JP2011528693A - 置換4−アミノ−ピリミジンの新規合成 - Google Patents
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Abstract
Description
4−アミノピリミジンおよびアミノ置換誘導体は、いくつかの抗生物質中、除草剤中ならびにビタミンB1中に構造要素として見出すことができる。
4−アミノ−5−アミノメチル−2−メチルピリミジンはビタミンB1の合成における重要な中間体である。ビタミンB1(チアミン)は主としてクロリドヒドロクロリド(1)およびニトレートの形で使用される。
特公昭39−022009号公報および特公昭39−022010号公報は、塩酸ホルムアミジンをナトリウムおよびエタノールと反応させてアミジンを遊離させその後2−(エトキシメトキシメチル)−3−エトキシ−プロピオニトリルを添加することによる2−メチル−4−アミノ−5−ホルミルアミノメチルピリミジンの合成について記述している。この手順は、追加の反応ステップ、ヒドロクロリドからのホルムアミジンの遊離およびエノールエチルエーテルの合成を必要とすることから、不利である。
に至る新しい方法を提供することにあった。
の化合物(式中R1がアミノ保護基であり、R2が水素またはC1−10アルキルである)の製造方法であって、
a)構造式Ia
の化合物(式中M+はカチオンである)を、溶媒中でアンモニウム塩NH4 +X−(式中X−はアニオンである)と反応させて、構造式II
の化合物とするステップと;
b) 構造式IIの化合物を、塩基の存在下、ニトリルR2−CN(構造式IIIの化合物)と反応させて、構造式IVの化合物とするステップと、
を含む方法に関する。
ステップa)を実施するための溶媒はさほど重要ではない。適切な溶媒は、例えばアルコール、例えばメタノール、2−プロパノールおよび1−ブタノール;芳香族炭化水素、例えばトルエン;エステル、例えば酢酸エチル;エーテル、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン;ニトリル、例えばアセトニトリルである。溶媒の量もさほど重要ではない。反応は一般に、溶媒中のエノラートIaの懸濁液中で実施され、したがって出発エノラートの濃度は、懸濁液の合計重量に基づいて10〜50重量%の範囲内にある。
・温度は40〜120Cの範囲内、好ましくは60〜90C、より好ましくは70〜85Cの範囲内;
・圧力は1〜5バール、好ましくは1〜2バールの範囲内;
・反応時間は0.5〜20時間、好ましくは2〜10時間、より好ましくは3〜7時間;最も好ましくは3〜5時間の範囲内;
・保護雰囲気下。
構造式IIの化合物は、75〜99%の範囲内の純度で良好に利用できる。
・温度は10〜120Cの範囲内、好ましくは20〜85C、より好ましくは40〜45Cの範囲内;
・圧力は0.5〜5バール、好ましくは1〜3バールの範囲内;
・反応温度は、0.5〜20時間、好ましくは2〜18時間、より好ましくは7〜15時間の範囲内;
・保護雰囲気下。
の化合物(式中R1がアミノ保護基(上で定義された通り、かつ上で記した好適性で)である)の製造方法であって、構造式Ia
の化合物(式中M+はカチオン(以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で)である)を、溶媒(以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で)中において、アンモニア塩NH4 +X−(式中X−はアニオン(以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で)である)と反応させて、構造式(II)の化合物とするステップを含む方法にも関する。
の化合物(式中R1はアミノ保護基であり、R2はメチルである)の、ビタミンB1の調製方法における中間体としての使用である。
の化合物(式中R1は、アミノ保護基(以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で)である)の、ビタミンB1の調製方法における中間体としての使用である。
の化合物〔R3はC1−4アルカノイル、好ましくはアセチル(例えばG.Moine and H−P.Hohmann、「Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry」、VCH、Vol.A27、1996、515−517中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと)である〕を形成させてもよい。
の化合物を形成させてもよい(例えばG.Moine and H−P.Hohmann、「Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry」、VCH、Vol.A27、1996、515−517中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと)。
のビタミンB1まで、好ましくはH2O2でさらに酸化させてもよい。(例えばG.Moine and H−P.Hohmann、「Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry」、VCH、Vol.A27、1996、515−517中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと)。
の化合物から、アミノ保護基R1を除去してグルー・ジアミンを得、こうして得られたグルー・ジアミンを、好ましくは上でより詳細に記述された通りの構造式VII、
の化合物までさらに反応させて、このように得られた構造式VIIの化合物を好ましくはH2O2を用いてさらに酸化させてビタミンB1を生成する、ビタミンB1の製造方法を含んでいる。
であり、こうして例えば以上で引用した参考文献で記述されているように、C(O)R4基を加水分解してグルー・ジアミンが得られるようになっている。
400gのSiO2上で30gの粗生成物を精製した。したがって、メタノール(MeOH):メチレンクロリド(CH2cl2)(1:9;Vol%)の混合物7Lおよび13バールで150mL/分の流量を用いてハイドロマトリクス上に物質を吸収させた。最終的に20gの生成物(純度90%)を得た。
1H−NMR、DMSO−d6、δppm単位:Z異性体δ=3.65(d、J=5.65Hz、2H、CH2);6.45(d、3J=11.11Hz、2H、NH2);6.86(t、3J=11.11Hz、1H、C=CH);7.98(d、J=1.69Hz、1H、HCO)、8.15(m、1H、NH)。E異性体:δ=3.72(d、J=6.03Hz、2H、CH2);6.62(d、J=10.7Hz、2H、NH2)、6.94(t、J=10.7、1H、C=CH)、8.03(d、J=1.69Hz、1H、HCO)、8.35(m、1H、NH)。
13C−NMR、DMSO−d6、δppm単位:E異性体:δ=32.9、73.8、123.5、148.9、161.4。
Z異性体:37.6、71.8、119.9、150.8、160.8。
MS(電子衝撃):M+269(bis−トリメチルシランアダクツ)
同じプロトコルを適用して実施例1を反復したが、溶媒および反応時間は異なるものであった。反応温度は、対応する溶媒の還流温度であった。
磁気撹拌器の備わった20mL入りの2口フラスコ、温度計、還流凝縮器およびアルゴン供給源。
250mgのN−(3−アミノ−2−シアノアリル)ホルムアミドを7.5mLのアセトニトリル中に溶解させ、74.8mgの水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物を添加した。溶液を42℃で16時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。N−ホルミルグルー・ジアミンの収量は、転換済みエナミン(転換率80%)に基づき58%であった。
Claims (16)
- R1がホルミルまたはアセチルであり;好ましくはR1がホルミルである、請求項4または5に記載の方法。
- R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソプレニルであり;好ましくはR2がメチル、イソ−プロピルまたはイソ−プレニルであり、より好ましくはR2がメチルである、請求項5または6に記載の方法。
- 構造式IVの化合物からアミノ保護基R1が除去される、グルー・ジアミンの製造方法。
- 構造式IVの化合物(式中R1=ホルミルまたはアセチルであり、R2=メチルである)が加水分解される、グルー・ジアミンの製造方法。
- 請求項8または9に記載の方法にしたがって得られたグルー・ジアミンの、ビタミンB1の前記調製用方法における中間体としての使用。
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