JP2009510067A - メラノコルチン−4受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体 - Google Patents
メラノコルチン−4受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Aは窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子少なくとも1つを含有するヘテロアリール環であり、ここでAにおける何れかの炭素、窒素又は硫黄は無置換であるかR4から選択される1〜2個の基で置換されており;
X及びYは一緒になって−C(R6)=C(R6)−を形成するか、又は、
X及びYの一方はC(R6)2であり、そして他方は下記:
(1)C(R6)2、
(2)N(R6)、
(3)C(O)、
(4)C=N(R6)、
(5)C=C(R6)2、
(6)酸素、
(7)硫黄、
(8)S(O)、及び、
(9)S(O)2、
からなる群より選択されるか;
又は、X及びYの一方はNR9であり、そして他方は下記:
(1)C(R6)2、
(2)C(O)、
(3)C=N(R6)、
(4)C=C(R6)2、
(5)S(O)、及び、
(6)S(O)2、
からなる群より選択されるか;
又は、X及びYの一方はC(O)であり、そして他方は下記:
(1)C(R6)2、
(2)N(R6)、
(3)C=N(R6)、
(4)酸素、及び、
(5)硫黄、
からなる群より選択され;
Zは独立して下記:
(1)CH、及び、
(2)N、
からなる群より選択され;
ただしZがNである場合は、R1は−NR7R8ではなく;
R1は下記:
(1)水素、
(2)−(CH2)n−NR7R8、
(3)アミジノ、
(4)C1−4アルキルイミノイル、
(5)C1−10アルキル、
(6)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(7)−(CH2)n−C2−7ヘテロシクロアルキル、
(8)−(CH2)n−フェニル、
(9)−(CH2)n−ナフチル、
(10)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(11)−C(O)C1−6アルキル、
(12)C(O)C3−8シクロアルキル、
(13)C(O)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(14)−C(O)ヘテロアリール、
(15)−C(O)フェニル、及び、
(16)−C(O)ナフチル、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R2は下記:
(1)フェニル、
(2)ナフチル、及び、
(3)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R3は独立して下記:
(1)C1−6アルキル、
(2)−(CH2)n−フェニル、
(3)−(CH2)n−ナフチル、
(4)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)OR5、
(9)−(CH2)nN(R5)2、
(10)−(CH2)nC≡N、
(11)−(CH2)nCO2R5、
(12)NO2、
(13)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(14)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(15)−(CH2)nS(O)pR5、
(16)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(17)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(18)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(19)−(CH2)nNR5CO2R5、
(20)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(21)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(22)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(23)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(24)CF3、
(25)CH2CF3、
(26)OCF3、及び、
(27)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R4は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)ハロゲン、
(5)OR5、
(6)−(CH2)nN(R5)2、
(7)−(CH2)nC≡N、
(8)CF3、
(9)CH2CF3、
(10)OCF3、及び、
(11)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R5は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、及び、
(8)−(CH2)n−C3−7ビシクロアルキル、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、又はここで、R5基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい4〜8員の単環又は2環の環系を形成し;
各R6は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(8)−(CH2)nC(O)R5、
(9)−(CH2)nC(O)OR5、
(10)−(CH2)nC(OH)R5、
(11)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(12)−(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5、
(13)−(CH2)n−OR5、
(14)−(CH2)n−OC(O)R5、
(15)−(CH2)n−O−(CH2)n−N(R5)2、
(16)−(CH2)nCN、
(17)−(CH2)nN(R5)2、
(18)−(CH2)nN(R5)C(O)R5、
(19)−(CH2)nN(C(O)R5)2、
(20)−(CH2)nN(R5)C(O)OR5、
(21)−(CH2)nN(C(O)OR5)2、
(22)−(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2、
(23)−(CH2)nN(R5)−S(O)−C1−8アルキル、
(24)−(CH2)nN(R5)−S(O)2−C1−8アルキル、
(25)−(CH2)n−S−R5、
(26)−(CH2)n−S(O)−R5、及び、
(27)−(CH2)n−S(O)2−R5、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、R6における何れかのメチレン炭素(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか、又はここで、R6基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R7及びR8は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−7シクロアルキル、
(4)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)フェニル、
(6)ナフチル、及び、
(7)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R9は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC(O)OR5、
(7)−(CH2)nC(O)(CH2)n−N(R5)2、
(8)−(CH2)nC(O)(CH2)n−NR7R8、
(9)−(CH2)m−OR5、
(10)−(CH2)m−OC(O)R5、
(11)−(CH2)m−O−(CH2)n−N(R5)2、及び、
(12)−(CH2)mN(R5)2、
からなる群より選択され;
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される基1〜3個で置換されており、そしてここでR9における何れかのメチレン(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか;又はここで、R9基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R10は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR5、
(10)−(CH2)nN(R5)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R5、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(15)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(16)−(CH2)nS(O)pR5、
(17)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(19)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(20)−(CH2)nNR5CO2R5、
(21)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(24)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(25)CF3、
(26)CH2CF3、
(27)OCF3、及び、
(28)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R11は独立して下記:
(1)水素、
(2)−OH、
(3)C1−8アルキル、
(4)−OC1−8アルキル、
(5)ハロゲン、
(6)−NR5、
(7)−SR5、及び、
(8)−CF3、
からなる群より選択され;
ここで、2個のC1−8アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって4〜8員の環を形成することができ;
rは1又は2であり;
sは1又は2であり;
nは0、1、2又は3であり;そして、
pは0、1又は2である]又はその薬学的に許容される塩により説明される。
U及びVは独立してN及びCR4からなる群より選択され、そしてU及びYの少なくとも1つはNであり;
Xは下記:
(1)CH2、
(2)CHC1−6アルキル、
(3)NR9、
(4)酸素、及び、
(5)硫黄、
からなる群より選択され;
Yは下記:
(1)−C(R6)2、
(2)−NR6、
(3)C(O)、
(4)C=CH(R6)、
(5)C=N(R6)、
(6)酸素、
(7)硫黄、
(8)S(O)、及び、
(9)S(O)2、
からなる群より選択され;
ただしYが−NR6、硫黄又は酸素である場合は、Xは酸素、硫黄又は−NR9ではなく;
Zは独立して下記:
(1)CH、及び、
(2)N、
からなる群より選択され;
ただしZがNである場合は、R1は−NR7R8ではなく;
R1は下記:
(1)水素、
(2)−(CH2)n−NR7R8、
(3)アミジノ、
(4)C1−4アルキルイミノイル、
(5)C1−10アルキル、
(6)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(7)−(CH2)n−C2−7ヘテロシクロアルキル、
(8)−(CH2)n−フェニル、
(9)−(CH2)n−ナフチル、
(10)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(11)−C(O)C1−6アルキル、
(12)C(O)C3−8シクロアルキル、
(13)C(O)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(14)−C(O)ヘテロアリール、
(15)−C(O)フェニル、及び、
(16)−C(O)ナフチル、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R2は下記:
(1)フェニル、
(2)ナフチル、及び、
(3)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R3は下記:
(1)C1−8アルキル、
(2)−(CH2)n−フェニル、
(3)−(CH2)n−ナフチル、
(4)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)OR5、
(9)−(CH2)nN(R5)2、
(10)−(CH2)nC≡N、
(11)−(CH2)nCO2R5、
(12)−(CH2)nOC(O)R5、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(15)−(CH2)nN(S(O)pR5)2、
(16)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(17)−(CH2)nS(O)pR5、
(18)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(19)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(20)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(21)−(CH2)nNR5CO2R5、
(22)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(23)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(24)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(25)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(26)CF3、
(27)CH2CF3、
(28)OCF3、及び、
(29)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
R4a及びR4bは独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)ハロゲン、
(5)OR5、
(6)−(CH2)nN(R5)2、
(7)−(CH2)nC≡N、
(8)CF3、
(9)CH2CF3、
(10)OCF3、及び、
(11)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R5は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、及び、
(8)−(CH2)n−C3−7ビシクロアルキル、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、又はここで、R5基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい4〜8員の単環又は2環の環系を形成し;
各R6は独立して下記:
(1)水素、
(2)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(3)C1−6アルキル、
(4)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチル、
(8)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(9)−(CH2)nC(O)R5、
(10)−(CH2)nC(O)OR5、
(11)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(12)−(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5、
(13)−(CH2)n−OR5、
(14)−(CH2)n−OC(O)R5、
(15)−(CH2)n−O−(CH2)n−N(R5)2、
(16)−(CH2)nCN、
(17)−(CH2)nN(R5)2、
(18)−(CH2)nN(R5)C(O)R5、
(19)−(CH2)nN(C(O)R5)2、
(20)−(CH2)nN(R5)C(O)OR5、
(21)−(CH2)nN(C(O)OR5)2、
(22)−(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2、
(23)−(CH2)nN(R5)−S(O)−C1−8アルキル、
(24)−(CH2)nN(R5)−S(O)2−C1−8アルキル、
(25)−(CH2)n−S−R5、
(26)−(CH2)n−S(O)−R5、及び、
(27)−(CH2)n−S(O)2−R5、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、R6における何れかのメチレン(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか、又はここで、R6基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R7及びR8は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−7シクロアルキル、
(4)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)フェニル、
(6)ナフチル、及び、
(7)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R9は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC(O)OR5、
(7)−(CH2)nC(O)(CH2)n−N(R5)2、
(8)−(CH2)nC(O)(CH2)n−NR7R8、
(9)−(CH2)m−OR5、
(10)−(CH2)m−OC(O)R5、
(11)−(CH2)m−O−(CH2)n−N(R5)2、及び、
(12)−(CH2)mN(R5)2、
からなる群より選択され;
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここでR9における何れかのメチレン(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか;又はここで、R9基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R10は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR5、
(10)−(CH2)nN(R5)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R5、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(15)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(16)−(CH2)nS(O)pR5、
(17)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(19)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(20)−(CH2)nNR5CO2R5、
(21)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(24)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(25)CF3、
(26)CH2CF3、
(27)OCF3、及び、
(28)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R11は独立して下記:
(1)水素、
(2)−OH、
(3)C1−8アルキル、
(4)−OC1−8アルキル、
(5)ハロゲン、
(6)−NR5、
(7)−SR5、及び、
(8)−CF3、
からなる群より選択され;
ここで、2個のC1−8アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって4〜8員の環を形成することができ;
rは1又は2であり;
sは1又は2であり;
nは0、1、2又は3であり;そして、
pは0、1又は2である]の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Xは酸素又はCH2であり;
Yは下記:
(1)−C(R6)2、
(2)C=CH(R6)、及び、
(3)−NR9、
からなる群より選択され;
ただしXが酸素である場合は、Yは−NR9ではなく;
Zは独立して下記:
(1)CH、及び、
(2)N、
からなる群より選択され;
ただしZがNである場合は、R1は−NR7C2−7へテロシクロアルキルではなく;
R1は下記:
(1)C1−6アルキル、
(2)−N(R7)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(3)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(4)−C(O)C1−6アルキル、
(5)−C(O)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、ヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R3は下記:
(1)水素
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR5、
(10)−(CH2)nN(R5)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nC(O)OR5、
(13)−(CH2)nOC(O)R5、
(14)NO2、
(15)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(16)−(CH2)nN(S(O)pR5)2、
(17)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(18)−(CH2)nS(O)pR5、
(19)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(20)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(21)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(22)−(CH2)nNR5CO2R5、
(23)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(24)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(25)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(26)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(27)CF3、
(28)CH2CF3、
(29)OCF3、及び、
(30)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
R4a及びR4bは独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)CF3、
からなる群より選択され;
ここで、アルキルは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、及び、
(8)−(CH2)n−C3−7ビシクロアルキル、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、又はここで、R5基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい4〜8員の単環又は2環の環系を形成し;
各R6は独立して下記:
(1)水素、
(2)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(3)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(4)−(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5、
(5)−(CH2)nCN、
(6)−(CH2)nN(R5)2、
(7)−(CH2)nN(R5)C(O)R5、
からなる群より選択され;
ここで、ヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、R6における何れかのメチレン炭素(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されており;
各R7及びR8は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−7シクロアルキル、
(4)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)フェニル、
(6)ナフチル、及び、
(7)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R9は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC(O)OR5、
(7)−(CH2)nC(O)(CH2)n−N(R5)2、
(8)−(CH2)nC(O)(CH2)n−NR7R8、
(9)−(CH2)m−OR5、
(10)−(CH2)m−OC(O)R5、
(11)−(CH2)m−O−(CH2)n−N(R5)2、及び、
(12)−(CH2)mN(R5)2、
からなる群より選択され;
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここでR9における何れかのメチレン(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか;又はここで、R9基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R10は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)ハロゲン、
(5)−OR5、
(6)(CH2)nCN、
(7)CF3、
(8)CH2CF3、
(9)OCF3、及び、
(10)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニルは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R11は独立して下記:
(1)水素、
(2)−OH、
(3)C1−8アルキル、
(4)−OC1−8アルキル、
(5)ハロゲン、
(6)−NR5、
(7)−SR5、及び、
(8)−CF3、
からなる群より選択され;
ここで、2個のC1−8アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって4〜8員の環を形成することができ;
rは1又は2であり;
sは1又は2であり;
nは0、1、2又は3であり;そして、
pは0、1又は2である]のの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
ノイドCB1受容体拮抗剤又は逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト、グレリン受容体拮抗剤及びNK−1拮抗剤又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬剤の治療有効量の使用に関する。本発明の更に別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療又は予防のための薬剤の調製のための、式Iのメラノコルチン−4受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及びインスリン感作剤、インスリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドY1拮抗剤、神経ペプチドY2拮抗剤、神経ペプチドY5拮抗剤、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドCB1受容体拮抗剤又は逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト、グレリン受容体拮抗剤及びNK−1拮抗剤又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬剤の治療有効量の使用に関し、これは式Iのメラノコルチン−4受容体アゴニスト有効量及び薬剤有効量を共に、又は、別個に含む。本発明の更に別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害における同時、別個又は逐次的使用のための複合製剤としての、式Iのメラノコルチン−4受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及びインスリン感作剤、インスリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドY1拮抗剤、神経ペプチドY2拮抗剤、神経ペプチドY5拮抗剤、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドCB1受容体拮抗剤又は逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト、グレリン受容体拮抗剤及びNK−1拮抗剤又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬剤の治療有効量を含有する製品に関する。
:
(a)インスリン感作剤、例えば(i)PPARγ拮抗剤、例えばグリタゾン類(例えばシグリタゾン;ダルグリダゾン;エングリタゾン;イサグリタゾン(MCC−555);ピオグリタゾン;ロシグリタゾン;トログリタゾン;テュラリック;BRL49653;CLX−0921;5−BTZD)、GW−0207、LG−100641及びLY−300512等)及びWO97/10813、WO97/27857、WO97/28115、WO97/28137、及びWO97/27847に開示されている化合物;(iii)ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェンホルミン;
(b)インスリン又はインスリン模倣薬、例えばバイオタ、LP−100、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液(レンタ及びウルトラレンタ);Lys−Proインスリン、GLP−I(73−7)(インスリントロピン);及びGLP−I(7−36)−NH2);
(c)スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド;クロロプロパミド;ジアビニーズ;グリベンクラミド;グリピジド;グリブリド;グリメピリド;グリクラジド;グリペンチド;グリキドン;グリソラミド;トラザミド;及びトルブタミド;
(d)α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、アジポシン;カミグリボース;エミグリテート;ミグリトール;ボグリボース;プラジミシン−Q;サルボスタチン;CKD−711;MDL−25,637;MDL−73,945;及びMOR14等;
(e)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤(アトロバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類)、(ii)胆汁酸吸収剤/封鎖剤、例えばコレスチルアミン、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;Colestid(登録商標);LoCholest(登録商標)等、(ii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iii)増殖因子活性化剤受容体αアゴニスト、例えフェノフィブリン酸誘導体(ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート)、(iv)コレステロール吸収阻害剤例えばスタノールエステル、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチケシド;及びアゼチジノン類例えばエゼチミブ等,及び(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT))阻害剤、例えばアバシマイブ及びメリナミド、(v)抗酸化剤、例えばプロブコール、(vi)ビタミンE及び(vii)サイロ模倣薬;
(f)PPARαアゴニスト例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、及びジェムフィブロジル;及び他のフィブリン酸誘導体、例えばAtromid(登録商標)、Lopid(登録商標)及びTricor(登録商標)等,及びGlaxoによるWO97/36579記載のPPARαアゴニスト;
(g)PPARδアゴニスト,例えばWO97/28149に開示されているもの;
(h)PPARα/δアゴニスト,例えばムラグリタザール及びUS6,414,002に開示されている化合物;
(i)禁煙剤、例えばニコチンアゴニスト又は部分的ニコチンアゴニスト、例えばバレニクリン、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)又はタバコ消費の停止を支援する効果を示す別の活性成分;例えば抗欝剤、例えばブプロピオン、ドキセピン又はオルノルトリプチリン;又は抗不安剤、例えばブスピロン又はクロニジン;及び、
(j)抗肥満剤、例えば(1)成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト/拮抗剤、例えばNN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429及びL−163,255、及び、米国特許5,536,716、及び6,358,951、米国特許出願2002/049196及び2002/022637、及びPCT出願WO01/56592及びWO02/32888に開示のもの;(2)蛋白チロシンホスファターゼ−lB(PTP−IB)阻害剤;(3)カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイド CBl受容体拮抗剤又は逆作動薬、例えばリモナバント(Sanofi Synthelabo)、AMT−251、及びSR−14778及びSR 141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV−319(Solvay)、BAY65−2520(Bayer)、及び米国特許5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、PCT出願WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061,WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、W002/076949、WO03/007887、WO04/048317;及びWO05/000809;及び欧州特許出願EP−658546、EP−656354、EP−576357に開示されているもの;(4)抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン;(5)β3−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばAD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL−316,243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、トレカドリン、ZenecaD7114、SR59119A、及び米国特許出願5,705,515、及びUS5,451,677及びPCT特許出願WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526及びWO98/32753、WO01/74782、及びWO02/32897に開示のもの;(6)膵リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット(Xenical(登録商標))、Triton WR1339、RHC80267、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート及びPCT出願WO01/77094に開示されているもの;(7)神経ペプチドYl 拮抗剤、例えばBIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A、及び米国特許6,001,836、及びPCT特許出願WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173、及びWO01/89528に開示されているもの;(8)神経ペプチドY5拮抗剤、例えばGW−569180A、GW−594884A、GW−587081X、GW−548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI−264879A、CGP71683A、LY−377897、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A及びJCF−104、及び参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許6,057,335;6,043,246;6,140,354;6,166,038;6,180,653;6,191,160;6,313,298;6,335,345;6,337,332;6,326,375;6,329,395;6,340,683;6,388,077;6,462,053;6,649,624;及び6,723,847,;欧州特許EP−01010691、及びEP−01044970;及びPCT国際特許公開WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/24768;WO98/25907;WO98/25908;WO98/27063、WO98/47505;WO98/40356;WO99/15516;WO99/27965;WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376;WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/22592、WO0248152、及びWO02/49648;WO02/094825;WO03/014083;WO03/10191;WO03/092889;WO04/002986;及びWO04/031175に開示されているもの(9)メラニン濃縮ホルモン(MCH)受容体拮抗剤、WO01/21577及びWO01/21169に開示のもの;(10)メラニン濃縮ホルモン1受容体(MCHlR)拮抗剤、例えばT−226296(Takeda)、及びPCT特許出願WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、及び日本国特許出願JP 13226269、及びJP2004−139909に開示されているもの;(11)メラニン濃縮ホルモン2受容体(MCH2R)アゴニスト/拮抗剤;(12)オレキシン−1受容体拮抗剤、例えばSB−334867−A、及びPCT特許出願WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、及びWO02/51838に開示されているもの;(13)セロトニン再取り込み阻害剤例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、及び米国特許出願6,365,633、及びPCT特許出願WO01/27060及びWO01/162341に開示されているもの;(14)メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンII又はWO99/64002及びWO00/74679に記載のもの;(15)他のMc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えばCHIR86036(Chiron)、ME−10142、及びME−10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron);PT−141、及びPT−14(Palatin)、及び米国特許6,410,548;6,294,534;6,350,760;6,458,790;6,472,398;6,376,509;及び6,818,658;米国特許出願US2002/0137664;US2003・0236262;US2004/009751;US2004/0092501及びPCT出願WO99/64002;WO00/74679;WO01/70708;WO01/70337;WO01/74844;WO01/91752;WO01/991752;WO02/15909;WO02/059095;WO02/059107;WO02/059108;WO02/059117;WO02/067869;WO02/068387;WO02/068388;WO02/067869;WO02/11715;WO02/12166;WO02/12178;WO03/007949;WO03/009847;WO04/024720;WO04/078716;WO04/078717;WO04/087159;WO04/089307;及びWO05/009959に開示のもの;(16)5HT−2アゴニスト;(17)5HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト、例えばBVT933、DPCA37215、WAY161503、R−1065、及び米国特許3,914,250、及びPCT出願WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456、及びWO02/40457に開示されているもの;(18)ガラニン拮抗剤;(19)CCKアゴニスト;(20)CCK−A(コレシストキニン−A)アゴニスト、例えばAR−R 15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623及びSR146131、及び米国特許5,739,106に記載されているもの;(21)GLP−lアゴニスト;(22)コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト;(23)ヒスタミン 受容体−3(H3)モジュレーター;(24)ヒスタミン 受容体−3(H3)拮抗剤/逆作動薬、例えばヒオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル N−(4−ペンテニル)カルバミン酸塩、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)、及びPCT出願WO02/15905に記載及び開示されているもの、及びO−[3−(lH−イミダゾール−4−イル)プロパノール]−カルバミン酸塩(Kiec−Kononowicz、K.et al.,Pharmazie、55:349−55(2000))、ピペリジン含有ヒスタミン H3−受容体 拮抗剤(Lazewska、D.et al.,Pharmazie、56:927−32(2001)、ベンゾフェノン誘導体 及び関連化合物(Sasse、A.et al.,Arch.Pharm.(Weinheim)334:45−52(2001))、置換N−フェニルカルバミン酸塩(Reidemeister、S.et al.,Pharmazie、55:83−6(2000))、及びプロキシファン誘導体(Sasse、A.et al.,J.Med.Chem.43:3335−43(2000));(25)β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤(β−HSD−1);26)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト;(27)ホスホジエステラーゼ−3B(PDE3B)阻害剤;(28)NE(ノルエピネフリン)輸送阻害剤、例えばGW320659、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン;(29)グレリン受容体拮抗剤、PCT出願WO01/87335、及びWO02/08250に開示のもの;(30)レプチン、例えば組み換えヒトレプチン(PEG−OB、Hoffman La Roche)及び組み換えメチオニルヒトレプチン(Amgen);(31)レプチン誘導体、米国特許5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283、及びPCT国際出願WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519、及びWO96/23520に開示のもの;(32)BRS3(ボンベシン受容体 サブタイプ 3)アゴニスト例えば[D−Phe6,beta−Alall,Phel3,Nlel4]Bn(6−14)及び[D−Phe6,Phel3]Bn(6−13)プロピルアミド、及びPept.Sci.2002 Aug;8(8):461−75)に開示されている化合物;(33)CNTF(繊毛神経栄養因子)、例えばGI−181771(Glaxo−SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD 170,292、及びPD 149164(Pfizer);(3
4)CNTF 誘導体、例えばアキソカイン(Regeneron)、及びPCT出願WO94/09134、WO98/22128、及びWO99/43813に開示されているもの;(35)モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、及び米国特許4,746,680、4,806,570、及び5,436,272、米国特許公開2002/0006964及びPCT出願WO01/27068、及びWO01/62341に開示されているもの;(36)UCP−l(脱共役タンパク質−1)、2,又は3 活性化剤、例えばフィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5、5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−l−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチン酸、及びPCT特許出願WO99/00123に開示されているもの;(37)甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばKB−2611(KaroBioBMS)、及びPCT出願WO02/15845、及び日本国特許出願JP2000256190に開示されているもの;(38)FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、例えばセルレニン及びC75;(39)DGATl(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(40)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(41)ACC2(アセチル−CoA カルボキシラーゼ−2)阻害剤;(42)グルココルチコイド拮抗剤;(43)アシル−エストロゲン、例えばdel Mar−Grasa、M.et al、Obesity Research、9:202−9(2001)に開示さているオレオイルエストロン;(44)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444;及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許6,699,871;及び国際特許出願WO03/004498;WO03/004496;EP1258476;WO02/083128;WO02/062764;WO03/000250;WO03/002530;WO03/002531;WO03/002553;WO03/002593;WO03/000180;及びWO03/000181に開示されている化合物;(46)ジカルボキシレートトランスポーター 阻害剤;(47)グルコーストランスポーター阻害剤;(48)ホスフェートトランスポーター阻害剤;(49)メトホルミン(Glucophage(登録商標));及び(50)トピラメート(Topimax(登録商標));及び(50)ペプチド YY、PYY 3−36、ペプチド YY 類縁体、誘導体、及びフラグメント例えばBIM−43073D、BIM−43004C(Olitvak、D.A.et al.,Dig.Dis.Sci.44(3):643−48(1999))、及び参照により本明細書に組み込まれるUS5,026,685、US5,604,203、US5,574、010、US5、696,093、US5,936,092、US6,046、162、US6,046,167、US、6,093,692、US6,225,445、U.S.5,604,203、US4,002,531、US4、179,337、US5,122,614、US5,349,052、US5,552,520、US6、127,355、WO95/06058、WO98/32466、WO03/026591、WO03/057235、WO03/027637、及びWO2004/066966に開示されているもの;(51)神経ペプチドY2(NPY2)受容体アゴニスト、例えばNPY3−36、Nアセチル[Leu(28,31)]NPY24−36、TASP−V、及びcyclo−(28/32)−Ac−[Lys28−Glu32]−(25−36)−pNPY;(52)神経ペプチドY4(NPY4)アゴニスト、例えばBatterham et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.88:3989−3992(2003)に記載の膵ペプチド(PP)及び他のY4アゴニスト、例えば1229U91;(54)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、BMS347070、チラコキシブ又はJTE522、ABT963、CS502及びGW406381、及びその薬学的に許容される塩;(55)神経ペプチドYl(NPYl)拮抗剤、例えばBIBP3226、J−115814、BJJBO 3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A、及び米国特許6,001,836;及びPCT出願WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173、及びWO01/89528に開示されているもの;(56)Opioid拮抗剤例えばナルメフェン(Revex(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン及びPCT出願WO00/21509に開示のもの;(57)llβ HSD−l(11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤、例えばBVT3498、BVT2733、及び参照により全体が本明細書に組み込まれるWO01/90091、WO01/90090、WO01/90092、及び米国特許US6,730,690及びUS2004−0133011に開示されているもの;及び(58)アミノレックス;(59)アンフェクロラール;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェテルミン;(63)クロベゾレックス;(64)クロフォレックス;(65)クロミノレックス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デキストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン、(70)N−エチルアンフェタミン;(71)フェンブトラゼート;(72)フェニソレックス;(73)フェノプロポレックス;(74)フルドレックス;(75)フルミノレックス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン;(79)メフェノレックス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルシュードエフェドリン;(83)ペントレックス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレックス;(87)フィトファーム57;及び(88)ゾニサミド及び(89)ニューロキニン−1受容体拮抗剤(NK−1拮抗剤)、例えば米国特許5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833及び5,637,699;PCT国際特許公開WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702及び97/497102記載の化合物を包含する。
5―5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−l,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン及びその薬学的に許容される塩と好ましく組み合わせることができる。
工程A:THF(150ml)中のトランス−2,4−ジフルオロケイヒ酸O−1(7.6g、41.3ミリモル,Aldrich)の溶液にトリエチルアミン(17.3ml、123.8ミリモル)を添加した。反応混合物を−40℃に冷却し、トリメチル酢酸塩化物(5.1ml、47.3ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を更に2時間−40℃で攪拌した後、塩化リチウム(1.93g、45.40ミリモル)、ついでs−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(7.31g、41.3ミリモル)を添加した。更に20分間−40℃で攪拌した後、反応混合物を室温に戻し、そして18時間室温で攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(180ml)に注ぎ込み;相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮して残渣物を得た。得られた残渣物をEtOAc/ヘキサンから結晶化させることにより精製し、化合物O−2を得た。ESI−MSのC19H15F2NO3の計算値:343;測定値:344(M+H)、366(M+Na)。
工程B:THF(30ml)中の化合物O−2(2.3g、6.55ミリモル)の溶液に酢酸パラジウム(73.6mg、0.33ミリモル)及び2−[(トリメチルシリル)メチル]−2−プロペノール−イルアセテート(1.8ml、8.52ミリモル)を添加した。反応容器を真空下に脱気し、窒素で3回パージし、次にトリイソプロピルホスフェート(0.45ml、1.97ミリモル)を添加した。反応混合物を18時間65℃に加熱し、室温に冷却し、濃縮して残渣物を得た。得られた残渣物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮して残渣物を得た。得られた残渣物をHPFC(ヘキサン中2〜30%酢酸エチル)で精製し、黄色油状物O−4(0.89g、高速溶出物)及び白色固体O−3(0.85g、緩徐溶出物)を得た。ESI−MSのC23H21F2NO3の計算値:397;測定値:398(M+H)、420(M+Na)。
工程C:0℃窒素下THF(24ml)及び水(6ml)中の化合物O−3(1.7g、4.28ミリモル)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.36g、8.56ミリモル)及びH2O2(30%溶液、2.5ml、25.7ミリモル)を添加した。30分間0℃で反応混合物を攪拌した後、混合物を室温に戻し、1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、pHを飽和NaHCO3溶液でpH9〜10に調節し、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。水層をHCl(2N)でpH1〜2まで酸性化し、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた塩化メチレン層をMgSO4上に乾燥し、濃縮して無色油O−5を得た。ESI−MSのC13H12F2NO2の計算値:238;測定値:239(M+H)。
工程A:1,2,3−トリフルオロベンゼンP−1(27.39g、207.4ミリモル)及び塩化アルミニウム(55g、414.8ミリモル)の溶液に、10分に亘り塩化クロロアセチル(46.84g、414.8ミリモル)を滴下した。混合物を2時間65℃までゆっくり加熱し、そして一晩室温で攪拌した。次に反応混合物を氷400g上に注ぎ込み、そして塩化メチレン(3x300ml)で抽出した。合わせた有機相を水(2x300ml)、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次にヘキサン200mlを添加し、全ての固体が溶解するまで混合物を加熱した。混合物を室温に、次いで冷凍庫中で0℃に冷却し、結晶を得た。結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、化合物P−2(酢酸エチル:ヘキサン=1:9によるRf=0.4)を得た。
工程B:MTBE(50ml)中のボランN,N−ジエチルアニリン複合体(12.90g、79.11ミリモル)及び(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(3.60ml、トルエン中1M)の溶液に、MTBE(30ml)中のP−2(15.00g、71.79ミリモル)の溶液を40℃で30分かけて滴下した。得られた反応混合物を2時間40℃で攪拌し、次に室温に冷却し、そしてメタノール(5ml)を添加することによりクエンチングした。10分間攪拌した後、HCl(2.0M、8ml)を添加し、溶液を10分間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル(3x80ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた粘着性の油状の生成物P−3を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:化合物P−3(15.14g、71.92ミリモル)、t−ブチルアミン(52.63g、719.2ミリモル)及びMeOH(15ml)の混合物に、水酸化ナトリウム(3.16g、71.92ミリモル)を一回で添加した。混合物を密封用器中18時間60℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、得られた残渣物を水(50ml)と酢酸エチル(100ml)との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次に得られた残渣物をヘプタン(30ml)から再結晶し、化合物P−4(m/z(ES)(M+H)+=248)を得た。
工程D:化合物P−4(15.3g、61.88ミリモル)、K2CO3(25.66g、185.6ミリモル)、4−ブロモブチルニトリル(73.26g、495ミリモル)及びアセトニトリル(60ml)の混合物を密封容器中15時間115℃でオイルバス中で加熱した。得られた固体を濾過し、アセトニトリル(60ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をMPLC(65M、ヘキサン中0〜25%酢酸エチル)で精製し、化合物P−5(酢酸エチル:ヘキサン=1:4によるRf=0.2、m/z(ES)(M+H)+=315)。
工程E:化合物P−5(10.75g、34.20ミリモル)及び無水THF(100ml)の溶液を−15℃(アセトニトリルバス中ドライアイス)に冷却し、ジエチルホスホリルクロリド(5.96g、34.54ミリモル)を添加した。次にTHF中のLiHMDSの溶液(1M、102.6ml)を30分かけて滴下した。添加中反応温度を−15℃に制御し、混合物をこの温度で2時間更に攪拌した。水(50ml)を添加することにより反応をクエンチングした。有機層を分離し、水層をエーテル(3x150ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた化合物P−6(m/z(ES)(M+H)+=297)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程F:化合物P−6(34.20ミリモル)、50%水酸化ナトリウム(水8.4ml中7.87g、342ミリモル)及びエタノール(80ml)の混合物を15時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃塩酸(〜16ml)でpH6〜7まで中和し、エタノール(50ml)で希釈した。得られた固体を濾過し、エタノール(3x10ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物の化合物P−7(m/z(ES)(M+H)+=315)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程G:化合物P−7(34.20ミリモル)及びHCl/メタノール溶液(氷冷メタノール100mlに塩化アセチル33mlを添加することにより新しく調製)の混合物を密封容器内で5時間100℃のオイルバス中で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、得られた残渣物を酢酸エチル(100ml)とNaHCO3(飽和、50ml)との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(65M、ヘキサン中酢酸エチル0〜40%)で精製し、生成物P−8(酢酸エチル:ヘキサン=2:3によるRf=0.3、m/z(ES)(M+H)+=330)。
工程H:密封容器にP−8(1.94g、5.89ミリモル)及び濃塩酸(20ml)を投入し、窒素でフラッシュし、2時間100℃のオイルバス中で加熱した。混合物を濃縮し、得られた残渣物を3回トルエンと共に共蒸発させることにより乾燥し、18時間高真空下に付し、化合物P−9のHCl塩(m/z(ES)(M+H)+=316)を得た。
工程A:化合物P−4(0.560g、2.26ミリモル)及びアクリロニトリル(1.20g、22.6ミリモル)の溶液を48時間80℃において密封試験管内で加熱した。反応混合物を濃縮して得られた化合物Q−2(m/z(ES)(M+H)+=301)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程B:化合物Q−2(0.632g、2.10ミリモル)及び無水THF(6ml)の混合物を−15℃に冷却し、ジエチルホスホリルクロリド(0.381g、2.21ミリモル)を添加し、その後30分かけてTHF中のLiHMDSの溶液(1M、4.63ml)を添加した。反応温度を−15℃に制御し、この温度で混合物を2時間攪拌した。水(5ml)を添加することにより反応をクエンチングした。有機層を分離し、水層をエーテル(3x15ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた化合物Q−3(m/z(ES)(M+H)+=283)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:化合物Q−3(0.600g、2.10ミリモル)、エタノール(3ml)及び50%NaOH(水0.4ml中0.399g)の混合物を15時間還流下に加熱した。pH6.9になるまで濃硫酸を添加することにより反応混合物を中和した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、10分間攪拌した。不溶性の塩を濾過し、酢酸エチル(10ml)で洗浄し、次に濾液を再度濃縮し、化合物Q−4(m/z(ES)(M+H)+=302)を得た。
工程B:MeOH(75ml)中の化合物S−2(4.3g、25ミリモル)の冷却(0℃)溶液に濃硫酸(5ml)を滴下した。得られた反応混合物を3時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、得られた残渣物をCH2Cl2(100ml)と水(50ml)との間に分配した。水相をNaHCO3でpH〜7まで中和した有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3x40ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮することにより得られた化合物S−3(m/z(ES)(M+H)+=186)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:化合物S−3(10g、54ミリモル)、t−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(17g、55ミリモル)、Na2CO3(17.2g、163ミリモル)、水(50ml)及びDMF(150mL)の混合物を15分間脱気し、次に窒素でフラッシュした。次にPdCl2(dppf)(1.38g、1.9ミリモル)を添加し、反応混合物を15時間80℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル(250ml)と水(200ml)との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜20%酢酸エチル)で精製し、化合物S−4(m/z(ES)(M+H)+=333)を得た。
工程B:化合物U−2(5.6g、33ミリモル)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジンt−ブチル−1(2H)−カルボキシレート(12.2g、40ミリモル)、Na2CO3(10.5g、99ミリモル)及びPdCl2dppf(1.2g、1.654ミリモル)の溶液にH2O(50ml)及びDMF(100ml)を滴下した。反応混合物を一晩オイルバス中80℃に加熱し、濾過し、次にH2O(200ml)及び酢酸エチル(400ml)を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、化合物U−3(m/z(ES)(M+H)+=318)を得た。
工程C:密封容器中の化合物U−3及び濃塩酸の混合物を15時間100℃のオイルバス中で加熱した。次に混合物をアセトニトリル(50ml)で洗浄し、濃縮して残渣物を得た。残渣物をジオキサン(25ml)及びNaOH(5N、10ml)に溶解し、そして(Boc)2Oを一回で添加した。得られた反応混合物を30分間室温で攪拌し、次に酢酸エチル(25ml)で希釈した。混合物を濃塩酸でpH=3まで酸性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物U−4(m/z(ES)(M+H)+=337)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程B:化合物V−2(5.87g、28.48ミリモル)及び濃塩酸(50ml)の混合物を2時間103℃に加熱し、次に濃縮し、そして得られた残渣物V−3(m/z(ES)(M+H)+=208)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:MeOH(60mL)中の化合物V−3(5.89g、28.44ミリモル)の溶液をアイスバス中で冷却し、次に濃硫酸(5ml)を5分に亘り滴下した。得られた反応混合物を15時間70℃で加熱し、次に溶媒を除去し、得られた残渣物を水(100ml)と酢酸エチル(200ml)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた化合物V−4(m/z(ES)(M+H)+=222)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程D:化合物V−4(5.80g、26.23ミリモル)、塩化メチレン(50ml)、DMAP(0.32g、2.63ミリモル)及びトリエチルアミン(3.19g、31.47ミリモル)の混合物を−78℃に冷却した。次に無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.66g、30.69ミリモル)を5分に亘り滴下した。得られた反応混合物を30分間−78℃で攪拌し、次に、0℃まで戻し、そして2時間攪拌した。次に反応混合物を氷水(50ml)に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(65M、ヘキサン中0〜10%酢酸エチル)で精製し、生成物V−5(m/z(ES)(M+H)+=354)を得た。
工程B:DMSO(60ml)中のt−ブチルアミンW−3(100g、1.30モル)の溶液に、クロロメチルシラン(83.8g、0.68モル)を添加した。混合物を一晩100℃で還流し、次に水でクエンチングした。水層をEt2O(3x100ml)で抽出し、合わせた有機相を1%Na2CO3で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物を常圧下130〜135℃で蒸留し、無色液体としてW−4を得た。
工程C:37%水性ホルムアルデヒドの0℃水溶液(7.2g、88.7ミリモル)(10%水性NaOHでpH〜8に調節)にW−4(10g、62.9ミリモル)を滴下した。0℃で10分間攪拌した後、メタノール7.4mlを一回で添加した。炭酸カリウム(4.9g)を混合物に添加することにより水相を吸収した。混合物を1時間0℃で攪拌し、次に水相を傾斜し、更に2.5gの炭酸カリウムを添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。エーテルを混合物に添加し、溶液を炭酸カリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下で10℃で濃縮した。残渣物を減圧下(〜20mmHg)で蒸留し、W−5を得た。
工程D:ジクロロメタン(20ml)中のW−2(0.6g、3.33ミリモル)及びW−5(2.03g、9.99ミリモル)の溶液に、TFA(2.2g、19ミリモル)を滴下した。混合物を80℃に加温し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣物を飽和NaHCO3でクエンチングし、水層をEtOAc(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜4%メタノール)で精製し、生成物W−6を得た。
工程E:化合物W−6(3.0g、10.7ミリモル)を6時間周囲温度においてTHF−H2O(1:1,10.6ml)中LiOH・H2O(1.35g、32.1ミリモル)で処理した。次に混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水層をジクロロメタン(2x)で抽出した。水層を1M塩酸でpH〜4まで酸性化し、EtOAc(4x)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、W−7である1−t−ブチル−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸を得た。1HNMR (400MHz, MeOD, ppm)δ: 8.35−8.36 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.43−7.51 (m, 2H), 3.81−3.84 (m, 1H), 3.47−3.55 (m, 2H), 3.27−3.36 (m, 2H), 3.14−3.17(m, 1H), 1.43 (s, 9H).
工程F:N,N−ジメチルホルムミド(100ml)中のW−7(4.0g、15.0ミリモル)及びNaOH(0.9g、15.5ミリモル)の懸濁液を10分間攪拌し、次にベンジルブロミド(3.56ml、30ミリモル)を添加した。混合物を15時間攪拌し、次にEtOAcで希釈し、水(3x)で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して得られたトランスラセミ混合物をキラルHPLCで分離することによりW−8E1及びW−8E2を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3, ppm)δ: 8.38−8.39 (d, J= 4.0Hz, 1H), 7.17−7.32 (m, 7H), 5.07−45.09 (q, 2H), 3.74−3.77 (q, 1H), 3.44−3.46 (q, 1H), 3.13−3.20 (m, 3H), 2.85−2.88 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
工程G:THF(20ml)中の化合物W−8E1(0.9g、2.53ミリモル)をPd/C(0.1g)触媒を用いて室温常圧下に水素化した。一晩攪拌した後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させて標的化合物W−7E1を得た。1HNMR (400MHz, MeOD, ppm)δ: 8.44−8.45(d, J= 3.6Hz, 1H), 7.48−7.55 (m, 2H), 3.90−4.00 (q, 1H), 3.62−3.77 (m, 4H), 3.18−3.20 (q, 1H), 1.43 (s, 9H).
工程B:工程Aの生成物X−3のラセミ混合物をヘキサン中30%エタノールを用いたキラルADカラムにより2種の単独エナンチオマーに分離し、X−3E1(ヘキサン中30%エタノールを用いたキラルAD−Hカラム上でRT=15.8分)及びX−3E2(ヘキサン中30%エタノールを用いたキラルAD−Hカラム上でRT=18.0分)を得た。
工程C:25ml容の1首丸底フラスコにX−3E1(300mg、0.768ミリモル)及び1,2−ジクロロエタン(3ml)を投入した。次に1−クロロエチルクロロギ酸エステル(220mg、1.537ミリモル)を添加し、得られた混合物を6時間90℃に加熱した。室温に冷却した後、メタノール(2ml)を添加し、得られた混合物を30分間85℃に加熱した。次に混合物を濃縮し、トルエンと共に3回共蒸発させ、得られた生成物X−4E1(m/z(ES)(M+H)+=301)を更に精製することなく次の工程において直接使用した。
工程D:25ml容の1首丸底フラスコにX−4E1(0.231g、0.769ミリモル)、テトラヒドロ−4−ピラノン(0.385g、3.846ミリモル)、塩化メチレン(6ml)、分子篩4A(1g)を投入した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.304g、6.153ミリモル)を添加し、混合物を72時間室温で攪拌した。次に混合物をセライトの薄層を通して濾過し、酢酸エチル(4x5ml)で洗浄した。次に濾液を水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(シリカゲル40g、ヘキサン中0〜50%酢酸エチル、次いでCH2Cl2中5%MeOH)で精製し、油状物として生成物X−5E1(m/z(ES)(M+H)+=385)を得た。
工程Dと同じ手順を用いて、X−5E2(m/z(ES)(M+H)+=385)調製した。
工程E:25ml容の1首丸底フラスコにX−5E1(0.211g、0.549モル)、EtOAc(4ml)及びPd/C(10%、60mg)を投入した。系を真空化し、水素を4回再充填し、そして次に反応混合物を一晩15時間水素雰囲気下に攪拌した。次に混合物をセライトの薄層を通して濾過し、酢酸エチル(3x4ml)で洗浄し、濃縮して生成物X−5E1(m/z(ES)(M+H)+=295)を得た。
工程B:MeOH(150ml)中の化合物l−2(9.9g、53ミリモル)の溶液に5分に亘り硫酸(10ml)を滴下した。得られた反応混合物を3時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して得られた残渣物をCH2Cl2(200ml)と水(100ml)との間に分配した。水層が中性(pH=7)となるまでNaHCO3を添加した。層を分離させ、水層をCH2Cl2(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた白色固体生成物l−3(m/z(ES)(M+H)+=202)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:メチル5−クロロ−2−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボキシレート1−3(10.32g、51.2ミリモル)、塩化メチレン(50mL)、DMAP(0.625g、5.12ミリモル)及びトリエチルアミン(6.21g、614ミリモル)の混合物を−78℃に冷却した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(16.90g、59.89ミリモル)を5分に亘り滴下した。得られた反応混合物を30分間−78℃で攪拌し、次に0℃まで戻し、2時間攪拌した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ込んだ。得られた有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x50mL)により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(65M、ヘキサン中の0〜10%酢酸エチル)により精製し、白色固体生成物1−4(m/z(ES)(M+H)+=334)を得た。
工程D:化合物C−4(13.9g、41.7ミリモル)、t−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル1−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(13.6g、44ミリモル、Rohr,M;等Heterocycles 1996,43,2131に記載の通り調製)、炭酸ナトリウム(13.25g、0.125モル)、H2O(40mL)及びDMF(120mL)の混合物にPdCl2(dppf)(1.07g、1.46ミリモル)を添加した。反応混合物を15時間80℃で加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水により洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0%〜20%酢酸エチル)により精製し、白色固体生成物1−5(m/z(ES)(M+H)+=367)を得た。
工程E:化合物1−5(10.9g、29.8ミリモル)、MeOH(47mL)及びNaOH(5N、H2O31mL中の6.55g)の混合物を1時間60℃に加熱した。次に反応混合物を半分の量まで濃縮した。混合物を濃塩酸でpH=2に酸性化した後、混合物を酢酸エチル(3x35mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた白色固体生成物1−6(m/z(ES)(M+H)+=353)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程F:CH3CN(30mL)及びNaHCO3(飽和、150mL)を加えた化合物1−6(4.38g、12.4ミリモル)の溶液に、水(60mL)中のI2(4.09g、16.02ミリモル)及びKI(10.29g、62.01ミリモル)の溶液を30分に亘り滴下した。得られた混合物を18時間室温で攪拌し、次に酢酸エチル(600mL)、次いでNaS2O4(15%、60mL)を添加した。混合物を20分間攪拌し、次に有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた白色固体生成物1−7(m/z(ES)(M+H)+=479)を次の工程において直接使用した。
工程G:化合物1−7(500g、10.44ミリモル)、AIBN(0.086g、0.55ミリモル)及びトルエン(40mL)の混合物を80℃に加熱し、Bu3SnH(9.00g、20.9ミリモル)を滴下しながら攪拌した。次に混合物を3時間80℃のオイルバス中で加熱し、次に濃縮した。得られた残渣物をMPLC(65M、20カラム容量のヘキサン中の0〜25%酢酸エチル)により精製し、白色固体生成物1−8(m/z(ES)(M+H)+=353)を得た。
工程H:化合物1−8(3.32g、9.41ミリモル)及びトルエン(10mL)の溶液を−78℃に冷却し、次にトルエン中のDIBALの溶液(1M、21.64ミリモル)を20分に亘り滴下した。反応混合物を2時間−78℃で攪拌し、次にメタノール(1mL)次いで水(20mL)及びNaOH(5N、6mL)を添加してクエンチングした。反応混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体生成物1−9(m/z(ES)(M+H)+=355)を得た。
工程I:1−9(0.402g、1.13ミリモル)、塩化メチレン(5mL)及びTEA(0.344g、3.40ミリモル)の混合物に、1分に亘り塩化メタンスルホニル(0.195g、1.70ミリモル)を滴下した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮し、高真空下に乾燥し、更に精製することなく次工程において使用した。
工程J:THF(6mL)溶液を−78℃に冷却し、LDA(THF/トルエン中の2.0M、4.6mL、10.2ミリモル)を添加し、次いでイソブチルニトリル(0.782g、11.32ミリモル)を5分に亘り滴下した。反応混合物を30分間−78℃で攪拌し、次にTHF(6mL)中の1−10(0.490g、1.13ミリモル)の溶液を5分に亘り滴下した。得られた反応混合物を1時間−78℃で攪拌し、次に飽和NH4Cl(5mL)でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(25S、ヘキサン中の10〜25%酢酸エチル)により精製し、生成物1−11(m/z(ES)(M+H)+=406)を得た。
工程K:2つの個別のエナンチオマー1−11E1及び1−11E2を得るためのエナンチオマー混合物1−11のキラル分離は、溶離溶媒としてヘプタン中の2%EtOHを用いた分取キラルADカラムを使用して行われ、1−11E1(10.31分、キラルAD−Hカラム上のヘプタン中の4%EtOH、m/z(ES)(M+H)+=406)及び1−11E2(31.13分、キラルAD−Hカラム上のヘプタン中の4%EtOH、m/z(ES)(M+H)+=406)を得た。
工程L:メタノール(1mL)中の化合物1−11E1(0.020g、0.049ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣物をトルエンで3回共沸し、化合物1−12E1(m/z(ES)(M+H)+=306)を得た。
工程M:化合物1−12E1(0.049ミリモル)、酸R−1(0.014g、0.049ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.032g、0.246ミリモル)の混合物にHOAT(0.007g、0.049ミリモル)及びHATU(0.026g、0.069ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮し、残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物1−13E1のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=571)を得た。
工程N:実施例1、工程Lの手順と同様の手順を使用して、1−12E2(m/z(ES)(M+H)+=306)を調製した。
工程O:実施例1、工程Mの手順と同様の手順を使用して、1−13E2(m/z(ES)(M+H)+=571)を調製した。
工程B:化合物10−2(9.10g、21.46ミリモル)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を1時間120℃のオイルバス中で加熱した。室温に冷却後、過剰のDMF−DMAをロータリーエバポレーターにより除去し、残渣物をトルエンで3回共沸することにより乾燥し、得られた粘着性の油状生成物10−3(m/z(ES)(M+H)+=449)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:化合物10−3(10.28g、21.47ミリモル)及びHOAc(50mL)の混合物を0℃に冷却し、次にメチルヒドラジン(1.088g、23.61ミリモル)を激しく攪拌しながら1分間滴下した。得られた反応混合物を1時間95℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、得られた残渣物を酢酸エチル(200mL)と飽和NaHCO3(100mL)の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次に得られた残渣物をMPLC(65Mカラム、ヘキサン中の0〜60%酢酸エチル)により精製し、化合物10−4a(酢酸エチル:ヘキサン=3:2によりRf=0.4、m/z(ES)(M+H)+=462)及び化合物10−4b(酢酸エチル:ヘキサン=3:2によりRf=0.15、m/z(ES)(M+H)+=462)を得た。
工程D:化合物10−4aのエナンチオマー混合物をヘプタン中の50%IPA中に溶解し、ChiralPakADカラム上にロードし、ヘプタン中の7%EtOHで溶離し、2つのエナンチオマー、10−4aE1(キラルADカラム上のヘプタン中の7%EtOHによりRT=15.40分、m/z(ES)(M+H)+=462)及び10−4aE2(キラルADカラム上のヘプタン中の7%EtOHによりRT=22.12分、m/z(ES)(M+H)+=462)を得た。
工程E:メタノール(1mL)中の化合物10−4aE1(0.016g、0.035ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物10−5aE1(m/z(ES)(M+H)+=362)を得た。
工程F:化合物10−5aE1(0.035ミリモル)、酸P−9(0.016g、0.045ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.022g、0.173ミリモル)の混合物にHOAT(0.005g、0.035ミリモル)及びHATU(0.018g、0.048ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中アセトニトリル20%〜80%)により精製し、化合物10−6aE1のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=659)を得た。
工程G:工程Eと同様の手順を10−5aE2(m/z(ES)(M+H)+=362)の調製に対して適用した。
工程H:工程Fと同様の手順を10−6E2(m/z(ES)(M+H)+=659)の調製に対して適用した。
工程B:化合物32−2のエナンチオマー混合物を溶離剤としてヘプタン中の0.5%IPAを使用したキラルADカラムを用いて個別のエナンチオマーに分離させ、エナンチオマー32−2E1(保持時間7.73分を有するキラルADカラム、ヘプタン中の3%IPA)及びエナンチオマー32−2E2(保持時間10.89分を有するキラルADカラム、ヘプタン中の3%IPA)を得た。
工程C:メタノール(3mL)中の化合物32−2E1(0.312g、0.711ミリモル)の混合物にNaOH(5N、1mL)を滴下した。得られた反応混合物を30分間室温で攪拌し、次に追加のNaOH(5N、1mL)を添加し、反応混合物を3時間40℃のオイルバス中に加熱した。混合物をロータリーエバポレーターにより、半分の量まで濃縮した。得られた残渣物を水(5mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈し、混合物をHCl(12N、900uL)でPH=2まで酸性化した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物32−3E1(m/z(ES)(M+H)+=425)を得た。実施例32、工程Cの手順を使用して32−3E2(m/z(ES)(M+H)+=425)を調製してよい。
工程D:化合物32−3E1(0.234g、0.551ミリモル)、トルエン(2mL)及びTEA(0.167g、1.65ミリモル)の混合物にアジ化ジフェニルホスホニル(DPPA、0.227g、0.826ミリモル)を添加した。反応混合物を30分間80℃で加熱し、次にTMS−エタノール(0.195g、1.652ミリモル)を1分に亘り滴下した。次に得られた反応混合物を15時間80℃に加熱し、室温に冷却し、水(4mL)の添加によりクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(25秒、ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)により精製し、化合物32−4E1(m/z(ES)(M+H)+=541)を得た。実施例32、工程Dの手順を使用して32−4E2(m/z(ES)(M+H)+=541)を調製した。
工程E:化合物32−4E1(0.290g、0.537ミリモル)及びTHF(2mL)の混合物に、THF中のTBAFの溶液(1M、2mL)を3分に亘り滴下した。得られた反応混合物を3時間室温で攪拌し、次に水(4mL)及び酢酸エチル(4mL)でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x5mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた化合物32−5E1(m/z(ES)(M+H)+=396)を次の工程において使用した。実施例32、工程Eの手順を使用して32−5E2(m/z(ES)(M+H)+=396)を調製した。
工程F:CH2Cl2(2mL)及びTEA(0.163g、1.61ミリモル)中の化合物32−5E1(0.537ミリモル)の混合物に塩化アセチル(0.063g、10.805ミリモル)を1分に亘り滴下した。得られた混合物を1時間室温に攪拌し、次に水(2mL)でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(3mL)、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(12M、ヘキサン中の0〜50%酢酸エチル)により精製し、化合物32−6E1(酢酸エチル:ヘキサン=2:3によりRf=0.2、m/z(ES)(M+H)+=438)を得た。実施例32、工程Fの手順を使用して32−6E2(m/z(ES)(M+H)+=438)を調製した。
工程G:メタノール(1mL)中の化合物32−6E1(0.031g、0.071ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物32−7E1(m/z(ES)(M+H)+=338)を得た。実施例32、工程Gの手順を使用して32−7E2(m/z(ES)(M+H)+=338)を調製した。
工程H:化合物32−7E1(0.071ミリモル)、酸R−1(0.022g、0.078ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.046g、0.354ミリモル)の混合物にHOAT(0.010g、0.071ミリモル)及びHATU(0.038g、0.099ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)を介して精製し、化合物32−8D1のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=603)を得た。実施例32、工程Hの手順を使用して32−8D2(m/z(ES)(M+H)+=603)を調製した。
工程B:メタノール(1mL)中の化合物34−2E1(0.024g、0.055ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物34−3E1(m/z(ES)(M+H)+=338)を得た。
工程C:化合物34−3E1(0.055ミリモル)、酸R−1(0.017g、0.060ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.035g、0.274ミリモル)の混合物にHOAT(0.007g、0.055ミリモル)及びHATU(0.029g、0.077ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物34−4D1のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=603)を得た。
実施例34に記載した手順と類似の手順及び適切な試薬により、以下の化合物を調製した。
工程B:THF:H2O(4:1、1:0.25mL)中の化合物40−2E1(0.037g、0.066ミリモル)の溶液にt−ブタノール中のOsO4の溶液(2.4%、0.001g)を添加した。得られた混合物を1時間攪拌し、次に水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液(0.071g、1mL中の0.331ミリモル)を2分に亘り滴下した。得られた反応混合物を15時間室温で攪拌し、次に飽和NaHCO3(3mL)及びNa2S2O3(15%、3mL)の混合物でクエンチングした。反応混合物を酢酸エチル(3x5mL)で抽出し、水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた化合物40−3E1(m/z(ES)(M+H)+=561)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:化合物40−3E1(0.066ミリモル)、メチル−4−ピラニルアミンHCl塩(0.079g、0.529ミリモル)、CH2Cl2及びTEA(0.067g、0.661ミリモル)の混合物を30分間攪拌し、次に新しく活性化した粉末の分子篩4A(0.2g)、次いでナトリウムトリアセチルオキシボロヒドリド(0.112g、0.529ミリモル)を添加した。反応混合物を15時間室温で攪拌し、次にメタノール(5mL)により希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x10mL)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をRP−HPLC(YMC逆相カラム、水中の20〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物40−4E1のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=659)を得た。
実施例40に記載した手順と類似の手順及び適切な試薬により、以下の化合物を調製した。
工程B:メタノール(1mL)中の化合物55−2a(0.020g、0.053ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の溶液を30分間40℃で攪拌した。混合物を濃縮し、残渣物を3回トルエンで共沸し、55−3a(m/z(ES)(M+H)+=276)を得た。化合物55−2bを出発物質として工程Bに従い化合物55−3b(m/z(ES)(M+H)+=276)を調製した。
工程C:化合物55−3a(0.053ミリモル)、酸R−1(0.017g、0.059ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.034g、0.272ミリモル)の混合物にHOAT(0.007g、0.055ミリモル)及びHATU(0.024g、0.064ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮して残渣物を得た。残渣物をメタノール(1mL)に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物55−4aのTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=541)を得た。化合物55−3bから出発して工程Cに従い化合物55−4b(m/z(ES)(M+H)+=541)を調製した。
工程B:化合物56−2(0.132g、0.333ミリモル)、CH2Cl2(1mL)及びTMSCN(0.049g、0.499ミリモル)の混合物を氷水バス中に0℃で冷却し、次いで三ふっ化ホウ素エーテラート(0.005g、0.033ミリモル)を1分に亘り滴下した。得られた反応混合物を20分間0℃で攪拌し、次に濃縮し、得られた残渣物をMPLC(12M、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチル)により精製し、化合物56−3(m/z(ES)(M+H)+=364)を得た。
工程C:密封試験管中の化合物56−3(0.051g、0.140ミリモル)、アジ化ナトリウム(0.109g、1.68ミリモル)、塩化アンモニウム(0.090g、1.68ミリモル)及びDMF(1mL)の混合物を10分間100℃でマイクロ波照射に曝露した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、1NHClでpH=4に中和し、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた生成物56−4(m/z(ES)(M+H)+=407)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程D:塩化メチレン(1.5mL)中の化合物56−3(0.030g、0.082ミリモル)の混合物を氷水中に0℃で冷却した。三ふっ化ホウ素エーテラート(3当量)を滴下し、得られた反応混合物を30分間0℃で攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(3mL)でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を塩化メチレン(3x3mL)により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して、遊離アミンを得た。遊離アミン、酸R−1及びヒューニッヒ塩基(0.053g、0.412ミリモル)の混合物にHATU(0.038g、0.099ミリモル)及びHOAT(0.011g、0.082ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮して残渣物を得た。残渣物をメタノール(1mL)に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物56−5のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=529)を得た。
工程E:工程Dの手順と類似の手順を使用し、化合物56−4を出発物質として、化合物56−6のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=571)を得た。
工程B:50mLの密封容器に、化合物57−2E1(0.057g、0.13ミリモル)及びオルト酢酸トリエチル(1.5mL)を投入した。次に容器を窒素でフラッシュし、ねじぶたで密封し、3時間145℃のオイルバス中で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(20mL)とNaHCO3(飽和、10mL)の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して残渣物を得た。残渣物を分取TLCにより精製し、白色固体として生成物57−3E1(酢酸エチル:ヘキサン=2:3によりRf=0.2、m/z(ES)(M+H)+=463)を得た。
工程C:化合物57−3E1(0.02g、0.043ミリモル)を30分間室温でジオキサン中の4NHCl(1mL)で処理した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣物をトルエンで3回共沸し、化合物57−4E1(m/z(ES)(M+H)+=363)を得た。
工程D:化合物57−4E1(0.043ミリモル)、塩化メチレン(1mL)、酸R−1(0.015g、0.048ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.016g、0.13ミリモル)の混合物を全ての固体が溶解するまで攪拌した。次にHOAT(0.065g、0.048ミリモル)及びHATU(0.02g、0.052ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を2時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物57−5E1のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=628)を得た。
工程B:60−2のラセミ混合物をヘプタン中の7%エタノールを使用し、キラルADカラムを使用して分離させ、生成物60−2E1(100%ee、ヘプタン中の7%エタノールを使用したキラルADカラムによりRt=17.4分)及び60−2E2(100%ee、ヘプタン中の7%エタノールを使用したキラルADカラムによりRt=22.3分)を得た。
工程C:メタノール(1mL)中の化合物60−2E1(0.016g、0.035ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、得られた残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物60−4Eを得た。
工程D:化合物60−4E1(0.035ミリモル)、酸P−9(0.016g、0.045ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.022g、0.173ミリモル)の混合物に、HOAT(0.005g、0.035ミリモル)及びHATU(0.018g、0.048ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、TFA塩として化合物60−5D1(m/z(ES)(M+H)+=673)を得た。
工程B:工程Aにおける64−2のラセミ混合物をヘプタン中の7%エタノールを使用したキラルADカラムを用いて分離させ、生成物64−2E1(100%ee、ヘプタン中の7%エタノールを使用したキラルADカラムによりRt=)及び64−2E2(100%ee、ヘプタン中の7%エタノールを使用したキラルADカラムによりRt=)を得た。
工程C:メタノール(1mL)中の化合物64−2E1(0.022g、0.049ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、得られた残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物64−3E1を得た。
工程D:化合物64−3E1(0.049ミリモル)、酸P−9(0.022g、0.064ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.031g、0.245ミリモル)の混合物に、HOAT(0.007g、0.049ミリモル)及びHATU(0.022g、0.059ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、TFA塩として化合物64−4D1(m/z(ES)(M+H)+=645)を得た。
工程E:工程Cの手順と同様の手順を、64−3E2(m/z(ES)(M+H)+=348)の調製のために使用した。
工程F:工程Dの手順と同様の手順を、64−4D2(m/z(ES)(M+H)+=645)の調製のために使用した。
工程B:25mLの丸底フラスコに65−2E1(99mg、0.218ミリモル)、無水アセトニトリル(2mL)、アセチルヒドラジド(52mg、0.872ミリモル)次いで酢酸水銀(264mg、0.829ミリモル)を投入した。次に、得られた反応混合物を2日間室温で攪拌し、次にシリンジを通して濾過し、アセトニトリル(3x2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣物を分取TLC(2000μm、酢酸エチル:ヘキサン=3:2)により精製し、生成物65−3−E1(酢酸エチル:ヘキサン=3:2によりRf=0.1、m/z(ES)(M+H)+=462)を得た。
工程C:メタノール(1mL)中の化合物65−3E1(0.025g、0.054ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、得られた残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物65−4E1を得た。
工程D:化合物65−4E1(0.054ミリモル)、酸P−9(0.021g、0.060ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.035g、0.271ミリモル)の混合物にHOAT(0.008g、0.060ミリモル)及びHATU(0.025g、0.065ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物65−5D1のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=659)を得た。
工程B:乾燥1首丸底フラスコに無水メタノール中のMeONa(26.5g、49ミリモル)(250mL、アイスバス冷却及び攪拌下に無水メタノールにナトリウム金属をゆっくり添加することで新たに調製)とともに67−2(28g、90ミリモル)を投入した。混合物を全ての固体が溶解するまで攪拌し、次に3時間窒素雰囲気下に還流下に加熱した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣物をアイスバス中で濃塩酸(200mL)中に溶解した。次に得られた反応混合物を2時間100℃で加熱した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した後、残渣物を水層塩基性(pH〜8)を保持しながら酢酸エチルと飽和NaHCO3の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x100mL)により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜30%酢酸エチル)により精製し、白色固体として生成物67−3を得た。
工程C:ベンゼン(150mL)中のt−ブチルジメチルクロロシラン(14.9g、99.1ミリモル)及び化合物67−3(15g、82.6ミリモル)の溶液にDBU(16.4g、107.4ミリモル)を添加した。得られた混合物を2時間室温で攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%酢酸エチル)により精製し、生成物67−4を得た。
工程D:乾燥1首丸底フラスコにHMDS(23g、143.8ミリモル)及び乾燥THF(150mL)を投入し、0℃に冷却した。n−BuLi58mL(ヘキサン中2.5M)を添加し、混合物を1時間0℃で攪拌した。次にTHF(30mL)中の67−4 17gを添加し、混合物を1時間攪拌し、次いでTHF(20mL)中のt−ブチルビス(2−クロロエチル)カルバメート21gを添加した。得られた混合物をゆっくり室温に戻し、1夜攪拌した。混合物に水(50mL)を添加した。有機層を分離させ、水相を酢酸エチル(3x50mL)により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた生成物67−5を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程E:乾燥THF中の67−5(22.5g、48.4ミリモル)の溶液に、室温でTBAF(19.0g、72.6ミリモル)を添加し、得られた混合物を1夜攪拌した。次に混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として生成物67−6を得た。
工程F:THF(30mL)中のホウ素ジエチルアニリン錯体(3.02g、18.55ミリモル)及び(R)−MeCBS(0.773mL、1M)の溶液に40℃で、THF(30mL)中の67−6(5.42g、15.46ミリモル)の溶液をシリンジ滴下口を介して20分かけて滴下した。次に得られた反応混合物を2時間40℃、次に室温で1夜攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、メタノール(5mL)をゆっくり添加することによりクエンチングし、次に水(50mL)で希釈した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(シリカゲル120g、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチル)により精製し、白色固体として生成物67−7(酢酸エチル:ヘキサン=1:4によりRf=0.15、m/z(ES)(M+H)+=353;99%ee)を得た。
工程G:500mLの1首丸底フラスコに67−7(5.17g、14.65ミリモル)及びTHF(30mL)を投入した。反応混合物を−15℃に冷却し、イソブチルニトリル(3.04g、44.0ミリモル)及び塩化ジエチルホスホリル(3.79g、21.98ミリモル)を添加した。次に、
THF中(1M)中LiHMDSの溶液(65.9ml)をシリンジを通して20分に亘り滴下し、混合物をー15℃で1時間攪拌した。水(30ml)により反応をクエンチングした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をMPLC(120g、ヘキサン中0−40%酢酸エチル)により精製し、白色固体として生成物67−8(酢酸エチル:ヘキサン=1:4によりRf=0.15、m/z(ES)(M+H)+=404;94%ee)を得た。
工程H:メタノール(1mL)中の化合物67−8(0.039g、0.097ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物67−9(m/z(ES)(M+H)+=303)を得た。
工程I:化合物67−9(0.097ミリモル)、酸R−1(0.030g、0.106ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.062g、0.483ミリモル)の混合物に、HOAT(0.014g、0.106ミリモル)及びHATU(0.044g、0.116ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物67−10のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=569)を得た。
実施例67に記載の手順と同様の手順に従い、適切な試薬を使用して、以下の化合物を調製した:
工程B:500mLの1首丸底フラスコに75−2(5.6g、13.27ミリモル)及びDMF−DMA(15.81g、133ミリモル)を投入した。フラスコを窒素でフラッシュし、得られた反応混合物を窒素下に1時間120℃でオイルバス中で加熱した。室温に冷却後、過剰のDMF−DMAをロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残渣物を3回トルエンで共沸することにより乾燥した。粗製75−3を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:500mLの1首丸底フラスコに75−3(6.33g、13.27ミリモル)及び酢酸(30mL)を投入した。混合物を氷水バス中で0℃に冷却し、メチルヒドラジン(1.222g、26.54ミリモル)を2分に亘り滴下した。得られた反応混合物を1時間95℃まで徐々に加熱した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。次に得られた残渣物を酢酸エチル(100ml)及び飽和NaHCO3(60mL)の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残渣物をMPLC(シリカゲル120g、ヘキサン中の20〜60%酢酸エチル)により精製し、泡状固体として生成物75−4(酢酸エチル:ヘキサン=2:3によりRf=0.2、85%ee、ヘプタン中の10%EtOHによりキラルAD−Hカラム上にRt=9.4分、m/z(ES)(M+H)+=460、これは後にキラルHPLCで100%eeに向上された)
工程D:メタノール(1mL)中の化合物75−4(0.020g、0.043ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物75−5(m/z(ES)(M+H)+=360)を得た。
工程E:化合物75−5(0.043ミリモル)、酸P−9(0.018g、0.052ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.028g、0.217ミリモル)の混合物にHOAT(0.007g、0.048ミリモル)及びHATU(0.020g、0.052ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物75−6のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=657)を得た。
実施例75に記載の手順と同様の手順に従い、適切な試薬を使用して、以下の化合物を調製した:
実施例32及び65の手順に従い、化合物84−3を調製した(m/z(ES)(M+H)+=657)。
工程C:メタノール(1mL)中の化合物85−2(0.035g、0.078ミリモル)及び濃塩酸(0.5mL)の混合物を30分間40℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を3回トルエンで共沸し、化合物85−3(m/z(ES)(M+H)+=347)を得た。
工程E:化合物85−3(0.078ミリモル)、酸P−9(0.039g、0.110ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.051g、0.392ミリモル)の混合物にHOAT(0.011g、0.078ミリモル)及びHATU(0.036g、0.094ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール(1mL)中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、化合物85−4のTFA塩(m/z(ES)(M+H)+=644)を得た。
工程B:25mLの1首丸底フラスコに86−2(0.130g、0.223ミリモル)及びTHF/H2O(1.5/1.5mL)、次いで四酸化オスミウム(0.15mL、1M)を投入した。混合物を30分間室温で攪拌した。次に過ヨウ素酸ナトリウム溶液(0.248g、1.15ミリモル)を滴下した。得られた混合物を2時間室温で攪拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3溶液でクエンチングし、20分間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた生成物86−3(m/z(ES)(M+H)+=585)を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程C:25mLの丸底フラスコに86−3(0.022g、0.038ミリモル)、塩化メチレン(2mL)、N−メチル−N−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミン(0.009g、0.56ミリモル)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.032g、0.15ミリモル)、分子篩(20mg)及びトリエチルアミン(0.019g、0.188ミリモル)を投入した。混合物を12時間室温で攪拌した。反応混合物をMeOHでクエンチングし、20分間攪拌し、次に濾過し、濃縮した。得られた残渣物をRP HPLC(YMCカラム、水中の20%〜80%アセトニトリル)により精製し、TFA塩として生成物86−4(m/z(ES)(M+H)+=683)を得た。
実施例86に記載の手順と同様の手順に従い、適切な試薬及び出発物質を使用して、以下の化合物を調製した:
マウスL−又はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において発現されたクローニングされたヒトMCRへの125I−NDP−アルファ−MSHの結合の拮抗阻害剤を同定するために膜結合試験を用いた。
メラノコルチン受容体を発現する細胞系統を以下の組成、即ち:1LDulbeccoModified Eagles Medium(DMEM)+4.5gL−グルコース、25mMHepes、ピルビン酸ナトリウム非含有(Gibco/BRl);10%熱不活性化ウシ胎仔血清(Sigma)100ml;10,000単位/mlのペニシリンおよび10,000μg/mlストレプトマイシン(Gibco/BRl)10ml;200mML−グルタミン(Gibco/BRl)10ml;1mg/mlゲネチシン(G418)(Gibco/BRl)の選択培地の入ったT−180フラスコ内で生育させた。細胞を所望の細胞密度及び細胞数が得られるまでCO2及び湿度制御下37℃で成育させた。
培地を廃棄し、酵素非含有の解離培地(Specialty Media Inc.)10mL/単層を添加した。細胞を10分間、又はフラスコに手動で衝撃を加えた場合に細胞が剥離するようになるまで、37℃でインキュベートした。
細胞を200mL容の遠心分離管に採取し、10分間4℃で1000rpmにおいて回転させた。上澄みを廃棄し、細胞を以下の組成:10mMTrispH7.2−7.4;4μg/mlロイペプチン(Sigma);10μMホスホルアミドン(Boehringer Mannheim);40μg/mlバシトラシン(Sigma);5μg/mlアプロチニン(Sigma);10mMペファブロック(Boehringer Mannheim)を有する5mL/単層の膜調製緩衝液中に再懸濁した。細胞をモーター駆動のダウンス(Talboyセッテイング40)により10工程で均質化し、そしてホモジネートを15分間4℃で6,000rpmで遠心分離した。
ペレットを0.2mL/単層の膜調製緩衝液中に再懸濁し、一定量を試験管にいれ(500〜1000μL/試験管)、そして液体窒素中で急速凍結し、−80℃で保存した。
被験化合物又は未標識のNDP−α−MSHを終末濃度が1μMとなるように膜結合緩衝液100mLに添加した。膜結合緩衝液は以下の組成、即ち:50mMTrispH7.2;2mMCaCl2;1mMMgCl2;5mMKCl;0.2%BSA;4μg/mlロイペプチン(SIGMA);10μMホスホルアミドン(Boehringer Mannheim);40μg/mlバシトラシン(SIGMA);5μg/mlアプロチニン(SIGMA);及び10mMペファブロック(Boehringer Mannheim)を有するものとした。10〜40μgの膜タンパクを含有する膜結合緩衝液100μLを添加し、次に100μM125I−NDP−α−MSHを100pMの終末濃度となるように添加した。得られた混合物を短時間ボルテックスし、そして振とうしながら室温で90〜120分間インキュベートした。
混合物をPackard Unifilter96―GF/Cフィルター及び0.1%ポリエチレンイミン(Sigma)を用いてPackard Microplate196フィルター装置で濾過した。以下の組成、50mMTris−HClpH7.2及び20mMNaClを有する室温のフィルター洗浄液を用いてフィルターを洗浄(ウェル当たり合計10mLで5回)した。フィルターを乾燥し、底部を密封し、50μLのPackard Microscint−20を各ウェルに添加した。上面を密封し、Packard Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。
アゴニストの薬効を測定するため、及び、メラノコルチン受容体アゴニストを拮抗剤から判別するために、細胞系の機能試験を開発した。
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞(例えばCHO−又はL−細胞又は他の真核生物の細胞)(例えばYang−YK;Ollmann−MM;Wilson−BD;Dickinson−C;Yamada−T;Barsh−GS;Gantz−I;Mol.Endocrinol.1997,11(3):274−80参照)をCa及びMg非含有ホスフェート緩衝食塩水(14190−136,Life Technologies, Gaithersburg,Md.)ですすぐことにより組織培養フラスコから解離させ、そして酵素非含有解離緩衝液(S−014−B,Specialty Media,Lavellette,N.J.)と共に37℃で5分間インキュベートした後に脱着させた。細胞を遠心分離により採取し、MHEPESpH7.5 10m、MgCl2 5mM、グルタミン1mM及びウシ血清アルブミン1mg/mlを添加したEarleの平衡塩類溶液(14015−069,Life Technologies,Gaithersburg,MD)中に再懸濁した。細胞を計数し、1〜5x106/mLとなるまで希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害剤3−イソブチル−1−メチルキサンチンを0.6mMとなるように細胞に添加した。
1.アゴニスト試験:被験化合物をDMSO中に希釈(10−5〜10−10M)し、化合物溶液0.1容量を細胞懸濁液0.9容量に添加し;DMSO終末濃度を1%とした。45分間室温でインキュベートした後、細胞を5分間100℃でインキュベートすることにより溶解させ、蓄積したcAMPを放出させた。cAMPはAmersham(Arlington Heights,IL)cAMP検出試験(RPA556)を用いて細胞溶解物の小区分において測定した。未知化合物に起因するcAMP生産の量を100%薬効を有する完全アゴニストとして定義されるアルファ−MSHに応答して生産されたcAMPの量と比較した。EC50は自身の最大水準の刺激と比較して半値全刺激をもたらす化合物濃度として定義される。ほぼ0%応答をもたらす化合物は機能試験の拮抗剤の様式において更に確認されるべき拮抗剤であると予測される。
2.拮抗剤試験:拮抗剤活性はアルファ−MSH又は何れかのアゴニストに応答したcAMP生産をブロックする化合物の能力として定義された。被験化合物の溶液及び受容体含有細胞の懸濁液を調製し、上記した通り混合し;混合物を15分間インキュベートし、そしてアルファ−MSHのEC50用量(約10nMアルファ−MSH)を細胞に添加した。試験は45分間で終了し、cAMPを上記した通り定量した。割合抑制は被験化合物の存在下に生産されたcAMPの量を非存在下に生産されたものと比較することにより調べた。拮抗剤はそれ自体アゴニスト様応答をもたらさない化合物として定義され、そしてアゴニストと組み合わせられると化合物はアゴニスト誘導性応答を抑制しなければならない。
実施例1〜100の化合物を包含する本発明の化合物を試験し、そして10μMより低値のIC50でメラノコルチン−4受容体に結合することがわかった。実施例1〜100の化合物を包含する本発明のアゴニスト化合物はまた機能試験においても試験し、そして5μMより低値のEC50でメラノコルチン−4受容体を活性化することが解った。
本発明の拮抗剤化合物を機能試験において試験し、そして一般的に5%未満の薬効でメラノコルチン−4受容体を活性化せず、そして一般的に10μM未満の拮抗剤試験によるIC50を有することが解った。
1)ラットにおける摂食及び体重。Sprague Dawleyラットに消灯サイクル(12時間)の開始前1時間に被験化合物を投与する。摂食は投薬後の朝に予め計量した飼料の残存量を測定するか、又は、各ラットの飼料をコンピューター監視下の天秤上に置くコンピューター化されたシステムを用いることにより調べる。化合物投与16時間後に対する累積摂食を測定する。一部の場合においては、摂食測定は2週間もの長期に亘り続ける。体重は毎日測定し;一部の場合においては、肥満度をDEXAスキャン分析により測定し、組織重量及び血漿中薬剤濃度を測定する。動物には多くの投与経路で投薬することができる。投与経路は静脈内(IV)、腹腔内(IP)、皮下(SC)及び脳室内(ICV)を包含する。
本発明の肥満及び肥満関連障害を治療するために有用な化合物は、プラセボと相対比較して、少なくとも20%摂食を急性に低減、及び/又は、少なくとも4%まで2週間の期間内に体重を減少させる。
2)食餌性肥満マウスにおける摂食
高脂肪食餌(30〜60%脂肪カロリー)で飼育した雄性C57/B16Jマウスに1〜30日間被験化合物を投薬する。摂食及び体重を一晩、場合により毎日、30日間もの長期に渡り測定する。肥満に関連する生化学的なパラメーター、例えばレプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清中グルコース濃度及び薬物動態パラメーターを測定してよい。動物には多くの投与経路で投薬することができる。投与経路は静脈内(IV)、腹腔内(IP)、皮下(SC)及び脳室内(ICV)を包含する。肥満に関連する生化学的なパラメーター、例えばレプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清中グルコース濃度を測定する。
本発明の肥満及び肥満関連障害を治療するために有用な化合物はプラセボと相対比較して少なくとも4%体重を低減する。
雄性C57BL6マウスを麻酔し、頚動脈を露出させ、動脈血圧測定(MAP)の為に挿管する。ヘパリン添加食塩水を充填したPE10チューブに連結した30Gの針を動脈内に挿入し、定置する。このチューブを圧力変換器及び増幅器に連結し、1分間隔でデータを収集するPo−ne−mahソフトウエアを用いてコンピューターに連結したGould8チャンネルオシロスコープ上で直接MAPを測定する。30G針に連結した別のPE10ラインを化合物又はベヒクルの投与の為に頸静脈内に挿入する。海綿体神経及び陰茎本体を正中切開により露出させる。周囲の筋肉を焼灼し、除去することにより海綿体神経を目視可能とし、これは同側の骨盤神経節から発生し、そして前立腺の背面に位置する。ヘパリン添加食塩水を充填したPE10チューブに連結した別の30G針を脚近傍の海綿体の基部に挿入し、Gouldシステムに連結した。約5〜10mmHgの海綿内圧力(ICP)の僅かな増大が、このカニューレを海綿体内に挿入すると観察される。ヘパリン添加食塩水(200単位/mL)をカニューレを通してフラッシュすることによりカニューレの適切な設置を確保し、腫脹を誘発した。次に屈曲#5Dumont鉗子を用いて海綿体神経を単離し、変形固定位置双極性銀電極(Harvard Apparatus)上に置いた。電極をプラスチック内に格納することにより周囲組織の追加的刺激を伴うことなく神経を刺激できるようにする。電極を前進させ、極微操作装置により保持し、矩形波刺激装置に連結することにより刺激パラメーター範囲0.5〜6.0v、2〜16Hz、1ms、30秒において電気インパルスを送達した。電気刺激は刺激中は5分間隔で個々の動物に与えた。各時点において報告された応答は2刺激の平均を示す。ICP、MAP及びICP/MAP応答を実験持続期間中1秒間隔で連続的に記録した。
ICP、MAP及びICP/MAP比の測定値を分析し、応答を化合物又はベヒクルの存在下及び非存在下の神経刺激と比較した。モニタリングした各パラメーターにつき、2連の電気刺激により誘発された応答を平均し、平均値を比較の為に使用した。ベースライン10秒+刺激30秒+刺激後150秒の応答セグメントを用いて海綿体神経の電気刺激に応答したICPの変化を評価した。ICPに対する化合物投与の直接作用の評定のために、300秒の化合物投与前応答セグメントを化合物投与直後の匹敵するセグメントと比較した。
本発明の雄性機能不全の治療に有用な化合物はプラセボと相対比較して少なくとも15分間の期間、少なくとも25%まで、海綿内圧力を増大させる。
雌性の性的受容性に関連する齧歯類試験では脊柱前弯症の挙動モデル及び交尾活動の直接観察を使用する。雄性及び雌性のラットにおける性的興奮頂点を測定するための麻酔脊髄切断ラットにおける泌尿生殖器反射モデルも存在する。これら及び他の確立された」雌性機能不全動物モデルはMcKenna KE et al.,A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats,Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30):R1276−R1285,1991;McKenna KE et al.,Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats,Pharm.Bioch.Behav.,40:151−156,1991;及びTakahashi LK et al.,Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters,Brain Res.,359:194−207,1985に記載されている。
F.悪液質モデル
悪液質に関連する齧歯類試験では腫瘍由来細胞をマウスに注射する腫瘍悪液質モデルを使用する。1〜3週間の期間に渡り、移植マウスにおいて腫瘍を形成させ、成長させる。腫瘍担持マウスは低減した摂食及び低減した体重を示す。腫瘍担持マウスに効果的なMC4Rアゴニストを投与することにより、摂食は増大し、体重が増大する。悪液質のこの動物モデルはCone,R.D.et al,Role of the Central Melanocortin System in Cachexia,Cancer Research 61,1432−38,February15,2001に記載されている。
本発明の組成物の経口用組成物の特定の実施形態として、実施例10 5mgを十分微細分割された乳糖と共に製剤することによりOサイズの硬カプセルを充填するための総量580〜590mgが得られる。
本発明の化合物の経口用組成物の別の特定の実施形態として、実施例1 2.5mgを十分微細分割された乳糖と共に製剤することによりOサイズの硬カプセルを充填するための総量580〜590mgが得られる。
本発明をその特定の好ましい実施形態を参照しながら説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変化、変更及び置換をそこで行えることは当業者に公知である。例えば、上記した好ましい用量以外の有効用量は、吸収により生じる骨障害の重症度に関し、又は上記した本発明の化合物の他の適応症に関し、治療されるべき対象又は哺乳類の応答性の変動の結果として適用してよい。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は、現在の薬剤担体が存在するかどうか、並びに使用する製剤の型及び投与様式に従い、又はそれに応じて変動してよく、そしてそのような結果における予測される変動又は相違点は本発明の目的及び実施に従って意図されるものである。従って、本発明は添付請求項の範囲によってのみ限定され、そしてその請求項は合理的に広範に解釈されることを意図している。
Claims (24)
- 下記式I:
Aは窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ含有するヘテロアリール環であり、ここでAにおける炭素、窒素若しくは硫黄は無置換であるか、又はR4から選択される1〜2個の基で置換されており、
X及びYは一緒になって−C(R6)=C(R6)−を形成するか、又は、
X及びYの一方はC(R6)2であり、そして他方は下記:
(1)C(R6)2、
(2)N(R6)、
(3)C(O)、
(4)C=N(R6)、
(5)C=C(R6)2、
(6)酸素、
(7)硫黄、
(8)S(O)、及び、
(9)S(O)2、
からなる群より選択されるか、
又は、X及びYの一方はNR9であり、そして他方は下記:
(1)C(R6)2、
(2)C(O)、
(3)C=N(R6)、
(4)C=C(R6)2、
(5)S(O)、及び、
(6)S(O)2、
からなる群より選択されるか、
又は、X及びYの一方はC(O)であり、そして他方は下記:
(1)C(R6)2、
(2)N(R6)、
(3)C=N(R6)、
(4)酸素、及び、
(5)硫黄、
からなる群より選択され、
Zは独立して下記:
(1)CH、及び、
(2)N、
からなる群より選択され、
ただしZがNである場合は、R1は−NR7R8ではなく;
R1は下記:
(1)水素、
(2)−(CH2)n−NR7R8、
(3)アミジノ、
(4)C1−4アルキルイミノイル、
(5)C1−10アルキル、
(6)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(7)−(CH2)n−C2−7ヘテロシクロアルキル、
(8)−(CH2)n−フェニル、
(9)−(CH2)n−ナフチル、
(10)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(11)−C(O)C1−6アルキル、
(12)C(O)C3−8シクロアルキル、
(13)C(O)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(14)−C(O)ヘテロアリール、
(15)−C(O)フェニル、及び、
(16)−C(O)ナフチル、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
R2は下記:
(1)フェニル、
(2)ナフチル、及び、
(3)ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R10から独立して選択される基1〜3個で置換されており、
各R3は独立して下記:
(1)C1−6アルキル、
(2)−(CH2)n−フェニル、
(3)−(CH2)n−ナフチル、
(4)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)OR5、
(9)−(CH2)nN(R5)2、
(10)−(CH2)nC≡N、
(11)−(CH2)nCO2R5、
(12)NO2、
(13)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(14)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(15)−(CH2)nS(O)pR5、
(16)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(17)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(18)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(19)−(CH2)nNR5CO2R5、
(20)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(21)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(22)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(23)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(24)CF3、
(25)CH2CF3、
(26)OCF3、及び、
(27)OCH2CF3、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
各R4は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)ハロゲン、
(5)OR5、
(6)−(CH2)nN(R5)2、
(7)−(CH2)nC≡N、
(8)CF3、
(9)CH2CF3、
(10)OCF3、及び、
(11)OCH2CF3、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
各R5は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、及び、
(8)−(CH2)n−C3−7ビシクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、又はここで、2個のR5基はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい4〜8員の単環又は2環の環系を形成し、
各R6は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(8)−(CH2)nC(O)R5、
(9)−(CH2)nC(O)OR5、
(10)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(11)−(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5、
(12)−(CH2)n−OR5、
(13)−(CH2)n−OC(O)R5、
(14)−(CH2)n−O−(CH2)n−N(R5)2、
(15)−(CH2)nCN、
(16)−(CH2)nN(R5)2、
(17)−(CH2)nN(R5)C(O)R5、
(18)−(CH2)nN(C(O)R5)2、
(19)−(CH2)nN(R5)C(O)OR5、
(20)−(CH2)nN(C(O)OR5)2、
(21)−(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2、
(22)−(CH2)nN(R5)−S(O)−C1−8アルキル、
(23)−(CH2)nN(R5)−S(O)2−C1−8アルキル、
(24)−(CH2)n−S−R5、
(25)−(CH2)n−S(O)−R5、及び、
(26)−(CH2)n−S(O)2−R5、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、R6における何れかのメチレン炭素(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか、又はここで、R6基2個はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される基1〜3個で置換されており、
各R7及びR8は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−7シクロアルキル、
(4)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)フェニル、
(6)ナフチル、及び、
(7)ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
各R9は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC(O)OR5、
(7)−(CH2)nC(O)(CH2)n−N(R5)2、
(8)−(CH2)nC(O)(CH2)n−NR7R8、
(9)−OR5、
(10)−OC(O)R5、
(11)−O−(CH2)n−N(R5)2、及び、
(12)−N(R5)2、
からなる群より選択され、
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここでR9における何れかのメチレン(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか;又はここで、2個のR9基はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
各R10は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR5、
(10)−(CH2)nN(R5)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R5、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(15)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(16)−(CH2)nS(O)pR5、
(17)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(19)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(20)−(CH2)nNR5CO2R5、
(21)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(24)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(25)CF3、
(26)CH2CF3、
(27)OCF3、及び、
(28)OCH2CF3、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
各R11は独立して下記:
(1)水素、
(2)−OH、
(3)C1−8アルキル、
(4)−OC1−8アルキル、
(5)ハロゲン、
(6)−NR5、
(7)−SR5、及び、
(8)−CF3、
からなる群より選択され、
ここで、2個のC1−8アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって4〜8員の環を形成することができ、
rは1又は2であり、
sは1又は2であり、
nは0、1、2又は3であり、そして、
pは0、1又は2である]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aがピリジン、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン及びキノリンよりなる群から選択されるヘテロアリール環であり、ここでAにおけるその炭素、窒素及び硫黄は無置換であるか、又はR4から選択される基1〜2個で置換されている請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2は無置換であるか、又はR10から独立して選択される基1〜3個で置換されているフェニル又はピリジンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2は無置換であるか、又はR10から独立して選択される基1〜3個で置換されているフェニルである請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- ZがCHである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- ZがNである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- rが1又は2であり、sは1である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 下記に示すトランス型の相対的な立体化学的配置:
[式中、
U及びVは独立してN及びCR4よりなる群から選択され、そしてU及びYの少なくとも1つはNであり;
Xは下記:
(1)CH2、
(2)CHC1−6アルキル、
(3)NR9、
(4)酸素、及び、
(5)硫黄、
からなる群より選択され;
Yは下記:
(1)−C(R6)2、
(2)−NR6、
(3)C(O)、
(4)C=CH(R6)、
(5)C=N(R6)、
(6)酸素、
(7)硫黄、
(8)S(O)、及び、
(9)S(O)2、
からなる群より選択され;
ただしYが−NR6、硫黄又は酸素である場合は、Xは酸素、硫黄又は−NR9ではなく;
Zは独立して下記:
(1)CH、及び、
(2)N、
からなる群より選択され;
ただしZがNである場合は、R1は−NR7R8ではなく;
R1は下記:
(1)水素、
(2)−(CH2)n−NR7R8、
(3)アミジノ、
(4)C1−4アルキルイミノイル、
(5)C1−10アルキル、
(6)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(7)−(CH2)n−C2−7ヘテロシクロアルキル、
(8)−(CH2)n−フェニル、
(9)−(CH2)n−ナフチル、
(10)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(11)−C(O)C1−6アルキル、
(12)C(O)C3−8シクロアルキル、
(13)C(O)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(14)−C(O)ヘテロアリール、
(15)−C(O)フェニル、及び、
(16)−C(O)ナフチル、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R2は下記:
(1)フェニル、
(2)ナフチル、及び、
(3)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R3は下記:
(1)C1−8アルキル、
(2)−(CH2)n−フェニル、
(3)−(CH2)n−ナフチル、
(4)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)OR5、
(9)−(CH2)nN(R5)2、
(10)−(CH2)nC≡N、
(11)−(CH2)nCO2R5、
(12)−(CH2)nOC(O)R5、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(15)−(CH2)nN(S(O)pR5)2、
(16)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(17)−(CH2)nS(O)pR5、
(18)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(19)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(20)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(21)−(CH2)nNR5CO2R5、
(22)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(23)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(24)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(25)O(CH2)nC(O)N(R5)2、
(26)CF3、
(27)CH2CF3、
(28)OCF3、及び、
(29)OCH2CF3、
よりなる群から選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される置換基1〜3個で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される置換基1〜3個で置換されているか、又はここで、置換基2個が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
R4a及びR4bは独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)ハロゲン、
(5)OR5、
(6)−(CH2)nN(R5)2、
(7)−(CH2)nC≡N、
(8)CF3、
(9)CH2CF3、
(10)OCF3、及び、
(11)OCH2CF3、
からなる群から選択され;
ここで、アルキル、シクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R5は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、及び、
(8)−(CH2)n−C3−7ビシクロアルキル、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、又はここで、2個のR5基はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい4〜8員の単環又は2環の環系を形成し;
各R6は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(8)−(CH2)nC(O)R5、
(9)−(CH2)nC(O)OR5、
(10)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(11)−(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5、
(12)−(CH2)n−OR5、
(13)−(CH2)n−OC(O)R5、
(14)−(CH2)n−O−(CH2)n−N(R5)2、
(15)−(CH2)nCN、
(16)−(CH2)nN(R5)2、
(17)−(CH2)nN(R5)C(O)R5、
(18)−(CH2)nN(C(O)R5)2、
(19)−(CH2)nN(R5)C(O)OR5、
(20)−(CH2)nN(C(O)OR5)2、
(21)−(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2、
(22)−(CH2)nN(R5)−S(O)−C1−8アルキル、
(23)−(CH2)nN(R5)−S(O)2−C1−8アルキル、
(24)−(CH2)n−S−R5、
(25)−(CH2)n−S(O)−R5、及び、
(26)−(CH2)n−S(O)2−R5、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、R6における何れかのメチレン(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか、又はここで、2個のR6基はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される基1〜3個で置換されており;
各R7及びR8は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−7シクロアルキル、
(4)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)フェニル、
(6)ナフチル、及び、
(7)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R9は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC(O)OR5、
(7)−(CH2)nC(O)(CH2)n−N(R5)2、
(8)−(CH2)nC(O)(CH2)n−NR7R8、
(9)−OR5、
(10)−OC(O)R5、
(11)−O−(CH2)n−N(R5)2、及び、
(12)−N(R5)2、
からなる群より選択され;
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここでR9における何れかのメチレン(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか;又はここで、2個のR9基はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R10は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR5、
(10)−(CH2)nN(R5)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R5、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(15)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(16)−(CH2)nS(O)pR5、
(17)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(19)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(20)−(CH2)nNR5CO2R5、
(21)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(24)O(CH2)nC(O)N(R5)2、
(25)CF3、
(26)CH2CF3、
(27)OCF3、及び、
(28)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R11は独立して下記:
(1)水素、
(2)−OH、
(3)C1−8アルキル、
(4)−OC1−8アルキル、
(5)ハロゲン、
(6)−NR5、
(7)−SR5、及び、
(8)−CF3、
からなる群より選択され;
ここで、2個のC1−8アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって4〜8員の2環を形成することができ;
rは1又は2であり;
sは1又は2であり;
nは0、1、2又は3であり;そして、
pは0、1又は2である]の構造式IIa又はIIbの化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記に示すトランス型の相対的な立体化学的配置:
Xは酸素又はCH2であり;
Yは下記:
(1)−C(R6)2、
(2)C=CH(R6)、及び、
(3)−NR9、
からなる群より選択され;
ただしXが酸素である場合は、Yは−NR9ではなく;
Zは独立して下記:
(1)CH、及び、
(2)N、
からなる群より選択されるが;
ただしZがNである場合は、R1は−NR7C2−7へテロシクロアルキルではなく;
R1は下記:
(1)C1−6アルキル、
(2)−N(R7)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(3)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(4)−C(O)C1−6アルキル、
(5)−C(O)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、ヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R3は下記:
(1)水素
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR5、
(10)−(CH2)nN(R5)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nC(O)OR5、
(13)−(CH2)nOC(O)R5、
(14)NO2、
(15)−(CH2)nNR5S(O)pR5、
(16)−(CH2)nN(S(O)pR5)2、
(17)−(CH2)nS(O)pN(R5)2、
(18)−(CH2)nS(O)pR5、
(19)−(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(20)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(21)−(CH2)nNR5C(O)R5、
(22)−(CH2)nNR5CO2R5、
(23)−(CH2)nNR5C(O)−ヘテロアリール、
(24)−(CH2)nC(O)NR5N(R5)2、
(25)−(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5、
(26)O(CH2)nC(O)N(R5)2、
(27)CF3、
(28)CH2CF3、
(29)OCF3、及び、
(30)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
R4a及びR4bは独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)CF3、
からなる群より選択され;
ここで、アルキルは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−フェニル、
(6)−(CH2)n−ナフチル、
(7)−(CH2)n−ヘテロアリール、及び、
(8)−(CH2)n−C3−7ビシクロアルキル、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、又はここで、2個のR5基はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい4〜8員の単環又は2環の環系を形成し;
各R6は独立して下記:
(1)水素、
(2)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(3)−(CH2)nC(O)N(R5)2、
(4)−(CH2)nC(O)N(R5)N(R5)C(O)R5、
(5)−(CH2)nCN、
(6)−(CH2)nN(R5)2、
(7)−(CH2)nN(R5)C(O)R5、
からなる群より選択され;
ここで、ヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、R6における何れかのメチレン炭素(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されており;
各R7及びR8は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−7シクロアルキル、
(4)C2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)フェニル、
(6)ナフチル、及び、
(7)ヘテロアリール、
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R9は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(4)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)nC(O)OR5、
(7)−(CH2)nC(O)(CH2)n−N(R5)2、
(8)−(CH2)nC(O)(CH2)n−NR7R8、
(9)−OR5、
(10)−OC(O)R5、
(11)−O−(CH2)n−N(R5)2、及び、
(12)−N(R5)2、
からなる群より選択され;
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、R3から独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、R3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここでR9における何れかのメチレン(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されているか;又はここで、2個のR9基はそれらが結合している原子と一緒になってO、S及び−Nから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい3〜7員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でR3及びオキソから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
各R10は独立して下記:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)ハロゲン、
(5)−OR5、
(6)(CH2)nCN、
(7)CF3、
(8)CH2CF3、
(9)OCF3、及び、
(10)OCH2CF3、
からなる群より選択され;
ここで、フェニルは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル及び(CH2)は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又はここで、2個の置換基が同じメチレン(CH2)基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
各R11は独立して下記:
(1)水素、
(2)−OH、
(3)C1−8アルキル、
(4)−OC1−8アルキル、
(5)ハロゲン、
(6)−NR5、
(7)−SR5、及び、
(8)−CF3、
からなる群より選択され;
ここで、2個のC1−8アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって4〜8員の環を形成することができ;
rは1又は2であり;
sは1又は2であり;
nは0、1、2又は3であり;そして、
pは0、1又は2である]の構造式IIIa又はIIIbの化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- その薬学的に許容される塩がビストリフルオロ酢酸塩である請求項10記載の化合物。
- メラノコルチン−4受容体により媒介される疾患の治療又は予防が必要な対象においてそのために有用な医薬の製造のための請求項1記載の化合物の使用。
- メラノコルチン−4受容体により媒介される疾患が肥満である請求項20記載の使用。
- メラノコルチン−4受容体により媒介される疾患が真性糖尿病である請求項20記載の使用。
- メラノコルチン−4受容体により媒介される疾患が勃起不全である請求項20記載の使用。
- 肥満関連障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための請求項1記載の化合物の使用。
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