,3.85（d,1
H）,4.3（m,1H）,6.6（d,1H）,6.8（d,1H）,6.9（dd,1
H）,7.25（m,5H）． C30H42N4O3S2・2HCl・Et2Oから算定した理論値:C,57.
05;H,7.32;N,7.83.測定値:C,57.41;H,6.89;N,8.25. 実施例11 ６−フェニルピペリジン−2,5−ジオン 320mlのジクロロメタンおよび320mlのメタノール中の
５−ニトロ−２−オキソ−６−フェニルピペリジン（20
g、90.8ミリモル）の撹拌溶液に、カリウム三級ブトキ
シド（10.19g、90.8ミリモル）を１分にわたって少しづ
つ加えた。25℃で15分間撹拌後、溶液を−78℃に冷却
し、オゾンで約１時間処理して青色溶液を得た。次い
で、溶液を窒素ガスで15分間処理して余分のオゾンを除
去した。ジメチルスルフィド（12ml、163ミリモル）を
加え、反応物を室温に温めた。真空で溶媒を除去するこ
とにより黄色残分を得、これを濾過し、ジクロロメタン
およびジエチルエーテルで洗浄し、12.1g（70％）の白
色固形物に乾燥した。
H）,1.12（d,3H）,1.35−2.10（ｍ＋s,8H）,2.7（s,3
H）,2.8（m,2H）,3.2−3.55（ｍ＋d,5H）,3.85（d,1
H）,4.3（m,1H）,6.6（d,1H）,6.8（d,1H）,6.9（dd,1
H）,7.25（m,5H）． C30H42N4O3S2・2HCl・Et2Oから算定した理論値:C,57.
05;H,7.32;N,7.83.測定値:C,57.41;H,6.89;N,8.25. 実施例11 ６−フェニルピペリジン−2,5−ジオン 320mlのジクロロメタンおよび320mlのメタノール中の
５−ニトロ−２−オキソ−６−フェニルピペリジン（20
g、90.8ミリモル）の撹拌溶液に、カリウム三級ブトキ
シド（10.19g、90.8ミリモル）を１分にわたって少しづ
つ加えた。25℃で15分間撹拌後、溶液を−78℃に冷却
し、オゾンで約１時間処理して青色溶液を得た。次い
で、溶液を窒素ガスで15分間処理して余分のオゾンを除
去した。ジメチルスルフィド（12ml、163ミリモル）を
加え、反応物を室温に温めた。真空で溶媒を除去するこ
とにより黄色残分を得、これを濾過し、ジクロロメタン
およびジエチルエーテルで洗浄し、12.1g（70％）の白
色固形物に乾燥した。
1H NMR（CDCl3）：δ2.6−2.8（m,4H）,5.0（s,1H）,
6.7（bs,1H）,7.4（s,5H）．
6.7（bs,1H）,7.4（s,5H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 417/12 C07D 277/28 C07D 277/36 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式の化合物またはその薬学的に許
容される塩 ｛ここで、環Ａは、フェニル； Ｐは、NHであり； Ｑは、NH、 または （ここで、当該 の環Ａへの結合点は、窒素原子であり、R1への結合点
は、硫黄原子である）であり； Ｗは、水素、（C1−C6）アルキル、または１個から３個
のフッ素原子で任意に置換した（C1−C6）アルコキシで
あり； R1は、チアゾリルであり、ここで、チアゾリルは、１個
から３個のフッ素原子で任意に置換された（C1−C6）ア
ルキル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された
（C1−C6）アルコキシおよびハロから独立に選ばれる１
個から３個の置換基で任意に置換されてもよく； R3は、フェニルピペリジン−３−イルである｝。 - 【請求項２】窒素を含有するR3の環の“2"および“3"の
位置の置換基がシス形である、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物であって、 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド； Ｎ−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−
［４−メトキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペ
リジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタン
スルホンアミド； ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）メチ
ルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン； ｛５−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）
−２−メトキシベンジル｝−（（2S,3S）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イルアミン； 4,5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−イ
ルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル］−アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピル
アミド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
ド； 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；
および 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソ
プロポキシ−３−（（2S,3S）−２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルア
ミドから選ばれる前記化合物。
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