KR20080048502A - 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 - Google Patents

멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체

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KR20080048502A KR1020087007359A KR20087007359A KR20080048502A KR 20080048502 A KR20080048502 A KR 20080048502A KR 1020087007359 A KR1020087007359 A KR 1020087007359A KR 20087007359 A KR20087007359 A KR 20087007359A KR 20080048502 A KR20080048502 A KR 20080048502A
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 사람 멜라노코르틴 수용체(들)의 리간드, 특히, 사람 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 리간드인 특정의 신규한 N-아실화 스피로피페리딘 유도체에 관한 것이다. 따라서, 이들은 비만, 당뇨, 니코틴 중독, 알콜 중독, 발기부전 및 여성 성기능 장애를 포함하는 성기능 장애와 같은 MC-4R의 조절에 반응하는 질환 및 질병의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다.

Description

멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화 스피로피페리딘 유도체 {Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators}
본 발명은 아실화 스피로피페리딘 유도체, 이의 합성 및 체중 조절에 유용한 멜라노코르틴 수용체(MC-R) 리간드로서의 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 리간드이며, 따라서 비만, 당뇨, 남성 성기능 장애, 여성 성기능 장애, 악액질, 식욕감퇴, 소모성 질환 및 체중 감소와 같은 멜라노코르틴-4 수용체의 조절에 반응하는 질환의 치료에 유용하다.
비만은 서구 사회에서 주요 건강 관심사이다. 미국에서 약 9천7백만의 성인이 과체중 또는 비만인 것으로 추산된다. 유행병 연구는 증가하는 정도의 과체중 및 비만이 감소된 수명 기대치의 중요한 예표인 것으로 나타났다. 비만은 독립적으로 또한 다른 질환과 결합되어, 많은 건강 문제의 원인이 되거나 악화시킨다. 심각하고 생명 위험이 될 수 있는 비만 관련 의학적 문제는 고혈압, 타입 II 진성 당뇨, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 이상지혈증, 고지혈증, 자궁내막, 유방암, 전립선암, 결장암, 골관절염, 호흡기 합병증, 예를 들어, 폐쇄 수면 무호흡, 담석증, 담석, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 비정상 심장 리듬 및 부정맥을 포함한다[참조: Kopelman, P.G., Nature 404, 635-643 (2000)]. 비만은 조기 사망과 더욱 관련되어 있으며 또한 뇌졸중, 심근경색, 울혈성 심부전, 관상 심질환 및 돌발사로부터 사망률 및 이병률의 현저한 증가와 더욱 관련되어 있다.
프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 유래 펩타이드는 음식 섭취에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 여러 가지 라인의 증거는 멜라노코르틴 수용체(MC-R) 군의 G-단백질 결합 수용체(GPCRs)(이들의 여러 가지는 뇌에서 발현됨)는 음식 섭취 및 대사의 조절에 수반된 POMC 유래 펩타이드의 표적이라는 개념을 뒷받침 한다. 비만 조절을 위해 표적화될 수 있는 특이한 단일 MC-R은 MC-4R 신호가 식이거동을 매개하는데 중요하다는 증거가 존재하더라도 아직 확인되지 않았다[참조: S.Q. Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands", Brain Research, 80: 302-306 (1998)]. 비만에서 MC-R의 수반에 대한 증거는 다음과 같다: i) 세 개의 MC-R의 작용을 차단하면 과식증 및 대사 질환을 유도할 수 있음을 나타내면서, MC-1R, MC-3R 및 MC-4R의 길항제를 전위성으로 표현하는 아구티(Avy) 마우스는 비만이다; ii) 아구티마우스 및 이들 마우스의 페노타입을 반복하는 MC-4R 녹아웃 마우스[참조: D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)]는 비만이다; iii) 설치동물의 소뇌내심실(ICV)에 주입한 환상 헵타펩타이드 MT-II(비선택성 MC-1R, MC-3R, MC-4R 및 MC-5R 작용제)는 여러 가지 동물 먹이 모델(NPY, ob/ob, 아구티, 절식)에서 음식 섭취를 줄이는 반면, ICV 주입 SHU-9119(MC-3R 및 4R 길항제; MC-1R 및 MC-5R 작용제)는 이 효과를 가역하며 또한 과식증을 유발할 수 있다; iv) α-NDP-MSH 유도체(HP228)로 주커 지방 래트의 만성 복강내 치료는 MC-1R, MC-3R, MC-4R 및 MC-5R을 활성화하며 또한 12주간 이상 음식 섭취 및 체중증가를 약화시키는 것으로 보고되었다[참조: I. Corcos et al., "HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)].
연구는 멜라노코르틴 시스템이 공급 거동 및 체중의 조절에 기여한다는 것을 보여준다. 멜라노코르틴 길항제를 투여하면 음식 섭취 및 체중을 증가시키지만, 멜라노코르틴 작용제를 투여하면 음식 섭취 및 체중을 감소시킨다. 에너지 균형에서 MC4R 서브타입의 역할에 대한 지지는 사람에게서 멜라노코르틴-4 수용체 결핍이 이러한 돌연변이를 나타내는 비만 환자 중의 5 내지 6%가 갖는 가장 공통적인 단일기원 형태의 비만인 것으로 나타난다는 것을 보여주는 증거에 의해 입증된다. 또한, 페노타입의 중증도는 완전한 기능 손실을 초래하는 돌연변이를 갖는 개체에게서 보다 크게 나타난다. 이러한 발견을 기초하여, 멜라노코르틴 시스템이 비반을 치료하기 위한 소분자 작용제 및 악액질을 치료하기 위한 소분자 길항제를 개발하기 위해 표적화되었다.
비만을 치료하기 위한 단일요법에 최근에 사용되는 체중 감량 약제는 제한된 효능을 가지며 또한 현저한 부작용이 있다. 체중 감량 약제 오르리스타트[참조: Davidson, M.H. et al., (1999) JAMA 281:235-42], 덱스펜플루라민[참조: Guy Grand, B. et al., (1989) Lancet 2: 1142-5], 시부트라민[참조: Bray, G. A. et al., (1999) Obes. Res. &: 189-98] 및 펜테르민[참조: Douglas, A. et al., (1983) Int. J. Obes. 7:591-5]의 연구는 플라시보에 비하여 약제에 대한 체중의 약 5 내지 10%의 제한된 체중 손실을 입증하였다. 특히, 시부트라민 및 오르리스타트는 모두 6개월 또는 1년의 기간 동안 10% 미만으로 체중을 감소시킨다. 이들 약제 및 항-비만 약제의 부작용은 이의 용도를 더욱 제한한다. 덱스펜플루라민은 의심되는 심장 판막염 때문에 시장으로부터 사라졌으며; 오르리스타트는 위장 부작용으로 제한되며; 토피라메이트의 사용은 중추신경계 영향으로 제한되며; 또한 시부트라민의 사용은 사망 보고서 및 이탈리아 시장으로부터 이의 철수를 유도하는 심혈관 부작용으로 제한된다.
증가된 효능과 더 적은 바람직하지 않은 부작용을 갖는 체중 감소 치료가 필요하다. 본 발명은 멜라노코르틴 수용체(MC-R) 작용제 및 특히 당뇨를 포함한 비만 및 비만 관련 질환의 치료 및 예방에 유용한 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 작용제를 제공함으로써 이 문제를 다루고 있다.
남성 및 여성 성기능 장애에서 멜라노코르틴 수용체 관계가 또한 보고되었다. 세계적으로 대략 1억4천만의 남성이 발기장애 또는 발기부전으로 고통받고 있다. 발기부전의 현재 치료 옵션은 포스포디에스테라제 V 억제제, 예를 들어, 실데나필 시트레이트(비아그라(ViagraR)), 바르데나필 하이드로클로라이드(레비트라(LevitraR)) 및 타달라필(씨알리스(CialisR))를포함한다. 실데나필은 환자의 약 70%에게 효과적이지만, 이는 심장 상태가 불안정하거나 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에게는, 특히 협심증을 치료하기 위해 니트레이트, 예를 들어, 니트로글리세린을 복용하고 있는 환자에게는 금기된다. 바르데나필 및 타달라필도 또한 돌연 혈압 강하의 위험으로 기절, 심장발작 또는 뇌졸중을 일으킴에 기인하여 니트레이트 및 알파 차단제를 복용하는 환자에게 또한 금기된다. 이들 PDE-5 억제제의 임상적 사용과 관련된 기타 부작용은 두통, 조홍, 소화불량, 어지럼, 소화불량 및 "시각이상"을 포함하며, "시각 이상"은 시각에 푸르스름한 색조로 정의될 뿐만 아니라, 일광 또는 흐릿한 시각에 대한 증가된 민감도로 정의된다. 실데나필도 또한 여성 성기능 장애의 치료에 대해 평가된다.
바람직하지 않은 부작용이 적은 성기능 장애 치료가 필요하다. 본 발명은 멜라노코르틴 수용체(MC-R) 작용제 및 특히 당뇨를 포함한 비만 및 비만 관련 질환의 치료 및 예방에 유용한 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 작용제를 제공함으로써 이 문제를 다루고 있다.
합성 멜라노코르틴 수용체 작용제(멜라노트로픽 펩타이드)는 심인성 발기부전을 갖는 남성의 발기를 개시하는 것으로 밝혀졌다. 중추적으로 작용하는 α-멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라노탄-II(MT-II)은 심인성 발기부전의 남성에게 근육내로 또는 피하로 주사하였을 때 75% 반응속도를 나타냈다[참조: H. WessellS et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol ., 160: 389-393 (1998); Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)]. MT-II(환상 헵타펩타이드, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2)는 비선택적 MC-1R, MC-3R, MC-4R 및 MC-5R 작용제이다[참조: Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996]. MT-II로 관찰된 역반응은 오심, 조홍, 식욕 감퇴, 스트레칭 및 하품을 포함하며 또한 MC-1R, MC-2R, MC-3R 및/또는 MC-5R의 활성화 결과일 수 있다. 추가로, MT-II는 경구 경로에 의해 투여 시 전신 순환으로 흡수되지 않기 때문에, 비경구적으로, 예를 들어, 피하, 정맥내 또는 근육내로 투여해야 한다.
멜라노트로픽 펩타이드의 조성물 및 심인성 발기부전의 치료방법은 미국 특허 제5,576,290호에 기술되어 있다. 멜라노트로픽 펩타이드를 사용하여 여성의 성적 반응을 촉진하는 방법은 미국 특허 제6,051,555호에 기술되어 있다. 스피로피페리딘, 피페리딘 및 피페라진 유도체는 멜라노코르틴 수용체(들)의 작용제로서 및 특히 MC-4R 수용체의 선택적 작용제로서 비만, 당뇨 및 발기부전 및 여성 성기능 장애를 포함한 성기능 장애와 같은 질환 및 질병의 치료에 유용한 것으로 국제공개공보 제WO 99/64002호; 제WO 00/74679호; 제WO 01/70708호; 제WO 01/70337호; 제WO 01/91752호; 제WO 02/015909호; 제WO 02/059095호; 제WO 02/059107호; 제WO 02/059108호; 제WO 02/059117호; 제WO 02/068387호; 제WO 02/068388호; 제WO 02/079146호; 제WO 03/061660호; 제WO 03/007949호; 제WO 03/009847호; 제WO 03/009850호; 제WO 03/068738호; 제WO 03/092690호; 제WO 03/093234호; 제WO 03/094918호; 제WO 04/024720호; 제WO 04/048345호; 제WO 04/058735호; 제WO 04/078717호; 제WO 04/112793호; 제WO 04/224957호; 제WO 04/089307호; 제WO 04/078716호; 제WO 04/078717호; 제WO 04/087159호; 제WO 05/042516호; 제WO 05/040109호; 제WO 05/009950호; US 제2003096827호; US 제2003092732호; US 제2003232807호, 및 US 제2004224901호에 기술되어 있다.
상술한 다양한 약리학적 제제의 미해결된 결함 때문에, 심인성 및/또는 기질적 성기능 장애로 고통받는 개개인을 치료하기 위한 개선된 방법 및 조성물이 의학 분야에서 계속 필요하다. 이러한 방법은 현재 이용 가능한 약제에 비하여 더 광범위한 적용성, 개선된 편리성 및 순응 용이성, 짧은 작용개시, 합리적으로 긴 작용기간 및 적은 금기와 함께 최소 부작용을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 멜라노코르틴 수용체 작용제로서 비만, 당뇨, 남성 성기능 장애, 여성 성기능 장애, 니코틴 중독 및 알콜중독을 치료하는데 유용한 아실화 스피로피페리딘 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또하나의 목적은 멜라노코르틴-4(MC-4R) 수용체의 선택적 리간드인 아실화 스피로피페리딘 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또하나의 목적은 본 발명의 멜라노코르틴 수용체 작용제 또는 리간드를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또하나의 목적은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 비만, 진성 당뇨, 남성 성기능 장애, 여성 성기능 장애, 니코틴 중독 및 알콜중독의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또하나의 목적은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 발기부전의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또하나의 목적은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상의 멜라노코르틴-4 수용체의 조절에 반응하는 질환, 질병 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
이들 및 다른 목적은 이후의 상세한 설명으로부터 용이하게 분명해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 신규한 N-아실화 스피로피페리딘에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 멜라노코르틴 수용체 리간드로서 효과적이며 또한 선택적 멜라노코르틴-4-수용체의 선택적 리간드로서 특히 효과적이다. 따라서, 이들은 비만, 당뇨, 비만 관련 질환, 니코틴 중독, 알콜중독, 여성 성기능 장애 및 남성 성기능 장애, 특히 남성 발기부전과 같은 멜라노코르틴-4 수용체의 조절에 반응하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료를 필요로 하는 포유동물의 멜라노코르틴-4 수용체의 조절에 반응하는 질환, 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료를 필요로 하는 포유동물의 멜라노코르틴-4 수용체의 조절에 반응하는 질환, 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용한 약물을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 멜라노코르틴 수용체 조절제로서, 특히 선택적 멜라노코르틴-4 수용체 리간드로서 유용한 N-아실화 스피로피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 환이고, 여기서, A 중의 임의의 탄소, 질소 또는 황은 치환되지 않거나 R4로부터 선택되는 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되고;
X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성하거나,
X 및 Y 중의 하나는 C(R6)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) C=C(R6)2 (6) 산소, (7) 황, (8) S(O) 및 (9) S(O)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
X 및 Y 중의 하나는 NR9이며, 나머지는 (1) C(R6)2, (2) C(O), (3) C=N(R6), (4) C=C(R6)2, (5) S(O) 및 (6) S(O)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
X 및 Y 중의 하나는 C(O)이며, 나머지는 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C=N(R6), (4) 산소 및 (5) 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Z는 (1) CH 및 (2) N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
단, Z가 N이면, R1은 -NR7R8은 아니고;
R1은 (1) 수소, (2) -(CH2)n-NR7R8, (3) 아미디노, (4) C1-4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C2-7헤테로사이클로알킬, (8) -(CH2)n-페닐, (9) -(CH2)n-나프틸, (10) -(CH2)n-헤테로아릴, (11) -C(O)C1-6알킬, (12) C(O)C3- 8사이클로알킬, (13) C(O)C2- 7헤테로사이클로알킬, (14) -C(O)헤테로아릴, (15) -C(O)페닐 및 (16) -C(O)나프틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) 할로겐 (5) OR5, (6) -(CH2)nN(R5)2, (7) -(CH2)nC≡N, (8) CF3, (9) CH2CF3, (10) OCF3 및 (11) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 알킬, 사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R5 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 8원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6 중의 메틸렌 탄소(CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) C3-7사이클로알킬, (4) C2-7헤테로사이클로알킬, (5) 페닐, (6) 나프틸 및 (7) 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC(O)OR5, (7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (9) -(CH2)m-OR5, (10) -(CH2)m-OC(O)R5, (11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2 및 (12) -(CH2)mN(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7 헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)nC3-7 사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) NO2, (14) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (15) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (16) -(CH2)nS(O)pR5, (17) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (19) -(CH2)nNR5C(O)R5, (20) -(CH2)nNR5C02R5, (21) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (22) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (23) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (24) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (25) CF3, (26) CH2CF3, (27) OCF3 및 (28) OCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상의 2개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 (1) 수소, (2) -OH, (3) C1-8알킬, (4) -OC1-8알킬, (5) 할로겐, (6) -NR5, (7) -SR5 및 (8) -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 C1 - 8알킬 치환체는 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;
r은 1 또는 2이며;
s는 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태에서, R2 및 피페리딘카보닐 치환제의 트랜스 배향의 표시된 상대 입체화학적 배열의 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
U 및 V는 독립적으로 N 및 CR4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, U 및 V 중의 하나 이상은 N이고;
X는 (1) CH2, (2) CHC1-6알킬, (3) NR9, (4) 산소 및 (5) 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 (1) -C(R6)2, (2) -NR6, (3) C(O), (4) C=CH(R6), (5) C=N(R6) (6) 산소, (7) 황, (8) S(O) 및 (9) S(O)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
단, Y가 -NR6, 황 또는 산소이면, X는 산소, 황 또는 -NR9가 아니고;
Z는 (1) CH 및 (2) N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
단, Z가 N이면, R1은 -NR7R8이 아니고;
R1은 (1) 수소, (2) -(CH2)n-NR7R8, (3) 아미디노, (4) C1-4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (8) -(CH2)n-페닐, (9) -(CH2)n-나프틸, (10) -(CH2)n-헤테로아릴, (11) -C(O)C1-6알킬, (12) C(O)C3-8사이클로알킬, (13) C(O)C2-7헤테로사이클로알킬, (14) -C(O)헤테로아릴, (15) -C(O)페닐 및 (16) -C(O)나프틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R3은 (1) C1 - 8알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) -(CH2)nOC(O)R5, (13) NO2, (14) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (15) -(CH2)nN(S(O)pR5)2, (16) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (17) -(CH2)nS(O)pR5, (18) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (19) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nNR5C(O)R5, (21) -(CH2)nNR5CO2R5, (22) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (23) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (24) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (25) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (26) CF3, (27) CH2CF3, (28) OCF3 및 (29) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
R4a 및 R4b는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) 할로겐 (5) OR5, (6) -(CH2)nN(R5)2, (7) -(CH2)nC≡N, (8) CF3, (9) CH2CF3, (10) OCF3 및 (11) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R5 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 8원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 (1) 수소, (2) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (3) C1-6알킬, (4) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (5) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-페닐, (7) -(CH2)n-나프틸, (8) -(CH2)n-헤테로아릴, (9) -(CH2)nC(O)R5, (10) -(CH2)nC(O)OR5, (11) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) C3-7사이클로알킬, (4) C2-7헤테로사이클로알킬, (5) 페닐, (6) 나프틸 및 (7) 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC(O)OR5, (7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (9) -(CH2)m-OR5, (10) -(CH2)m-OC(O)R5, (11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2 및 (12) -(CH2)mN(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7 헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)nC3-7 사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) NO2, (14) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (15) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (16) -(CH2)nS(O)pR5, (17) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (19) -(CH2)nNR5C(O)R5, (20) -(CH2)nNR5C02R5, (21) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (22) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (23) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (24) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (25) CF3, (26) CH2CF3, (27) OCF3 및 (28) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상의 2개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 (1) 수소, (2) -OH, (3) C1-8알킬, (4) -OC1-8알킬, (5) 할로겐, (6) -NR5, (7) -SR5 및 (8) -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 C1 - 8알킬 치환체는 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 8원 비사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고;
r은 1 또는 2이며;
s는 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태에서, 페닐 및 피페리딘카보닐 치환체의 트랜스 배향을 갖는 표시된 상대 입체화학적 배열의 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
상기 화학식 IIIa 및 IIIb에서,
X는 산소 또는 CH2이고;
Y는 (1) -C(R6)2, (2) C=CH(R6) 및 (3) -NR9로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
단, X가 산소이면, Y는 -NR9가 아니고;
Z는 (1) CH 및 (2) N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
단, Z가 N이면, R1은 -NR7C2 - 7헤테로사이클로알킬이 아니고;
R1은 (1) C1-6 알킬, (2) -N(R7)C2-7헤테로사이클로알킬, (3) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (4) -C(O)C1-6알킬 및 (5) -C(O)헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
R3은 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nC(O)OR5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
R4a 및 R4b는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) 할로겐 및 (4) CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R5 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 8원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 (1) 수소, (2) -(CH2)n-헤테로아릴, (3) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (4) -(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5, (5) -(CH2)nCN, (6) -(CH2)nN(R5)2 및 (7) -(CH2)nN(R5)C(O)R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6 중의 임의의 메틸렌 탄소(CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) C3-7사이클로알킬, (4) C2-7헤테로사이클로알킬, (5) 페닐, (6) 나프틸 및 (7) 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC(O)OR5, (7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (9) -(CH2)m-OR5, (10) -(CH2)m-OC(O)R5, (11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2 및 (12) -(CH2)mN(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) (CH2)n페닐, (4) 할로겐, (5) -OR5, (6) (CH2)nCN, (7) CF3, (8) CH2CF3, (9) OCF3 및 (10) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상의 2개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 (1) 수소, (2) -OH, (3) C1-8알킬, (4) -OC1-8알킬, (5) 할로겐, (6) -NR5, (7) -SR5 및 (8) -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 C1-8알킬 치환체는 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 8원 환을 형성하고;
r은 1 또는 2이며;
s는 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 양태의 그룹에서, A는 피리딘, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피라졸, 피리미딘, 피라진 및 퀴놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A 중의 임의의 탄소, 질소 또는 황은 치환되지 않거나 R4로부터 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환된다. 이 그룹의 서브그룹에서, A는 피리딘이고, A 중의 임의의 탄소 또는 질소는 치환되지 않거나 R4로부터 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, U 및 V는 독립적으로 N, CR4, CR4a 및 CR4b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, U 및 V 중의 하나 이상은 N이다. 이 그룹의 서브그룹에서, U는 N이고; V는 CR4, CR4a 및 CR4b이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, V는 N이고; U는 CR4, CR4a 및 CR4b이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, X는 독립적으로 산소, 황, CH2 및 NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 서브그룹에서, X는 산소이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, X는 CH2이다. 이 그룹의 다은 서브그룹에서, X는 황이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, X는 NR9이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, Y는 C(R6)2 및 C=CHR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 서브그룹에서, Y는 CHR6이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, Y는 C=CHR6이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, X는 산소 또는 CH2이고, Y는 -C(R6)2, -C=CH(R6) 및 -NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, X가 산소이면, Y는 -NR9가 아니다. 이 그룹의 서브그룹에서, X는 산소이고, Y는 -C(R6)2 및 -C=CH(R6)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, Z는 CH이다. 이 그룹의 서브그룹에서, Z는 CH이고, Rl은 하이드록시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, -(CH2)nC2 - 9헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)nNR7C2 - 9헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 서브그룹에서, Z는 CH이고, R1은 3급 부틸, 하이드록시 3급 부틸, -C2 - 9헤테로사이클로알킬 및 -NR7C2-9헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 서브그룹의 다른 서브그룹에서, Z는 CH이고, R1은 3급 부틸, 하이드록시 3급 부틸, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 모르폴린 및 4-메틸 피라닐아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, Z는 N이다. 이 그룹의 서브그룹에서, Z는 N이고, R1은 -C1-8알킬 및 -(CH2)0-1C2-9헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 서브그룹의 서브그룹에서, Z는 N이고, R1은 -C2-9헤테로사이클로알킬이다. 이 서브그룹의 다른 서브그룹에서, Z는 N이고, R1은 테트라하이드로피란, 모르폴린 및 피롤리딘이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, Z는 N이고, R1은 -NR7C2-9헤테로사이클로알킬이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, Z는 N이고, R1은 C1-8알킬이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, Z는 N이고, R1은 3급 부틸 및 하이드록시 3급 부틸이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, R1은 C1-8알킬, -NR7R8 및 C2-7헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 서브그룹에서, R1은 치환되지 않거나 하이드록시로 치환된 C1-8알킬이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R1은 -NR7R8이다. 이 서브그룹의 서브그룹에서, R1은 -NR7C2-7헤테로사이클로알킬이다. 이 서브그룹의 다른 서브그룹에서, R1은 테트라하이드로피란, 모르폴린 및 피롤리딘이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R1은 치환되지 않거나 C1-4알킬 및 플루오로로부터 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 임의의 탄소상에서 치환된 C2-7헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, R2는 치환되지 않거나 독립적으로 R10으로부터 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐이다. 이 그룹의 서브그룹에서, R2는 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1개 내지 3개 그룹으로 치환된 페닐이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R2는 1개 내지 3개의 할로겐 그룹으로 치환된 페닐이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R2는 2,3,4-트리플루오로페닐이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R2는 2,4-디플루오로페닐이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R2는 2-플루오로 4-클로로 페닐이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, R2는 치환되지 않거나 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 이 그룹의 서브그룹에서, R2는 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 피리딘, 티오펜, 티아졸 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 환이다. 이 서브그룹의 서브그룹에서, R2는 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 피리딘이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R2는 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R2는 1개 내지 3개의 할로겐 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, R2는 치환되지 않거나 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐 또는 피리딘이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, R4, R4a 및 R4b는 수소, C1-6알킬, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 서브그룹에서, R4 및 R4a는 수소, C1-6알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 서브그룹의 서브그룹에서, R4 및 R4a는 수소, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R4 및 R4b는 수소, C1-6알킬, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 서브그룹의 서브그룹에서, R4 및 R4b는 수소, 메틸 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R4a는 클로라이드이고, R4b는 메틸이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R4a는 메틸이고, R4b는 수소 또는 메틸이다. 다른 서브그룹에서, R4a는 플루오라이드이고, R4b는 메틸이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R4a는 수소이고, R4b는 CF3이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, R6은 수소, -(CH2)nCN, -(CH2)n헤테로아릴, -(CH2)nC(O)N(R5)2, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5 및 -(CH2)nN(R5)C(O)R5으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸렌 (CH2)n의 탄소는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C1 - 4알킬 그룹으로 치환된다. 이 그룹의 서브그룹에서, 헤테로아릴은 테트라졸, 트리아졸, 피라졸, 티아졸, 피리미딘, 피라진, 피리딘, 티오펜, 푸란 및 옥사디아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 서브그룹의 서브그룹에서, 헤테로아릴은 테트라졸, 트리아졸 및 옥사디아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R6은 수소, -(CH2)0-1CN, -(CH2)0-1헤테로아릴, -(CH2)C(O)N(R5)2, -(CH2)N(R5)2, -(CH2)C(O)N(R5)N(R5)C(O)R5 및 -(CH2)N(R5)C(O)R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸렌 (CH2)n의 탄소는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환된다. 이 서브그룹의 서브그룹에서, R6은 수소, -(CH2)0-1CN, -(CH2)n헤테로아릴, -(CH2)0-1C(O)N(R5)2 및 -(CH2)O-1N(R5)C(0)R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸렌 (CH2)n의 탄소는 치환되지 않거나 메틸로 일치환 또는 이치환된다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, R10은 C1-4알킬, 할로겐, 수소 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 이 그룹의 서브그룹에서, R10은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 그룹의 서브그룹에서, R10은 수소, 플루오로 또는 클로로이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R10은 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, R11은 C1-6알킬 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 2개의 C1-6알킬 치환체는 이들이 부착된 원자와 함께 4원 내지 8원 환을 형성할 수 있다. 이 그룹의 서브그룹에서, R11은 메틸이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, R11은 수소이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, r은 1이고, s는 1이다. 본 발명의 양태의 다른 그룹에서, r은 2이고, s는 1이다.
본 발명의 양태의 다른 그룹에서, n은 0, 1 또는 2이다. 이 그룹의 서브그룹에서, p는 0이다. 이 그룹의 다른 서브그룹에서, p는 2이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, 화학식 IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물이 제공된다:
멜라노코르틴-4 수용체 작용제로서 유용한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예시적이지만 비제한적인 예는 다음과 같다:
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화학식 I의 화합물은 멜라노코르틴 수용체 리간드로서 효과적이며, 또한 멜라노코르틴-4 수용체의 선택적 리간드로서 특히 효과적이다. 따라서, 이들은 멜라노코르틴-4 수용체의 조절에 반응하는 질환, 예를 들어, 비만, 당뇨, 비만 관련 질환, 니코틴 중독, 알콜중독 뿐만 아니라 남성 및 여성 성기능 장애, 특히 남성 발기부전, 악액질, 소모성 질환, 식욕감퇴 및 체중 감소의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
보다 특히, 화학식 I의 선택적 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R) 작용제는 멜라노코르틴-4 수용체의 활성화에 반응하는 질환, 예를 들어, 비만, 당뇨, 니코틴 중독, 알콜중독, 남성 성기능 장애 및 여성 성기능 장애의 치료에 유용하다. 또한, 화학식 I의 선택적 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R) 길항제는 멜라노코르틴-4 수용체의 불활성화에 반응하는 질환, 예를 들어, 악액질, 소모성 질환, 식욕감퇴, 여림, 사르코페니아(sarcopenia) 및 체중 감소의 치료에 유용하다.
본 발명의 또하나의 양상은 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 당해 대상의 비만, 당뇨 또는 비만 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또하나의 양상은 청구항 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 당해 대상의 비만을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또하나의 양상은 청구항 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 당해 대상의 진성 당뇨를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또하나의 양상은 청구항 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 당해 대상의 과식, 폭식증 및 거식증, 고혈압, 상승된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 이상지혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암, 골관절염, 폐쇄수면무호흡, 담석증, 담석, 심장 질환, 비정상 심장 리듬 및 부정맥, 심근 경색, 울혈성 심부전, 관상 심장 질환, 돌연사, 뇌졸중, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome), 프로리치 증후군(Frohlich's syndrome), GH-결핍 대상, 저신장의 정상적 변형, 터너 증후군(Turner's syndrome), 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 성기능 및 재생 장애, 불임, 생식샘기능저하증, 다모증, 비만 관련 역류성 식도염, 피크위크 증후군(Pickwickian syndrome), 심혈관 질환, 염증, 맥관구조의 전신 염증, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭 질환, 통풍 및 신장암, 심장 비대증, 좌심실 비대증, 니코틴 중독 및 알콜중독으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비만 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제를 상태를 치료하거나 예방하는데 유용한 것으로 공지된 또다른 제제의 치료학적 또는 예방학적 유효량과 함께 투여함으로써 비만을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제를 상태를 치료하거나 예방하는데 유용한 것으로 공지된 또다른 제제의 치료학적 또는 예방학적 유효량과 함께 투여함으로써 당뇨을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 남성 발기부전을 포함한 여성 성기능 장애 또는 남성 성기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 당해 방법은 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 상기 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 또하나의 양상은 청구항 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 발기부전의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 당해 대상의 발기부전을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제를 상태를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 또다른 제제의 치료학적 또는 예방학적 유효량과 함께 투여하여 발기부전을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 알콜중독의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 알콜중독의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 알콜 소비량의 감소를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 알콜 소비량을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또하나의 양상은 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 니코틴 중독의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 니코틴 중독의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 치료학적 유효량을 니코틴 소비량 감소를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 니코틴 소비량을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 또하나의 양상은 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 약물 중독의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 약물 중독의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또하나의 양상은 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 길항제의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 악액질의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 악액질의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 멜라노코르틴-4 수용체 길항제의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 식욕감퇴, 소모성 질환 또는 체중 감소의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 식욕감퇴, 소모성 질환 또는 체중 감소의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또하나의 양상은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또하나의 양상은 치료를 필요로 하는 대상의 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 또는 억제에 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 또는 억제에 유용한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 멜라노코르틴-4 작용제의 용도에 관한 것이고, 상기 질환은 치료를 필요로 하는 대상의 비만, 당뇨 및 비만 관련 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또하나의 양상은 치료를 필요로 하는 대상의 남성 및 여성 성기능 장애, 및 남성 발기부전의 치료 또는 예방 또는 억제에 유용한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 멜라노코르틴-4 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 치료를 필요로 하는 대상의 알콜중독을 치료 또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 선택적 멜라노코르틴-4 작용제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상의 알콜 소비량 감소에 유용한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 선택적 멜라노코르틴-4 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 치료를 필요로 하는 대상의 니코틴 중독을 치료 또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 선택적 멜라노코르틴-4 작용제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상의 니코틴 소비량 감소에 유용한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 선택적 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 치료를 필요로 하는 대상의 약물 중독을 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 선택적 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 치료를 필요로 하는 대상의 악액질을 치료 또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 선택적 멜라노코르틴-4 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상의 식욕감퇴, 소모성 질환, 여림, 사르코페니아 또는 체중 감소를 치료 또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 선택적 멜라노코르틴-4 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및, 인슐린 증감제, 인슐린 유사체, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 세로토닌성 제제, β3-아드레날린 수용체 작용제, 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 뉴로펩타이드 Y2 작용제, 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역위 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 봄베신 수용체 서브타입 3 작용제, 그레린 수용체 길항제 및 NK-1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 치료를 필요로 하는 대상의 비만, 당뇨 또는 비만 관련 질환의 치료, 조절 또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또하나의 양상은 화학식 I의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 유효량 및 약제의 유효량을 함께 또는 별도로 포함하는, 비만, 당뇨 또는 비만 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 멜라노코르틴-4 수용제 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 치료학적 유효량 및, 인슐린 증감제, 인슐린 유사체, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 세로토닌성 제제, β3-아드레날린 수용체 작용제, 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 뉴로펩타이드 Y2 작용제, 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역위 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 봄베신 수용체 서브타입 3 작용제, 그레린 수용체 길항제 및 NK-1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또하나의 양상은 화학식 I의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량, 및 인슐린 증감제, 인슐린 유사체, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 세로토닌성 제제, β3-아드레날린 수용체 작용제, 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 뉴로펩타이드 Y2 작용제, 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역위 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 봄베신 수용체 서브타입 3 작용제, 그레린 수용체 길항제 및 NK-1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 비만, 당뇨 또는 비만 관련 질환에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 양상은 치료를 필요로 하는 대상의 남성 발기부전을 치료, 조절 또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및, 타입 V 환상-GMP-선택성 포스포디에스테라제 억제제, α2-아드레날린성 수용체 길항제 및 도파민성제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또하나의 양상은 화학식 I의 화합물의 유효량 및 약제의 유효량을 함께 또는 별도로 포함하는, 남성 발기부전의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및, 타입 V 환상-GMP-선택성 포스포디에스테라제 억제제, α2-아드레날린성 수용체 길항제 및 도파민성제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또하나의 양상은 화학식 I의 멜라노코르틴-4 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및, 타입 V 환상-GMP-선택성 포스포디에스테라제 억제제, α2-아드레날린성 수용체 길항제 및 도파민성제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 치료학적 유효량을 남성 발기부전에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 포함하는 제품에 관한 것이다.
멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물은 키트로 제공할 수 있다. 이러한 키트는 통상적으로 투여형으로 활성 화합물을 함유한다. 투여형은 1일 이상 동안에 하루에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회와 같은 규칙적인 간격으로 환자에게 투여했을 때 유익한 효과를 얻을 수 있도록 하는 충분한 양의 활성 화합물을 함유한다. 바람직하게, 키트는 체중 감소(예: 비만 치료)용 투여 형태의 용도 및 특정한시간에 걸쳐 섭취한 투여 형태의 양을 나타내는 설명서를 함유한다.
본원 전반에 걸쳐, 다음 용어는 표시된 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 물론 알콕시, 알카노일 등의 접두어 "알크"를 갖는 다른 그룹은 직쇄 또는 측쇄 형태일 수 있는 정해진 길이의 탄소쇄 및 이의 결합물을 의미한다. 용어 알킬은 또한 여기서 (CH2)로서 지정된 메틸렌 그룹을 포함한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 4-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-프로필부틸, 3-프로필부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-1-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 2-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, n-옥틸, n-노닐 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐 원자를 포함한다.
용어 "C1 - 4알킬이미노일"은 C1 - 3알킬C(=NH)-를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 모노- 및 비사이클릭 방향족 환을 포함한다. 이의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌일, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 등을 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 헤테로아릴은 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌일, 벤즈티아졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
비사이클릭 헤테로방향족 환은, 이에 제한되지는 않지만, 벤조티아디아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸, 이소퀴놀린, 퓨린, 푸로피리딘, 티에노피리딘, 벤즈이소디아졸, 트리아졸로피리미딘 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자만을 함유하는 모노- 또는 비사이클릭 비(non)-방향족 환을 포함한다. 사이클로알킬의 예는, 이에 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 2개 내지 8개 탄소 모노- 또는 비사이클릭 비-방향족 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 환에 대한 치환은 헤테로사이클로알킬 환의 임의의 탄소에서 R3으로부터의 치환체에 의한 임의의 일- 또는 이치환 및/또는 임의의 질소 및 황에서 임의의 일치환을 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 예는, 이에 제한되지 않지만, 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티아모르폴린, 테트라하이드로피란, 티아테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 테트라하이드로푸란, 피페라진, 1-티아-4-아자-사이클로헥산, (1R,4R)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-일 및 4-테트라하이드로피란을 포함한다.
상기 정의된 용어의 특정한 것은 상기 화학식에서 한번 이상 발생할 수 있으며 또한 이러한 발생시 각각의 용어는 다른 것과 독립적으로 정의되며, 따라서, 예를 들어, NR4R4는 NH2, NHCH3, N(CH)CH2CH3 등을 나타낼 수 있다.
용어 "대상(subject)"은 포유동물을 의미한다. 용어 "포유동물"의 한 가지 양태는 "사람"이며, 사람은 남성 또는 여성이다. 본 화합물은 또한 고양이 및 개의 비만 및 비만 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기한 바와 같이, 용어 "포유동물"은 고양이 및 개와 같은 반려 동물을 포함한다. 용어 "치료를 필요로 하는 포유동물"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 결정하는 바와 같은 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물을 의미한다.
약제학적 조성물로서 용어 "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물은 물론, 두개 이상의 성분들의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 분해로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 특정한 생성물을 포함하는 것이다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 만든 특정한 조성물을 포함한다.
멜라노코르틴 수용체 "작용제"는 멜라노코르틴 수용체와 상호작용하며 또한 멜라노코르틴 수용체 활성화의 약리학적 또는 생화학적 반응 특성을 개시할 수 있는 내인성 또는 의약물질 또는 화합물을 의미한다. 멜라노코르틴 수용체 "길항제"는 작용제에 의해 유발된 멜라노코르틴 수용체-관련 반응을 억제하는 약제 또는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 "작용제" 및 "길항제" 특성은 하기 기술한 기능 평가에서 측정하였다. 기능 평가는 멜라노코르틴 수용체 길항제와 멜라노코르틴 수용체 작용제를 구별한다.
"결합 친화성"은 이의 생물학적 표적에 결합할 수 있는 화합물/약제의 능력을 의미하고, 본 발명에서는 멜라노코르틴 수용체에 결합할 수 있는 화학식 I의 화합물의 능력을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 결합 친화성은 하기 기술된 결합평가에서 측정하였으며 또한 IC50으로 표현된다.
"효능"은 상이한 작용제들이 동일한 친화성을 가지고 또한 동일한 수의 수용체를 차지할 때라도 생산하는 반응의 상대세기를 나타낸다. 효능은 반응 정도를 기술하는 특성이다. 화합물/약제의 특성은 수용체(결합 친화성)와 연관되는 한 그룹과 자극(효능)을 생기게 하는 한 그룹인 두개의 그룹으로 분류된다. 용어 "효능"은 작용제에 의해 유발된 최대 반응 수준을 특징화 하는데 사용된다. 수용체의 모든 작용제는 동일수준의 최대 반응을 유발할 수 없다. 최대반응은 수용체에 약제의 결합으로부터 원하는 생물학적 효과를 야기하는 단계적 사건들로부터의 수용체 결합의 효능에 의존한다.
EC50으로 표현된 작용성 활성 및 특정한 농도에서 본 발명의 화합물에 대한 "작용제 효능"은 하기 기술된 기능 평가에서 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로 발생할 수 있다. 본 발명은 올레핀 이중결합의 E 및 Z 기하이성체를 포함하여, 화학식 I의 화합물의 모든 이성체 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 기술된 화합물의 일부는 케토-에놀 토오토머 같은 토오토머로서 존재할 수 있다. 개개의 토오토머는 물론 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물 범위에 포함된다.
화학식 X의 화합물은 화학식 Xa 및 Xb의 부분입체이성체를 포함한다:
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 적절한 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물로부터 분별 결정화에 의해, 또는 광학적으로 활성인 정지상을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 개개의 부분입체이성체 형태로 분리될 수 있다. 절대 입체화학은 공지의 절대 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약으로, 필요에 따라, 유도된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X-선 결정그래프에 의해 결정할 수 있다.
또는, 화학식 I, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII 및 화학식 IX의 화합물의 입체이성체는 공지된 절대 배열의 광학적으로 순수한 출발물질 또는 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 수화물, 용매화물, 다형태, 결정성, 수화된 결정성 및 무정형 형태, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 또는 무기 또는 유기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 망간계 물질, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환상 아민 및 염기성 이온교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기 및 유기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 무크산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 시트르산, 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.
여기에서 사용되는 바와 같이 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 하이드로클로라이드 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 멜라노코르틴 수용체 리간드이며, 그 자체로, 제한되지는 않지만, MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 또는 MC-5를 포함한 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 조절 또는 예방에 유용한다. 특히, 화학식 I의 화합물은 멜라노코르틴-4 수용체의 활성화 또는 불활성화에 반응하는 질병, 질환 또는 상태의 치료, 조절 또는 예방에 유용한 멜라노코르틴-4 수용체 작용제 및 길항제로서 작용한다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는, 이에 제한되지는 않지만, 비만(식욕감소, 대사율 증가, 지방섭취 감소 또는 탄수화물 요구 감소), 진성 당뇨(글루코스 내성 증가, 인슐린 저항 감소), 고혈압, 고지혈증, 골관절염, 암, 담낭 질환, 수면 무호흡, 우울, 불안, 강박, 신경증, 불면/수면장애, 약물 남용, 통증, 남성 및 여성 성기능 장애(남성 발기장애, 성욕감퇴, 여성 성적 흥분 장애, 여성 오르가즘 장애, 성욕감퇴 장애, 성교 통증 장애 및 남성 발기부전 포함), 열병, 염증, 면역조절, 류마티스 관절염, 피부 태닝(tanning), 여드름 및 기타 피부 질환, 신경보호 및 알쯔하이머 병의 치료를 포함한 인지 및 기억 증가를 포함한다. 화학식 I에 포함되는 약간의 작용제는 MC-1R, MC-2R, MC-3R 및 MC-5R에 비해 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)에 대해 고도의 선택적 친화성을 나타내어, 비만, 여성 성기능 장애, 발기부전을 포함한 남성 성기능 장애, 알콜증독 및 니코틴 증독의 예방 및 치료에 특히 유용하도록 한다. 화학식 I에 포함되는 약간의 길항제는 MC-1R, MC-2R, MC-3R 및 MC-5R에 비해 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)에 대해 고도의 선택적 친화성을 나타내어, 악액질, 소모성 질환 및 식욕감퇴의 예방 및 치료에 특히 유용하도록 한다.
본 발명의 조성물은 과다한 음식 섭취와 관련된 질환, 예를 들어, 비만 및 비만 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 여기서 비만은 유전적 또는 환경적 원인에 기인할 수 있다.
본원에서 비만 관련 질환은 비만에 관련되거나, 이에 의해 원인이 되거나 이로부터 생긴다. 비만 관련 질환의 예는 과식, 과음, 과식증, 고혈압, 당뇨, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 이상지혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 결장암, 골관절염, 폐쇄 수면 무호흡, 담석증, 담석, 심장 질환, 비정상 심장 리듬 및 부정맥, 심근경색, 울혈성 심부전, 관상 심질환, 돌발사, 뇌졸중, 다낭성 난소질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프로리치 증후군, GH-결핍 환자, 정상 변이 단신, 터너 증후군 및 급성 임파구성 백혈병 어린이와 같은, 총 지방 부재 괴상의 백분율로서 휴지 에너지 소비량의 감소 및 감소된 대사활성을 보여주는 다른 병리학적 증상을 포함한다. 비만 관련 질환의 추가의 예는 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 성 및 재생 기능장애, 예를 들어, 불임, 남성의 성기능저하 및 여성의 다모증, 위장 운동성 질환, 예를 들어, 비만 관련 위식도 역류, 호흡질환, 예를 들어, 비만-호흡저하 증후군(피크위크 증후군), 심장혈관 질환, 염증, 예를 들어, 맥관구조의 전신계 염증, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭질환, 통풍 및 신장 암이 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 비만, 예를 들어, 좌심실 비대의 위험을 감소시키는 것과 같은 비만의 이차 결과의 위험을 감소시키는데 유용한다.
용어 "대사 증후군"은 증후군 X로 알려져 있으며, 문헌[참조: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(ATP-III). E.S. Ford et al., JAMA. Vol. 287 (3), 2002년 1월 16일, pp 356-359]에 정의되어 있다. 간략하게, 사람이 3개 이상의 다음 증후군을 갖는 경우 대사 증후군을 갖는 것으로 정의된다: 복부 비만, 과트리글리세라이드혈증, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압 및 고공복 혈당. 이들 기준은 ATP-III에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "당뇨"는 인슐린-의존성 진성 당뇨(즉 IDDM, 또한 타입 I 당뇨로 알려짐) 및 비-인슐린-의존성 진성 당뇨(즉, NIDDM, 또한 타입 II 당뇨로 알려짐). 타입 I 당뇨, 또는 인슐린-의존성 당뇨는 글루코스 이용을 규제하는 호르몬인 인슐린의 절대 결핍 결과이다. 타입 II 당뇨, 또는 인슐린-독립성 당뇨(즉 비-인슐린-의존성 진성 당뇨)는 흔히 정상 또는 심지어 증가된 농도의 인슐린에서 발생하며, 또한 인슐린에 적당하게 반응하는 조직의 무능력의 결과인 것으로 보인다. 대부분의 타입 II 당뇨는 또한 비만이다. 본 발명의 조성물은 타입 I 및 타입 II 당뇨를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은 타입 II 당뇨를 치료하는데 효과적이다. 본 발명의 화합물 또는 배합물은 또한 잉태 당뇨의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
진성 당뇨의 치료는 당뇨를 치료할 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 한 가지 치료결과는 상승된 글루코스 농도를 갖는 대상의 글루코스 수준을 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 혈당 조절을 향상시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 인슐린 수준이 증가된 대상의 인슐린 수준을 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 혈정 트리글리세라이드가 증가된 대상의 혈장 트리글리세라이드를 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 고 LDL 콜레스테롤 수준을 갖는 대상의 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 낮은 HDL 콜레스테롤 수준을 갖는 대상의 HDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있다. 또하나의 결과는 치료를 필요로 하는 대상의 LDL/HDL 비를 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 인슐린 민감성을 증가시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 글루코스 불내성인 대상의 글루코스 내성을 증가시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 인슐린 저항이 증가되거나 인슐린 수준이 증가된 대상의 인슐린 저항을 감소시킬 수 있다. 또하나의 결과는 트리글리세라이드가 증가된 대상의 트리글리세라이드를 감소시킬 수 있다. 또 다른 결과는 LDL 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, 트리글리세라이드, HDL 콜레스테롤 또는 다른 지질 분석물 프로파일을 증가시킬 수 있다.
진성 당뇨의 예방은 이의 위험이 있는 대상의 당뇨 개시를 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다.
"비만"은 체지방이 과잉된 상태이다. 비만의 작용성 정의는 평방미터 높이 당 체중(kg/m2)으로 계산되는 체질량 지수(BMI)를 기본으로 한다. "비만"은 다른 건강한 대상이 30kg/m2 이상의 체질량 지수(BMI)를 갖는 상태 적어도 하나의 병적상태를 갖는 대상이 27kg/m2 이상의 BMI를 갖는 상태를 의미한다. "비만 대상"은 체질량 지수(BMI)가 30kg/m2 이상인 별도의 건강한 대상 또는 BNI가 27kg/m2 이상인 적어도 하나의 병적상태의 대상이다. "비만 위험 대상"은 25 내지 30kg/m2 미만의 체질량 지수(BMI)를 갖는 별도의 건강한 대상 또는 25 내지 27kg/m2 미만의 BMI를 갖는 적어도 하나의 병적상태를 갖는 대상이다.
비만과 관련된 증가된 위험은 아시아에서는 더 낮은 체질량 지수(BMI)에서 발생한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서 "비만"은 체중감소를 필요로 하거나 체중감소에 의해 개선될 수 있는 적어도 하나의 비만-유도 또는 비만-관련 병적상태를 갖는 대상이 25kg/m2 이상의 BMI를 갖는 상태를 언급한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만 대상"은 25kg/m2 이상의 BMI를 갖는, 체중 감소를 필요로 하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있는 적어도 하나의 비만-유도 또는 비만-관련 병적상태를 갖는 대상을 의미한다. 아시아-태평양에서, "비만 위험 환자"는 23kg/m2 초과, 25kg/m2 미만의 BMI를 갖는 대상이다.
본원에서 사용되는 용어 "비만"은 비만의 상기 정의의 전체를 포함하는 것을 의미한다.
비만-유도 또는 비만-관련 병적상태는, 이에 제한되지 않지만, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨- 타입 II(2), 손상된 글루코스 내성, 손상된 공복 혈당, 인슐린 저항 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 고요산혈증, 통풍, 관상동맥 질환, 심근경색, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 피크위크 증후군, 지방간, 뇌경색, 뇌혈전, 일과성 뇌허혈 발작, 정형외과 질환, 변형 관절염, 요통(lumbodynia), 월경이상 및 불임을 포함한다. 특히 병적이상은 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 글루코스 불내증, 심혈관 질환, 수면 무호흡, 진성 당뇨 및 기타 비만-관련 상태를 포함한다.
비만 및 비만-관련 질환의 치료는 비만 대상의 체중을 감소 또는 유지하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 한 가지 치료 결과는 본 발명의 화합물 또는 배합물의 투여 직전에 비만 대상의 체중에 비해 비만 대상의 체중을 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 식이, 운동 또는 약물요법의 결과로 이전에 상실된 체중의 체중 회복을 방지할 수 있다. 또하나의 치료결과는 비만 관련 질환의 발생 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 치료는 총 음식 섭취의 감소, 또는 탄수화물 또는 지방과 같은 식이의 특이 성분들의 섭취 감소, 및/또는 영양 흡수의 억제 및/또는 대사율의 감소 억제 및 치료를 필요로 하는 대상의 체중 감소를 포함한, 대상에 의한 음식 또는 칼로리 섭취의 감소를 적절히 생기게 할 수 있다. 치료는 또한 대사율의 변화, 예를 들어, 대사율의 감소 억제 이외에 또는 이에 추가하여, 대사율의 증가; 및/또는 체중감소로부터 정상적으로 생기는 대사저항의 최소화를 생기게 할 수 있다.
비만 및 비만-관련 질환의 예방은 비만 위험의 대상의 체중을 감소 또는 유지하기 위하여 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 한 가지 예방 결과는 본 발명의 화합물 또는 배합물의 투여 직전에 비만 위험 대상의 체중에 비해 비만 위험 대상의 체중을 감소시킬 수 있다. 또하나의 예방 결과는 식이, 운동, 또는 약물요법의 결과로 이전에 손실된 체중의 체중 회복을 예방할 수 있다. 또하나의 예방결과는 비만 위험의 대상의 비만 개시 전에 치료물이 투여되는 경우 비만이 발생하는 것을 예방할 수 있다. 또하나의 예방결과는 비만 위험 대상의 비만 개시 전에 치료물이 투여되는 경우 비만 관련 질환의 발생 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 더욱이, 치료가 이미 비만인 대상에게 개시되는 경우, 이러한 치료는 비만-관련 질환, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 아테롬성 동맥경화증, 타입 II 당뇨, 다낭성 난소 질환, 심장혈관 질환, 관절염, 피부병, 고혈압, 인슐린 저항, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 담석증의 발생, 전개, 또는 중증도를 예방할 수 있다.
"남성 성기능 장애"는 발기장애, 성욕 상실 및 발기부전을 포함한다.
"발기부전"은 남성 대상의 발기, 사정 또는 이들 둘 다의 달성 실패에 관련된 질환이다. 발기부전의 증상은 발기를 성취 또는 유지하지 못하는 능력, , 사정실패, 조루, 또는 오르가즘을 달성하지 못하는 능력을 포함한다. 발기부전 또는 성기능 장애의 증가는, 이에 제한되지는 않지만, (1) 노화, (2) 기본 신체적 장애, 예를 들어, 외상, 수술 및 말초 혈관 질환, 및 (3) 약제 치료, 우울 및 다른 CNS 질환으로부터 생기는 부작용을 포함한 다수의 주요 원인을 가질 수 있다.
남성 성기능 장애의 치료는 치료를 필요로 하는 남성 대상의 발기장애 및/또는 성욕 상실 및/또는 발기부전을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 한 가지 치료결과는 발기장애의 저하일 수 있다. 또하나의 치료결과는 성욕의 증가일 수 있다. 또 다른 치료 결과는 발기부전의 강도 또는 빈도의 감소일 수 있다. 남성 발기부전의 치료는 치료를 필요로 하는 남성 대상의 남성 발기부전의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 한 가지 치료 결과는 발기를 달성하는 능력을 증가시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 발기를 유지하는 능력을 증가시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 사정실패를 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료결과는 조루를 감소시킬 수 있다. 또 다른 치료결과는 오르가즘을 달성하는 능력을 증가시킬 수 있다. 남성 성기능 장애 및 남성 발기부전의 예방은 이의 위험에 있는 남성 대상의 성기능 장애 및 발기부전의 증상을 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다.
"여성 성기능 장애"는 성욕, 성적 흥분, 성적 수용성 및, 음핵, 질부, 요관 주위선 및 다른 성기능의 발통점에서의 방해에 관련된 오르가즘의 기능 장애를 포함한 다수 인자들로부터 생긴다. 특히 이러한 발통점의 해부 및 기능성 변형은 유방암 및 부인과 암 환자의 오르가즘 잠재성을 감소시킬 수 있다. MC-4 수용체 작용제로 여성 성기능 장애의 치료는 개선된 혈류, 개선된 윤활, 개선된 감각, 오르가즘 도달 촉진, 오르가즘 사이의 난치기간의 감소 및, 흥분 및 성욕의 증가를 생기게 할 수 있다. 더 넓은 의미에서, "여성 성기능 장애"는 또한 성적 통증, 조기분만 및 월경불순을 포함한다.
본 발명의 조성물은 과다한 음식 섭취와 관련된 질환, 예를 들어, 비만 및 비만 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
"악액질"은 체중 감소, 근육 단백질의 감소, 제지방 체중 감소, 식욕감퇴 및 약함을 특징으로 하는 소모성 질환이고, 통상적으로 암종 악액질 및 AIDS 관련 악액질을 포함하는 만성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스 관절염, 결핵 및 크론병과 관련된다. 암종 악액질은 진행성 체중 감소, 식욕감퇴, 및 악성 성장에 반응하여 신체의 지속적 미란 증후군이고, 악액질은 악성의 신호 또는 증상 전에 종양 성장의 초기 단계에 존재한다.
악액질의 치료는 치료를 필요로 하는 대상에게 악액질 증상의 하나 이상을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다.
악액질의 예방은, 이에 제한되지 않지만, 암을 진단받은 대상을 포함하여, 이의 위험을 갖는 대상에게 악액질 또는 소모성 질환의 증상을 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다.
본 발명의 조성물은 니코틴 중독, 약물 중독 및 알콜 중독 뿐만 아니라 니코틴 중독 관련 질환, 약물 남용 관련 질환 및 알콜중독 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "니코틴"은 담배에 함유된 니코틴 및 기타 천연 발생 공급원 뿐만 아니라, 합성 니코틴 및, 이에 제한되지 않지만 이의 살리실레이트 또는 비타르트레이트 염을 포함하는 이의 염을 의미한다. 니코틴 중독은 상당한 사회적 직업상 또는 의학적 장애를 유도하는 니코틴 사용의 파괴적 패턴으로, 다음 증상 중의 3개 이상을 특징으로 한다: 1) 니코틴 내성(중독을 달성하기 위해 현저하게 증가된 양의 니코틴이 필요하거나 동일량의 니코틴의 연속 사용으로 현저하게 감소된 효과), 2) 니코틴 금단 증상(발한 또는 빠른 맥박, 증가된 손떨림, 불면증, 오심 또는 구토, 신체적 흥분, 불안, 일시적 시각, 촉각 또는 청각적 환각 또는 환영, 대발작), 3) 금단 증상을 경감시키거나 회피하기 위한 니코틴 투여, 4) 의도된 것보다 많은 양의 니코틴 사용, 5) 니코틴 사용의 삭감 또는 조절하기 위한 노력 실패, 6) 니코틴 사용의 삭감 또는 조절에 대한 지속적 열망 또는 노력 실패, 7) 니코틴 사용에 소비된 상당한시간, 8) 니코틴에 의해 유도된 사회적, 직업적 또는 오락 활동 감소, 및 9) 니코틴 사용에 의해 악화되기 쉬운 지속적 또는 재발성 신체적 또는 심리적 문제를 갖는다는 지식에도 불구하고 계속적인 니코틴 사용. 니코틴 중독 관련 질환은, 이에 제한되지 않지만, 폐암, 구강암, 인두암, 후두암, 식도암, 경부암, 신장암, 수뇨관암 및 방광암; 만성 기관지염; 폐기종; 천식; 뇌졸중, 심장 발작, 혈관 질환 및 이상비대를 포함하는 심장 질환; 조산; 자연 유산; 및 저체중 출산아 뿐만 아니라 니코틴 금단 증상을 포함한다. (니코틴 중독의) "치료"는 대상의 니코틴의 사용을 감소시키거나 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 한가지 치료 결과는 치료 전의 대상의 니코틴 사용량에 비해 대상의 니코틴 사용량을 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 대상의 니코틴 사용을 억제시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 대상에게서 니코틴 소비량의 감소와 같은 니코틴 흡입 괴로움을 감소시킬 수 있다. (니코틴 중독의) "예방"은 니코틴 사용 개시전에 투여함으로써 대상에게서 니코틴 남용, 니코틴 중독 또는 니코틴 중독 관련 질환의 전개를 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 한가지 예방 결과는 니코틴 사용 개시전에 투여함으로써 대상의 니코틴 사용을 예방할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 대상의 니코틴 중독을 예방할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 대상에게서 니코틴 중독 관련 질환의 전개를 예방할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 치료물이 대상에게 니코틴 사용 전에 투여될 경우, 니코틴 사용이 일어나지 않도록 할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 니코틴 중독을 전개시킬 위험이 있는 대상에게 니코틴 사용을 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여하는 것일 수 있다.
약물 중독은 아편제 중독, 코카인 중독, 마리화나 중독 및 암페타민 중독을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아편제"는, 이에 제한되지 않지만, 헤로인; 마취제, 예를 들어, 모르핀; 아편; 코데인; 옥시코돈(옥시코틴(OxycontinR)); 프로폭시펜(다르본(DarvonR)); 하이드로코돈(비코딘(VicodinR)), 하이드로모르폰(디라우디드(DilaudidR)); 메페리딘(데메롤(DemerolR)) 및 로모틸(LomotilR)을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "암페타민(들)"은, 이에 제한되지 않지만, 암페타민, 덱스트로암페타민 및 메트암페타민을 포함한다. (약물 중독의) "치료"는 대상의 약물 사용을 줄이거나 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 하나의 치료 결과는 치료 전 대상의 약물 사용량에 비해 대상의 약물 사용량을 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 대상의 약물 사용을 억제할 수 있다. 또하나의 치료 결과는 대상의 약물 섭취 발생을 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 대상의 약물 소비량을 감소시키는 것과 같이, 약물 섭취 괴로움을 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 치료를 필요로 하는 대상의 약물 소비를 감소시키거나 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. (약물 중독의) "예방"은 대상에게서 약물 중독 또는 약물 중독 관련 질환의 전개를 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 하나의 예방 결과는 약물 사용 개시전에 투여함으로써 대상의 약물 사용을 예방할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 대상의 약물 중독을 예방할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 대상에게서 약물 중독 관련 질환의 전개를 예방할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 치료물이 대상에게 약물 사용 개시 전에 투여될 경우, 약물 사용이 일어나지 않도록 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 자발적 알콜 소비를 억제하거나 감소시키는데 유용하고, 알콜중독, 알콜 남용 및 알콜 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 알콜중독은 과음에 대한 조절 장애를 일으키는 비정상적 알콜 추구 거동을 특징으로 하는 질환이고, 다음 증상 중의 일부 또는 모두를 포함할 수 있다: 음주 레퍼토리의 협소화(한가지 상표 또는 종류의 알콜 음료만 음주); 갈망(음주에 대한 강한 필요 또는 절박함), 조절 손실(일단 음주 후에는 음주를 멈출 수 없음), 음주 추구 거동(음주를 포함하는 사회적 행사에만 참석); 신체적 의존성(금단 증상, 예를 들어, 금주 후의 오심, 발한, 떨림 및 불안), 금단 증상을 경감시키거나 회피하기 위한 음주; 및 내성(이전 효과를 달성하기 위한 더 많은 양의 알콜 필요); 음주에 대한 강박 또는 알콜에 대한 갈망에 대한 주관적 자각; 및 재발(금주 기간 후 다시 음주). 알콜 관련 질환은, 이에 제한되지 않지만, 간 질환, 예를 들어, 간염, 간 염증, 및 알콜성 간경변; 심장 질환; 고혈압; 뇌졸중; 특정 형태의 암, 예를 들어, 식도암, 구강암, 인후암, 후두암, 유방암, 결장암 및 직장암; 췌장염; 알콜성 치매, 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 뇌 손상, 느린 골 치유; 약화된 상처 치유; 감소된 면역 방어; 및 사망을 포함한다. (알콜중독의) "치료"는 대상의 알콜 소비를 감소시키거나 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 하나의 치료 결과는 치료전 대상의 알콜 소비량에 비해 대상의 알콜 소비를 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 대상의 알콜 소비를 억제할 수 있다. 또하나의 치료 결과는 대상의 알콜 흡수 발생을 감소시킬 수 있다. 또하나의 치료 결과는 대상의 알콜 소비량의 감소와 같이, 알콜 섭취 괴로움의 감소일 수 있다. 또하나의 치료 결과는 치료를 필요로 하는 대상의 알콜 소비를 감소시키거나 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여하는 것일 수 있다. (알콜중독의) "예방"은 대상에게 알콜 섭취, 알콜 소비, 알콜 남용, 알콜 중독 또는 알콜 관련 질환의 전개를 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여함을 의미한다. 하나의 예방 결과는 알콜 소비 개시전에 투여함으로써 대상의 알콜 섭취를 예방할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 대상의 알콜 중독을 예방할 수 있다. 또하나의 예방 결과는 대상의 알콜 섭취, 대상의 알콜 중독 또는 알콜 관련 질환 전개 위험을 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여하는 것일 수 있다. 또한, 이미 알콜을 소비한 환자를 치료할 경우, 이러한 치료는 알콜 관련 질환의 발생, 전개 또는 중증도를 예방할 수 있다.
화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"이란 용어는 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 치료방법을 실시하기 위하여 본 발명의 화합물의 투여는 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량의 화합물을 투여하여 수행한다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여의 필요성은 잘 알려진 위험인자의 사용에 의해 결정된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 대상, 포유동물, 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있고, 치료하고자 하는 질환의 증상을 경감시키는 는 활성 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따른 신규의 치료방법은 당업자에게 공지된 질환에 대한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "예방학적 유효량"은 비만 또는 당해 질환의 위험이 있는 질환의 개시를 예방하기 위하여, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 대상, 포유동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 활성 화합물의 양을 의미한다. 개개 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량 또는 투여량은 사건을 담당하는 의사에 의해 최종분석에서 결정되지만, 치료하고자 하는 정확한 질환, 환자가 고통받는 질병 및 다른 질병 또는 상태의 중증도, 선택된 투여 경로, 환자가 부수적으로 요구하는 다른 약제 및 치료, 및 의사의 판단하의 다른 인자와 같은 인자에 의존한다.
적절한 투여경로는 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량을 대상 또는 포유동물, 특히 사람에게 제공하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산제, 현탁제, 용액제, 정제, 크림제, 연고제, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게 화학식 I의 화합물은 경구적으로 또는 국소적으로 투여된다.
사용된 활성 성분의 효과적 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료될 상태 및 치료될 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 이러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인할 수 있다.
비만을, 당뇨 및/또는 고혈당과 함께 또는 단독으로 치료하는 경우, 일반적으로 만족스런 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 50mg의 매일 투여량으로, 바람직하게는 단일 투여량으로 또는 하루에 2회 내지 6회 분할 투여량으로, 또는 서방성 형태로 투여될 때 얻어진다. 70kg 성인 사람의 경우에, 총 일일 투여량은 일반적으로 약 0.07 내지 약 3500mg일 것이다. 이 투여량 섭생은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조절할 수 있다.
진성 당뇨 및/또는 고혈당은 물론 화학식 I의 화합물이 유용한 다른 질병 또는 질환을 치료하는 경우, 일반적으로 만족스런 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 50mg의 매일 투여량으로, 바람직하게는 단일 투여량으로 또는 하루에 2회 내지 6회 분할 투여량으로, 또는 서방성 형태로 투여될 때 얻어진다. 70kg 성인 사람의 경우에, 총 일일 투여량은 일반적으로 약 0.07 내지 약 3500mg일 것이다. 이 투여량 섭생은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조절할 수 있다.
성기능 장애 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 체중 1kg당 0.001 내지 약 50mg의 투여량 범위로, 바람직하게는 경구 단일 투여량으로 또는 코 분사로 투여된다.
악액질 또는 체중 감소 치료시, 일반적으로 만족스런 결과는 화학식 I의 화합물이 동물 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 50mg의 매일 투여량으로, 바람직하게는 단일 투여량으로 또는 하루에 2회 내지 6회 분할 투여량으로, 또는 서방성 형태로 투여될 때 얻어진다. 70kg 성인 사람의 경우에, 총 일일 투여량은 일반적으로 약 0.07 내지 약 3500mg일 것이다. 이 투여량 섭생은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조절할 수 있다.
경구 조성물이 사용되는 경우에, 적절한 투여량 범위는, 예를 들어, 1일당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1500mg, 바람직하게는 1일당 약 0.1 내지 약600mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100mg이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료하려는 환자에게 증상에 따른 투여량의 조절을 위해 활성 성분 0.01 내지 1,000mg, 바람직하게 0.01mg, 0.05mg, 0.1mg, 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 3mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 40mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg, 600mg, 750mg, 1000mg, 1250mg 또는 1500mg 함유하는 정제 형태로 제공하는 것이 바람직하다.
비내 투여용 조성물이 사용되는 경우, 허용되는 비내 제형에서 화학식 I의 화합물의 용액제 또는 현탁제 0.001 내지 10%를 함유하는 비내 투여용 비내 제형이 사용될 수 있다.
정맥내 투여용 조성물이 사용되는 경우, 적절한 투여량 범위는 1일당 체중 1kg당 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 약 50mg, 바람직하게는 0.01 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다. 이 투여량 섭생은 최적 치료반응을 제공하기 위해 조절할 수 있다. 몇몇의 경우에 이들 한계를 벗어나는 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
눈의 질환을 치료하는 경우, 허용되는 안과제형에서 화학식 I의 화합물의 용액제 또는 현탁제를 0.001 내지 1중량% 함유하는 눈의 투여용 안과 제제가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예방학적 또는 치료학적 투여량의 크기는 물론 사용된 특정한 화합물, 투여 방식, 치료될 상태 및 치료될 상태의 중증도에 따라 변화할 것이다. 또한 개개 환자의 나이, 체중 및 반응성에 따라 변할 것이다. 이러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약제와 함께 사용할 수 있다. 이러한 다른 약제는 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 연속적으로, 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약제와 함께 동시에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 이외에 이러한 다른 약제를 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다.
별도로 또는 동일 약제학적 조성물로 투여되는, 비만 및/또는 당뇨의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물과 함께 배합될 수 있는 다른 활성 성분의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다.
(a)(i) PPARγ 길항제, 예를 들어, 글리타존(예, 시글리타존; 다글리타존; 엔글리타존; 이사글리타존(MCC-155); 피오글리타존; 로시글리타존; 트로글리타존; 툴라릭; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 및 LY-300512 등) 및 WO97/10813, WO97/27857, WO97/28115, WO97/28137 및 WO97/27847에 기술된 화합물; (iii) 비구아나이드, 예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민;
(b) 인슐린 또는 인슐린 유사체, 예를 들어, 비오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연 현탁제(렌테 및 울트라렌테); Lys-Pro 인슐린, GLP-1(73-7)(인슐린트로핀); 및 GLP-1(7-36)-NH2);
(c) 설포닐우레아, 예를 들어, 아세토헥스아미드; 클로르프로파미드; 디아비네스; 글리벤클라미드; 글리피자이드; 글리부라이드; 글리메피라이드; 글리클라자이드; 글리펜타이드; 글리퀴돈; 글리솔아미드; 톨라자미드; 및 톨부타미드;
(d) α-글루코시다제 억제제, 예를 들어, 아카보스, 아디포신; 카미글리보스; 에미글리테이트; 미글리톨; 보글리보스; 프라디마이신-Q; 살보스타틴; CKD-711; MD1-25,637; MD1-73,945; 및 MOR 14 등;
(e) 콜레스테롤 저하제, 예를 들어, (i) HMG-CoA 환원효소 억제제(아토르바스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 기타 스타틴), (ii) 담즙산 흡수제/격리제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 가교결합 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; ColestidR; LoCholestR 등, (ii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 염; (iii) 증식제-활성제 수용체 α 작용제, 예를 들어, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), (iv) 콜레스테롤 흡수의 억제제, 예를 들어, 스탄올 에스테르, 베타-시토스테롤, 스테롤 글리코사이드, 예를 들어, 티퀘시드; 및 아제티디논, 예를 들어, 에제티미브 등 및 (아실 CoA: 콜레스테롤 아실트란스페라제(ACAT) 억제제, 예를 들어, 아바시미브 및 멜리나미드, (v) 항산화제, 예를 들어, 프로부콜, (vi) 비타민 E 및 (vii) 티로미메틱스;
(f) PPARα 작용제, 예를 들어, 베클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질; 및 다른 피브르산 유도체, 예를 들어, AtromidR, LopidR 및 TricorR 등 및 글락소(Glaxo)의 WO 97/36579에 기술된 PPARα 작용제;
(g) PPARα 작용제, 예를 들어, WO97/28149에 기술된 것;
(h) PPARα/δ 작용제, 예를 들어, 무라글리타자라르, 및 미국 특허 제6,414,002호에 기재된 화합물들;
(i) 금연제, 예를 들어, 니코틴 작용제 또는 부분 니코틴 작용제, 예를 들어, 바레니클린, 또는 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 또는 담배 소비 중단을 돕는 효능을 입증하는 또다른 활성 성분; 예를 들어, 항우울제, 예를 들어, 부프로피온, 도세핀, 오르노르트립틸린; 또는 항불안제, 예를 들어, 부스피론 또는 클로니딘; 및
(j) 항-비만제, 예를 들어, (1) 성장호르몬 분비촉진제, 성장호르몬 분비촉진 수용체 작용제/길항제, 예를 들어, NN703, 헥사레린, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 및 L-163,255 및 미국 특허 제5,536,716호 및 제6,358,951호 및 미국 특허출원 2002/049196호 및 2002/022637호 및 PCT출원 WO 01/56592 및 WO 02/32888에 기술된 것; (2) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제; (3) 칸나비노이드 수용체 리간드, 예를 들어, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 가역 작용제, 예를 들어, 리모나반트(제조원: Sanofi Synthelabo), AMT-251, 및 SR-14778 및 SR 141716A(제조원: Sanofi Synthelabo), SLV-319(제조원: Solvay), BAY 65-2520(제조원: Bayer) 및 미국 특허 제5,532,237호, 제4,973,587호, 제5,013,837호, 제5,081,122호, 제5,112,820호, 제5,292,736호, 제5,624,941호, 제6,028,084호, PCT출원 WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 02/076949, WO 03/007887, WO 04/048317 및 WO 05/000809; 및 EPO출원 EP-658546, EP-656354, EP-576357에 기술된 것; (4) 항-비만 세로토닌성 제제, 예를 들어, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민 및 시부트라민; (5) β3-아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어, AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda), C1-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, 트레카드린, 제네카 D7114, SR 59119A 및 미국 특허 제5,705,515호 및 제5,451,677호 및 PCT 특허공보 WO 94/18161, WO 95/29159, WO97/46556, WO98/04526 및 WO98/32753, WO 01/74782 및 WO 02/32897에 기술된 것; (6) 췌장 리파제 억제제, 예를 들어, 오르리스타트(XenicalR), 트리톤 WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 테아사포닌, 디에틸움벨리페릴 포스페이트 및 PCT출원 WO 01/77094에 기술된 것; (7) 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 예를 들어, BIBP3226, J-115814, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A 및 미국 특허 제6,001,836호 및 PCT 특허공보 WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 및 WO 01/89528에 기술된 것; (8) 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 예를 들어, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A 및 JCF-104 및 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,057,335호, 제6,043,246호, 제6,140,354호, 제6,166,038호, 제6,180,653호, 제6,191,160호, 제6,313,298호, 제6,335,345호, 제6,337,332호, 제6,326,375호, 제6,329,395호, 제6,340,683호, 제6,388,077호, 제6,462,053호, 제6,649,624호 및 제6,723,847호, 유럽 특허 EP-01010691 및 EP-01044970 및 PCT 특허공보 WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986; 및 WO 04/031175에 기술된 것; (9) 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항제, 예를 들어, WO 01/21577 및 WO 01/21169에 기술된 것; (10) 멜라닌-농축 호르몬 1 수용체(MCH1R) 길항제, 예를 들어, T-226296(제조원: Takeda) 및 PCT 특허출원 WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799 및 WO 03/004027, 및 일본 특허출원 JP 13226269 및 JP 2004-139909; (11) 멜라닌-농축 호르몬 2 수용체(MCH2R) 작용제/길항제; (12) 오레신-1-수용체 길항제, 예를 들어, SB-334867-A 및 PCT 특허출원 WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 및 WO 02/51838에 기술된 것; (13) 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴, 및 세르트랄린, 및 미국 특허출원 제6,365,633호 및 PCT 특허출원 WO 01/27060 및 WO 01/162341에 기술된 것; (14) 멜라노코르틴 작용제, 예를 들어, 멜라노탄 II 또는 WO 99/64002 및 WO 00/74679에 기술된 것; (15) 다른 Mc4r(멜라노코르틴 4 수용체) 작용제, 예를 들어, CHIR86036(제조원: Chiron), ME-10142 및 ME-10145(제조원: Melacure), CHIR86036 (제조원: Chiron); PT-141 및 PT-14(제조원: Palatin), 및 미국 특허 제6,410,548호; 제6,294,534호; 제6,350,760호; 제6,458,790호; 제6,472,398호; 제6,376,509호; 및 제6,818,658호; 미국 특허 공보 제US2002/0137664호; 제US2003/0236262호; 제US2004/009751호; 제US2004/0092501호; 및 PCT 공개공보 WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; WO 01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO 02/15909; WO 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO 02/067869; WO 02/068387; WO 02/068388; WO 02/067869; WO 02/11715; WO 02/12166; WO 02/12178; WO 03/007949; WO 03/009847; WO 04/024720; WO 04/078716; WO 04/078717; WO 04/087159; WO 04/089307; 및 WO 05/009950에 기술된 것; (16) 5HT-2 작용제; (17) 5HT2C (세로토닌 수용체 2C) 작용제, 예를 들어, BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065 및 미국 특허 제3,914,250호 및 PCT출원 WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 및 WO 02/40457에 기술된 것; (18) 갈라닌 길항제; (19) CCK 작용제; (20) CCK-A(콜레시스토키닌-A) 작용제, 예를 들어, AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR 146131 및 미국 특허 제5,739,106호에 기술된 것; (21) GLP-1 작용제; (22) 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제; (23) 히스타민 수용체-3(H3) 조절제; (24) 히스타민 수용체-3(H3) 길항제/가역 작용제, 예를 들어, 히오페라미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(펜테닐)카바메이트, 클로벤프로피트, 요오도펜프로피트, 이모프록시판, GT2394(제조원: Gliatech) 및 PCT출원 WO 02/15905에 기술된 것 및 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]-카바메이트[참조: Kiec-Kononowicz, K et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)], 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제[참조: Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32(2001)], 벤조페논 유도체 및 관련 화합물[참조: Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52(2001)], 치환된 N-페닐카바메이트[참조: Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)] 및 프록시판 유도체[참조: Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43(2000)]); (25) β-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나제-1 억제제(β-HSD-1); (26) PDE(포스포디에스테라제) 억제제, 예를 들어, 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 시로스타미드, 롤리프람 및 실로밀라스트; (27) 포스포디에스테라제-3B(PDE3B) 억제제; (28) NE(노레피네프린) 전달 억제제, 예를 들어, GW 320659, 데스피라민, 탈수프람 및 모리펜신; (29) 그레린 수용체 길항제, 예를 들어, PCT출원 WO 01/87335 및 WO 02/08250에 기술된 것; (30) 재조합 사람 렙틴(PEG-OB, 제조원: Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 사람 렙틴(제조원: Amgen)을 포함한 렙틴; (31) 렙틴 유도체, 예를 들어, 미국 특허 제5,552,524호, 제5,552,523호, 제5,552,522호, 제5,521,283호 및 PCT국제공보 WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 및 WO 96/23520에 기술된 것; (32) BRS3(봄베신 수용체 서브 타입 3) 작용제, 예를 들어, [D-Phe6,beta-Alall,Phel3,Nlel4]Bn(6-14) 및 [D-Phe6,Phel3]Bn(6-13)프로필아미드, 및 문헌[참조: Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75]에 기재된 화합물들; (33) CNTF(Ciliary neurotrophic factors), 예를 들어, GI-181771(제조원: Glaxo-SmithKline), SR146131(제조원: Sanofi Synthelabo), 부타빈디드, PD170,292 및 PD 149164(제조원: Pfizer); (34) CNTF 유도체, 예를 들어, 악소킨(제조원: Regeneron) 및 PCT출원 WO 94/09134, WO 98/22128 및 WO 99/43813에 기재된 것들; (35) 모노아민 재흡수 억제제, 예를 들어, 시부트라민, 및 미국 특허 제4,746,680호, 제4,806,570호 및 제5,436,272호, 미국 특허 공보 제2002/0006964호 및 PCT출원 WO 01/27068 및 WO 01/62341에 기술된 것; (36) UCP-1(비결합 단백질-1), 2, 또는 3 활성화제, 예를 들어, 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB), 레틴산 및 PCT 특허출원 WO 99/00123에 기술된 것; (37) 티로이드 호르몬 β 작용제, 예를 들어, KB-2611(KaroBioBMS), 및 PCT출원 WO 02/15845 및 일본특허출원 JP 2000256190호에 기술된 것; (38) FAS(지방산 합성효소) 억제제, 예를 들어, 세룰레닌 및 C75; (39) DGAT1(디아실글리세롤 아실트랜스페라제1) 억제제; (40) DGAT2(디아실글리세롤 아실트랜스페라제 2) 억제제; (41) ACC2(아세틸-CoA 카복실라제-2) 억제제; (42) 글루코코르티코이드 길항제; (43) 아실-에스트로겐, 예를 들어, 올레오일-에스트론[참조: del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9(2001)]; (44) 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-IV) 억제제, 예를 들어, 이소류신 티아졸리다이드, 발린 피롤리디드, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; 및 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,699,871호; 및 국제특허공보 제WO 03/004498호; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180 및 WO 03/000181에 기재된 화합물; (46) 디카복실레이트 전달체 억제제; (47) 글루코스 전달체 억제제; (48) 포스페이트 전달체 억제제; (49) 메트포르민(GlucophageR), 및 (50) 토피라메이트(TopimaxR); 및 (50) 펩타이드 YY, PYY 3-36, 펩타이드 YY 유사체, 유도체 및 단편, 예를 들어, BIM-43073D, BM-43004C(참조: Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)), 및 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,026,685호, 제5,604,203호, 제5,574,010호, 제5,696,093호, 제5,936,092호, 제6,046,162호, 제6,046,167호, 제6,093,692호, 제6,225,445호, 제5,604,203호, 제4,002,531호, 제4,179,337호, 제5,122,614호, 제5,349,052호, 제5,552,520호, 제6,127,355호, 국제공개공보 제WO 95/06058호, 제WO 98/32466호, 제WO 03/026591호, 제WO 03/057235호, 제WO 03/027637호 및 제WO 2004/066966호에 기재된 것들; (51) 뉴로펩타이드 Y2(NPY2) 수용체 작용제, 예를 들어, NPY3-36, N 아세틸[Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V 및 사이클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) 뉴로펩타이드 Y4(NPY4) 작용제, 예를 들어, 문헌[참조: Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003)]에 기재된 췌장 펩타이드(PP) 및 기타 Y4 작용제, 예를 들어, 1229U91; (54) 사이클로-옥시게나제-2 억제제, 예를 들어, 에토리콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, BMS347070, 티라콕시브 또는 JTE522, ABT963, CS502 및 GW406381, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염; (55) 뉴로펩타이드 Yl(NPYl) 작용제, 예를 들어, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A 및 미국 특허 제6,001,836호 및 PCT 출원 제WO 96/14307호, 제WO 01/23387�� 제WO 99/51600호, 제WO 01/85690호, 제WO 01/85098호, 제WO 01/85173호 및 제WO 01/89528호에 기재된 것들; (56) 오피오이드 길항제, 예를 들어, 날메펜(레벡스(RevexR)), 3-메톡시날트렉손, 날록손, 날트렉손, 및 PCT 출원 제WO 00/21509호에 기재된 것들; (57) 11β HSD-1 (11-β하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 형태 1) 억제제, 예를 들어, BVT 3498, BVT 2733, 및 전문이 본원에 참조로 인용된 국제공개공보 제WO 01/90091호, 제WO 01/90090호, 제WO 01/90092호, 및 미국 특허 제6,730,690호 및 미국 공보 제2004-0133011호에 기재된 것들; (58) 아미노렉스; (59) 암페클로랄; (60) 암페타민; (61) 벤즈페타민; (62) 클로르펜테르민; (63) 클로벤조렉스; (64) 클로포렉스; (65) 클로미노렉스; (66) 클로르테라민; (67) 사이클세드린; (68) 덱스트로암페타민; (69) 디페메톡시딘, (70) N-에틸암페타민; (71) 펜부트라제이트; (72) 페니소렉스; (73) 펜프로포렉스; (74) 플루도렉스; (75) 플루미노렉스; (76) 푸르푸릴메틸암페타민; (77) 레밤페타민; (78) 레보파세토페란; (79) 메페노렉스; (80) 메탐페프라몬; (81) 메탐페타민; (82) 노르슈도에페드린; (83) 펜토렉스; (84) 펜디메트라진; (85) 펜메트라진; (86) 피킬로렉스; (87) 피토팜 57; (88) 조니사미드, 및 (89) 뉴로키닌-1 수용체 길항제(NK-1 길항제), 예를 들어, 미국 특허 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호 및 제5,637,699호; PCT 국제공개공보 제WO 90/05525호, 제90/05729호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제94/04494호, 제 94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호, 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호, 제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/29317호, 제96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206호, 제97/19084호, 제97/19942호, 제97/21702호 및 제97/49710호에 기재된 화합물들.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 화합물은 심바스타틴, 메바스타틴, 에제티미베, 이토르바스타틴, 시타글립틴, 메트포르민, 시부트라민, 오르리스타트, 퀴넥사, 토피라메이트, 날트렉손, 부프리오피온, 펜테르민, 로사르탄, 및 하이드로클로로티아지드를 갖는 로사르탄을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 CB1 길항제/역 작용제는 N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하여 국제공개공보 제WO03/077847호에 기재된 것들; 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴, 1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올, 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-l,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 및 5-((4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)티오펜-3-카보니트릴, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염를 포함하여 국제공개공보 제WO05/000809호에 기재된 것들: 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(l,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(l,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1H-테트라졸, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-테트라졸, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸, 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(1S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(l,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(l,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필 아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}-벤조니트릴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 NPY5 길항제는 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드, 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드, N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카복스아미드, 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[사이클로헥산-1,1'(3'Η)-이소벤조푸란]-4-카복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소-벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 ACC-1/2 억제제는 1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; (5-{1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}-2H-테트라졸-2-일)메틸 피발레이트; 5-{1'-[(8-사이클로프로필-4-메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산; 1'-(8-메톡시-4-모르폴린-4-일-2-나프토일)-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및 1'-[(4-에톡시-8-에틸퀴놀린-2-일)카보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 MCΗ1R 길항제 화합물은 1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온, 4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-{4-[(1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온, 1-[4-(아제티딘-3-일옥시)페닐]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]피리딘-2(1H)-온, 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온, 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{4-[(1-프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온, 및 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-(4-{[(2S)-1-에틸아제티딘-2-일]메톡시}페닐)피리딘-2(1H)-온, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 DP-IV 억제제는 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진으로부터 선택된다. 특히, 화학식 I의 화합물은7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 배합된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 H3(히스타민 H3) 길항제/역 작용제는 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸피리도[2,3-d]-피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하여 국제공개공보 제WO05/077905호에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 CCKlR 작용제는 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 및 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특정 MC4R 길항제는 1) (5S)-l'-{[(3R,4R)-1-3급-부틸-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]카보닐}-3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 2) (5R)-l'-{[(3R,4R)-1-3급-부틸-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]카보닐}-3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 3) 2-(l'-{[(3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3-클로로-2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판니트릴; 4) l'-{[(3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3-클로로-2-메틸-5[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-l'H,5H-스피로[푸로-[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일}카보닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-사이클로펜틸]-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민; 6) 2-[3-클로로-1'-({(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노]-사이클로펜틸}-카보닐)-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-일]-2-메틸-프로판-니트릴; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항 비만제의 예는 문헌[참조: "Patent focus on new anti-obesity agents, "Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs, "Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); and "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692(2001)]에 기술되어 있다. 비만에서 뉴로펩타이드 Y의 역할은 문헌[참조: Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000)]에 논의되어 있다. 칸나비노이드 수용체 리간드는 문헌[참조: Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000)]에 논의되어 있다.
남성 또는 여성 성기능 장애, 특히, 남성 발기부전의 치료 또는 예방을 위해 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있고 별도로 투여되거나 동일한 하나의 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 (a) 실데나필 및 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',2':6,1]피리도[3,4b]인돌-1,4-디온(IC-351)을 포함하는, 타입 V 사이클릭-GMP-특이적 포스포디에스테라제(PDE-V) 억제제; (b) 펜톨아민 및 요힘빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 알파-아드레날린성 수용체 길항제; (c) 도파민 수용체 작용제, 예를 들면, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (d) 산화질소(NO) 공여제를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 MC-4R 작용제와 제2 활성 성분 둘다를 배합하여 함유하는 단일 약제학적 투여 제형을 투여하는 것과 각각의 활성 성분을 각각의 자체적인 별도의 약제학적 투여 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 별도의 투여 제형이 사용되는 경우, 조성물의 각각의 성분은 본질적으로 같은시간에, 즉 동시에, 또는 별도로 다른시간에, 즉 조성물의 다른 성분을 투여하기 전에 순차적으로 또는 이러한 투여 후에 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 동시 또는 별도 투여 치료법 모두를 포함하는 것을 이해되어야 하며, 용어 "투여" 및 "투여하는"은 이에 상응하게 이해되어야 한다. 이러한 다양한 방식의 투여는 MC-4R 작용제와 제2 활성 성분의 배합으로 인한 유익한 약제학적 효과가 환자에 의해 거의 동시에 인식되는 한, 본 발명의 조성물에 대해 적합하다. 이러한 유익한 효과는 바람직하게는, 각각의 활성 성분의 목적하는 혈중 농도가 거의 동시에 유지될 때 성취된다. MC-4R 작용제와 제2 활성 성분의 배합물이 1일 1회 투여 스케쥴로 동시에 공동투여되는 것이 바람직하나, 다양한 투여 스케쥴로 투여하는 것도, 예를 들면, MC-4R 작용제를 1일 1회하고 제2 활성 성분을 1일, 1회, 2회 또는 2회 이상 투여하거나, MC-4R 작용제를 1일 3회 투여하고 제2 활성 성분을 1일, 1회, 2회 또는 2회 이상 투여하는 것도 본원 발명에 포함된다. MC-4R 작용제와 제2 활성 성분을 포함하는 단일 경구 투여 제형이 바람직하다. 단일 투여 제형 환자에게 편의를 제공할 것이며, 이는 복수의 투약을 필요로 할 수 있는 당뇨 또는 비만 환자에게 특히 중요한 고려사항이다.
본 발명의 병용 제제의 화합물들은 개별적으로 투여될 수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 별도의 약제학적 조성물들을 하나의 키트 형태로 배합하는 것에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 키트는 2개의 별개의 약제학적 조성물을 포함하며, 제1 단위 투여형은 예방 또는 치료 유효량의 멜라노코르틴-4-수용체 작용제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 제1 단위 투여형에서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 제2 단위 투여형은 예방 또는 치료 유효량의 제2 활성 성분 또는 약물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 제2 단위 투여형에서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다. 하나의 양태에서, 키트는 추가로 용기를 포함한다. 이러한 키트는 정제 또는 캡슐제와 같은 고형 경구 투여형의 전달에 특히 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 다수의 단위 용량을 포함한다. 이러한 키트는 다수의 용량을 의도하는 사용 순서로 배열한 카드를 포함한다. 이러한 키트의 일례는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 익히 공지되어 있으며 약제학적 단위 용량형을 포장하는 데 널리 사용되고 있다. 경우에 따라, 용량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴에서의 날짜 또는시간을 표시하는 메모리 보조제, 예를 들면, 숫자, 문자 또는 다른 표시물 형태의 또는 캘린더 인서트를 갖는 메모리 보조제가 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 국면은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료 성분들을 함유할 수도 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 무기 산 및 유기 염기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다.
모든 경우에 가장 적합한 투여 경로는 치료하고자 하는 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 의존하기는 하나, 본 발명의 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 비경구 투여(피하 투여, 근육내 투여 및 정맥내 투여 포함), 안구 투여(안과용 투여), 폐 투여(코 또는 볼 흡입), 또는 코 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 단위 투여형으로 편리하게 존재할 수 있으며 약학 분야에 익히 공지된 방법들 중의 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
실제 사용시, 화학식 I의 화합물은 활성 성분으로서, 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 배합되어 친밀한 혼합물로 될 수 있다. 담체는 경구 투여 또는 비경구 투여(피하 투여 포함)와 같은 투여를 위해 목적하는 제제의 형태에 따라 폭넓게 다양할 수 있다. 경구 투여형 조성물의 제조시, 통상의 약제학적 용매질들 중의 어떠한 것이라도 사용될 수 있으며, 예를 들면, 경구 투여용 액상 제제, 예를 들면, 현택액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제, 착색제 등이고, 또는 경구 투여용 고형 제제, 예를 들면, 산제, 경질 및 연질 캡슐제 및 정제의 경우, 예를 들면, 전분, 슈가, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체이고, 고형 경구 제제가 액상 제제에 비해 바람직하다.
투여 용이성의 이유로, 정제 및 캡슐제가 대표적인 경구 투여 단위형이며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 통상적으로 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 한다. 이들 조성물 중의 활성 화합물의 %는 물론 변할 수 있으며 편리하게는 투여 단위를 기준으로 하여 약 2 내지 약 60%이다. 이러한 치료에 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효한 용량이 수득될 수 있도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한, 예를 들면, 액상 점적 또는 스프레이에 의해 비강내 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제 등은 결합제, 예를 들면, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 인산이칼슘; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예를 들면, 수크로즈, 락토즈 또는 사카린을 함유할 수도 있다. 단위 투여형이 캡슐제인 경우, 이는 상기한 타입의 물질 이외에도, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질들이 피복제로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 함유될 수 있다. 예를 들면, 정제는 쉘락, 슈가 또는 이들 둘 다로 피복될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭시르제는 활성 성분 이외에도, 감미제로서 수크로즈, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 물 속에서 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적절히 혼합하여 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 속에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에, 상기 약제학적 형태는 멸균되어야 하며 용이한 주사능(syringability)이 존재하는 정도로 유동성이어야만 한다. 상기 약제학적 형태는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야만 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 용매질일 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 실시예의 과정에 따라 적절한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 하기 특정 실시예들에 의해 추가로 예시된다. 더욱이, 당해 기술 분야의 통상의 기술 중의 하나인, 본원 명세서의 교시와 연관되는 PCT 국제 특허공보 제WO 04/089307호에 상세히 기재되어 있는 과정을 사용하여, 본원 명세서에서 청구된 본 발명의 추가의 화합물들을 용이하게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예들에 설명된 화합물들은 본 발명에서 고려되는 유일한 종류를 형성하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 실시예들은 본 발명의 화합물들의 제조에 대한 상세한 사항을 추가로 설명하는 것이다. 당업자는 본원 발명의 화합물들을 제조하기 위해, 하기 제조 과정들에 대한 공지된 다양한 조건 및 공정을 사용할 수 있음을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물들은 일반적으로, 예를 들면, 위에서 기재한 것들과 같은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 단리된다. 단리된 염에 상응하는 유리 아민 염기는 적절한 염기, 예를 들면, 수성 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨을 사용한 중화에 의해, 그리고 유리된 아민 유리 염기를 유기 용매 속에서 추출한 후에 증발시켜 형성시킬 수 있다. 이러한 방식으로 유리된 아민 유리 염기는 유기 용용매에 용해시킨 후에 적절한 산을 첨가하고 후속적으로 증발, 침전 또는 결정화시켜, 추가로 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 모든 온도는 달리 언급하지 않는 한℃이다. 용매스 스펙트럼(MS)은 전자-스프레이 이온-매스 스펙트로스코피로 측정되었다.
구문 "표준 펩타이드 커플링 반응 조건"은 카복실산을, 촉용매, 예를 들면, HOBT의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 불활성 용용매 속에서, 산 활성화제, 예를 들면, EDC, DCC 및 BOP를 사용하여 아민과 커플링시키는 것을 의미한다. 목적하는 반응을 촉진시키고 목적하지 않은 반응을 최소화하기 위해 아민 작용기와 카복실산 작용기를 위한 보호 그룹을 사용하는 것은 문헌에 익히 공지되어 있다. 보호 그룹을 제거하기 위해 필요한 조건은 표준 텍스트북에서 찾아볼 수 있다[참조: Greene, T, 및 Wuts, P. G. M., Protective 그룹s in 유기 합성, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991]. CBZ 및 BOC가 유기 합성에서 보호 그룹으로서 통상적으로 사용되며, 이들의 제거 조건은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들면, CBZ은 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용용매 속에서 귀금속 또는 이의 산화물, 예를 들면, 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에 촉용매작용에 의해 수소화시켜 제거할 수 있다. 촉용매 작용에 의한 수소화가 다른 잠재적으로 반응성인 작용기의 존재로 인해 금지되는 경우, CBZ 그룹의 제거는 아세트산 중의 브롬화수소 용액으로 처리하거나 TFA와 디메틸설파이드와의 혼합물로 처리하여 성취할 수도 있다. BOC 보호 그룹의 제거는 용용매, 예를 들며, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 에틸 아세테이트 속에서, 강산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 염화수소 가스를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 제조에 대한 설명에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
ADBN은 2,2-아조비스이소부티로니트릴이고, BOC(Boc)는 t-부틸옥시카보닐이고, BOC2O는 BOC 무수물이고, BOP는 벤조트리아졸-l-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, Bn은 벤질이고, Bu는 부틸이고, n-BuLi는 n-부틸 리튬이고, calc. 또는 calc'd는 '계산된'이고, celite는 CeliteTM 규조토이고, CBS is 테트라하이드로-l-메틸-3,3-디페닐-lH,3H-피롤로[l,2-c][l,3,2]옥사자보롤이고, CBZ(Cbz)은 벤질옥시카보닐이고, c-hex는 사이클로헥실이고, c-pen은 사이클로펜틸이고, c-pro는 사이클로프로필이고, DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-켄이고, DCM은 디클로로메탄이고, DEAD는 디에틸 아조디카복실레이트이고, DIBAL는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이고, DIEA 또는 DIPEA는 디이소프로필-에틸아민이고, DMA는 디메틸 아세트아미드이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸 설폭사이드이고, dppf는 l,1'-비스(디페닐포스피노)페노센이고, EDC는 l-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카보디이미드 HCl이고, eq는 당량(들)이고, ESI-MS는 전자 스르레이 이온-용매 스펙트로스코피이고, Et는 에틸이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, h 또는 hr은시간(들)이고, HATU는 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-l,l,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오포스페이트이고, HOAt는 l-하이드록시-7-아자벤조트리아졸이고, HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그라피이고, HMDS는 헥사메틸 디실라지드이고, KHMDS는 칼륨 헥사메틸 디실라지드이고, LiHMDS는 리튬 헥사메틸 디실라지드이고, LC-MS 또는 LC-MASS는 액체 크로마토그라피 용매스 스펙트럼이고,, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고, LiHMDS는 리튬 헥사메틸 디실라지드이고, MC-xR은 멜라노코르틴 수용체(x는 숫자임)이고, Me는 메틸이고, min은 분(들)이고, MF는 분자식이고, MPLC는 중간압 액체 크로마토그라피이고, MS는 용매스 스펙트럼이고, Ms는 메탄 설포닐이고, MTBE는 메틸 3급-부틸 에티르이고, NMM는 N-메틸모르폴린이고, NMO는 N-메틸모르폴린-N-옥사이드이고, OTf는 트리플루오로메탄설포닐이고, Ph는 페닐이고, Phe는 페닐 알라닌이고, Pr은 프로필이고, iPr은 이소프로필이고, prep는 제조된이고, PyBrop는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로-포스페이트이고, 실온 또는 rt는 실온이고, TBAF는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드이고, TEA는 트리에틸아민이고, Tf는 트리플레이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라하이드로푸란이고, TLC는 박막 크로마토그라피이다.
반응식 A 내지 V는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용된 방법을 설명한다. 모든 치환체는 달리 언급하지 않는 한 상기한 바와 같이 정의된다.
반응식 A는 본 발명의 화학식 I의 신규한 화합물의 합성에서의 중요한 단계를 설명한다. 반응식 A에 나타낸 바와 같이, 타입 1의 피페리딘 유도체와 화학식 2의 카복실산 유도체의 반응은 화학식 I의 표제 화합물을 제공한다. 반응식 A에 설명한 아미드 결합 커플링 반응은 적절한 불활성, 용매, 예를 들면, DMF, 메틸렌 클로라이드 등 속에서 수행되며, 아미드 커플링 반응에 적적한 다양한 시약, 예를 들면, HATU, EDC 또는 PyBOP를 사용하여 수행할 수 있다. 반응식 A에 나타낸 아미드 결합 커플링 반응에 바람직한 조건은 유기 합성 분야의 숙련가에게 알려져 있다. 이러한 변형은 염기성 시약, 예를 들면, TEA, DIPEA, 또는 NMM의 사용, 또는 HOAt 또는 HOBt의 첨가를 포함할 수 있으나 이것으로 제한되지는 않는다. 또는, 화학식 1의 4-치환된 피페리딘은 화학식 I의 화합물을 제공하는 카복실산 2로부터 유도된 활성 에스테르 또는 산 클로라이드로 처리될 수 있다. 반응식 A에 나타낸 아미드 결합 커플링은 통상적으로 O℃ 내지 실온에서 수행하며, 종종 승온에서 수행하고, 커플링 반응은 통상적으로 1 내지 24시간 동안 수행한다.
화학식 I(여기서, Z는 질소이고 R1은 수소이다)의 화합물을 제고하고자 할 경우, 화학식 I의 N-BOC 보호된 동족체가 합성에 사용될 수 있으며, 산성 조건하에서, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 속의 트리플루오로아세트산, 또는 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 속의 염화수소를 사용하여 O℃ 내지 실온에서, 탈보호시킬 수 있다. 화학식 I(여기서, Z는 질소이고 Rl은 수소가 아니다)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 화학식 I(여기서, Z = Ν, Rl = H)의 화합물을 하기 반응식 B에 나타낸 방법을 사용하여 추가로 개질할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 N-BOC 보호된 화합물은 상기한 바와 같이, 산성 조건하에서, 예를 들면, 에틸 아세테이트 속의 염화수소로 처리하거나 또는 디클로로메탄 속의 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호될 수 있다. 이후에, 생성된 화학식 I (여기서, Z = N, Rl = H)의 헤테로사이클릭 화합물을 다른 Rl 그룹을 부가하기 위한 유기화학 분야에서 공지된 다수의 알킬화 방법들 중의 하나로 처리할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I(여기서, Z =N, Rl = H)의 화합물을 적절한 카보닐 함유 시약 3을 사용하는 환원성 아민화 반응에 사용할 수 있다. 환원성 아민화는 화학식 I(여기서, Z = N, Rl = H)의 아민과 화학식 3의 알데하이드 또는 케톤과의 사이의 초기 이민 형성에 의해 성취될 수 있다. 이후에, 중간체 이민을 탄소-질소 이중 결합을 환원시킬 수 있는 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하여 화학식 I의 알킬화 생성물이 수득된다. 또는, 화학식 I(여기서, Z = N, Rl = H)의 헤테로사이클릭 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 속에서, 알킬화제, 예를 들면, 화학식 4의 화합물을 사용하여 직접 알킬화될 수 있다. 이러한 반응에서, 화학식 4의 화합물의 치환체 이탈 그룹(LG)은, 이탈 그룹, 예를 들면, 할라이드, 메실레이트 또는 트리플레이트이고, 생성물은 Rl 치환체를 갖는 화학식 I(여기서, Z = N)의 화합물이다.
반응식 C 내지 O는 반응식 A에 나타낸 아미드 결합 커플링 반응에 사용되는 화학식 2의 카복실산의 합성방법을 설명한다. 이들 반응식은 또한 화학식 I의 화합물을 개질 또는 정교화(elaboration)하기 위한 방법을 나타낸다. 반응식 P 내지 U는 아미드 결합 커플링 반응에 사용되는 화학식 1의 4,4-이치환된 피페리딘의 합성을 위한 추가의 방법을 설명하며, 또한 화학식 I의 화합물의 정교화 방법을 나타낸다.
반응식 C는 생성된 헤테로사이클이 화학식 11의 3-아릴-4-피페리딘 카복실산 유도체(n =1)가 되도록 화학식 2의 화합물(여기서, Z는 질소이고, r은 2이고 s는 1이다)을 합성하고; 생성된 헤테로사이클이 화학식 14의 3-아릴-4-피페리딘 카복실산 유도체(n =2)가 되도록 화학식 2의 화합물(여기서, Z는 질소이고, r은 1이고 s는 1이다)을 합성하기 위한 바람직한 방법을 설명한다. 화학식 11 및 14의 화합물의 합성은 화학식 6의 클로로 케톤을 제공하도록 염화알루미늄 및 클로로아세틸클로라이드로 처리하여 화학식 5의 유도체화된 상업적으로 구입가능한 치환된 벤젠, 예를 들면, 디플루오로벤젠을 사용하여 시작한다. 화학식 6의 케톤은 보란 N,N-디에틸아닐린 착물 및 MTBE 속의 (S)-2-메틸-CBS 옥사아자보롤리딘의 용액을 사용하여 화학식 7의 알콜로 환원되고, 염소를 R1NH2, 예를 들면, 3급-부틸 아민으로 대체하여 화학식 8의 화합물을 수득한다. 화학식 8의 2급 아민 질소는 4-브로모 부틸 니트릴 (n=2) 또는 3-브로모 프로필 니트릴 (n=l)로 알킬화되어 화학식 9 및 12의 니트릴 화합물을 생성시키며, 이는 LiHMDS 및 디에틸포스포릴 클로라이드로 처리되어 폐환되어 화학식 13의 피페리딘 및 화학식 10의 피롤리딘으로 될 수 있다. 화학식 10 및 13의 나트륨 하이드록사이드로 니트릴을 처리하면 아미드가 형성되며, 이는 후속적으로 HCl/MeOH 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 상응하는 메틸 에스테르로 전환될 수 있으며, 진한 HCl로 처리하여 화학식 11 및 14의 산으로 전환될 수 있다. 생성된 화학식 11의 피롤리딘 산 및 화학식 14의 피페리딘산은 반응식 A에 나타낸 커플링 반응에 사용될 수 있다.
반응식 D는 생성된 헤테로사이클이 화학식 21의 4-아릴-3-피페리딘-카복실산 유도체가 되도록 화학식 2(여기서, Z는 질소이고, r은 1이고, s는 2이다)의 화합물을 합성하기 위한 바람직한 방법을 설명한다. 화학식 21의 화합물의 합성은 반응식 C에 나타낸 합성과 유사하며, 화학식 15 또는 16의 상업적으로 구입가능한 β- 케토 에스테르를 사용하여 시작한다. 화학식 15 또는 16의 화합물의 화학식 17의 N-BOC-보호된 피페리딘으로의 전환은 반응식에 나타낸 바와 같이 수행하며, 생성된 β- 케토 에스테르는 반응식 C에 나타낸 두 단계 아릴화 프로토콜로 처리하여 화학식 19의 화합물을 수득한다. 화학식 20의 시스 또는 트랜스 화합물을 수득하기에 적절한 조건을 사용하여 화학식 19의 화합물의 이중 결합을 환원한 후에 에스테르 가수분해를 실시하여 화학식 2의 산(여기서, Z는 질소이고, r은 1이고, s는 2이다)에 상응하는 화학식 21의 시스 또는 트랜스 4-아릴-3-피페리딘-카복실산 수득한다. 화학식 21의 시스 또는 트랜스 카복실산은 라세메이트로서 생성될 수 있고, 유기 합성 분야에 공지된 방법으로 분할되어 광학이성체적으로 순수한 화합물이 수득된다. 바람직한 방법은 화학식 21의 산 및 키랄 아민 염기로부터 유도된 부분입체이성체성 염의 결정화에 의한 또는 키랄 정지상 액체 크로마토그라피컬럼을 사용하는 분할을 포함한다. 상기한 바와 같이, 화학식 20의 시스 또는 트랜스 카복실산 에스테르 또한 키랄 정지상 액체 크로마토그라피컬럼을 사용하여 분할될 수 있다.
반응식 D에 설명되어 있는 화학식 21의 N-BOC 보호된 카복실산의 합성은 상기한 바와 같은 다양한 Rl 치환체를 갖는 화학식 I의 표제 화합물(Z = N)의 제조에 유용하다. 몇몇 화학식 I의 표제 화합물의 합성을 위해, 예를 들면, Z가 질소이고 Rl이 3급-부틸 그룹이다)을 합성하고자 하는 경우, Rl 치환체를 합성 초기에 도입하는 것이 바람직하다. 화학식 21(여기서, BOC 그룹은 치환체 그룹 Rl로 대체된다)의 화합물을 합성하고자 하는 경우, 반응식 E에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있는 화학식 17의 화합물을 사용하여 출발하는 반응식 D에 설명된 반응 순서와 유사한 반응 순서를 사용할 수 있다. 목적하는 Rl 치환체를 갖는 화학식 22의 아민은 먼저 용매, 예를 들면, THF 또는 에탄올 속의 과량의 에틸 아크릴레이트를 사용하여 마이클 부가(Michael addtion) 반응시킨다. 이후에, 생성된 화학식 23의 디에스테르를 분자내 디크만(Dieckmann) 반응을 사용하여 화학식 24의 1-치환된-4-케토피페리딘-3-카복실산 에스테르로 전환시킨다. 화학식 24의 치환된 피페리딘은 반응식 D에 나타낸 화학식 17의 화합물(여기서, BOC 그룹은 목적하는 Rl 치환체로 대체된다)에 상응한다. 이후에, 화학식 24의 화합물은 반응식 D에 설명된 방법을 사용하여 화학식 2의 화합물(여기서, Rl 치환체는 BOC 그룹을 대체한다)로 전환된다.
반응식 F 및 G는 상기한 염기성 치환체 R1 을 도입하기 전에 아미드 결합 커플링 단계를 실시하는 것이 바람직한 경우에 신규한 화학식 I의 화합물(여기서, Z = C)을 합성하는 것을 설명한다.반응식 F는 아미드 결합 커플링 단계의 파트너로서 화학식 1의 피페리딘 및 화학식 25의 사이클로알칸온 카복실산을 사용하여 화학식 I의 화합물을 합성하는 것을 설명한다. 반응식 A에 나타낸 일반적인 아미드 커플링에 대해 기재한 반응물 시약 및 조건들을 사용하여 화학식 1의 피페리딘 및 화학식 25의 카복실산을 먼저 커플링시켜 화학식 26의 아미드를 수득한다. 이후에, 화학식 27의 아민을 사용하여 환원성 아민화 반응을 수행하여 카보닐 그룹의 위치에 R1 치환체(R1 = NR7R8)를 도입시킬 수 있다. 이러한 환원성 아민화를 수행하기 위한 통상적인 조건은 화학식 26의 케톤 및 화학식 27의 아민으로부터 화학식 28의 이민을 예비형성시킨 후, 중간체 이민을, 환원제, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 환원시키는 것을 포함한다. 화학식 1의 피페리딘 및 화학식 25의 산으로부터 유도된 화학식 28의 중간체 이민의 형성은 용액 속에서 동시에 발생할 수 있거나, 용매, 예를 들면, 메탄올 속의 시약, 예를 들면, 티탄 (IV) 이소프로폭사이드를 사용하여 촉진될 수 있거나 클로로포름 속의 무수 황산마그네슘을 사용하여 촉진시킬 수 있다. 화학식 28의 이민의 형성은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 일반적으로 수행되며, 종종 실온에서 수행된다. 이민 형성 단계는 화학식 26의 화합물의 케토 그룹의 단순한 환원에 의해 형성되는 2급 알콜의 형성을 최소화하는 환원 단계전 수시간 내지 1일에 걸쳐 완결되도록 하기 위해 일반적으로 허용된다. 화학식 28의 중간체 이민은 몇몇 경우에 단리되고 정제될 수 있으나, 바로 환원 단계에 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 화학식 28의 이민의 환원은 통상적으로 알콜성 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 속에서 0℃ 내지 실온에서 수행되고, 환원은 일반적으로 수시간 미만 내에 완결된다.
반응식 G는 아미드 결합 커플링 단계의 파트너로서 화학식 1의 피페리딘 및 화학식 29의 하이드록실-치환된 사이클로알킬 카복실산을 사용하는 화학식 I의 화합물(여기서, Z는 CH이다)의 바람직한 합성방법을 설명한다. 화학식 1의 피페리딘과 화학식 29의 카복실산의 아미드 결합 커플링 단계는, 상기한 커플링을 촉진시키기 위해, 먼저 통상적으로, EDC와 같은 카보디이미드 시약을 사용하여 수행되거나 반응식 A에 대해 설명된 다른 방법을 사용하여 수행된다. 이후에, 생성된 하이드록실-치환된 화학식 30의 아미드는 화학식 I의 표제 화합물(여기서, Z는 CH이다)에 존재하는 R1 치환체를 도입하기 위해 추가로 합성적으로 개질된다. R1 치환체를 도입하기 위해, 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 30의 화합물의 하이드록실 그룹은 화학식 26의 카보닐 화합물을 제공하는 다양한 방법을 사용하여 산화될 수 있다. 이후에, 생성된 화학식 26의 케토아미드는 반응식 F에 기재된 환원성 아민화 방법을 사용하여 화학식 I의 표제 화합물 (Z is CH)로 전환될 수 있다.
종종, 반응식 H에 나타낸 후쿠야마-미쓰노부(Fukuyama-Mitsunobu) 반응 (참조: Fukuyama, T.; Cheung, M.; Jow, C-K.; Hidai, Y.; Kan, T. Tetrahedron Lett. 1997, 33, 5831-4) 순서에서 화학식 30의 하이드록실-치환된 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 방법에서, 신규한 화학식 I의 표제 화합물(여기서, Z는 CH이다)을 합성하기 위해, 화학식 30의 중간체 하이드록실-치환된 사이클로알킬아미드를 트리페닐포스핀 및 아조디카복실레이트 시약, 예를 들면, DEAD의 존재하에 화학식 31의 2,4-디니트로벤젠설폰아미드와 반응시킨다. 이러한 반응은 적절한 비양성자성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 속에서, 통상적으로 실온에서 수행되며, 반응은 일반적으로 0.5 내지 3시간 내에 완결된다. 반응 생성물은 화학식 32의 2급 2,4-디니트로벤젠설폰아미드이며, 이는 이후에 화학식 I(여기서, Z는 CH이고, R8은 H이다)의 표제 화합물로 쉽게 전환될 수 있다. 설폰아미드 그룹의 탈보호화는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 속에서 화학식 32의 화합물과 n-프로필아민과 같은 염기와 반응시키거나 메틸렌 클로라이드 속에서 화학식 32의 화합물과 친핵성 시약, 예를 들면, 트리에틸아민을 함유하는 머캅토아세트산을 반응시켜 수행할 수 있다. 어떤 경우든, 반응은 통상적으로 실온에서 5분 내지 1시간 동안 수행된다. 후쿠야마-미쓰노부 반응 순서의 이점은 치환을 수행하는 탄소원자의 입체화학이 훌륭하게 전도되다는 것이다. 따라서, 화학식 30의 하이드록실-치환된 사이클로알킬아미드가 단일 부분입체이성체이면, 화학식 32의 생성물도 단일 부분입체이성체일 것이다. 이는 에피머성 생성물들의 혼합물을 일반적으로 제공하는 반응식 F에 기재된 환원성 아민화 방법과는 대조적이다.
이후에, 반응식 G에 나타낸 화학식 I(여기서, Z는 CH이고, R1은 N(H)R7이다)의 2급 아민은 R8 치환체의 다른 양태를 도입하기 위해 유기 합성 분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 추가로 합성적으로 개질될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I(여기서, Z는 CH이고 R8은 H이다)의 화합물은 반응식 F에 기재된 조건을 사용하여 적절한 알데하이드 또는 케톤으로 환원성 아민화 반응시킬 수 있다. 또는, 화학식 I(여기서, Z는 CH이고 R8은 H이다)의 화합물은 반응식 B에 나타낸 조건을 사용하여 적절한 알킬화제로 직접 알킬화시킬 수 있다.
거울상이성체적으로 순수한 화합물은 공유결합에 의해 부착된 적절한 키랄 보조 그룹을 갖는 출발물질로부터 상기한 바와 유사한 합성적 전환을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 H는 화학식 41의 거울상이성체적으로 순수한 사이클로펜타논의 제조를 위한 공유 결합에 의해 부착된 키랄 옥사졸리디논 보조제의 사용을 설명한다. 이러한 합성 방법에서, 공지된 방법(참조: Ho, G.-J.; Mathre, DJ. J. Org. Chem. 1995, 60, 2271 및 당해 문헌에 인용된 참조문헌들)을 사용하여 화학식 35의 신나밀 옥사졸리디논은 신남산 및 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논으로부터 용이하게 제조된다. 화학식 33의 신남산으로 화학식 34의 키랄 보조제를 아실화하는 것은 혼합된 무수물을 제공하는 산을 초기에 활성화시켜 수행된다. 통상적으로 화학식 33의 산은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에, 적절한 비양성자성 용매, 예를 들면, THF 속에서 산 클로라이드, 예를 들면, 피발로일 클로라이드와 반응된다. 중간체 신나밀-피발로일 무수물은 리튬 클로라이드, 아민 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에, 용매, 예를 들면, THF 속에서 화학식 34의 옥사졸리디논과 반응시켜 화학식 35의 생성물로 전환되며, 이러한 반응은 -20℃ 내지 실온에서 1내지 24시간 동안 수행된다. 또는, 화학식 34의 옥사졸리디논은 HF 속에서 강한 염기, 예를 들면, n-부틸리튬을 사용하여 저온, 예를 들면, -78℃에서 탈양성자시킨 후, 상기한 바와 같이 화학식 33의 산 및 피발로일 클로라이드와 같은 산 클로라이드로부터 수득된 혼합된 무수물과 반응시킬 수 있다. 화학식 35의 α,β-불포화 아실옥사졸리돈은 화학식 36의 화합물을 사용하여 트리메틸렌메탄 사이클로부가 반응(참조: Trost, B.M.; Chan, D.M.T. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6429)되어 화학식 37 및 38의 사이클로펜탄 유도체를 제공한다. 이러한 사이클로부가 반응은 화학식 35의 α,β-불포화 에스테르를 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 속에서 팔라듐(O) 촉매의 존재하에 2-[(트리메틸실릴)메틸]-2-프로펜-l-일 아세테이트 36과 반응시켜 수행한다. 사이클로부가 반응을 위한 바람직한 팔라듐(0) 촉매는 일반적으로 팔라듐 아세테이트와 트리이소프로필 포스파이트를 반응 혼합물 속에서 혼합하여 형성된다. 사이클로부가 반응은 통상적으로 용매의 환류 온도, 예를 들면 65℃에서 수행하며, 이러한 반응은 통상적으로 2 내지 8시간 내에 완결된다. 출발 물질인 화학식 35의 α,β- 불포화 에스테르의 올레핀 기하구조는 5원 환의 2개의 치환체들의 상대 입체 화학을 결정한다. 따라서, 화학식 35의 트랜스 α,β-불포화 에스테르는 도시된 바와 같이 화학식 37 및 38의 트랜스-이치환된 생성물을 제공하는 반면, 화학식 35의 화합물의 상응하는 시스 이성체는 화학식 37 및 38의 상응하는 시스-이치환된 이성체를 제공한다. 화학식 40의 화합물에 존재하는 엑소사이클릭 올레핀은 산화에 의해 제거되어 화학식 41의 사이클로펜타논 유도체를 제공한다.
화학식 37 및 38의 화합물들은 통상적인 크로마토그라피 방법에 의해 또는 결정화에 의해 서로로부터 용이하게 분리되며, 이후, 개별적으로 화학식 41의 화합물로 전환될 수 있다. 이 방법은 화학식 39에 나타낸 절대 입체화학을 갖는 사이클로펜탄의 경우에 대해 반응식 H의 저부에 설명되어 있다. 화학식 39의 거울상이성체적으로 순수한 화합물은 먼저, 적절한 용매 시스템, 예를 들면, 수성 테트라하이드로푸란 속에서, 통상적으로 동일반응계에서 형성되는, 시약, 예를 들면, 리튬 하이드로퍼옥사이드를 사용하여 가수분해되어 중간체 카복실산 및 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 제공한다. 형성되는 카복실산은 이후에, 일반적으로 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하거나, 유기 합성에 통상적으로 사용되는 에스테르화 방법들 중의 어떤 방법을 사용하여 메틸 에스테르 40으로 전환된다. 이후에, 화학식 40의 에스테르에 존재하는 올레핀은 산화에 의해 개열되어 화학식 41의 광학이성체적으로 순수한 화합물을 제공한다. 화학식 40의 메틸렌 사이클로펜탄 유도체는 먼저 화학양론적 재산화제(reoxidant), 예를 들면, N-메틸모르폴린-N-옥사이드 및 용매 시스템, 예를 들면, 아세톤-물의 존재하에 촉매성 오스뮴 테트라옥사이드를 사용하여 산화되어 1,2-디올 유도체로 된다. 형성되는 중간체 1,2-디올은 일반적으로 단리되지 않지만, 다시 메탄올-물과 같은 용매 시스템 속에서 나트륨 퍼요오데이트로 개열시켜 화학식 41의 케톤을 제공한다. 산화에 의한 개열 순서에서의 두 단계는 일반적으로 수분 내지 수시간내에 완결되며 반응 단계들은 통상적으로 저온, 예를 들면 0℃ 내지 실온에서 수행한다. 또는, 화학식 40의 올레핀의 산화에 의한 개열은 오존을 사용하여 수행될 수 있거나 유기 합성 분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 41의 사이클로펜타논은 이후, 메탄올 속에서, 예를 들면 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 가수분해되어 화학식 42(여기서, r = 1, s = 1)의 카복실산을 제공할 수 있다. 화학식 42의 산은 최종적으로 상기 반응식 F 및 G에 기재된 방법을 사용하여 신규한 화학식 I의 표제 화합물(여기서, Z = C)로 전환될 수 있다.
신규한 화학식 I의 표제 화합물의 개별적인 거울상 이성체를 제조하고자 할 경우, 유기 합성 분야에 공지된 방법들 중의 하나를 사용하여 화학식 I의 화합물의 분할을 수행할 수 있다. 예를 들면, 거울상이성체적으로 순수한 화학식 I의 화합물은 라세믹 화학식 I의 화합물 및 광학적으로 활성인 카복실산으로부터 형성된 부분입체이성체성 염의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 두 개의 부분입체이성체성 염은 분별 결정화에 의해 서로 분리되며, 이후 정제된 염을 염기로 처리하여 광학이성체적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 또는, 화학식 I의 라세믹 화합물은 상업적으로 구입가능한 키랄 정지상 컬럼을 사용하는 제조용 HPLC에 의해 분할될 수 있다. 광학이성체적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법은 반응식 A에 나타낸 아미드 결합 형성 반응에 사용하기 전에 화학식 2의 광학이성체적으로 순수한 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 화학식 2의 라세믹 화합물들, 또는 상기 반응식들에 기재된 화학식 2의 화합물들을 제조하기 위해 사용하는 중간체들(즉, 화학식 11, 14, 21, 및 42의 산, 또는 화학식 20 및 41의 에스테르)은 상기한 고전적인 방법들을 사용하여 분할될 수도 있다.
반응식 I는 본 발명의 실시예들에 표시된 사용되는 화학식 1의 4,4-이치환된 피페리딘 중간체들의 예를 나타낸다. 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있는, 반응식 I에서 화학식 1-1, 1-2 및 1-3의 4,4-이치환된 피페리딘 중간체는 미국 특허 제5,804,578호(1998.9.8), 미국 특허 제5,578,593호(1996.11.26), 미국 특허 제6,472,398호(2002.10.29), 미국 특허 제6,294,534호(2001.9.25), 국제 특허공보 제WO 01/70337호, 국제 특허공보 제WO 99/64002호, 및 국제 특허공보 제WO 04/089307호에 기재된 방법들에 따라 제조될 수 있다.
반응식 J는 화학식 1(여기서, X = C, Y = CHN(H)CBZ)의 화합물의 합성을 위한 바람직한 방법을 설명한다. 이 방법에서, 카복실산, 예를 들면, 화학식 43의 화합물은 커티스(Curtius) 반응되어 화학식 44의 생성물을 제공한다. 이 반응은 용매, 예를 들면, 톨루엔 속에서 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재하에 화학식 43의 산을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 수행한다. 재배열 반응은 통상적으로 용매의 환류 온도, 예를 들면 11O℃에서 수행되며, 재배열 반으은 통상적으로 1 내지 5시간 내에 완결된다. 형성된 중간체 이소시아네이트는 일반적으로 단리되지 않지만, 적절한 알콜, 예를 들면, 벤질 알콜을 사용하여 다시 동일반응계 반응시켜 화학식 44의 생성물을 수득한다. N-BOC 그룹은 공지된 방법들 중의 어떤 방법, 예를 들면, 불활성 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 중의 양성자성 산, 예를 들면, 염화수소를 사용한 처리에 의해 메틸렌 클로라이드 속의 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 화학식 45의 생성물 아민은 반응식 A에서 커플링 파트너로서 사용될 수 있다.
반응식 K는 반응식 A에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, X = CH2, Y = CHCO2Me)의 어셈블리 이후의 Y 치환체의 정교화를 위한 일반적인 방법을 설명한다. 예를 들면, 화학식 I의 메틸 에스테르의 화학식 I의 카복실산(여기서, X = CH2, Y = CHCO2H)으로의 전환은 실온에서 불활성 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 속에서 약 1 내지 약 24시간 동안 칼륨 트리메틸실란올레이트를 사용하여 탈알킬화시켜 수행되며 산성화 이후에 상응하는 카복실산을 제공한다. 몇몇 경우에 있어서, 당업자에게 공지된 염기-촉매되는 가수분해를 사용하여 동일한 전환을 수행할 수 있다. 산은 다양한 아미드 커플링 프로토콜, 예를 들면, 반응식 A에 기재된 아미드 커플링 프로토콜하에서 1급 또는 2급 아민으로 처리되어 추가로 반응되어 아미드를 형성해서 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = CHCONR7R8)의 화합물을 제공한다.
반응식 L은 반응식 A에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, X = CH2, Y = N(H)CBZ 또는 CHN(H)CBZ)의 어셈블리 이후의 Y 치환체의 정교화를 위한 일반적인 방법을 설명한다. 화학식 I의 N-CBZ 보호된 화합물(여기서, X = CH2, Y = N(H)CI 또는 CHN(H)CBZ)은 먼저, 수소 대기하에 용매 시스템, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 이들의 혼합물 속에서 탄소 상 팔라듐 촉매를 사용하는 가수분해에 의해 탈보호된다. 이후에, 생성된 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NH 또는 CHNH2)의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 다수의 아실화 방법들 중의 하나로 처리될 수 있으며, 예를 들면, 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NH 또는 CHNH2)의 화합물은 각종 아미드 커플링 프로토콜, 예를 들면, 반응식 A에 대해 기재된 프로토콜하에서 카복실산 47과 반응시켜 화학식 I (X = CH2, Y = NC(O)R 또는 CHNHC(O)R)의 생성물을 제공할 수 있다. 또는, 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NH 또는 CHNH2)의 화합물은 화학식 46의 산 클로라이드 유도체를 사용하여 아실화될 수 있다. 아실화 반응은 통상적으로 트리에틸아민, N,N-디이소-프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민의 존재하에 비양성자성, 용매 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 DMF 속에서 수행되어 반응식 L에 나타낸 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NC(O)R 또는 CHNHC(O)R)의 생성물을 제공한다.
반응식 M은 반응식 L에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, X = CH2, Y = NH)의 어셈블리 이후의 Y 치환체의 정교화를 위한 일반적인 방법을 설명한다. 예를 들면, 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NH)의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 다수의 알킬화 방법들 중의 하나로 처리한다. 예를 들면, 화합물 I(여기서, X = CH2, Y = NH)은 화학식 67의 적절한 카보닐 함유 파트너를 사용하는 환원성 아민화 반응에 사용될 수 있다. 이러한 환원성 아민화는 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NH)의 아민과 화학식 48의 알데하이드 또는 케톤과의 사이의 초기 이민 형성에 의해 성취된다. 이후에, 중간체 이민은 탄소-질소 이중 결합을 환원시킬 수 있는 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리되며, 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NR)의 알킬화 생성물이 생성된다. 또는, 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NH)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 속에서 알킬화제, 예를 들면, 화학식 49의 화합물을 사용하여 직접 알킬화할 수 있다. 이러한 반응에서, 화합물 49의 치환체 이탈 그룹(LG)은 이탈 그룹, 예를 들면, 할라이드, 메실레이트 또는 트리플레이트이고, 생성물은 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = NR6)의 화합물이다.
반응식 M에 기재된 조건과 동일한 방식으로, 화학식 I의 화합물(여기서, X = CH2, Y = CHNH2)을 화학식 I(여기서, X = CH2, Y = CHN(H)R)의 화합물로 정교화할 수 있으며 추가로 반응식 N에 기재된 바와 같은 화학식 I(여기서, X=CH2, Y= CN(R)2)의 생성물로 정교화할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
중간체 0-5: (3R,4R)-N-3급-부틸-3-(2',3',4'-트리플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산의 제조
단계 A: THF (150mL) 속의 트랜스-2,4-디플루오로신남산 0-1[7.6g, 41.3 mmol, 알드리히(Aldrich) 제조]의 용액에 트리에틸아민(17.3mL, 123.8mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 -4O℃로 냉각시키고 및 트리메틸 아세트산 클로라이드(5.1mL, 47.3mmol)를 서서히 가한다. 반응 혼합물을 -4O℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 리튬 클로라이드(1.93g, 45.40mmol)를 가한 후 s-4-벤질-2-옥사졸리디논(7.31g, 41.3mmol)을 가한다. -4O℃에서 추가로 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온 이하로 가온하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(180mL)에 붓고; 상들을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 잔사를 수득한다. 생성된 잔사를 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 정제해서 화합물 0-2를 수득한다. ESI-MS 계산치 C19H15F2NO3: 343; 실측치: 344 (M+H), 366 (M+Na).
단계 B: THF(30mL) 속의 화합물 O-2(2.3g, 6.55mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(73.6mg, 0.33mmol) 및 2-[(트리메틸실릴)메틸]-2-페놀-일 아세테이트 (1.8mL, 8.52mmol)를 가한다. 반응 용기를 진공하에 배기시키고 질소로 3회 퍼지시킨 후, 트리이소프로필 포스페이트(0.45mL, 1.97mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켜 잔사를 수득한다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 잔사를 수득한다. 생성된 잔사를 HPFC(헥산 속의 2-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 오일 O-4(0.89g, 신속한 용출) 및 백색 고체 O-3(0.85g, 느린 용출)를 수득한다. C23H21F2NO3의 ESI-MS 계산치: 397; 실측치: 398 (M+H), 420 (M+Na).
단계 C: THF(24mL) 및 물(6mL) 속의 화합물 O-3(1.7g, 4.28mmol)의 용액에 질소하에 O℃에서 수산화리튬 일수화물(0.36g, 8.56mmol) 및 H2O2 (30% 용액, 2.5mL, 25.7mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 pH 9 내지 10으로 조절하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 수성 층을 HCl(2N)로 산성화하여 pH 1 내지 2로 되도록 하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 층들을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 무색 오일 O-5을 수득한다. C13H12F2O2의 ESI-MS 계산치: 238; 실측치: 239 (M+H).
중간체 P-9: (3R,4R)-N-3급-부틸-3-(2',3',4'-트리플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산의 제조
단계 A: 1,2,3-트리플루오로벤젠 P-I(27.39g, 207.4mmol) 및 염화알루미늄(55g, 414.8mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(46.84g, 414.8mmol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 65℃로 서서히 가열하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 400g에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x300mL)로 추출한다. 합한 유기상을 물(2x300mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 이후에, 200mL 헥산을 가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 냉동고에서 0℃로 냉각시켜 결정을 수득하였다. 결정을 여과시키고 냉-헥산으로 세척하여 화합물 P-2를 제공하였다(에틸 아세테이트:헥산=1:9에 의한 Rf = 0.4).
단계 B: MTBE(50mL) 내의 보란 N,N-디에틸아닐린 복합체(12.90g, 79.11mmol) 및 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(3.60mL, 톨루엔 중 1M) 용액을 MTBE(30mL) 내의 P-2(15.00g, 71.79mmol)에 40℃에서 30분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 메탄올(5mL)을 가하여 급냉(quenching)하였다. 10분 동안 교반한 후, HCl(2.0M, 8mL)을 가하고 용액을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에테르(3×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 점착성 유제품 P-3을 수득하였다.
단계 C: 화합물 P-3(15.14g, 71.92mmol), t-부틸 아민(52.63g, 719.2mmol) 및 MeOH(15mL)의 혼합물에 수산화나트륨(3.16g, 71.92mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 봉인된 용기 내에서 60℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(100mL) 내에서 분할하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 이후 생성된 잔사를 헵탄(30mL)으로부터 재결정화하여 화합물 P-4(m/z(ES)(M+H)+ = 248)을 수득하였다.
단계 D: 화합물 P-4(15.3g, 61.88mmol), K2CO3(25.66g, 185.6mmol), 4-브로모 부틸 니트릴(73.26g, 495mmol) 및 아세토니트릴(60mL)의 혼합물을 봉인된 용기 내에서 115℃에서 15시간 동안 가열시켰다. 생성된 고체를 여과시키고 아세토니트릴(60mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 잔사를 생성하고, 이를 MPLC(65M, 헥산 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 P-5(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4에 의한 Rf= 0.2, m/z(ES)(M+H)+ = 315)을 수득하였다.
단계 E: 화합물 P-5(10.75g, 34.20mmol) 및 무수 THF(100mL) 용액을 -15℃(아세토니트릴 욕 내의 드라이 아이스)로 냉각시키고 디에틸포스포릴 클로라이드(5.96g, 34.54mmol)을 가하였다. 이후 THF(1M, 102.6mL) 내의 LiHMDS 용액을 30분 동안 적가하였다. 첨가하는 동안 반응 온도를 -15℃로 조절하고 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 물(50mL)을 가하여 반응을 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층 에테르(3x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 화합물 P-6(m/z(ES)(M+H)+ = 297)을 수득하였다.
단계 F: 화합물 P-6(34.20mmol), 50% 수산화나트륨(H2O 8.4mL 내의 7.87g, 342mmol) 및 에탄올(80mL)의 혼합물을 15시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 HCl(농축, 약 16mL)에 의해 pH 6-7로 중화시키고 에탄올(50mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과시키고 에탄올(3x10mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 생성된 잔사 화합물 P-7(m/z(ES)(M+H)+ = 315)을 수득하였다.
단계 G: 화합물 P-7(34.20mmol) 및 HCl/메탄올 용액(빙냉 메탄올 100mL에 아세틸 클로라이드 33mL를 가하여 제조된)의 혼합물을 봉인된 용기 내의 100℃의 오일욕에서 5시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100mL) 및 NaHCO3(포화, 50mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(65M, 헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 40%)로 정제하여 생성물 P-8(에틸 아세테이트:헥산 = 2:3에 의한 Rf = 0.3, m/z(ES)(M+H)+ = 330)를 수득하였다.
단계 H: 봉인된 용기를 P-8(1.94g, 5.89mmol) 및 HCl(농축액, 20mL)로 충전시키고, 질소로 플러싱(flushing)시키고 100℃의 오일욕에서 2시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔으로 3회 동시 증발시켜 건조시키고 고진공 하에서 18시간 동안 두어 화합물 P-9(m/z(ES)(M+H)+ = 316)의 HCl 염을 수득하였다.
중간생성물 Q-4(3S,4R)-N-t-부틸-4-(2,'3',4'-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산의 제조방법
단계 A: 화합물 P-4(0.560g, 2.26mmol) 및 아크릴로니트릴(1.20g, 22.6mmol) 용액을 80℃의 봉인된 관에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 화합물 Q-2(m/z(ES)(M+H)+ = 301)을 수득하였다.
단계 B: 화합물 Q-2(0.632g, 2.10mmol) 및 무수 THF(6mL)의 혼합물을 -15℃로 냉각시키고 디에틸포스포릴 클로라이드(0.381g, 2.21mmol)을 가한 후, THF(1M, 4.63mL) 내의 LiHMDS 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 반응 온도를 -15℃로 조절하고 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(5mL)를 가하여 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에테르(3x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 화합물 Q-3(m/z(ES)(M+H)+ = 283)을 수득하였다.
단계 C: 화합물 Q-3(0.600g, 2.10mmol), 에탄올(3mL) 및 50%의 NaOH(H2O 0.4mL 중 0.399g)의 혼합물을 가열하여 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 pH가 6.9가 될 때까지 농축 H2SO4를 가하여 중화시켰다. 생성된 고체를 여과시키고 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 생성된 잔사 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 불용성 염을 여과시키고 에틸 아세테이트(10mL)로 세척한 후, 여과물을 재농축시켜 화합물 Q-4(m/z(ES)(M+H)+ = 302)를 수득하였다.
중간생성물 R-1 (3S,4R)-N-t-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산의 제조방법
중간생성물 R-1을 반응식 Q의 공정과 유사한 합성 공정을 사용하여 디플루오로페닐 유사체 P-4를 사용하여 제조하였다.
단계 A: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(88mL, 0.52mol)을 무수 THF(1L) 내의 n-BuLi의 냉각된(-78℃) 용액(188mL, 헥산 내 2.5M, 0.47mol)에 가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 화합물 S-1(60g, 0.47mol)을 일부 가하고 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 드라이 아이스에 붓고 실온까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 수성층을 HCl 2N으로 pH 약 3-4까지 산성화시켰다. 생성물을 에테르(3×1L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(250mL) 및 염수(250mL)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켜 화합물 S-2(1HNMR(CD3OD), δ: 8.31 ppm(1H); 8.10 ppm(1H); 3.71 ppm(1H); 2.35 ppm(3H))를 수득하였다.
단계 B: MeOH(75mL) 내의 화합물 S-2(4.3g, 25mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 농축 황산(5mL)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물 가열시켜 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 CH2Cl2(100mL) 및 물(50mL) 사이에서 분리시켰다. 수성상을 NaHCO3로 pH 7까지 중화시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2(3×40mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 화합물 S-3(m/z(ES)(M+H)+=186)을 수득하였다.
단계 C: 화합물 S-3(10g, 54mmol), t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3- 디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(17g, 55mmol), Na2CO3(17.2g, 162mmol), 물(50mL) 및 DMF(150mL)의 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후, 질소로 플러싱시켰다. 이후 PdCl2(dppf)(1.38g, 1.9mmol)를 가하고 반응 혼합물을 8O℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(250mL) 및 물(200mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 내의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 S-4(m/z(ES)(M+H)+=333)을 수득하였다.
하기 실시예 1의 공정과 유사한 다음의 공정에 따라, 화합물 S-4는 화합물 S-5로 전환되며 2개의 이성체가 분리되어 화합물 S-5E1 및 S-5E2를 생성한다.
단계 A: 화합물 1-8(8g, 22.7mmol), 트리메틸 보록신(7.7mL, 27.24mmol, THF 내의 50%, 1.2 eq.), K2CO3(9.4g, 68.1mmol, 3eq.) 및 디옥산(200mL)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(2.36g, 2.04mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(300mL) 및 물(100mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 T-2(m/z(ES)(M+H)+=333)을 수득하였다.
하기 실시예 1의 공정과 유사한 다음의 공정에 따라, 화합물 T-2는 화합물 T-3로 전환되며 2개의 이성체가 분리되어 화합물 T-3E1 및 T-3E2를 생성한다.
단계 A: 화합물 U-I(10g, 52.6mmol), MeB(OH)2(3.16g, 52.6mmol), Na2CO3(16.8g, 158mmol) 및 PdCl2dppf(1.9g, 2.64mmol)의 혼합물에 H2O(40mL) 및 DMF(80mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 3시간 동안 가열시킨 후, 상표명 CeliteR의 박층을 통해 여과시키고 에틸 아세테이트(200mL)로 세척하였다. 여과물을 H2O(200mL) 및 에틸 아세테이트(400mL) 사이에서 분리시키고, 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 U-2(m/z(ES)(MH-H)+= 171)을 수득하였다.
단계 B: 화합물 U-2(5.6g, 33mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥소아보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-t-부틸-1(2H)-카복실레이트(12.2g, 40mmol), Na2CO3(10.5g, 99mmol) 및 PdCl2dppf(1.2g, 1.65mmol)의 혼합물에 H2O(50mL) 및 DMF(100mL)를 적가하였다. 혼합물을 8℃까지 오일욕 내에서 밤새 가열시킨 후, 여과시키고, H2O(200mL) 및 에틸 아세테이트(400mL)를 가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 U-3(m/z(ES)(M+H)+= 318)을 수득하였다.
단계 C: 봉인된 용기 내에서 화합물 U-3 및 농축 HCl의 혼합물을 100℃의 오일욕에서 15시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 아세토니트릴(50mL)로 세척하고 농축시켜 잔사를 생성하였다.잔사를 디옥산(25mL) 및 NaOH(5N, 10mL)에 용해시키고, (Boc)2O를 1개의 분획에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(25mL)로 희석시켰다. 혼합물을 농축 HCl로 pH=3까지 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 원료 생성물 U-4(m/z(ES)(M+H)+= 337)을 수득하였다. 하기 실시예 1의 공정과 유사한 다음의 공정에 따라, 화합물 U-4는 화합물 U-5로 전환되며 2개의 이성체가 분리되어 화합물 U-5E1 및 U-5E2를 생성한다.
단계 A: 무수 메탄올(50mL), 나트륨 메톡사이드/메탄올 용액(61.47mmol) 및 말론아미드(4.50g, 44.08mmol)의 용액에 (E)-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 V-1(7.781g, 46.28mmol)을 가하고 혼합물을 가열시켜 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물을 가하여 급냉시키고 수성층의 pH를 HCl에 의해 pH 1-3으로 조절하였다. 혼합물을 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 화합물 V-2(m/z(ES)(M+H)+= 207)을 수득하였다.
단계 B: 화합물 V-2(5.87g, 28.48mmol) 및 농축 HCl(50mL)의 혼합물을 103℃까지 2시간 동안 가열시킨 후, 농축시키고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 생성된 잔사 V-3(m/z(ES)(M+H)+= 208)을 수득하였다.
단계 C: MeOH(60mL) 내의 화합물 V-3(5.89g, 28.44mmol)을 냉욕에서 냉각시킨 후, H2SO4(농축액, 5mL)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열시킨 후, 용매를 제거하고 생성된 잔사를 물(100mL) 및 에틸 아세테이트(200mL) 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 V-4(m/z(ES)(M+H)+= 222)을 수득하였다.
단계 D: 화합물 V-4(5.80g, 26.23mmol), 메틸렌 클로라이드(50mL), DMAP(0.32g, 2.63mmol) 및 트리에틸 아민(3.19g, 31.47mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(8.66g, 30.69mmol)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 0℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 빙수(50mL)에 부었다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(65M, 헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 10%)로 정제하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 V-5(m/z(ES)(M+H)+=354)를 수득하였다.
하기 실시예 1의 공정과 유사한 다음의 공정에 따라, 화합물 V-5는 화합물 V-6으로 전환되며 2개의 이성체가 분리되어 화합물 V-6E1 및 V-6E2를 생성한다.
단계 A: N,N-디메틸포르마이드(130mL) 내의 2-브로모-5-플루오로피리딘 W-I(9.0g, 68.4mmol), Pd(dppf)Cl2(5g, 6.84mmol), 테트라부틸암모늄 요오드화물(30g, 82mmol) 및 K2CO3(28g, 205mmol)의 현탁액을 3개의 진공/질소 진입 주기에 걸쳐 탈기시킨 후, 메틸 아크릴레이트(17.6g, 205mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 후, 물을 가하고 수성층을 Et2O(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 5%)로 정제하여 화합물 W-2를 수득하였다.
단계 B: DMSO(60mL) 내의 t-부틸아민 W-3(100g, 1.36mol) 용액에 클로로메틸실란(83.8g, 0.68mol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 환류시킨 후, 물로 급냉시켰다. 수성층을 Et2O(3x 100mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 1%의 Na2CO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 130 내지 135℃의 통상압력 하에서 증류시켜 무색 액상 화합물 W-4을 수득하였다.
단계 C: O℃의 37%의 수성 포름알데하이드(7.2g, 88.7mmol)(10% 수성 NaOH에 의해 pH~8로 조절된) 용액에 화합물 W-4(10g, 62.9mmol)를 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 메탄올 7.4mL를 하나의 분획에 가하였다. 탄산칼륨(4.9g)을 혼합물에 가하여 수성상을 흡수시켰다. 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반한 후, 수성상을 옮기고 추가의 탄산칼륨 2.5g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 혼합물에 가하고 용액을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과시키고, 10℃의 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 감압하(약 20mmHg)에서 증류시켜 화합물 W-5를 수득하였다.
단계 D: 디클로로메탄(20mL) 내의 화합물 W-2(0.6g, 3.33mmol) 및 화합물 W-5(2.03 g 9.99mmol) 용액에 TFA(2.2g, 19mmol)를 적가하였다. 혼합물을 8O℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔사를 포화 NaHCO3로 급냉하고, 수성층을 EtOAc(3x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내의 메탄올 0 내지 4%)로 정제하여 화합물 W-6를 수득하였다.
단계 E: 화합물 W-6(3.0g, 10.7mmol)을 THF-H2O(1:1, 10.6mL) 내에서 LiOH­H2O(1.35g, 32.1mmol)와 함께 상온에서 6시간 동안 처리하였다. 이후 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고, 수성층을 디클로로메탄(2x)로 추출하였다. 수성층을 1M의 HCl로 pH 약 4까지 산화시키고 EtOAc(4x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 화합물 W-7, 1-t-부틸-4-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산을 수득하였다. 1HNMR(400MHz, MeOD, ppm)δ: 8.35-8.36(d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.43-7.51(m, 2H), 3.81-3.84(m, 1H), 3.47-3.55(m, 2H), 3.27-3.36(m, 2H), 3.14-3.17(m, 1H), 1.43(s, 9H).
단계 F: N,N-디메틸포르마이드(100mL) 내의 화합물 W-7(4.0g, 15.0mmol) 및 NaOH(0.9g, 15.1mmol)의 현탁액을 10분 동안 교반한 후, 벤질 브롬화물(3.56mL, 30mmol)을 가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, EtOAc으로 희석시키고 물(3x)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 키랄 HPLC로부터 분리된 트랜스 라세미 혼합물인 화합물 W-8E1 및 화합물 W-8E2를 수득하였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3, ppm)δ: 8.38-8.39(d, J= 4.0Hz, 1H), 7.17-7.32(m, 7H), 5.07-45.09(q, 2H), 3.74-3.77(q, 1H), 3.44-3.46(q, 1H), 3.13-3.20(m, 3H), 2.85-2.88(m, 1H), 1.10(s, 9H).
단계 G: THF(20mL) 내의 화합물 W-8E1(0.9g, 2.53mmol)을 실온 및 상압에서 목탄상 팔라듐(0.1g) 촉매로 수소화하였다. 밤새 교반한 후, 촉매를 여과시키고 여과물을 증발시켜 목적 화합물 W-7E1을 수득하였다. 1HNMR(400MHz, MeOD, ppm)δ: 8.44-8.45(d, J= 3.6Hz, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 3.90-4.00(q, 1H), 3.62-3.77(m, 4H), 3.18-3.20(q, 1H), 1.43(s, 9H).
화합물 W-7E2를 화합물 W-7E1과 동일한 공정을 사용하여 제조하였다.
단계 A: DCM(20OmL) 내의 X-I(3.3g, 12.8mmol, W-2를 생성하는 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조됨) 및 X-2(6.08g, 25.9mmol, W-5를 생성하는 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조됨) 용액에 TFA(13. Ig, 115.2mmol)를 적가하였다. 혼합물을 봉인된 관 내에서 8O℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 포화 NaHCO3로 급냉하고, 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사 컬럼 크로마토그래피(DCM 내의 메탄올 0 내지 4 %)로 정제하여 생성물 X-3(m/z(ES)(M+H)+= 391)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
단계 B: 단계 A의 라세미 혼합물 생성물 X-3를 2개의 헥산 내 30%의 에탄올을 사용하여 키랄 AD 컬럼에 의해 2개의 단일 이성체로 분리시켜 X-3E1(헥산 내 30%의 에탄올을 사용하여 키랄 AD-H 컬럼에서 RT = 15.8분) 및 X-3E2(헥산 내 30%의 에탄올을 사용하여 키랄 AD-H 컬럼에서 RT = 18.0분)을 수득하였다.
단계 C: 25mL 1구 환저 플라스크를 X-3E1(300 mg, 0.768mmol) 및 1,2-디클로로에탄(3mL)으로 충전시켰다. 이후 1-클로로에틸 클로로포름산염(220 mg, 1.537mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 9O℃까지 6시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올(2mL)을 가하고 생성된 혼합물을 85℃까지 30분 동안 가열시켰다. 이후 혼합물을 농축시키고 톨루엔으로 3회 동시 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 화합물 X-4E1(m/z(ES)(M+H)+= 301)을 수득하였다.
X-4E2(m/z(ES)(M+H)+= 301)을, 단계 C와 동일한 공정을 사용하여 제조하였다.
단계 D: 25mL 1구 환저 플라스크를 X-4E1(0.231g, 0.769mmol), 테트라하이드로-4-피라논(0.385g, 3.846mmol), 메틸렌 클로라이드(6mL) 및 분자체(molecular sieve) 4A(1g)로 충전시켰다.
이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.304g, 6.153mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 셀라이트 박층을 통해 여과시키고 에틸 아세테이트(4x5mL)로 세척하였다. 이후 여과물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(실리카 젤 40g, 헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 50% 및 이후 CH2Cl2내의 MeOH 5%)로 정제하여 오일 형태의 생성물 X-5E1(m/z(ES)(M+H)+= 385)을 수득하였다.
단계 D와 동일한 공정을 사용하여, 화합물 X-5E2(m/z(ES)(M+H)+= 385)을 수득하였다.
단계 E: 25mL 환저 플라스크에 X-5E1(0.211g, 0.549mol), EtOAc(4mL) 및 Pd/C(10%, 60 mg)를 충전시켰다. 시스템을 진공화시키고 수소로 4회 재충전한 후 반응 혼합물을 수소 대기하에서 밤새 15시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 셀라이트 박층을 통해 여과하고 에틸 아세테이트(3x4mL)로 세척하고 농축시켜 생성물 X-5E1(m/z(ES)(M+H)+= 295)을 수득하였다.
단계 E와 동일한 공정을 사용하여, 화합물 X-6E2(m/z(ES)(M+H)+= 295)을 수득하였다.
중간생성물 Y-IE1 및 Y-1E2를 5-클로로-2-브로모피리딘 유사체 W-1을 사용하여 반응식 X와 유사한 합성 공정에 의해 제조하였다.
실시예 1
단계 A: NaOCl(1.2 L, 5%의) 용액을 냉욕 내에서 0℃로 냉각시켰다. 2-하이드록시-6-메틸피리딘-3-카복실산 1-1(100g, 0.65mol) 소량을 가하였다. 생성된 균질 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이후 1O℃에서 5시간 동안 교반시켰다. O℃에서 또다른 NaOCl 분획(300mL, 5%의)을 가하고 혼합물을 밤새 10℃에서 교반하였다. 용액을 12N HCl로 pH = 1까지 산화시키고 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 오븐 건조시켜 백색 고체 1-2(m/z(ES)(M+H)+= 188)를 수득하였다.
단계 B: MeOH(150mL) 내의 화합물 1-2(9.9g, 53mmol) 용액에 황산(10mL)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 까지 가열시켜 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 CH2Cl2(200mL) 및 물(100mL) 사이에서 분할된 잔사를 생성하였다. NaHCO3를 수성층이 중성(pH = 7)이 될 때까지 가하였다. 상기 층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체 생성물 1-3(m/z(ES)(M+H)+= 202)을 수득하였다.
단계 C: 메틸 5-클로로-2-하이드록시-6-메틸피리딘-3-카복실레이트 1-3(10.32g, 51.2mmol), 메틸렌 클로라이드(50mL), DMAP(0.625g, 5.12mmol) 및 트리에틸 아민(6.21g, 614mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이후 트리플루오로메탄설폰산 무수물(16.90g, 59.89mmol)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, O℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(50mL)에 부었다. 생성된 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(65M, 헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 10%)로 정제하여 백색 고체 생성물 1-4(m/z(ES)(M+H)+=334)을 수득하였다.
단계 D: 화합물 C-4(13.9g, 41.7mmol), t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(13.6g, 44mmol, 문헌[참조: Rohr, M; etc. Heterocycles 1996, 43, 2131]에 기재된 바에 따라 생성됨), 탄산나트륨(13.25g, 0.125mol), H2O(40mL) 및 DMF(120mL)의 혼합물에 PdCl2(dppf)(1.07g, 1.46mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열시킨 후, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(200mL) 및 물(100mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 20%)로 정제하여 백색 고체 생성물 1-5(m/z(ES)(M+H)+ = 367)를 수득하였다.
단계 E: 화합물 1-5(10.9g, 29.8mmol), MeOH(47mL) 및 NaOH(5N, 6.55g in 31mL H2O)의 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 절반의 용적으로 농축시켰다. 혼합물을 농축 HCl에 의해 pH = 2로 산성화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×35mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체 생성물 1-6(m/z(ES)(M+H)+ = 353)을 수득하였다.
단계 F: CH3CN(30mL) 및 NaHCO3(포화, 150mL)와 함께 화합물 1-6(4.38g, 12.4mmol)에 I2(4.09g, 16.02mmol) 및 물(60mL) 내의 KI(10.29g, 62.01mmol) 용액을 30분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(600mL)를 가한 후 NaS2O4(15%, 60mL) 용액을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 다음 단계에서 바로 사용되는 백색 고체 생성물 1-7(m/z(ES)(M+H)+ = 479)을 수득하였다.
단계 G: 화합물 1-7(5.00g, 10.44mmol), AIBN(0.086g, 0.55mmol) 및 톨루엔(40mL) 혼합물을 80℃까지 가열시키고 Bu3SnH(9.0Og, 20.9mmol)를 적가하는 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 80℃의 오일욕에서 3시간 동안 가열시킨 후, 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(65M, 컬럼 용적 20의 헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 25%)로 정제하여 백색 고체 생성물 1-8(m/z ES)(M+H)+ = 353)을 수득하였다.
단계 H: 화합물 1-8(3.32g, 9.41mmol) 및 톨루엔(10mL)의 용액을 -78C로 냉각시킨 후, 톨루엔 내의 DIBAL(1M, 21.64mmol)을 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 메탄올(1mL)을 가하여 급냉하고, 물(20mL) 및 NaOH(5N, 6mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x 50mL)로 추출하고 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 백색 고체 생성물 1-9(m/z(ES)(M+H)+= 355)을 수득하였다.
단계 I: 1-9(0.402g, 1.13mmol), 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 TEA(0.344g, 3.40mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.195g, 1.70mmol)를 1분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 고진공 하에서 건조시키고 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용된다.
단계 J: THF(6mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, LDA(THF/톨루엔 내의 2.0M, 4.6mL, 10.2mmol)를 가한 후, 이소부틸니트릴(0.782g, 11.32mmol)을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(6mL) 내의 용액 1-10(0.490g, 1.13mmol)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(5mL)로 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(25S, 헥산 내의 에틸 아세테이트 10 내지 25%)로 정제하여 1-11(m/z(ES)(M+H)+= 406)을 수득하였다.
단계 K: 이성체들 1-11 혼합물을 키랄 분리하여 용출 용매로서 헵탄 내의 2% EtOH와 함께 예비 키랄 AD 컬럼을 사용하여 2개의 독립적인 이성질체인 1-11E1(10.31분, 키랄 AD-H 컬럼에서의 헵탄 내의 4% EtOH, m/z(ES)(M+H)+= 406) 및 1-11E2(31.13분, 키랄 AD-H 컬럼에서의 헵탄 내의 4% EtOH, m/z(ES)(M+H)+= 406)를 수득하였다.
단계 L: 메탄올(1mL) 내의 화합물 1-11El(0.020g, 0.049mmol) 및 HCl(농축 0.5mL) 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔으로 3회 동시 증발시켜 화합물 1-12E1(m/z(ES)(M+H)+= 306)을 수득하였다.
단계 M: 화합물 1-12E1(0.049mmol), 산 R-1(0.014g, 0.049mmol) 및 휘니그 염기(Hunig's base)(0.032g, 0.246mmol)의 혼합물에 HOAT(0.007g, 0.049mmol) 및 HATU(0.026g, 0.069mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시키고 메탄올(1mL)에 용해시키고 시린지를 통해 잔사를 여과시키고 메탄올(2mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 아세토니트릴 20 내지 80%)로 정제하여 화합물 1-13E1(m/z(ES)(M+H)+= 571)의 TFA 염을 수득하였다.
단계 N: 실시예 1의 단계 L과 유사한 공정을 사용하여 1-12E2(m/z(ES)(M+H)+=306)을 수득하였다.
단계(O): 실시예 1의 단계 M과 유사한 공정을 사용하여 1-13E2(m/z(ES)(MH-H)+=571)을 수득하였다.
실시예 1에 기재된 공정과 유사한 공정 및 적합한 시약을 사용하여 다음의 화합물을 수득하였다.
실시예 10
단계 A: 화합물 1-11(13.71g, 33.77mmol), 수산화칼륨(17.06g, 304mmol), 이소프로판올(170mL) 및 물(17mL)의 혼합물을 봉인된 용기 내의 85℃의 오일욕에서 15시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 냉수욕 내에서 0℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고 이소프로판올(20mL) 및 물(20mL×2)로 세척하였다. 여과물을 물 용적으로 농축시키고 고체를 여과시키고 물(3x)로 세척하였다. 2개의 백색 고체 수득물을 결합하여 생성물 10-2(m/z(ES)(M+H)+= 424)를 수득하였다.
단계 B: 화합물 10-2(9.10g, 21.46mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 혼합물을 120℃의 오일욕에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 DMF-DMA을 회전 농축기에 의해 제거하고 잔사를 톨루엔으로 3회 동시 증발시켜 건조하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있는 점착성 오일 제품 10-3(m/z(ES)(M+H)+= 449)을 수득하였다.
단계 C: 화합물 10-3(10.28g, 21.47mmol) 및 HOAc(50mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸 하이드라진(1.088g, 23.61mmol)을 1분 동안 격렬하게 교반하며 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 95℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(200mL) 및 포화 NaHCO3(100mL) 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 이후 생성된 잔사를 MPLC(65M 컬럼, 헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 60%)로 정제하여 화합물 10-4a(에틸 아세테이트:헥산=3:2에 의한 Rf= 0.4, m/z(ES)(M+H)+= 462) 및 화합물 10-4b(에틸 아세테이트:헥산=3:2에 의한 Rf= 0.15, m/z(ES)(M+H)+= 462)을 수득하였다.
단계 D: 화합물 10-4a의 거울상이성체 혼합물을 헵탄 내의 50% IPA에 용해시키고, 키랄팩 AD 컬럼에 장착시키고 헵탄 내의 7% EtOH로 용출시켜 2개의 거울상이성체 10-4aEl(키랄 AD 컬럼에서의 헵탄 내의 7% EtOH에 의한 RT= 15.40분, m/z(ES)(M+H)+= 462) 및 10-4aE2(키랄 AD 컬럼에서의 헵탄 내의 7% EtOH에 의한 RT =22.12분, m/z(ES)(M+H)+= 462)를 수득하였다..
단계 E: 메탄올(1mL) 내의 화합물 10-4aEl(0.016g, 0.035mmol) 및 농축 HCl(0.5mL)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 농축시키고 잔사를 톨루엔으로 3회 동시 증발시켜 화합물 10-5aEl(m/z(ES)(M+H)+= 362)을 수득하였다.
단계 F: 화합물 10-5aEl(0.035mmol), 산 P-9(0.016g, 0.045mmol) 및 휘니그 염기(0.022g, 0.173mmol)의 혼합물에 HOAT(0.005g, 0.035mmol) 및 MATU(0.018g, 0.048mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과시키고 메탄올(2mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 아세토니트릴 20 내지 80%)으로 정제하여 화합물 10-6aE1(m/z(ES)(M+H)+= 659)의 TFA 염을 수득하였다.
단계 G: 단계 E와 유사한 공정을 화합물 10-5aE2(m/z(ES)(M+H)+=362)의 제조에 적용하였다.
단계 H: 단계 F와 유사한 공정을 화합물 10-6E2(m/z(ES)(M+H)+=659)의 제조에 적용하였다.
실시예 10에 기재된 공정과 유사한 공정 및 적합한 시약을 사용하여 다음의 화합물을 수득하였다:
실시예 29
화합물 29D1을 실시예 10에 기재된 공정과 유사한 공정 및 적합한 시약을 사용하여 수득하였다.
실시예 30
화합물 20D1을 실시예 10에 기재된 공정과 유사한 공정 및 적합한 시약을 사용하여 수득하였다.
실시예 31
화합물 31D1을 실시예 10에 기재된 공정과 유사한 공정 및 적합한 시약을 사용하여 수득하였다.
실시예 32
단계 A: THF(6mL) 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, THF(2M, 12.39mL) 내의 LDA를 가한 후, 메틸 이소부티레이트(2.81g, 27.53mmol)를 1분 동안 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(6mL) 내의 화합물 1-10(1.19g, 2.73mmol) 용액을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(5mL)로 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(25M, 헥산 내의 에틸 아세테이트 10 내지 25%)로 정제하여 화합물 32-2(m/z(ES)(M+H)+= 439)을 수득하였다.
단계 B: 화합물 32-2의 거울상이성체 혼합물을 헵탄 내의 0.5% IPA를 용리액으로 사용하여 키랄 AD 컬럼에 의해 각각의 거울상이성체들로 분리되어 거울상이성체 32-2E1(체류시간 7.73분의 헵탄 내의 키랄 AD 컬럼 3% IPA) 및 32-2E2(체류시간 10.89분의 헵탄 내의 키랄 AD 컬럼 3% IPA)을 수득하였다.
단계 C: 메탄올(3mL) 내의 화합물 32-2E1(0.312g, 0.711mmol)의 혼합물에 NaOH(5N, 1mL)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 추가의 NaOH(5N, 1mL)를 가하고 반응물을 40℃의 오일욕에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 회전 농축기에 의해 절반의 용적으로 농축하였다. 생성된 잔사를 물(5mL) 및 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 혼합물을 HCl(12N, 900uL)에 의해 pH = 2까지 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 화합물 32-3E1(m/z(ES)(M+H)+= 425)을 수득하였다. 실시예 32의 단계 C의 공정을 사용하여, 화합물 32-3E2(m/z(ES)(M+H)+= 425)를 수득하였다.
단계 D: 화합물 32-3E1(0.234g, 0.551mmol), 톨루엔(2mL) 및 TEA(0.167g, 1.65mmol)의 혼합물에 디페닐포스포닐 아자이드(DPPA, 0.227g, 0.826mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 30분 동안 가열한 후, TMS-에탄올(0.195g, 1.652mmol)를 1분 동안 적가하였다. 이후 생성된 반응 혼합물을 80℃까지 15시간 동안 가열시키고 상온으로 냉각시키고 물(4mL)을 가하여 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(25초, 헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 30%)로 정제하여 화합물 32-4E1(m/z(ES)(M+H)+= 541)를 제조하였다. 실시예 32의 단계 D를 사용하여, 화합물 32-4E2(m/z(ES)(M+H)+= 541)를 수득하였다.
단계 E: 화합물 32-4E1(0.290g, 0.537mmol) 및 THF(2mL)의 혼합물에 THF(1M, 2mL) 내의 TBAF 용액을 3분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(4mL) 및 에틸 아세테이트(4mL)로 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x5mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 다음 단계에서 사용되는 화합물 32-5E1(m/z(ES)(M+H)+= 396)을 수득하였다. 실시예 32의 단계 E를 사용하여, 화합물 32-5E2(m/z(ES)(M+H)+= 396)를 수득하였다.
단계 F: CH2Cl2(2mL) 내의 화합물 32-5E1(0.537mmol) 및 TEA(0.163g, 1.61mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.063g, 10.805mmol)를 1분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 급냉시켰다(2mL). 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3(3mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 MPLC(12M, 헥산 내의 에틸 아세테이트 0 내지 50%)로 정제하여 화합물 32-6E1(에틸 아세테이트:헥산=2:3에 의한 Rf= 0.2, m/z(ES)(M+H)+= 438)를 수득하였다. 실시예 32의 단계 F를 사용하여, 화합물 32-6E2(m/z(ES)(M+H)+= 438)를 수득하였다.
단계 G: 메탄올(1mL) 내의 화합물 32-6E1(0.031g, 0.071mmol) 및 농축 HCl(0.5mL) 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 톨루엔으로 3회 동시 증발시켜 화합물 32-7El(m/z(ES)(M+H)+= 338)를 수득하였다. 실시예 32의 단계 G를 사용하여, 화합물 32-7E2(m/z(ES)(M+H)+= 338)를 수득하였다.
단계 H: 화합물 32-7E1(0.071mmol), 산 R-1(0.022g, 0.078mmol) 및 휘니그 염기(0.046g, 0.354mmol)의 혼합물에 HOAT(0.010g, 0.071mmol) 및 HATU(0.038g, 0.099mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과시키고, 메탄올(2mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 아세토니트릴 20 내지 80%)로 정제하여 화합물 32-8D1(m/z(ES)(M+H)+= 603)의 TFA 염을 수득하였다. 실시예 32의 단계 H를 사용하여, 화합물 32-8D2(m/z(ES)(M+H)+= 603)를 수득하였다.
실시예 33
화합물 33D1을 실시예 32에 기재된 공정과 유사한 공정 및 적합한 시약을 사용하여 수득하였다.
실시예 34
단계 A: CH2Cl2(2mL) 중의 화합물 32-3E1(0.087g, 0.205mmol) 용액에 HATU(0.093g, 0.246mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, THF 중의 메틸아민(0.032g, 1.024mmol) 용액을 1분 동안 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 추가로 1당량의 HATU 및 MeNH2를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 생성된 잔사를 예비 TLC(2000nM, 에틸 아세테이트:헥산=2:3)로 정제하여 화합물 34-2E1(m/z(ES)(M+H)+=438)을 수득한다.
단계 B: 메탄올(1mL) 중의 화합물 34-2E1(0.024g, 0.055mmol) 및 진한 HCl(0.5mL)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 화합물 34-3E1(m/z(ES)(M+H)+=338)을 수득한다.
단계 C: 화합물 34-3E1(0.055mmol), 산 R-1(0.017g, 0.060mmol) 및 휘니그 염기(0.035g, 0.274mmol)의 혼합물에 HOAT(0.007g, 0.055mmol) 및 HATU(0.029g, 0.077mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과한 다음, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고 생선된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 34-4D1(m/z(ES)(M+H)+=603)의 TFA 염을 수득한다.
실시예 34에 기재된 방법과 유사한 방법 및 적합한 시약을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
실시예 40
단계 A: 화합물 32-7E1(0.066mmol), 산 O-5(0.017g, 0.073mmol) 및 휘니그 염기(0.043g, 0.331mmol)의 혼합물에 HOAT(0.009g, 0.066mmol) 및 HATU(0.035g, 0.093mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과한 다음, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고 생성된 잔사를 예비 TLC(2000nM, 에틸 아세테이트:헥산=3:2)로 정제하여 화합물 40-2E1(m/z(ES)(M+H)+=559)을 수득한다.
단계 B: THF:H2O(4:1, 1:0.25mL) 중의 화합물 40-2E1(0.037g, 0.066mmol)의 용액에 t-부탄올(2.4%, 0.001g) 중의 OsO4 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 1분 동안 교반한 다음, 수중 나트륨 메타페리오디네이트(0.071g, 1mL 중의 0.331mmol) 용액을 2분에 걸쳐 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3(3mL)와 Na2S2O3(15%, 3mL)의 혼합물로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 5mL)하고, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 40-3E1(m/z(ES)(M+H)+=561)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 C: 화합물 40-3E1(0.066mmol), 메틸-4-피라닐아민 HCl 염(0.079g, 0.529mmol), CH2Cl2 및 TEA(0.067g, 0.661mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하고, 새로운 활성화 분말 분자체 4A(0.2g)를 가한 다음, 나트륨 트리아세틸옥시 보로하이드라이드(0.112g, 0.529mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 메탄올(5mL)로 희석하고 여과한다. 여액을 농축시키고 생성된 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 10mL)한다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생선된 잔사를 RP HPLC(YMC 역상 컬럼, 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 40-4E1(m/z(ES)(M+H)+=659)의 TFA 염을 수득한다.
실시예 40에 기재된 방법과 유사한 방법 및 적합한 시약을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
실시예 55
단계 A: 화합물 1-8(0.250g, 0.709mmol)과 트리메틸아세틸니트릴포스페늄 클로라이드(0.322g, 2.126mmol)의 용액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5M, 4.32mL) 용액을 1분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브로 조사한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(10mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 15mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 예비 TLC(에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 다음 두 가지 생성물을 수득한다: 화합물 55-2a(Rf=0.3, 에틸 아세테이트/헥산=1:4, m/z(ES)(M+H)+=376) 및 화합물 55-2b(Rf=0.2, 에틸 아세테이트/헥산=1:4, m/z(ES)(M+H)+=376)
단계 B: 메탄올(1mL) 중의 화합물 55-2a(0.020g, 0.053mmol) 및 HCl(0.5mL)의 용액을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 화합물 55-3a(m/z(ES)(M+H)+=276)를 수득한다. 화합물 55-3b(m/z(ES)(M+H)+=376)를 단계 B에 따라 화합물 55-2b로부터 제조한다.
단계 C: 화합물 55-3a(0.053mmol), 산 R-1(0.017g, 0.059mmol) 및 휘니그 염기(0.034g, 0.272mmol)의 혼합물에 HOAT(0.007g, 0.055mmol) 및 HATU(0.024g, 0.064mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과한 다음, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 55-4a(m/z(ES)(M+H)+=541)의 TFA 염을 수득한다. 화합물 55-4b(m/z(ES)(M+H)+=541)를 단계 C에 따라 화합물 55-3b로부터 제조한다.
실시예 56
단계 A: 화합물 1-9(1.35g, 3.81mmol), CH2Cl2(10mL) 및 TEA(1.16g, 11.41mmol)의 혼합물에 2분에 걸쳐 아세틸 무수물(0.583g, 5.71mmol)을 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 MPLC(12M, 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 56-2(Rf=0.4, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, m/z(ES)(M+H)+=397)를 수득한다.
단계 B: 화합물 56-2(0.132g, 0.333mmol), CH2Cl2(1mL) 및 TMSCN(0.049g, 0.499mmol)의 혼합물을 빙수 욕에서 0℃로 냉각시키고 1분에 걸쳐 붕소 트리플루오로에테레이트(0.005g, 0.033mmol)를 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 농축시키고 생성된 잔사를 MPLC(12M, 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 56-3(m/z(ES)(M+H)+=364)을 수득한다.
단계 C: 밀봉된 튜브 속의 화합물 56-3(0.051g, 0.140mmol), 나트륨 아지드(0.109g, 1.68mmol), 염화암모늄(0.090g, 1.68mmol) 및 DMF(1mL)의 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에 조사한다. 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석하고 1N HCl로 pH 4로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출(3 x 10mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 56-4(m/z(ES)(M+H)+=407)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 D: 메틸렌 클로라이드(1.5mL) 중의 화합물 56-3(0.030g, 0.082mmol)의 혼합물을 빙수 중에서 0℃로 냉각시킨다. 붕소 트리플루오라이드 에테레이트(3당량)를 적가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO3(3mL)로 급냉시키고, 유기 층을 포화시키고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출(3 x 3mL)한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 유리 아민을 수득한다. 유리 아민, 산 R-1 및 휘니그 염기(0.053g, 0.412mmol)의 혼합물에 HOAT(0.011g, 0.082mmol) 및 HATU(0.038g, 0.099mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과하고 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 56-5(m/z(ES)(M+H)+=529)의 TFA 염을 수득한다.
단계 E: 단계 D에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하고 화합물 56-4로부터 개시하여 화합물 56-5(m/z(ES)(M+H)+=571)의 TFA 염을 수득한다.
실시예 57
단계 A: 화합물 32-3E1(0.06g, 0.14mmol), HOAT(0.029g, 0.21mmol), EDC(41mg, 0.21mmol) 및 DMF(1.5mL)의 혼합물을 질소하 0℃의 빙욕에서 30분 동안 냉긱시킨 다음, 격렬히 교반하면서 하이드라진(0.07g, 23.61mmol)을 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10mL)과 에틸 아세테이트(20mL)로 급냉시킨다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 20mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 57-2E1(m/z(ES)(M+H)+=439)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 B: 50mL의 밀봉된 용기에 화합물 57-2E1(0.057g, 0.13mmol) 및 트리에틸오르토아세테이트(1.5mL)를 충전시킨다. 이어서, 용기를 질소로 플러슁하고 스크류 캡으로 밀봉한 다음, 145℃의 오일 욕에서 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 포화 NaHCO3(10mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 10mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 예비 TLC로 정제하여 생성물 57-3E1(Rf=0.2, 에틸 아세테이트:헥산=2:3, m/z(ES)(M+H)+=463)을 백색 고체로 수득한다.
단계 C: 화합물 57-3E1(0.02g, 0.043mmol)을 디옥산(1mL) 중의 4N HCl로 실온에서 30분 동안 처리한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 화합물 57-4E1(m/z(ES)(M+H)+=363)을 수득한다.
단계 D: 화합물 57-4E1(0.043mmol), 메틸렌 클로라이드(1mL), 산 R-1(0.015g, 0.048mmol) 및 휘니그 염기(0.016g, 0.13mmol)의 혼합물을 고체가 모두 용해될때 까지 교반한다. 이어서, HOAT(0.065g, 0.048mmol) 및 HATU(0.02g, 0.052mmol)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과하고 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 57-5E1(m/z(ES)(M+H)+=628)의 TFA 염을 수득한다.
실시예 58
실시예 57-5E1에 기재된 방법과 유사한 커플링 방법 및 적합한 산을 사용하여 화합물 58E1을 제조한다.
실시예 59
실시예 57에 기재된 방법과 유사한 방법 및 적합한 산을 사용하여 화합물 59E1(m/z(ES)(M+H)+=612)을 제조한다.
실시예 60
단계 A: 50mL의 1구 환저 플라스크에 HOAc(3mL)와 함께 화합물 10-3(256mg, 0.534mmol)을 충전시킨다. 혼합물을 빙수 욕에서 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 에틸 하이드라진(34% 수용액, 189μL, 1.069mmol)을 2분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 교반하고 1시간에 걸쳐 서서히 95℃로 가온시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(10mL)와 포화 NaHCO3(60mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 10mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 이어서, 생성된 잔사를 MPLC(실리카겔 12g, 헥산 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 발포성 고체 생성물 60-2(Rf=0.2, 에틸 아세테이트:헥산=1:4, m/z(ES)(M+H)+=476) 및 레지오 이성체 60-3(4.6%, Rf=0.05, 에틸 아세테이트:헥산=1:4, m/z(ES)(M+H)+=476)을 라세미 혼합물로 수득한다.
단계 B: 라세미 혼합물 60-2를 헵탄 중 7% 에탄올을 사용하는 키랄 AD 컬럼을 사용하여 분리하여 생성물 60-2E1(100% ee, Rf=17.4분, 헵탄 중 7% 에탄올을 사용하는 키랄 AD 컬럼 사용) 및 60-2E2(100% ee, Rf=22.3분, 헵탄 중 7% 에탄올을 사용하는 키랄 AD 컬럼 사용)를 수득한다.
단계 C: 메탄올(1mL) 중의 화합물 60-2E1(0.016g, 0.035mmol)과 진한 HCl(0.5mL)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 화합물 60-4E1을 수득한다.
단계 D: 화합물 60-4E1(0.035mmol), 산 P-9(0.016g, 0.045mmol) 및 휘니그 염기(0.022g, 0.173mmol)의 혼합물에 HOAT(0.005g, 0.035mmol) 및 HATU(0.018g, 0.048mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과하고, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 60-5D1(m/z(ES)(M+H)+=673)을 TFA 염으로 수득한다.
실시예 61
실시예 60에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 61-D1(m/z(ES)(M+H)+=673)을 제조한다.
실시예 62
실시예 60에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 62-D1(m/z(ES)(M+H)+=673)을 제조한다.
실시예 63
실시예 60에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 63-D2(m/z(ES)(M+H)+=673)를 제조한다.
실시예 64
단계 A: 50mL의 1구 환저 플라스크에 HOAc(3mL)와 함께 화합물 10-3(94mg, 0.196mmol)을 충전시킨다. 혼합물을 빙수 욕에서 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 하이드라진(98%, 12mg, 1.069mmol)을 2분에 걸쳐 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 교반하고 1시간에 걸쳐 서서히 95℃로 가온시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발시켜 제거한다. 이어서, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(10mL)와 포화 NaHCO3(60mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 10mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 이어서, 생성된 잔사를 예비 TLC(2000μm, 에틸 아세테이트:헥산=2:3)로 정제하여 생성물 64-2(m/z(ES)(M+H)+=448)를 라세미 혼합물로 수득한다.
단계 B: 단계 A의 라세미 혼합물 64-2를 헵탄 중의 7% 에탄올을 사용하는 키랄 AD 컬럼을 사용하여 분리하여 생성물 64-2E1(100% ee, Rt= 헵탄 중 7% 에탄올을 사용하는 키랄 AD 컬럼 사용) 및 64-2E2(100% ee, Rt= 헵탄 중 7% 에탄올을 사용하는 키랄 AD 컬럼 사용)를 수득한다.
단계 C: 메탄올(1mL) 중의 화합물 64-2E1(0.022g, 0.049mmol)과 진한 HCl(0.5mL)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 화합물 64-3E1을 수득한다.
단계 D: 화합물 64-3E1(0.049mmol), 산 P-9(0.022g, 0.064mmol) 및 휘니그 염기(0.031g, 0.245mmol)의 혼합물에 HOAT(0.007g, 0.049mmol) 및 HATU(0.022g, 0.059mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과하고, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 64-4D1(m/z(ES)(M+H)+=645)을 TFA 염으로 수득한다.
단계 E: 단계 C의 방법과 유사한 방법으로 화합물 64-3E2(m/z(ES)(M+H)+=348)를 제조한다.
단계 F: 단계 D의 방법과 유사한 방법으로 화합물 64-4D2(m/z(ES)(M+H)+=645)를 제조한다.
실시예 65
단계 A: 25mL의 1구 환저 플라스크에 화합물 32-6E1(101mg, 0.23mmol), 라웨슨 시약(93mg, 0.231mmol) 및 톨루엔(10mL)을 충전시킨다. 생성된 반응 혼합물을 질소하 100℃에서 1시간에 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)로 급냉시킨다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 5mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 예비 TLC(2000μm, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 발포성 고체 생성물 65-2E1(Rf=0.2, 에틸 아세테이트:헥산=1:4, m/z(ES)(M+H)+=454)을 수득한다.
단계 B: 25mL의 환저 플라스크에 화합물 65-2E1(99mg, 0.218mmol), 무수 아세토니트릴(2mL) 및 아세틸 하이드라지드(52mg, 0.872mmol)를 충전시킨 다음, 수은 아세테이트(264mg, 0.829mmol)를 충전시킨다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 이틀 동안 교반한 다음, 시린지를 통해 여과하고 아세토니트릴로 세척(3 x 2mL)한다. 여액을 농축시키고 잔사를 예비 TLC(2000μm, 에틸 아세테이트:헥산=3:2)로 정제하여 생성물 65-3E1(Rf=0.1, 에틸 아세테이트:헥산=3:2, m/z(ES)(M+H)+=462)을 수득한다.
단계 C: 메탄올(1mL) 중의 화합물 65-3E1(0.025g, 0.054mmol)과 진한 HCl(0.5mL)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 화합물 65-4E1을 수득한다.
단계 D: 화합물 65-4E1(0.054mmol), 산 P-9(0.021g, 0.060mmol) 및 휘니그 염기(0.035g, 0.271mmol)의 혼합물에 HOAT(0.008g, 0.060mmol) 및 HATU(0.025g, 0.065mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과하고, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 65-5D1(m/z(ES)(M+H)+=659)의 TFA 염을 수득한다.
실시예 66
화합물 65-5D1의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 66-D2(m/z(ES)(M+H)+=659)를 제조한다.
실시예 67
단계 A: 무수 플라스크에 화합물 1-4(40.0mg, 0.12mol), 1-에톡시-1-트리메틸실옥시 사이클로프로판(32.0g, 0.18mol), 트리페닐포스핀(6.3g, 0.024mol), 팔라듐 촉매(2.2g, 0.006mol) 및 벤젠(300mL)을 충전시킨다[참조: J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3297]. 플라스크를 드라이 아이스-아세톤 욕에 넣어 혼합물을 냉동시킨다. 플라스크를 비우고, 질소로 3회 다시 채운 다음, 100℃의 오일 욕에서 5시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 박막을 통해 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(100mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 67-2를 황색 고체로 수득한다.
단계 B: 1구 무수 환저 플라스크에 무수 메탄올(250mL, 빙욕 냉각하에 무수 메탄올에 나트륨 금속을 서서히 가하고 교반하여 새로 제조) 중의 MeONa(26.5g, 49mmol)와 함께 화합물 67-2(28g, 98mmol)를 충전시킨다. 고체가 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반한 다음, 질소 대기하에 3시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발시켜 제거하고 잔사를 빙욕 중의 진한 HCl(200mL)에 용해시킨다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 회전 증발시켜 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 이때 수성 층이 염기성(pH 약 8)이 되도록 한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 100mL)한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 67-3을 백색 고체로 수득한다.
단계 C: 벤젠(150mL) 중의 3급-부틸디메틸클로로실란(14.9g, 99.1mmol) 및 화합물 67-3(15g, 82.6mmol)의 용액에 DBU(16.4g, 107.4mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 67-4를 수득한다.
단계 D: 1구 무수 환저 플라스크에 HMDS(23g, 143.8mmol) 및 무수 THF(150mL)를 충전시키고, 0℃로 냉각시킨다. n-BuLi(헥산 중 2.5M) 58mL를 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, THF(30mL) 중의 화합물 67-4 17g을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, THF(20mL) 중의 3급-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트 21g을 가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반한다. 혼합물에 물(50mL)을 가한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 50mL)한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 67-5를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 E: 무수 THF 중의 화합물 67-5(22.5g, 48.4mmol)의 용액에 TBAF(19.0g, 72.6mmol)를 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 67-6을 백색 고체로 수득한다.
단계 F: 40℃에서 THF(30mL) 중의 붕소 디에틸아닐린 착체(3.02g, 18.55mmol) 및 (R)-MeCBS(0.773mL, 1M)의 용액에 THF(30mL) 중의 화합물 67-6(5.42g, 15.46mmol)의 용액을 시린지를 통해 20분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 생성된 반응 생성물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5mL)을 서서히 가해 급냉시킨 다음, 물(50mL)로 희석한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 100mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 MPLC(실리카겔 120g, 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 67-7(Rf=0.15, 에틸 아세테이트:헥산=1:4, m/z(ES)(M+H)+=353; 99% ee)을 백색 고체로 수득한다.
단계 G: 500mL의 환저 플라스크에 화합물 67-7(5.17g, 14.65mmol) 및THF(30mL)를 충전시킨다. 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 다음, 이소부틸 니트릴(3.04g, 44.00mmol) 및 디에틸 포스포릴 클로라이드(3.79g, 21.98mmol)를 가한다. 이어서, THF(1M) 중의 LiHMDS(65.9mL)의 용액을 시린지를 통해 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 물(30mL)로 급냉시킨다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 100mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 MPLC(실리카겔 120g, 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 67-8(Rf=0.15, 에틸 아세테이트:헥산=1:4, m/z(ES)(M+H)+=404; 94% ee)을 백색 고체로 수득한다.
단계 H: 메탄올(1mL) 중의 화합물 67-8(0.039g, 0.097mmol)과 진한 HCl(0.5mL)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 생성된 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 화합물 67-9(m/z(ES)(M+H)+=303)를 수득한다.
단계 I: 화합물 67-9(0.097mmol), 산 R-1(0.030g, 0.106mmol) 및 휘니그 염기(0.062g, 0.483mmol)의 혼합물에 HOAT(0.014g, 0.106mmol) 및 HATU(0.044g, 0.116mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과하고, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 67-10(m/z(ES)(M+H)+=569)의 TFA 염을 수득한다.
실시예 67에 기재된 방법과 유사한 방법 및 적합한 시약을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
실시예 75
단계 A: 150mL의 밀봉 용기에 수산화칼륨(7.44g, 133mmol), 1-부탄올(40mL) 및 물(10mL)과 함께 화합물 67-8(5.36g, 13.27mmol)을 충전시킨다. 용기를 질소로 플러슁하고 스크류 캡으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 145℃에서 오일 욕에서 5시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한다. 수성 층을 분리하고 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 75-2(m/z(ES)(M+H)+=422)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 B: 500mL의 1구 환저 플라스크에 화합물 75-2(5.6g, 13.27mmol) 및 DMF-DMA(15.81g, 133mmol)를 충전시킨다. 플라스크를 질소로 플러슁하고, 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 오일 욕에서 질소하에 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 DMF-DMA를 회전 증발시켜 제거하고 생성된 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시킨다. 조악한 화합물 75-3을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 C: 500mL의 1구 환저 플라스크에 화합물 75-3(6.33g, 13.27mmol) 및 아세트산(30mL)을 충전시킨다. 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 메틸 하이드라진(1.222g, 26.54mmol)을 2분에 걸쳐 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃로 서서히 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발시켜 제거한다. 이어서, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100mL)와 포화 NaHCO3(60mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 100mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 이어서, 잔사를 MPLC(실리카겔 120g, 헥산 중 20 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 75-4를 발포성 고체(Rf=0.2, 에틸 아세테이트:헥산=2:3, 85% ee, Rt= 9.4분, 헵탄 중 10% EtOH를 사용하는 키랄 AD 컬럼 사용, m/z(ES)(M+H)+=460; 이는 나중에 키랄 HPLC로 100% ee로 증가한다)로 수득한다.
단계 D: 메탄올(1mL) 중의 화합물 75-4(0.020g, 0.043mmol)과 진한 HCl(0.5mL)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 잔사를 톨루엔과 함께 3회 증발시켜 화합물 75-5(m/z(ES)(M+H)+=360)를 수득한다.
단계 E: 화합물 75-5(0.043mmol), 산 P-9(0.018g, 0.052mmol) 및 휘니그 염기(0.028g, 0.217mmol)의 혼합물에 HOAT(0.007g, 0.048mmol) 및 HATU(0.020g, 0.052mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과하고, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 57-6(m/z(ES)(M+H)+=657)의 TFA 염을 수득한다.
실시예 75에 기재된 방법과 유사한 방법 및 적합한 시약을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
실시예 84
단계 A: 밀봉 용기에 진한 HCl(6mL)과 함께 화합물 67-8(400mg, 0.990mmol)을 충전시키고 스크류 캡으로 밀봉한다. 혼합물을 110℃의 오일 욕에서 24시간 동안 가열한 다음, 100mL 1구 환저 플라스크로 옮기고 에틸 아세테이트(20mL)로 희석한다. 수성 층을 NaOH(5N)로 염기성화하여 pH를 약 9로 만든 다음, BoC2O(259mg, 1.188mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 유기 상을 분리한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 20mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 84-2(m/z(ES)(M+H)+=423)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.
실시예 32 및 65의 방법에 따라 화합물 84-3(m/z(ES)(M+H)+=657)을 제조한다.
실시예 85
단계 A: 25mL의 환저 플라스크에 화합물 67-7(0.092g, 0.261mmol) 및 THF(2mL)를 충전시킨다. 이어서, 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 다음, 1-메틸-5-에틸 테트라졸(0.088g, 0.782mmol) 및 디에틸 포스포릴 클로라이드(0.067g, 0.391mmol)를 가한다. 이어서, THF(1M) 중의 LiHMDS(1.17mL)의 용액을 시린지를 통해 20분 동안 적가한다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 물(5mL)로 급냉시킨다. 유기 층을분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 10mL)한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 MPLC(실리카겔 6g, 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 85-2(m/z(ES)(M+H)+=447)를 백색 고체로 수득한다.
단계 C: 메탄올(1mL) 중의 화합물 85-2(0.035g, 0.078mmol)과 진한 HCl(0.5mL)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 화합물 85-3(m/z(ES)(M+H)+=347)을 수득한다.
단계 E: 화합물 85-3(0.078mmol), 산 P-9(0.039g, 0.110mmol) 및 휘니그 염기(0.051g, 0.392mmol)의 혼합물에 HOAT(0.011g, 0.078mmol) 및 HATU(0.036g, 0.094mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 시린지를 통해 여과하고, 메탄올(2mL)로 세척한다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 85-4(m/z(ES)(M+H)+=644)의 TFA 염을 수득한다.
실시예 86
단계 A: 화합물 10-5bE1(0.081g, 0.225mmol)을 20mL 환저 플라스크에 산 O-5(0.059g, 0.248mmol), 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 휘니그 염기(0.087g, 0.68mmol)와 함께 충전시킨다. 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반한다. 이어서, HOAT(0.034g, 0.248mmol) 및 HATU(0.103g, 0.27mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고 생성된 잔사를 예비 TLC(2000μm, 에틸 아세테이트:헥산=3:2)로 정제하여 생성물 86-2(m/z(ES)(M+H)+=583)를 수득한다.
단계 B: 25mL의 환저 플라스크에 화합물 86-2(0.130g, 0.223mmol) 및 THF/H2O(1.5/1.5mL)를 충전시킨 다음, 오스뮴 테트라옥사이드(0.15mL, 1M)를 충전시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 나트륨 페리오데이트 용액(0.248g, 1.15mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액으로 급냉시키고 20분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 50mL)한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 86-3(m/z(ES)(M+H)+=585)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 C: 25mL의 환저 플라스크에 화합물 86-3(0.022g, 0.038mmol), 메틸렌 클로라이드(2mL), N-메틸-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일아민(0.009g, 0.56mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.032g, 0.15mmol), 분자체(20mg) 및 트리에틸 아민(0.019g, 0.188mmol)을 충전시킨다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 MeOH로 급냉시키고 20분 동안 교반한 다음, 여과하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 RP HPLC(YMC 컬럼, 수중 20 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물 86-4(m/z(ES)(M+H)+=683)를 TFA 염으로 수득한다.
실시예 86에 기재된 방법과 유사한 방법 및 적합한 시약을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법 및 적합한 시약을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
생물학적 검정
A. 결합 검정
막 결합 검정은 마우스 L 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 발현된 복제된 사람 MCR에 대한 125I-NDP-α-MSH 결합의 경쟁적 억제제를 동정하는 데 사용한다.
멜라노코르틴 수용체를 발현하는 세포주를 다음 조성의 선택적 배지를 함유하는 T-180 플라스크 속에서 생장시킨다: 4.5g의 L-글루코스와 25mM Hepes를 함유하고 나트륨 피루베이트를 함유하지 않는 둘베코 개질된 이글 배지(DMEM)(Gibco/BR1) 1L; 10% 가열 비활성화된 소 태아 혈청(Sigma) 100mL; 10,000 단위/mL 페니실린 & 10,000 μg/mL 스트렙토마이신(Gibco/BR1) 10mL; 200mM L-글루타민(Gibco/BR1) 10mL; 1mg/mL 제네티신(G418)(Gibco/BR1). 세포를 37℃에서 CO2 및 습도 조절하에 목적한 세포 밀도 및 세포수가 수득될 때까지 생장시킨다.
배지를 따라 내고 효소 비함유 해리 배지(Specialty Media Inc.) 단층 10mL를 가한다. 세포를 37℃에서 10분 동안 또는 플라스크를 손으로 쳤을 때 세포가 벗겨질 때까지 배양한다.
세포를 200mL 원심분리 튜브에 채취하고 4℃에서 10분 동안 1000rpm으로 회전시킨다. 상청액을 버리고 세포를 다음 조성의 단층 막 제조 완충액 5mL에 재현탁시킨다: 10mM Tris pH 7.2-7.4; 4μg/mL 류펩틴(Leupeptin)(Sigma); 10μM 포스포르아미돈(Boehringer Mannheim); 40μg/mL 바시트라신(Bacitracin)(Sigma); 5μg/mL 아프로티닌(Aprotinin)(Sigma); 10mM 페파블록(Pefabloc)(Boehringer Mannheim). 세포를 10 스트로크를 사용하는 모터 구동 다운스(Talboy 세팅 40)로 균질화하고, 균질물을 4℃에서 15분 동안 6000rpm으로 원심분리한다.
펠렛을 단층 막 제조 완충액 0.2mL에 재현탁시키고, 튜브에 나누어 넣고(500 내지 1000μL/튜브), 액체 질소로 급냉시키고 -80℃에서 저장한다.
시험 화합물 또는 라벨링되지 않은 NDP-α-MSH를 막 결합 완충액 100μL에 가해 최종 농도를 1μM로 만든다. 막 결합 완충액의 조성은 다음과 같다: 50mM Tris pH 7.2; 2mM CaCl2; 1mM MgCl2; 5mM KCl; 0.2% BSA; 4μg/mL 류펩틴(Sigma); 10μM 포스포르아미돈(Boehringer Mannheim); 40μg/mL 바시트라신(Sigma); 5μg/mL 아프로티닌(Sigma); 10mM 페파블록(Boehringer Mannheim). 10 내지 40μg의 막 단백질을 함유하는 막 결합 완충액 100μL를 가하고 100μM 125I-NDP-α-MSH를 가해 최종 농도를 100pM로 만든다. 생성된 혼합물을 간단히 진탕하고 90 내지 120분 동안 실온에서 진탕하면서 항온시킨다.
혼합물을 0.1% 폴리에틸렌이민(Sigma)을 사용하여 팩커드 유니필터(Packard Unifilter) 96-웰 GF/C 여과기를 사용하는 팩커드 마이크로플레이트(Packard Microplate) 197 여과기 장치로 여과한다. 여과기를 조성이 50mM Tris-HCl pH 7.2 및 29mM NaCl인 실온의 여과기 세척액으로 세척한다(웰 당 총 10mL로 5회). 여과기를 건조시키고, 저부를 밀봉하고, 각각의 웰에 팩커드 마이크로신트(Packard Microscint)-20 50μL를 가한다. 최상부를 밀봉하고 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기(Packard Topcount Microplate Scintillation counter)로 방사능을 정량화한다.
B. 기능 검정
세포 기재 기능 검정은 작용제의 효능을 측정하고 멜라노코르틴 수용체 작용제를 길항제와 구별하기 위해 진행한다.
사람 멜라노코르틴 수용체 발현 세포(예를 들면, CHO 세포, L 세포 또는 다른 진핵세포)[참조: Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3):274-80]를 Ca 및 Mg 비함유 인산염 완충액 염수(14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD)로 세척하여 조직 배양물 플라스크에서 분리한 다음, 효소 비함유 분리 완충액(S-014-B, Specialty Media, Lavellette, NJ)을 사용하여 37℃에서 5분간 배양하여 분리한다. 세포를 원심 분리시켜 수집하고 10mM HEPES pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM 글루타민 및 1mg/mL 소 혈청 알부민이 첨가된 얼 밸런스 염 용액(Earle's Balanced Salt Solution)(14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD)에 재현탁시킨다. 세포를 계수하고 1 내지 5 x 106/mL로 희석한다. 포스포디에스테라제 억제제인 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 0.6mM이 되 때까지 세포에 가한다.
1. 작용제 검정: 시험 화합물을 DMSO(10-5 내지 10-10M)에 희석하고 화합물 용액 0.1용적을 세포 현탁액 0.9용적에 가하고 최종 DMSO 농도는 1%이다. 실온에서 45분 동안 배양한 후, 100℃에서 5분 동안 세포를 용해시켜 축적된 cAMP를 방출시킨다. cAMP를 아머샴(Amersham, Arlington Heights, IL) cAMP 검출 검정(RPA556)으로 세포 용해물 속에서 측정한다. 미지의 화합물로부터 생성된 cAMP 생성량을 효능 100%의 완전 작용제로 정의되는 α-MSH와 반응하여 생성된 cAMP의 양과 비교한다. 최대 자극 농도와 비교해 최대 자극의 1/2를 제공하는 화합물의 농도를 ED50으로 정의한다. 반응이 거의 0%인 화합물은 길항제인 것으로 예측되고, 이는 기능 검정의 길항제 모드로 추가로 확인될 것이다.
2. 길항제 검정: 길항제 검정은 α-MSH 또는 임의의 작용제에 대한 반응에서 cAMP 생성을 차단하는 화합물의 능력으로 정의된다. 시험 화합물 용액 및 수용체 함유 세포의 현탁액을 제조하고 상기한 대로 혼합하고, 혼합물을 15분 동안 항온시키고 α-MSH의 ED50 양(대략 10nM의 α-MSH)을 세포에 가한다. 검정을 45분에서 종결하고 cAMP를 상기한 대로 정량화한다. 시험 화합물의 존재시 생성된 cAMP의 양과 시험 화합물의 부재시 생성된 cAMP의 양을 비교하여 억제율(%)을 측정한다. 길항제는 단독으로는 작용제와 같은 반응을 일으키지 않는 화합물로 정의되고, 작용제와 배합되어 있는 경우 상기 화합물은 작용제 유도된 반응을 억제한다.
실시예 1 내지 100의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 시험한 바, 멜라노코르틴-4 수용체에 IC50 값 10μM 미만으로 결합하는 것으로 밝혀졌다. 실시예 1 내지 100의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 또한 기능 검정한 바, 멜라노코르틴-4 수용체를 ED50 값 5μM 미만으로 활성화하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 길항제 화합물을 기능 검정한 바, 멜라노코르틴-4 수용체를 일반적으로 5% 미만의 효율로는 활성화하지 않으며 일반적으로 길항제 검정으로부터 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
C. 생체내 음식 섭취량 및 체중 모델
1) 래트의 음식 섭취량 및 체중: 스프라그-돌리 래트에게 암주기(12시간) 개시 1시간 전에 시험 화합물을 투여한다. 음식 섭취량은, 음식량을 미리 측정하고 투여 후 아침에 남아 있는 음식량을 측정하거나 각각의 래트의 음식을 컴퓨터 모니터링된 저울에 올려 놓는 컴퓨터 시스템을 사용하여 측정한다. 화합물 투여 후 16시간 동안의 누적 음식 섭취량을 측정한다. 몇몇 경우, 2주 동안 계속 음식 섭취량을 측정한다. 체중은 매일 측정하고, 몇몇 경우 과지방을 DEXAsxan 분석으로 측정하고 조직량과 혈장 약물 농도를 측정한다. 동물에게 다수의 경로로 투여한다. 투여 경로는 정맥내(IV), 복막내(IP), 피하(SC) 및 뇌내 공동(ICV)이 포함된다.
비만 및 비만 관련 질병을 치료하는 데 유용한 본 발명의 화합물은 위약에 비해 음식 섭취량을 적어도 20% 급격히 감소시키고/거나 체중을 2주 동안 적어도 4% 감소시킨다.
2) 식이 유도된 비만 마우스의 음식 섭취량: 고지방 식이(지방 칼로리 30 내지 60%)를 계속 투여한 숫컷 C57/B16J 마우스에게 시험 화합물을 1 내지 30일 동안 투여한다. 음식 섭취량 및 체중을 하룻밤 측정하고 가끔씩은 30일 동안 매일 측정한다. 렙틴, 인슐린, 트리글리세라이드, 유리 지방산, 콜레스테롤 및 혈청 글루코스량을 포함하는 비만 관련 생화학 매개변수, 및 약력학 매개변수를 측정할 수 있다. 동물에게 다수의 경로로 투여한다. 투여 경로는 정맥내(IV), 복막내(IP), 피하(SC) 및 뇌내 공동(ICV)이 포함된다. 렙틴, 인슐린, 트리글리세라이드, 유리 지방산, 콜레스테롤 및 혈청 글루코스량을 포함하는 비만 관련 생화학 매개변수를 측정한다.
비만 및 비만 관련 질병을 치료하는 데 유용한 본 발명의 화합물은 위약에 비해 체중을 적어도 4% 감소시킨다.
D. 남성 성기능부전: 마우스의 전기 자극된 해면체 신경(ESCN) 검정
숫컷 C57BL6 마우스를 마취시키고, 목동맥을 노출시키고, 동맥압(MAP)을 측정하기 위해 삽관한다. PE10 튜빙에 부착되어 있고 헤파린 처리된 염수로 충전된 30G 바늘을 동맥에 삽입하고 그대로 접착시킨다. 이 튜빙을 압력 변환기 및 증폭기에 연결하여 1분 간격으로 데이터를 수집하기 위한 Po-ne-mah 소프트웨어를 사용하는 컴퓨터에 연결된 고울드(Gould) 8 오실로스코프로 직접 MAP를 측정한다. PE10 라인에 부착된 다른 30G 바늘을 화합물 또는 비히클 투여를 위해 목정맥에 삽입한다. 해면체 신경 및 음경을 중간선 절개로 노출시킨다. 주변 근육을 지지고 해면체의 시각화를 위해 제거하는데, 해면체를 같은 쪽 골반 신경절로부터 꺼내고 등쪽에 전립샘 쪽으로 위치시킨다. PE10 튜빙에 부착되어 있고 헤파린 처리된 염수로 충전된 다른 30G 바늘을 다리 근처 몸통 해면체의 기저에 삽입하고 고울드 시스템에 연결시킨다. 캐뉼라가 몸통 해면체에 삽입되면 해면사이 압력(ICP)이 약 5 내지 10mmHg로 약간 증가되는 것이 관찰된다. 헤파린 처리된 염수(200 단위/mL)로 캐뉼라를 플러슁하여 캐뉼라의 위치를 적합하게 하고 팽창을 유도한다. 이어서, 해면체 신경을 #5 듀몬트(Dumont) 겸자를 사용하여 분리하고 고정된 위치의 개질된 양극성 은 전극(Harvard Apparatus) 위에 놓는다. 전극은 플라스틱으로 싸여 있어 주변 조직을 추가로 자극하지 않고 신경을 자극할 수 있다. 전극을 미소조작기로 잡아 30초 동안 0.5 내지 6.0v, 2 내지 16Hz, 1ms의 자극 매개변수에서 전기 임펄스를 전달하기 위해 스퀘어 웨이브 자극기에 연결한다. 전기 자극을 5분 간격으로 각 동물에게 준다. 각시간 시점에서의 반응은 두 자극의 평균을 나타낸다. ICP, MAP 및 ICP/MAP 반응을 1초 간격으로 실험시간 동안 연속 기록한다.
ICP, MAP 및 ICP/MAP 비의 측정을 분석하고, 화합물 또는 비히클의 존재시 및 부재시의 신경 자극에 대한 반응을 비교한다. 각각의 모니터링된 매개변수에 대해, 2회의 전기 자극에 의해 생긴 반응을 평균내고 평균값을 비교에 사용한다. 기준선 10초 + 자극 30초 + 자극 후 150초의 반응 세그먼트를 사용하여 해면체 신경의 전기 자극에 대한 반응에서의 ICP의 변화를 평가한다. ICP에 대한 화합물 투여의 직접 효과를 평가하기 위해 300초의 화합물 예비 반응 세그먼트를 화합물 투여 직후의 세그먼트와 비교한다.
숫컷 성기능부전 치료에 유용한 본 발명의 화합물은 해면사이 압력을 위약에 비해 적어도 15분 동안 적어도 25% 증가시킨다.
E. 암컷 성기능부전 모델
암컷 성적 감수성 관련 설치류 검정은 척주전만의 행동 모델 및 교미 활동의 직접 관찰을 포함한다. 숫컷 및 암컷에서 오르가즘을 측정하기 위해 마취되고 척수가 가로절단된 래트의 비뇨생식 반사 모델도 준비한다. 암컷 성기능부전의 당해 모델 및 기타 동물 모델이 문헌[참조: McKenna KE et al., A. Model For the Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al., Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40: 151-156, 1991; Takahashi LK et al., Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359: 194-207, 1985]에 기재되어 있다.
F. 악액질 모델
악액질 관련 설치류 검정은 종양에서 유도된 세포가 마우스에 주입된 종양 악액질 모델을 포함한다. 1 내지 3주에 걸쳐, 주입된 마우스에서 종양이 형성될 것이고 자랄 것이다. 종양을 가진 마우스는 음식 섭취량과 체중이 감소될 것이다. 종양을 가진 마우스를 효과적인 MC4R 길항제로 처리하면 음식 섭취량과 체중이 증가될 것이다. 이러한 악액질 동물 모델은 문헌[참조: Cone, R. D. et al., Role of the Central Melanocortin System in Cachexia, Cancer Reserch 61, 1432-38, 2001. 2. 15]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물의 예
본 발명의 조성물의 경구 조성물의 특정 양태로서, 실시예 10의 화합물 5mg을 충분히 미분된 락토스와 함께 제형화하여 총량을 580 내지 590mg으로 제공하여 크기 O의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
본 발명의 조성물의 경구 조성물의 다른 특정 양태로서, 실시예 1의 화합물 2.5mg을 충분히 미분된 락토스와 함께 제형화하여 총량을 580 내지 590mg으로 제공하여 크기 O의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
본 발명을 이의 특정한 바람직한 양태로 기재하고 설명하였으나, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 범위 및 취지에서 벗어나지 않고 다양하게 변화, 개질 및 치환할 수 있음을 알 것이다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 바람직한 투여량 이외의 효과적인 투여량을 재흡수에 의한 골 질환의 중증도에 대해 치료할 개체 또는 포유동물의 반응성의 변동의 결과로서, 또는 본 발명 화합물에 대한 기타 지시를 위해 적용할 수 있다. 유사하게, 관찰된 특정한 약리학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물에 따라 또는 약리학적 캐리어가 있는지, 또한 사용되는 제형의 종류 및 투여 경로에 따라 변할 것이고, 이러한 예상된 변동 또는 결과의 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 따라 의도될 것이다. 따라서, 본 발명은 청구범위에만 제한되지 않고 청구범위는 정당하게 넓게 해석된다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 환이고, 여기서, A 중의 탄소, 질소 또는 황은 치환되지 않거나 R4로부터 선택되는 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되고;
    X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성하거나,
    X 및 Y 중의 하나는 C(R6)2이며, 나머지는 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) C=C(R6)2 (6) 산소, (7) 황, (8) S(O) 및 (9) S(O)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
    X 및 Y 중의 하나는 NR9이며, 나머지는 (1) C(R6)2, (2) C(O), (3) C=N(R6), (4) C=C(R6)2, (5) S(O) 및 (6) S(O)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
    X 및 Y 중의 하나는 C(O)이며, 나머지는 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C=N(R6), (4) 산소 및 (5) 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    Z는 (1) CH 및 (2) N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    단, Z가 N이면, R1은 -NR7R8은 아니고;
    R1은 (1) 수소, (2) -(CH2)n-NR7R8, (3) 아미디노, (4) C1 -4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3 - 7사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C2 - 7헤테로사이클로알킬, (8) -(CH2)n-페닐, (9) -(CH2)n-나프틸, (10) -(CH2)n-헤테로아릴, (11) -C(O)C1- 6알킬, (12) C(O)C3- 8사이클로알킬, (13) C(O)C2- 7헤테로사이클로알킬, (14) -C(O)헤테로아릴, (15) -C(O)페닐 및 (16) -C(O)나프틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 (1) C1 - 6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3 - 7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1- 4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) 할로겐 (5) OR5, (6) -(CH2)nN(R5)2, (7) -(CH2)nC≡N, (8) CF3, (9) CH2CF3, (10) OCF3 및 (11) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 알킬, 사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1- 4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3 - 7비사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, Ｃ1- 4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R5 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1 - 4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 8원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
    각각의 R6은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (11) -(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5, (12) -(CH2)n-OR5, (13) -(CH2)n-OC(O)R5, (14) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (15) -(CH2)nCN, (16) -(CH2)nN(R5)2, (17) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (18) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (19) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (20) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (21) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (22) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1 - 8알킬, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1 - 8알킬, (24) -(CH2)n-S-R5, (25) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (26) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6 중의 메틸렌 탄소(CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) C3 - 7사이클로알킬, (4) C2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) 페닐, (6) 나프틸 및 (7) 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC(O)OR5, (7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (9) -OR5, (10) -OC(O)R5, (11) -O-(CH2)n-N(R5)2 및 (12) -N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
    각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2 -7 헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)nC3-7 사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) NO2, (14) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (15) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (16) -(CH2)nS(O)pR5, (17) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (19) -(CH2)nNR5C(O)R5, (20) -(CH2)nNR5C02R5, (21) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (22) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (23) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (24) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (25) CF3, (26) CH2CF3, (27) OCF3 및 (28) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상의 2개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 (1) 수소, (2) -OH, (3) C1 - 8알킬, (4) -OC1 - 8알킬, (5) 할로겐, (6) -NR5, (7) -SR5 및 (8) -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 C1 - 8알킬 치환체는 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;
    r은 1 또는 2이며;
    s는 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 피리딘, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피라졸, 피리미딘, 피라진 및 퀴놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A 중의 탄소, 질소 또는 황이 치환되지 않거나 R4로부터 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염
  3. 제1항에 있어서, R2가 치환되지 않거나, R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐 또는 피리딘인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R2가 치환되지 않거나, R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, Z가 CH인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, Z가 N인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, r이 1 또는 2이고, s가 1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 지시된 트랜스 상대 입체화학적 배열의 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
    U 및 V는 독립적으로 N 및 CR4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, U 및 V 중의 하나 이상은 N이고;
    X는 (1) CH2, (2) CHC1 - 6알킬, (3) NR9, (4) 산소 및 (5) 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 (1) -C(R6)2, (2) -NR6, (3) C(O), (4) C=CH(R6), (5) C=N(R6) (6) 산소, (7) 황, (8) S(O) 및 (9) S(O)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    단, Y가 -NR6, 황 또는 산소이면, X는 산소, 황 또는 -NR9가 아니고;
    Z는 (1) CH 및 (2) N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    단, Z가 N이면, R1은 -NR7R8이 아니고;
    R1은 (1) 수소, (2) -(CH2)n-NR7R8, (3) 아미디노, (4) C1 -4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3 - 7사이클로알킬, (7) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (8) -(CH2)n-페닐, (9) -(CH2)n-나프틸, (10) -(CH2)n-헤테로아릴, (11) -C(O)C1- 6알킬, (12) C(O)C3- 8사이클로알킬, (13) C(O)C2- 7헤테로사이클로알킬, (14) -C(O)헤테로아릴, (15) -C(O)페닐 및 (16) -C(O)나프틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R3은 (1) C1 - 8알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) -(CH2)nOC(O)R5, (13) NO2, (14) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (15) -(CH2)nN(S(O)pR5)2, (16) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (17) -(CH2)nS(O)pR5, (18) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (19) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nNR5C(O)R5, (21) -(CH2)nNR5CO2R5, (22) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (23) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (24) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (25) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (26) CF3, (27) CH2CF3, (28) OCF3 및 (29) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1- 4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) 할로겐 (5) OR5, (6) -(CH2)nN(R5)2, (7) -(CH2)nC≡N, (8) CF3, (9) CH2CF3, (10) OCF3 및 (11) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1- 4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3 - 7비사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, Ｃ1- 4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R5 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1 - 4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4원 내지 8원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
    각각의 R6은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (11) -(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5, (12) -(CH2)n-OR5, (13) -(CH2)n-OC(O)R5, (14) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (15) -(CH2)nCN, (16) -(CH2)nN(R5)2, (17) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (18) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (19) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (20) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (21) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (22) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1 - 8알킬, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1 - 8알킬, (24) -(CH2)n-S-R5, (25) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (26) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) C3 - 7사이클로알킬, (4) C2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) 페닐, (6) 나프틸 및 (7) 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC(O)OR5, (7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (9) -OR5, (10) -OC(O)R5, (11) -O-(CH2)n-N(R5)2 및 (12) -N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
    각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2 -7 헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)nC3-7 사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) NO2, (14) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (15) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (16) -(CH2)nS(O)pR5, (17) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (19) -(CH2)nNR5C(O)R5, (20) -(CH2)nNR5C02R5, (21) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (22) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (23) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (24) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (25) CF3, (26) CH2CF3, (27) OCF3 및 (28) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상의 2개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 (1) 수소, (2) -OH, (3) C1 - 8알킬, (4) -OC1 - 8알킬, (5) 할로겐, (6) -NR5, (7) -SR5 및 (8) -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 C1 - 8알킬 치환체는 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 8원 비사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고;
    r은 1 또는 2이며;
    s는 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  9. 지시된 트랜스 상대 입체화학적 배열의 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    상기 화학식 IIIa 및 IIIb에서,
    X는 산소 또는 CH2이고;
    Y는 (1) -C(R6)2, (2) C=CH(R6) 및 (3) -NR9로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    단, X가 산소이면, Y는 -NR9가 아니고;
    Z는 (1) CH 및 (2) N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    단, Z가 N이면, R1은 -NR7C2 - 7헤테로사이클로알킬이 아니고;
    R1은 (1) C1 -6 알킬, (2) -N(R7)C2- 7헤테로사이클로알킬, (3) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (4) -C(O)C1- 6알킬 및 (5) -C(O)헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R3은 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nC(O)OR5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1- 4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) 할로겐 및 (4) CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1- 4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 8알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3 - 7비사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, Ｃ1- 4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1- 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R5 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1 - 4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4원 내지 8원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
    각각의 R6은 독립적으로 (1) 수소, (2) -(CH2)n-헤테로아릴, (3) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (4) -(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5, (5) -(CH2)nCN, (6) -(CH2)nN(R5)2 및 (7) -(CH2)nN(R5)C(O)R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6 중의 임의의 메틸렌 탄소(CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) C3 - 7사이클로알킬, (4) C2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) 페닐, (6) 나프틸 및 (7) 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) -(CH2)nC3 - 7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC(O)OR5, (7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (9) -OR5, (10) -OC(O)R5, (11) -O-(CH2)n-N(R5)2 및 (12) -N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9 중의 메틸렌(CH2)은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 치환되지 않거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
    각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1 - 6알킬, (3) (CH2)n페닐, (4) 할로겐, (5) -OR5, (6) (CH2)nCN, (7) CF3, (8) CH2CF3, (9) OCF3 및 (10) OCH2CF3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 (CH2)는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상의 2개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 (1) 수소, (2) -OH, (3) C1 - 8알킬, (4) -OC1 - 8알킬, (5) 할로겐, (6) -NR5, (7) -SR5 및 (8) -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 C1 - 8알킬 치환체는 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 8원 환을 형성하고;
    r은 1 또는 2이며;
    s는 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  10. 제9항에 있어서,
    로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제10항에 있어서, 화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제10항에 있어서, 화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제10항에 있어서, 화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제10항에 있어서, 화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, 로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제10항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 비스 트리플루오로아세트산 염인 화합물.
  20. 치료를 필요로 하는 대상의 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환이 비만인 용도.
  22. 제20항에 있어서, 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환이 진성 당뇨인 용도.
  23. 제20항에 있어서, 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환이 남성 발기부전인 용도.
  24. 비만 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 용도.
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