JP2005320249A - ２−アミノピラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課 題】鉄化合物を有効成分とする新規なピラジン環形成反応の促進剤の提供及び工業的に優れた２−アミノピラジン誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】鉄化合物を有効成分とするピラジン環形成反応の促進剤及び 一般式ＩＶ
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基又はアリール基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基、アリール基又はハロゲン原子を示す］で表される化合物又はその酸付加塩と、一般式ＩＩＩ
［式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す］で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその酸付加塩とを、鉄化合物の存在下で反応させて、一般式ＩＩ
で表されるＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を製造し、次いでこの化合物又はその酸付加塩を還元することを特徴とする一般式Ｉ
で表される２−アミノピラジン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】鉄化合物を有効成分とするピラジン環形成反応の促進剤及び 一般式ＩＶ
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基又はアリール基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基、アリール基又はハロゲン原子を示す］で表される化合物又はその酸付加塩と、一般式ＩＩＩ
［式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す］で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその酸付加塩とを、鉄化合物の存在下で反応させて、一般式ＩＩ
で表されるＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を製造し、次いでこの化合物又はその酸付加塩を還元することを特徴とする一般式Ｉ
で表される２−アミノピラジン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬等のファインケミカルの分野で有用な発明である。さらに詳しくは、本発明は、医薬等の分野で製造中間体として有用な化合物の新規な製造方法及びその製造に有用な新規な反応促進剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の製造方法により製造される２−アミノピラジン誘導体は、例えば、国際公開特許公報ＷＯ ０１／１４３７６に開示されている神経ペプチド Ｙ受容体拮抗剤として有用な化合物の製造中間体として、また、例えば、過酸化物、ＡＴＰ、カルシウムイオン又はステロイドホルモン等の生体の微量成分の分析に使用される発光試薬の製造中間体として有用である（シモムラ等（Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ）バイオケミカル ジャナール（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ）第２７０巻、第３０９頁〜第３１２頁（１９９０年）参照）。
【０００３】
当該ピラジン誘導体の公知の製造方法としては、例えば、薬学雑誌 第８９巻、第１６４６頁〜第１６５１頁（１９６９年）及びジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）第９３２頁（１９５１年）が挙げられるが、これらの製造方法は、当該ピラジン誘導体の収率が低く、工業的な製造方法としては好ましくない。
【０００４】
さらに、当該ピラジン誘導体の公知の製造方法としては、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）第９３巻、第２３３３頁〜第２３３５頁（１９７１年）が挙げられる。この製造方法では、当該ピラジン誘導体の収率は、高価な四塩化チタンを使用することにより向上しているが、それでも工業的には満足すべきレベルではないことから、製造方法としては工業的に有利な製造方法とはいえない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来公知の２−アミノピラジン誘導体の製造方法の上述の問題点を改善し、工業的に優れた２−アミノピラジン誘導体の製造方法及びそのために使用されうる反応促進剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、２−アミノピラジン誘導体の製造方法に関して、鋭意検討した結果、驚くべきことに、鉄化合物が反応促進作用を有することを見出した。本発明者らはさらに、本発明方法が目的とする２−アミノピラジン誘導体を従来方法よりも高収率で製造できるという特長を有し、さらに反応工程管理が容易であることから工業的にすぐれた製造方法であることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１） 鉄化合物を有効成分とするピラジン環形成反応の促進剤、
（２） 鉄化合物が、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）であることを特徴とする前記（1）記載のピラジン環形成反応の促進剤、
（３） 一般式［ＩＶ］：
【化５】
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基又はアリール基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基、アリール基又はハロゲン原子を示す］で表される化合物又はその酸付加塩と、一般式［ＩＩＩ］：
【化６】
［式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す］で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその酸付加塩とを、鉄化合物の存在下で反応させて、一般式[ＩＩ]：
【化７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を示す]で表されるＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を製造し、次いでこのＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を還元することを特徴とする一般式［Ｉ］：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を示す］で表される２−アミノピラジン誘導体又はその酸付加塩の製造方法、
（４） 鉄化合物が、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）であることを特徴とする前記（３）記載の２−アミノピラジン誘導体又はその酸付加塩の製造方法、
（５） 還元が、パラジウム炭素又は白金炭素を触媒とする接触還元であることを特徴とする前記（３）又は（４）記載の２−アミノピラジン誘導体の製造方法、
に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明について、具体的且つ詳細に説明する。
【０００９】
「鉄化合物」とは、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）等の鉄原子を含有する化合物を意味し、好ましくは塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）又は硫酸鉄（ＩＩＩ）等が挙げられる。
【００１０】
「炭素数１個〜６個のアルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基又はイソヘキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１個〜６個のアルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｎ−ヘキシル基が好ましい。
【００１１】
「アリール基」とは、例えば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基又はインダニル基等の炭素数６個〜１２個のアリール基を意味し、なかでもフェニル基、１―ナフチル基又は２−ナフチル基が好ましい。
従って、反応を阻害しない通常の基（例えば、炭素数１個〜６個のアルキル基、炭素数３個〜６個のシクロアルキル基）を置換基として有していてもよい。ここにおいて、炭素数１個〜６個のアルキル基は前記の意味を有し、炭素数３個〜６個のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基又シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１２】
「アラルキル基」とは、例えば、ベンジル基、（１−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基又は２−フェニルエチル基等の炭素数７個〜１２個のアリール基が挙げられる。また、これらの基は上記の反応を阻害しない置換基を有していてもよい。
【００１３】
「ハロゲン原子」とは、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００１４】
次に、本発明の製造方法について説明する。
一般式［ＩＶ］：
【化９】
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基又はアリール基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基、アリール基又はハロゲン原子を示す］で表される化合物又はその酸付加塩と、一般式［ＩＩＩ］：
【化１０】
［式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１個〜６個のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す］で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその酸付加塩とを、鉄化合物の存在下で反応させて、一般式[ＩＩ]：
【化１１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を示す］で表されるＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を製造し、次いでこのＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を還元することにより行われる。この方法は、好ましくは、以下の（１）及び（２）の処理を順に連続して行うことにより工業的に有利に実施することができる。
【００１５】
（１）溶媒に、一般式［ＩＶ］で表される化合物又はその酸付加塩、一般式［ＩＩＩ］で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその酸付加塩、及び鉄化合物を加え、約５０℃〜約１００℃、好ましくは約７０℃〜約１００℃で約１時間〜約３６時間、好ましくは約２時間〜約２１時間反応させて、一般式[ＩＩ]で表されるＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を製造する。
本工程で使用される一般式［ＩＶ］で表される化合物の使用量は、一般式[ＩＩＩ]で表されるアミノアセトニトリル化合物に対して約１当量〜約５当量である。
一般式［ＩＩＩ］で表されるアミノアセトニトリル化合物が酸付加塩の場合、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミン等の塩基を、当該アミノアセトニトリル化合物に対して約１当量〜約６当量、好ましくは約１当量〜約５当量アミノアセトニトリル化合物酸付加塩に加えた後、上記（１）の処理を行う。
（２）（１）で得られた一般式[ＩＩ]で表されるＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を含む反応液を還元反応容器に移し、例えばパラジウム炭素又は白金炭素等の触媒を当該アミノアセトニトリル化合物に対して約１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％加え、約２気圧〜約６気圧、好ましくは約２気圧〜約５気圧の水素加圧下で、約３０℃〜約１００℃、好ましくは約３０℃〜約８０℃で約１時間〜約２４時間、好ましくは約８時間〜約１５時間反応させる。
【００１６】
本発明の反応（１）及び（２）はいずれも溶媒の存在下に行われてよく、そのような溶媒としては、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスホキシド、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はイソプロパノール又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１７】
本工程で使用される鉄化合物としては、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）等が挙げられ、その使用量は、当該アミノアセトニトリル化合物に対して約０．５当量〜約１当量である。
【００１８】
以上の工程で得られる生成物は、それ自体既知の方法、例えばシリカゲル又は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈殿等の常用の分離精製法を必要に応じて単独又は適宜組み合わせて用いることにより精製・単離することができる。
なお、一般式[Ｉ]〜[ＩＶ]で表される化合物の酸付加塩における酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、例えば、シュウ酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらにより何ら限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
２−アミノ−５−フェニルピラジンの製造：
窒素気流下、１０Ｌガラス製ナス型フラスコにアミノアセトニトリル塩酸塩（１２４ｇ、１．３４ｍｏｌ）とメタノール（４Ｌ）、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２３ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を滴下し溶液とする。この溶液にイソニトロソアセトフェノン（１００ｇ、０．６７ｍｏｌ）と塩化鉄（ＩＩＩ）（１０９ｇ、０．６７ｍｏｌ）を２０℃以下で加える。反応溶液を５０℃で２時間、還流で４時間攪拌反応させる。高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」と略）による分析により、イソニトロソアセトフェノンの消失を確認した後に、反応液を室温にまで冷却し、ステンレス製加圧反応容器（内容器はテフロン（登録商標）製）に移液する。反応溶液にパラジウム炭素（１０ｗ／ｗ％）を加え、水素加圧下（５ａｔｍ）、５０℃で１８時間攪拌する。ＨＰＬＣで２−アミノ−５−フェニルピラジン＝１−オキシド（核磁気共鳴法（以下、「ＮＭＲ」法と略）による測定値を下記する）が消失したのを確認した後に、反応溶液を１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＞１０）とする。これをセライトに通し、不溶物を除去した後に濾液を減圧下、メタノールを濃縮する。水層に酢酸エチルを加え、２回抽出する。得られた酢酸エチル溶液を７重量％食塩水で洗浄した後に分液し、酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水する。酢酸エチル溶液を減圧下、一定量まで濃縮した後に、活性炭（商標：Ｄａｒｃｏ−Ｇ６０）を加え、室温で１時間攪拌する。セライトを通し、活性炭を除去した後に、酢酸エチル溶液を減圧下、一定量まで濃縮すると結晶が析出してくる。得られる懸濁液にｎ−ヘプタンを滴下し、室温で１時間攪拌した後に、グラスフィルターを用いて濾過し、結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（容量比、１：５）で洗浄する。得られた結晶を室温で減圧乾燥し、２−アミノ−５−フェニルピラジンが黄色結晶として、７７ｇ（収率６７％）得られた。
【００２１】
２−アミノ−５−フェニルピラジン＝１−オキシド：
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ）
【００２２】
２−アミノ−５−フェニルピラジン：
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）
【００２３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１２５．０，１２７．７，１２９．０，１３１．８，１３７．５，１３９．２，１３９．４，１５５．３
【００２４】
ＨＰＬＣの測定条件
カラム：シンメトリー（ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ８，
４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
測定温度：２５℃
移動層：
グラジェント（ｇｒａｄｉｅｎｔ）：
流速：１．０ｍＬ／分
０分（Ａ：Ｂ＝９５：５（体積比））
３５分（Ａ：Ｂ＝５０：５０（体積比））
Ａ：０．１％リン酸；Ｂ：アセトニトリル
検出波長：２４３ｎｍ
保持時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）：
イソニトロアセトフェノン：２０．６９分
２−アミノ−５−フェニルピラジン＝１−オキシド：１４．３７分
２−アミノ−５−フェニルピラジン：１６．０３分
【００２５】
実施例２〜７
実施例１の製法と同様にして、実施例２〜７の化合物を製造した。ただし、目的物の精製に関しては、実施例１の結晶化法に代えて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲル（和光純薬製）；展開剤：ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合溶媒）により行った。
実施例２
２−アミノ−３−メチル−５−フェニルピラジン：（収率：６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
【００２６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：２１．１，１２５．１，１２７．６，１２９．０，１３６．８，１３７．６，１３８．８，１３８．９，１５３．６，１７６．５
【００２７】
実施例３
２−アミノ−３−エチル−５−フェニルピラジン：（収率：６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００２８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：１１．０，２６．０，１２５．０，１２７．５，１２９．０，１３６．５，１３７．８，１３８．８，１４２．５，１５３．０
【００２９】
実施例４
２−アミノ−３，５−ジフェニルピラジン：（収率：５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ）
【００３０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１２４．９，１２７．８，１２８．１，１２８．５，１２８．６，１２８．８，１２８．９，１２９．０，１３６．９，１３７．５，１３７．８，１３７．９，１３９．７，１５２．０
【００３１】
実施例５
２−アミノ−３−ベンジル−５−フェニルピラジン：（収率：７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．１７（ｍ，８Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）
【００３２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１２４．７，１２６．１，１２７．３，１２８．２，１２８．６，１２８．９，１３６．９，１３７．１，１３８．１，１３８．７，１４０．０，１５２．７
【００３３】
実施例６
２−アミノ−５−フェニル−６−メチルピラジン：（収率：６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【００３４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：２２．７，１２７．２，１２８．２，１２９．１，１２９．２，１３９．７，１４０．１，１４７．８，１５４．２
【００３５】
実施例７
２−アミノ−５−メチルピラジン：（収率：５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
【００３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：２０．０，１３１．４，１３９．６，１４０．７，１５４．４，１７６．５
【００３７】
比較例
塩化鉄（ＩＩＩ）の代わりに同モル量の四塩化チタンを用いて実施例１の方法に従い、２−アミノ−５−フェニルピラジンを製造すると、その収率は１０％であった。
【００３８】
【発明の効果】
本発明で提供される鉄化合物を有効成分とするピラジン環の反応促進剤は、従来公知の２−アミノピラジン誘導体の製造方法よりも収率向上を図ることができるため、工業的に優れた２−アミノピラジン誘導体の製造方法を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬等のファインケミカルの分野で有用な発明である。さらに詳しくは、本発明は、医薬等の分野で製造中間体として有用な化合物の新規な製造方法及びその製造に有用な新規な反応促進剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の製造方法により製造される２−アミノピラジン誘導体は、例えば、国際公開特許公報ＷＯ ０１／１４３７６に開示されている神経ペプチド Ｙ受容体拮抗剤として有用な化合物の製造中間体として、また、例えば、過酸化物、ＡＴＰ、カルシウムイオン又はステロイドホルモン等の生体の微量成分の分析に使用される発光試薬の製造中間体として有用である（シモムラ等（Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ）バイオケミカル ジャナール（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ）第２７０巻、第３０９頁〜第３１２頁（１９９０年）参照）。
【０００３】
当該ピラジン誘導体の公知の製造方法としては、例えば、薬学雑誌 第８９巻、第１６４６頁〜第１６５１頁（１９６９年）及びジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）第９３２頁（１９５１年）が挙げられるが、これらの製造方法は、当該ピラジン誘導体の収率が低く、工業的な製造方法としては好ましくない。
【０００４】
さらに、当該ピラジン誘導体の公知の製造方法としては、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）第９３巻、第２３３３頁〜第２３３５頁（１９７１年）が挙げられる。この製造方法では、当該ピラジン誘導体の収率は、高価な四塩化チタンを使用することにより向上しているが、それでも工業的には満足すべきレベルではないことから、製造方法としては工業的に有利な製造方法とはいえない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来公知の２−アミノピラジン誘導体の製造方法の上述の問題点を改善し、工業的に優れた２−アミノピラジン誘導体の製造方法及びそのために使用されうる反応促進剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、２−アミノピラジン誘導体の製造方法に関して、鋭意検討した結果、驚くべきことに、鉄化合物が反応促進作用を有することを見出した。本発明者らはさらに、本発明方法が目的とする２−アミノピラジン誘導体を従来方法よりも高収率で製造できるという特長を有し、さらに反応工程管理が容易であることから工業的にすぐれた製造方法であることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１） 鉄化合物を有効成分とするピラジン環形成反応の促進剤、
（２） 鉄化合物が、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）であることを特徴とする前記（1）記載のピラジン環形成反応の促進剤、
（３） 一般式［ＩＶ］：
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
（４） 鉄化合物が、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）であることを特徴とする前記（３）記載の２−アミノピラジン誘導体又はその酸付加塩の製造方法、
（５） 還元が、パラジウム炭素又は白金炭素を触媒とする接触還元であることを特徴とする前記（３）又は（４）記載の２−アミノピラジン誘導体の製造方法、
に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明について、具体的且つ詳細に説明する。
【０００９】
「鉄化合物」とは、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）等の鉄原子を含有する化合物を意味し、好ましくは塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）又は硫酸鉄（ＩＩＩ）等が挙げられる。
【００１０】
「炭素数１個〜６個のアルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基又はイソヘキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１個〜６個のアルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｎ−ヘキシル基が好ましい。
【００１１】
「アリール基」とは、例えば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基又はインダニル基等の炭素数６個〜１２個のアリール基を意味し、なかでもフェニル基、１―ナフチル基又は２−ナフチル基が好ましい。
従って、反応を阻害しない通常の基（例えば、炭素数１個〜６個のアルキル基、炭素数３個〜６個のシクロアルキル基）を置換基として有していてもよい。ここにおいて、炭素数１個〜６個のアルキル基は前記の意味を有し、炭素数３個〜６個のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基又シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１２】
「アラルキル基」とは、例えば、ベンジル基、（１−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基又は２−フェニルエチル基等の炭素数７個〜１２個のアリール基が挙げられる。また、これらの基は上記の反応を阻害しない置換基を有していてもよい。
【００１３】
「ハロゲン原子」とは、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００１４】
次に、本発明の製造方法について説明する。
一般式［ＩＶ］：
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００１５】
（１）溶媒に、一般式［ＩＶ］で表される化合物又はその酸付加塩、一般式［ＩＩＩ］で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその酸付加塩、及び鉄化合物を加え、約５０℃〜約１００℃、好ましくは約７０℃〜約１００℃で約１時間〜約３６時間、好ましくは約２時間〜約２１時間反応させて、一般式[ＩＩ]で表されるＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を製造する。
本工程で使用される一般式［ＩＶ］で表される化合物の使用量は、一般式[ＩＩＩ]で表されるアミノアセトニトリル化合物に対して約１当量〜約５当量である。
一般式［ＩＩＩ］で表されるアミノアセトニトリル化合物が酸付加塩の場合、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミン等の塩基を、当該アミノアセトニトリル化合物に対して約１当量〜約６当量、好ましくは約１当量〜約５当量アミノアセトニトリル化合物酸付加塩に加えた後、上記（１）の処理を行う。
（２）（１）で得られた一般式[ＩＩ]で表されるＮ−オキシド化合物又はその酸付加塩を含む反応液を還元反応容器に移し、例えばパラジウム炭素又は白金炭素等の触媒を当該アミノアセトニトリル化合物に対して約１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％加え、約２気圧〜約６気圧、好ましくは約２気圧〜約５気圧の水素加圧下で、約３０℃〜約１００℃、好ましくは約３０℃〜約８０℃で約１時間〜約２４時間、好ましくは約８時間〜約１５時間反応させる。
【００１６】
本発明の反応（１）及び（２）はいずれも溶媒の存在下に行われてよく、そのような溶媒としては、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスホキシド、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はイソプロパノール又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１７】
本工程で使用される鉄化合物としては、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）等が挙げられ、その使用量は、当該アミノアセトニトリル化合物に対して約０．５当量〜約１当量である。
【００１８】
以上の工程で得られる生成物は、それ自体既知の方法、例えばシリカゲル又は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈殿等の常用の分離精製法を必要に応じて単独又は適宜組み合わせて用いることにより精製・単離することができる。
なお、一般式[Ｉ]〜[ＩＶ]で表される化合物の酸付加塩における酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、例えば、シュウ酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらにより何ら限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
２−アミノ−５−フェニルピラジンの製造：
窒素気流下、１０Ｌガラス製ナス型フラスコにアミノアセトニトリル塩酸塩（１２４ｇ、１．３４ｍｏｌ）とメタノール（４Ｌ）、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２３ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を滴下し溶液とする。この溶液にイソニトロソアセトフェノン（１００ｇ、０．６７ｍｏｌ）と塩化鉄（ＩＩＩ）（１０９ｇ、０．６７ｍｏｌ）を２０℃以下で加える。反応溶液を５０℃で２時間、還流で４時間攪拌反応させる。高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」と略）による分析により、イソニトロソアセトフェノンの消失を確認した後に、反応液を室温にまで冷却し、ステンレス製加圧反応容器（内容器はテフロン（登録商標）製）に移液する。反応溶液にパラジウム炭素（１０ｗ／ｗ％）を加え、水素加圧下（５ａｔｍ）、５０℃で１８時間攪拌する。ＨＰＬＣで２−アミノ−５−フェニルピラジン＝１−オキシド（核磁気共鳴法（以下、「ＮＭＲ」法と略）による測定値を下記する）が消失したのを確認した後に、反応溶液を１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＞１０）とする。これをセライトに通し、不溶物を除去した後に濾液を減圧下、メタノールを濃縮する。水層に酢酸エチルを加え、２回抽出する。得られた酢酸エチル溶液を７重量％食塩水で洗浄した後に分液し、酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水する。酢酸エチル溶液を減圧下、一定量まで濃縮した後に、活性炭（商標：Ｄａｒｃｏ−Ｇ６０）を加え、室温で１時間攪拌する。セライトを通し、活性炭を除去した後に、酢酸エチル溶液を減圧下、一定量まで濃縮すると結晶が析出してくる。得られる懸濁液にｎ−ヘプタンを滴下し、室温で１時間攪拌した後に、グラスフィルターを用いて濾過し、結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（容量比、１：５）で洗浄する。得られた結晶を室温で減圧乾燥し、２−アミノ−５−フェニルピラジンが黄色結晶として、７７ｇ（収率６７％）得られた。
【００２１】
２−アミノ−５−フェニルピラジン＝１−オキシド：
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ）
【００２２】
２−アミノ−５−フェニルピラジン：
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）
【００２３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１２５．０，１２７．７，１２９．０，１３１．８，１３７．５，１３９．２，１３９．４，１５５．３
【００２４】
ＨＰＬＣの測定条件
カラム：シンメトリー（ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ８，
４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
測定温度：２５℃
移動層：
グラジェント（ｇｒａｄｉｅｎｔ）：
流速：１．０ｍＬ／分
０分（Ａ：Ｂ＝９５：５（体積比））
３５分（Ａ：Ｂ＝５０：５０（体積比））
Ａ：０．１％リン酸；Ｂ：アセトニトリル
検出波長：２４３ｎｍ
保持時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）：
イソニトロアセトフェノン：２０．６９分
２−アミノ−５−フェニルピラジン＝１−オキシド：１４．３７分
２−アミノ−５−フェニルピラジン：１６．０３分
【００２５】
実施例２〜７
実施例１の製法と同様にして、実施例２〜７の化合物を製造した。ただし、目的物の精製に関しては、実施例１の結晶化法に代えて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲル（和光純薬製）；展開剤：ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合溶媒）により行った。
実施例２
２−アミノ−３−メチル−５−フェニルピラジン：（収率：６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
【００２６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：２１．１，１２５．１，１２７．６，１２９．０，１３６．８，１３７．６，１３８．８，１３８．９，１５３．６，１７６．５
【００２７】
実施例３
２−アミノ−３−エチル−５−フェニルピラジン：（収率：６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００２８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：１１．０，２６．０，１２５．０，１２７．５，１２９．０，１３６．５，１３７．８，１３８．８，１４２．５，１５３．０
【００２９】
実施例４
２−アミノ−３，５−ジフェニルピラジン：（収率：５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ）
【００３０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１２４．９，１２７．８，１２８．１，１２８．５，１２８．６，１２８．８，１２８．９，１２９．０，１３６．９，１３７．５，１３７．８，１３７．９，１３９．７，１５２．０
【００３１】
実施例５
２−アミノ−３−ベンジル−５−フェニルピラジン：（収率：７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．１７（ｍ，８Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）
【００３２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：１２４．７，１２６．１，１２７．３，１２８．２，１２８．６，１２８．９，１３６．９，１３７．１，１３８．１，１３８．７，１４０．０，１５２．７
【００３３】
実施例６
２−アミノ−５−フェニル−６−メチルピラジン：（収率：６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【００３４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：２２．７，１２７．２，１２８．２，１２９．１，１２９．２，１３９．７，１４０．１，１４７．８，１５４．２
【００３５】
実施例７
２−アミノ−５−メチルピラジン：（収率：５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
【００３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：２０．０，１３１．４，１３９．６，１４０．７，１５４．４，１７６．５
【００３７】
比較例
塩化鉄（ＩＩＩ）の代わりに同モル量の四塩化チタンを用いて実施例１の方法に従い、２−アミノ−５−フェニルピラジンを製造すると、その収率は１０％であった。
【００３８】
【発明の効果】
本発明で提供される鉄化合物を有効成分とするピラジン環の反応促進剤は、従来公知の２−アミノピラジン誘導体の製造方法よりも収率向上を図ることができるため、工業的に優れた２−アミノピラジン誘導体の製造方法を提供することができる。
Claims (5)
- 鉄化合物を有効成分とするピラジン環形成反応の促進剤。
- 鉄化合物が、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）であることを特徴とする請求項1記載のピラジン環形成反応の促進剤。
- 一般式［ＩＶ］：
- 鉄化合物が、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）又はフマル酸鉄（ＩＩ）であることを特徴とする請求項３記載の２−アミノピラジン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。
- 還元が、パラジウム炭素又は白金炭素を触媒とする接触還元であることを特徴とする請求項３又は４記載の２−アミノピラジン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。
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