CN103896935B - 3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法 - Google Patents
3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3‑[(4‑氨基‑5‑嘧啶基)甲基]‑5‑(2‑羟乙基)‑4‑甲基噻唑硝酸盐的制备方法，该方法包括将液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触后，再与式（1）所示的化合物接触，并得到4‑氨基‑5‑甲酰胺甲基嘧啶；将4‑氨基‑5‑甲酰胺甲基嘧啶与碱性水溶液接触后，再与二硫化碳及γ‑氯代乙酰丙醇接触，并得到式（2）所示的化合物；将酸性水溶液与式（2）所示的化合物接触并得到式（3）所示的化合物；将式（3）所示的化合物与过氧化氢接触后，再与硝酸盐接触后，再与碱进行中和，然后固液分离得到3‑[(4‑氨基‑5‑嘧啶基)甲基]‑5‑(2‑羟乙基)‑4‑甲基噻唑硝酸盐。使用该获得的3‑[(4‑氨基‑5‑嘧啶基)甲基]‑5‑(2‑羟乙基)‑4‑甲基噻唑硝酸盐能够对去甲基硫胺素进行精确地定性和定量。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法。
背景技术
3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑，又名去甲基硫胺素，其英文名称为：{3-[(4-aminopyrimidin-5-yl)methyl]-5-（2-hydroxyethyl）-4-methyl thiazolium-(desmethylthiamine)}，其结构式如下：
去甲基硫胺素是在制备维生素B1过程中所产生的杂质，去甲基硫胺素在维生素B1中含量的高低直接影响着维生素B1产品的品质。欧洲药典对维生素B1产品中去甲基硫胺素的含量有严格的规定，因此，对维生素B1产品中的去甲基硫胺素进行定性和定量，对确定维生素B1产品的品质至关重要。但是，目前并没有文献介绍制备去甲基硫胺素的方法，市场上也没有能够用于测定维生素B1产品中去甲基硫胺素含量的高纯度标准品。
因此，为了精确定性且定量去甲基硫胺素，急需一种能够用于精确定性且定量去甲基硫胺素的高纯度标准品。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法，通过该方法能够获得高纯度的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐，使用该获得的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐能够对去甲基硫胺素进行精确地定性和定量。
为了实现上述目的，本发明提供了一种3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：
（1）将液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触，得到接触后的产物；
（2）在环合反应条件下，将骤（1）中得到的接触后的产物与式（1）所示的化合物进行接触，得到含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物，将得到的含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物进行固液分离得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；
（3）在碱性水解条件下，将4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶与碱性水溶液进行接触，得到含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物；
（4）在缩合反应条件下，且在有机溶剂存在下，将步骤（3）中得到的含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物、二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇进行接触，得到含有式（2）所示的化合物的产物，将含有式（2）所示的化合物的产物进行固液分离得到式（2）所示的化合物；
（5）在环合反应条件下，将酸性水溶液与式（2）所示的化合物进行接触，得到含有式（3）所示的化合物的产物，将含有式（3）所示的化合物的产物的pH值调节为7-8后，进行固液分离得到式（3）所示的化合物；
（6）在氧化反应条件下，将式（3）所示的化合物与过氧化氢进行接触，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐的产物后，再与硝酸盐接触，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的产物；
（7）将步骤（6）中得到的含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的产物与碱进行中和后，再进行固液分离得到3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐。
根据本发明的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法（以下也简称为“根据本发明的制备方法”），能够获得色谱纯度为99.4%以上的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐，该得到的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐能够作为用于测定维生素B1产品中去甲基硫胺素含量的高纯度标准品。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1为实施例1得到的最终产物的质谱分析图谱；
图2为实施例1得到的最终产物的红外分析图谱；
图3为实施例1得到的最终产物在水中的紫外-可见光吸收分析图谱；
图4为实施例1得到的最终产物在0.1mol/L的盐酸水溶液中的紫外-可
见光吸收分析图谱；
图5为实施例1得到的最终产物在0.1mol/L的氢氧化钠水溶液中的紫外-可见光吸收分析图谱；
图6为实施例1得到的最终产物的1H-NMR图谱；
图7为实施例1得到的最终产物的13C-NMR图谱；
图8为实施例1得到的最终产物的DEPT135°图谱；
图9为实施例1得到的最终产物的HMQC（碳氢相关）图谱；
图10为实施例1得到的最终产物的HMBC（碳氢远程相关）图谱；
图11为实施例1得到的最终产物的1H-1H COSY（氢氢相关）图谱。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法包括如下步骤：
（1）将液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触，得到接触后的产物；
（2）在环合反应条件下，将步骤（1）中得到的接触后的产物与式（1）所示的化合物进行接触，得到含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物，将得到的含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物进行固液分离得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；
（3）在碱性水解条件下，将4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶与碱性水溶液进行接触，得到含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物；
（4）在缩合反应条件下，且在有机溶剂存在下，将步骤（3）中得到的含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物、二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇进行接触，得到含有式（2）所示的化合物的产物，将含有式（2）所示的化合物的产物进行固液分离得到式（2）所示的化合物；
（5）在环合反应条件下，将酸性水溶液与式（2）所示的化合物进行接触，得到含有式（3）所示的化合物的产物，将含有式（3）所示的化合物的产物的pH值调节为7-8后，进行固液分离得到式（3）所示的化合物；
（6）在氧化反应条件下，将式（3）所示的化合物与过氧化氢进行接触，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐的产物后，再与硝酸盐接触，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的产物；
（7）将得到的含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的产物与碱进行中和后，再进行固液分离得到3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐。
下面按照上述步骤的顺序对本发明进行详细地说明。
1）步骤（1）
如上所述，本发明的制备方法的步骤（1）为将液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触，得到接触后的产物。
所述液体醇钠为本领域通常使用的液态醇与钠反应得到的产物。该得到的产物中含有醇钠以及未反应的醇。
在本发明中，所述液体醇钠中的醇钠可以为本领域所常用的各种醇钠。优选情况下，所述液体醇钠中的醇钠为碳原子数为1-3的一元醇的羟基上的氢被钠原子取代的化合物中的至少一种；从反应活性上来考虑，更优选所述液体醇钠中的醇钠为甲醇钠和/或乙醇钠；最优选为甲醇钠。
在本发明中，对所述液体醇钠中的醇钠与甲脒盐酸盐的摩尔比没有特别的限定，可以按照本领域的常用摩尔比进行反应。通常情况下，可以使液体醇钠中的醇钠过量于甲脒盐酸盐。在保证反应的产率的情况下，从成本上来考虑，优选所述液体醇钠与甲脒盐酸盐的摩尔比为1-1.2：1；更优选为1-1.1：1。
2）步骤（2）
本发明的制备方法的步骤（2）为在环合反应条件下，将步骤（1）中得到的接触后的产物与式（1）所示的化合物进行接触，得到含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物，将得到的含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物进行固液分离得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；
所述式（1）所示的化合物可以按照本领域的各种途径来获得。例如可以通过有机合成来获得。在本发明中优选按照后述的合成方法来得到式（1）所示化合物。
在本发明中，优选将步骤（1）中得到的接触后的产物与式（1）所示的化合物进行接触之前，去除该得到的产物中的固体物。
另外，由于液体醇钠与甲脒盐酸盐的反应为酸碱中和反应，其基本上为定量反应，因此，为了便于操作，步骤（2）中的式（1）所示化合物的用量可以根据步骤（1）中的甲脒盐酸盐的用量来决定。通常情况下，以步骤（1）中所述甲脒盐酸盐的摩尔量计，所述甲脒盐酸盐与式（1）所示化合物的摩尔比为1：0.7-1.2；但从成本上来考虑，优选所述甲脒盐酸盐与式（1）所示化合物的摩尔比为1：0.75-1；更优选所述甲脒盐酸盐与式（1）所示化合物的摩尔比为1：0.8-1。
在本发明中的步骤（2）中，所述环合反应条件只要能够满足将步骤（1）中得到的接触后的产物与式（1）所示的化合物进行接触，得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶即可。优选情况下，步骤（2）中所述环合反应条件包括：反应温度为40-80℃，反应时间为1-10小时；从提高反应速度，减少反应时间上来考虑，更优选，步骤（2）中所述环合反应条件包括：反应温度为60-70℃，反应时间为2-5小时。
在本发明中，通过在上述环合反应条件下，将步骤（1）中得到的接触后的产物与式（1）所示的化合物进行接触后，可以通过将得到的含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物进行固液分离除去反应溶剂及副产物得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶固体。所述固液分离可以采用本领域的常规方法，例如过滤。
另外，为了进一步提高得到的4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的纯度，从而进一步提高所述3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的纯度。优选对所得到的4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶固体进行洗涤，以除去4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶固体中的盐（例如氯化钠）或副产物（例如邻氯苯胺）。所述洗涤的溶剂可以为对4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶不溶解或溶解度低的极性溶剂，优选为极性有机溶剂。所述极性有机溶剂优选为极性醇溶剂，所述极性醇溶剂优选为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种，更优选为甲醇和/或乙醇，进一步优选为甲醇。另外，本发明还优选将洗涤后得到的4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶固体进行干燥以除去溶剂。所述干燥的条件以除去4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶固体中溶剂为准，例如可以为在70-80℃下干燥3-5小时。
以上对本发明3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法的步骤（2）进行了说明，如上所述可知，本发明的步骤（2）的反应条件温和，且后处理简单。
2）步骤（3）
接着，对本发明制备方法的步骤（3）进行详细地说明。
本发明制备方法的步骤（3）为在碱性水解条件下，将4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶与碱性水溶液进行接触，得到含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物。
在本发明中，步骤（3）中所述碱性水溶液可以为本领域常用于水解的各种碱性水溶液。例如可以为氢氧化物的水溶液，优选为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和氢氧化铵水溶液中的一种或多种；从反应活性上来考虑，更优选为氢氧化钠水溶液和/氧化钾水溶液；进一步优选为氢氧化钠水溶液。
在本发明中，所述碱性水溶液中碱的用量可以根据所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的用量来决定。优选情况下，相对于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述碱性水溶液中碱的用量为0.007-0.02摩尔；更优选，相对于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述碱性水溶液中碱的用量为0.008-0.012摩尔。
步骤（3）中，所述水解反应条件只要能够将4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶转化为4-氨基-5-氨甲基嘧啶即可。优选情况下，步骤（3）中所述水解反应条件包括：反应温度为80-100℃，反应时间为0.5-2小时；从提高反应速度，减少反应时间上来考虑，更优选，反应温度为85-95℃，反应时间为1-1.5小时。
在本发明中，对所述碱性水溶液中碱的浓度没有特别的要求，只要在上述条件下，能够将4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶充分水解即可。例如所述碱性水溶液中碱的浓度可以为1-10mmol/ml；优选为4-8mmol/ml。
4）步骤（4）
下面对本发明制备方法的步骤（4）进行详细地说明。
本发明制备方法的步骤（4）为在缩合反应条件下，且在有机溶剂存在下，将步骤（3）中得到的含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物、二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇进行接触，得到含有式（2）所示的化合物的产物，将含有式（2）所示的化合物的产物进行固液分离得到式（2）所示的化合物；
在本发明中的步骤（4）中，将步骤（3）中得到含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物直接用于步骤（4），为了便于操作，所述二硫化碳和γ-氯代乙酰丙醇的用量直接可以根据步骤（3）中所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的用量来决定。通常情况下，以步骤（3）中所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的重量计，相对于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述二硫化碳的用量为0.7-1g，所述γ-氯代乙酰丙醇的用量为1-1.4g；优选情况下，相对于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述二硫化碳的用量为0.8-0.9g，所述γ-氯代乙酰丙醇的用量为1.1-1.3g。
另外，在步骤（4）中，对所述有机溶剂的用量没有特别的要求，只要加入的有机溶剂能够使反应原料充分溶解即可。所述有机溶剂可以为各种能够溶解反应原料且与反应原料不反应的有机溶剂。优选情况下，所述有机溶剂为醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种；进一步优选为甲醇和/乙醇；更进一步优选为甲醇。
此外，在本发明中，所述γ-氯代乙酰丙醇可以按照本领域的各种途径来获得。例如可以通过有机合成的方法来获得。本发明优选以后述的合成方法来获得。
根据本发明，对步骤（4）中将步骤（3）中得到的含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物、二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇进行接触的方式，没有特别的限定。例如可以在反应容器中分别加入所述有机溶液、含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物、二硫化碳和γ-氯代乙酰丙醇，其加入的顺序可以是任意的；也可以将所述有机溶液、含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物、二硫化碳和γ-氯代乙酰丙醇中的一种或多种混合后，再加入余下的原料。
步骤（4）中，所述缩合反应条件只要能够将含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物、二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇进行缩合得到式（2）所示的化合物即可。优选情况下，步骤（4）中所述缩合反应条件包括：反应温度为20-40℃，反应时间为1-6小时；从提高反应速度，减少反应时间上来考虑，更优选，步骤（4）中所述缩合反应条件包括：反应温度为25-35℃，反应时间为3-5小时。
在本发明中，通过在上述缩合反应条件下，且在有机溶剂存在下，将4-氨基-5-氨甲基嘧啶、二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇进行接触后，可以通过将得到的含有式（2）所示的化合物的产物进行固液分离除去反应溶剂及副产物得到式（2）所示的化合物固体。所述固液分离可以采用本领域的常规方法，例如过滤。
另外，本发明还优选将固液分离后得到的式（2）所示的化合物固体进行干燥以除去溶剂。所述干燥的条件以除去式（2）所示的化合物固体中溶剂为准，例如可以为在70-80℃下干燥3-5小时。
5）步骤（5）
下面对本发明制备方法的步骤（5）进行详细地说明。
本发明制备方法的步骤（5）为在环合反应条件下，将酸性水溶液与式（2）所示的化合物进行接触，得到含有式（3）所示的化合物的产物，将含有式（3）所示的化合物的产物的pH值调节为7-8后，进行固液分离得到式（3）所示的化合物；
步骤（5）中，所述酸性水溶液的用量可以根据所述式（2）所示的化合物的重量来决定。优选情况下，相对于1g的所述式（2）所示的化合物，所述酸性水溶液中的酸的用量为0.004-0.016摩尔；更优选相对于1g的所述式（2）所示的化合物，所述酸性水溶液中的酸的用量为0.008-0.012摩尔。
此外，所述酸性水溶液中的酸可以为本领域所公知的各种无机酸，例如盐酸、硫酸等。在本发明中优选使用盐酸。
步骤（5）中，所述环合反应条件只要能够使式（2）所示的化合物转化为式（3）所示的化合物即可。优选情况下，步骤（5）中所述环合反应条件包括：反应温度为50-70℃，反应时间为1-3小时；从提高反应速度，减少反应时间上来考虑，更优选，反应温度为55-65℃，反应时间为1.5-2小时。
在本发明中，对所述酸性水溶液的浓度没有特别的要求，只要能够在上述条件下使式（2）所示的化合物充分转化为式（3）所示的化合物即可。优选情况下，所述酸性水溶液中酸的浓度为1-10mmol/ml；更优选所述酸性水溶液中酸的浓度为4-8mmol/ml。
在本发明中，通过在上述环合反应条件下，将酸性水溶液与式（2）所示的化合物进行接触得到含有式（3）所示的化合物的产物后，可以通过将含有式（3）所示的化合物的产物的pH值调节为7-8（更优选为7-7.5）来使式（3）所示的化合物以固体析出，然后通过固液分离除去反应溶剂及副产物得到式（3）所示的化合物固体。所述固液分离可以采用本领域的常规方法，例如过滤。
另外，为了进一步提高得到的式（3）所示的化合物的纯度，从而进一步提高后述得到的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的纯度。优选对所得到的式（3）所示的化合物进行洗涤。所述洗涤的溶剂可以为对式（3）所示的化合物不溶解或溶解度低的极性溶剂。优选该极性溶剂与步骤（5）所使用的溶剂相同，例如为水。另外，本发明还优选将洗涤后得到的式（3）所示的化合物固体进行干燥以除去溶剂。所述干燥的条件以除去式（3）所示的化合物固体中溶剂为准，例如可以为在100-105℃干燥3-5小时。
6）步骤（6）
下面对步骤（6）进行详细地说明。
本发明制备方法的步骤（6）为在氧化反应条件下，将式（3）所示的化合物与过氧化氢进行接触，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐的产物后，再与硝酸盐接触，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的产物。
步骤（6）中，所述过氧化氢的用量可以根据所述式（3）所示的化合物的重量来决定。通常情况下，相对于1g的所述式（3）所示的化合物，所述过氧化氢的用量为0.35-0.45g；优选情况下，相对于1g的所述式（3）所示的化合物，所述过氧化氢的用量为0.38-0.42g。另外。所述过氧化氢优选以水溶液状态来使用，优选所述过氧化氢水溶液的浓度为10重量%以上，更优选为20-40重量%。
步骤（6）中，所述氧化反应条件只要能够使式（3）所示的化合物转化为3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐即可。优选情况下，步骤（5）中所述氧化反应条件包括：反应温度10-30℃，反应时间3-24小时，pH为3-6；从提高反应速度，减少反应时间上来考虑，更优选，步骤5）中所述氧化反应条件包括：反应温度为15-25℃，反应时间为8-12小时，pH为4-5。
根据需要，上述pH值的范围可以通过加入酸来调节，所述酸可以为本领域所常用的各种无机酸，优选为硫酸、硝酸和盐酸中的一种或多种；从不添加杂质提高产品纯度的方面来考虑，更优选为硫酸。
本发明的步骤（6）中，为了提高最终产品的质量及外观，该方法还可以包括：在与硝酸盐接触之前，将所述含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐的产物进行脱色。所述脱色的方法可以按照本领域的常规方法进行。例如将所述含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐的产物与活性碳接触。与活性碳接触的条件可以按照本领域的常规条件进行。
在本发明的步骤（6）中，所述硝酸盐可以为本领域所公知的各种金属离子硝酸盐，优选为硝酸钾、硝酸钠、硝酸锂、硝酸铵、硝酸锌和硝酸铜中的一种或多种。更优选为硝酸铵。
在本发明的步骤（6）中，所述硝酸盐的用量也可以根据所述式（3）所示的化合物的重量来决定。通常情况下，相对于1g的所述式（3）所示的化合物，所述硝酸盐（以硝酸根计）的用量为0.004-0.01摩尔，优选为0.005-0.0075摩尔。
步骤（6）中，将3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐与硝酸盐进行接触的条件只要能够使3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐转化为3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐即可。优选的情况下，与硝酸盐接触的条件包括：接触温度为10-30℃，接触的时间为30-120分钟；更优选，接触温度为15-25℃，接触的时间为60-90分钟。
7）步骤（7）
下面对步骤（7）进行详细地说明。
本发明制备方法的步骤（7）为将步骤（6）中得到的含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的产物与碱进行中和后，再进行固液分离得到3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐。
步骤（7）中，所述碱可以为本领域所常用的各种碱，例如可以为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵和碳酸氢铵中的一种或多种。
优选情况下，步骤（7）中所述中和的条件包括：温度为30-40℃，中和的时间为4-5小时。另外所述碱的用量使得反应体系的pH值为7-8即可。
根据本发明，该方法还包括将固液分离后得到的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐进行洗涤的步骤。所述洗涤的溶剂可以根据需要适当选择，优选为醇溶剂，例如可以为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种；优选为甲醇。另外，本发明还优选将洗涤后得到的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐固体进行干燥以除去溶剂。所述干燥的条件以除去3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐固体中溶剂为准，例如可以为在50—70℃下干燥3-5小时。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，式（1）所示化合物通过以下步骤得到。
在带有搅拌的500ml三口瓶中，加入60g固体甲醇钠，在0℃以下缓慢滴加入300g甲酸甲酯及55gβ-氨基丙腈的混合物，冷却至-5℃后，再转移物料至1L高压釜中，搅拌，加热，升温至50～55℃时，开始压入一氧化碳气体，维持压力在6～7MPa，至一氧化碳不再被吸收且压力维持不变为止，保温20h后冷却到常温，过滤，滤饼用150ml甲酸甲酯洗涤，60℃干燥3小时得到钠代物。将钠代物溶于300ml蒸馏水中，用盐酸调溶液pH值在3～4间，加入100g邻氯苯胺，搅拌，在20～25℃间保温10h，过滤，滤饼用少量蒸馏水洗涤，80℃烘干3小时，得到110g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为式（1）所示的化合物。
以下实施例中的甲脒盐酸盐商购于苏州昊帆生物科技有限公司，纯度为97.1重量%。
以下实施例中的γ-氯代乙酰丙醇的制备方法如下。
将100gα-乙酰基-γ-丁内酯（浙江联盛化学工业有限公司）、300g水及70g碳酸钠混合搅拌均匀，冷却到0℃后从溶液底部慢慢通入65g左右氯气，待溶液澄清，并从顶部放空管中逸出氯气时，停止通氯，继续搅拌0.5h，赶出余氯，5℃静止10h，分去水层，取下层液体100g，加入至预先装有50g30重量%的盐酸及210g水的三口瓶中，搅拌，升温，在1h内升温到100℃，保温1.5h后将反应液快速冷至20℃，得到316gγ-氯代乙酰丙醇水溶液，通过气相色谱确定γ-氯代乙酰丙醇水溶液中γ-氯代乙酰丙醇的含量为25重量%。
实施例1
（1）将94g液体甲醇钠（甲醇钠含量为30重量%）及40g甲脒盐酸盐于25℃下搅拌反应2小时后，通过真空抽滤得到滤液，在滤液中加入100g上述式（1）所示化合物，在65℃下进行合环反应4h，冷却至室温后进行真空抽滤，将过滤得到的固体用50ml的甲醇洗涤后，在70℃烘干得到56.5g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶。
（2）取55g4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，并加入35g水及73g氢氧化钠水溶液（氢氧化钠含量为30重量%），于90℃下水解反应1h，得到水解产物。在水解产物中加入550g甲醇（溶剂）及47g二硫化碳，并于30℃下加入264gγ-氯代乙酰丙醇水溶液（γ-氯代乙酰丙醇浓度为25重量%）进行缩合反应4h，然后通过真空抽滤得到固体，并将固体在70℃烘干得到92.8g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为式（2）所示的化合物。
（3）取90g式（2）所示的化合物，加入60g水及109g盐酸水溶液（盐酸含量为30重量%），升温到60℃进行合环反应，在保温2小时后用氢氧化钠水溶液（氢氧化钠含量为30重量%）将反应体系中和至pH值为7.5，然后通过真空抽滤得到固体，将得到的固体用100ml的水进行洗涤后，在105℃烘干得到76.6g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为式（3）所示的化合物。
（4）取250g水，用硫酸调pH值到5，冷却至15℃，分六次投入75g式（3）所示的化合物，同时开始滴加86g的双氧水溶液（氢氧化氢含量为35重量%）进行氧化反应，总滴加料时间8h，过程中控制温度在15-25℃，在保温2h后，加入10g活性碳进行脱色0.5h，然后通过真空抽滤得到滤液，在滤液中加入125g的硝酸铵水溶液（硝酸铵含量为30重量%），搅拌75分钟。接着于30-40℃下用碳酸铵水溶液（碳酸铵含量为50重量%）调溶液pH值至7.5，中和反应时间为4.5h。将反应液冷却至室温，通过真空抽滤得到固体，用50ml甲醇洗涤得到固体，并将固体在60℃烘干得到最终产物（白色固体）73.2g，通过下述方法确定该产物为3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐。
以实施例1中得到的最终产物为样品，进行化学结构的测定。
（1）质谱（ESI-MS）
利用液相色谱-质谱联用仪（仪器型号：Bruker Esquire 3000 plus，美国布鲁克·道尔顿公司）对实施例1得到的最终产物进行质谱分析。在ESI-MS正离子质谱图中，在m/z251处的较强离子峰对应于样品的正离子部分，由此可知样品的正离子部分的分子量为251（去硝酸根）。由此可以确定由具体实施例1得到的最终产物（正离子部分）的分子量与去甲基硫胺素分子量一致。
图1为实施例1得到的最终产物的质谱分析图谱。
（2）红外吸收光谱（IR）：
利用红外光谱仪（仪器型号：Nicolet Avatar 360 AEA0102393，美国尼高力公司）对由实施例1得到的最终产物进行红外分析，图2为实施例1得到的最终产物的红外分析图谱（具体红外光谱图数据如下表1所示）。红外光谱图均显示出明显的羟基、伯胺基、芳环、甲基、亚甲基、碳氮、碳氧键的振动吸收峰，表明由实施例1得到的最终产物中含有羟基、伯胺基、芳环、甲基、亚甲基、碳氮、碳氧键等基团。由此可以确定由实施例1得到的最终产物与去甲基硫胺素分子结构相符。
表1
| 吸收峰（cm-1） | 振动类型及归属 | 吸收峰强度 | 备注 |
| 3233，3144 | υ-OHυ-NH | s | 羟基、胺基的伸缩振动 |
| 3036,2876 | υ-CH | s | 饱和、不饱和碳氢C-H的伸缩振动 |
| 1677 | δN-H | s | 伯胺基的弯曲振动 |
| 1659,1597,1565 | υC=CυC=N | s | 芳环的骨架伸缩振动 |
| 1432,1384 | δC-H | s | 甲基、亚甲基的弯曲振动 |
| 1234 | υC-N | s | 碳氮键的伸缩振动 |
| 1049 | υC-O | s | 碳氧键的伸缩振动 |
| 812,780 | δ=C-H | m | 取代芳环的碳氢弯曲振动 |
（3）紫外-可见光吸收光谱（UV-VIS）
利用紫外-可见分光光度仪（仪器型号：Jasco V-530型紫外可见光谱仪，日本JASCO公司）对由实施例1得到的最终产物进行紫外-可见光吸收分析。将样品分别用水、0.1mol/L的盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠水溶液溶解稀释，图3、图4和图5分别表示将由实施例1得到的最终产物溶解于水、盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液测得的紫外-可见光吸收分析图谱（具体紫外吸收光谱数据及解析如下表2所示）。通过图3、图4和图5可知，样品在上述溶液中的紫外吸收图谱均显示出较强紫外活性，样品在232nm左右出现的紫外吸收为芳环的E吸收带，在266nm左右出现的紫外吸收为芳环的K吸收带，样品在水溶液中与0.1mol/L盐酸溶液中的紫外吸收基本一致。样品在0.1mol/L氢氧化钠水溶液中，在341nm左右出现的紫外吸收为芳环的R吸收带，这些特征与去甲基硫胺素分子结构特征相符。紫外光谱图显示样品具有芳环，具有较强紫外活性，由此可以确定由实施例1得到的最终产物与去甲基硫胺素分子结构相符。
表2
（4）核磁共振氢谱（1H-NMR）、碳谱（13C-NMR，DEPT135°）以及相关谱（1H-1H COSY、HMQC、HMBC）
利用核磁共振波谱仪（仪器型号：BRUKERAVANCE DMX500，德国布鲁克公司），以重水作为溶剂，对由实施例1得到的最终产物进行核磁共振分析。
图6至图11为由实施例1得到的最终产物的1H-NMR图谱、13C-NMR图谱、DEPT135°图谱、1H-1H COSY（氢氢相关）图谱、HMQC（碳氢相关）图谱和HMBC（碳氢远程相关）图谱。
1H-NMR谱中显示分子中共有9组质子信号，共15个质子。δ2.50的质子含溶剂DMSO信号。
1H-1HCOSY谱中显示，δ3.06的质子与δ3.67的质子以及δ5.25的质子有耦合关系，因此可知上述质子分别处于相邻位置。
13C-NMR示出样品分子有11组C信号，因此分子中含有11个碳。DEPT135°谱显示出3个仲碳，4组叔碳或伯碳，其余为季碳。HMQC谱可以确认各组碳与氢的连接关系。
1H-1HCOSY谱中显示δ3.06的仲碳质子与δ3.67的仲碳质子以及δ5.25的质子有耦合关系，HMQC谱显示质子信号δ5.25无耦合碳，由此确定该质子为活泼质子OH。结合上述分析，确定质子信号δ3.06为H-9质子，δ3.67为H-10质子，相应的仲碳δ29.86和δ60.16分别对应为C9、C10。
HMBC谱显示，季碳136.10同时与H-9，10质子以及δ2.50的甲基质子有远程相关，由此判断该季碳为C7。同时可知δ2.50的甲基质子对应H-11质子，HMQC谱中与其相连的伯碳δ11.93为C11。
HMBC谱显示，季碳δ142.57同时与H-9，11质子以及δ5.41的仲碳质子有远程相关，由此判断该季碳为C8。同时可知δ5.41的仲碳质子对应H-5质子，HMQC谱中与该质子相连的碳δ51.56为C5。
HMBC谱显示C7和C8都与δ9.56的质子有远程相关，判断该组质子为H-6质子，HMQC谱显示质子信号与叔碳δ155.51相连，判断该叔碳为C6。
HMBC谱显示C5与δ8.13的芳环质子有远程相关，判断该组质子为H-4质子，HMQC谱显示质子信号与叔碳δ158.14相连，判断该叔碳为C4。
HMBC谱显示C4与δ8.48的芳环质子有远程相关，判断该组质子为H-1质子，HMQC谱显示质子信号与叔碳δ159.93相连，判断该叔碳为C1。
HMBC谱显示，季碳δ107.21与H-5，4质子以及δ7.26的质子有远程相关，结合化学环境，判断该组季碳为C3。HMQC谱显示质子信号δ7.26无耦合碳，由此确定该组质子为活泼质子NH2。
HMBC谱显示，季碳162.30同时与H-5，4，1质子有远程相关，由此判断该季碳为C2。
至此，已对去甲基硫胺素分子中的碳氢进行全部归属。1H-NMR及1H-1HCOSY数据如表3所示，13C-NMR、DEPT135°、HMQC、HMBC数据如表4所示。
表3
表4
1H-NMR，1H-1HCOSY，13C-NMR，DEPT135°，HMQC和HMBC等谱图数据确证由实施例1得到的最终产物的分子结构与去甲基硫胺素分子结构一致。
综上所述，ESI质谱结果证明样品的分子量为251（去硝酸根），综合红外光谱图，紫外-可见光谱图，核磁共振氢谱（1H-NMR）、碳谱（13C-NMR，DEPT135°）以及HMQC、HMBC、1H-1HCOSY等相关谱，可以确证实施例1得到的最终产物的分子结构与去甲基硫胺素的分子结构一致。
去甲基硫胺素的原子编号如下：
实施例2
（1）将84g含量30重量%液体甲醇钠及35g甲脒盐酸盐于25℃下搅拌反应2小时后，通过真空抽滤得到滤液，在滤液中加入100g上述式（1）所示化合物，在70℃下进行合环反应2h，冷却至室温后进行真空抽滤，将过滤得到的固体用50ml的甲醇洗涤后，在70℃烘干得到56.1g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶。
（2）取55g4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，并加入65g水及59g氢氧化钠水溶液（氢氧化钠含量为30重量%），于85℃下水解反应1.5h，得到水解产物。在水解产物中加入440g甲醇（溶剂）及44g二硫化碳，并于30℃下加入242gγ-氯代乙酰丙醇水溶液（γ-氯代乙酰丙醇浓度为25重量%）进行缩合反应3h，然后通过真空抽滤得到固体，并将固体在70℃烘干得到91.9g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为式（2）所示的化合物。
（3）取90g式（2）所示的化合物，加入105g水及88g盐酸水溶液（盐酸含量为30重量%），升温到55℃进行合环反应，在保温2小时后用氢氧化钠水溶液（氢氧化钠含量为30重量%）将反应体系中和至pH值为7.5，然后通过真空抽滤得到固体，将得到的固体用100ml的水进行洗涤后，在105℃烘干得到75.8g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为式（3）所示的化合物。
（4）取300g水，用硫酸调pH值到4，冷却至15℃，分六次投入60g式（3）所示的化合物，同时开始滴加72g的双氧水溶液（过氧化氢含量为35重量%）进行氧化反应，总加料时间10h，过程中控制温度在15-25℃，在保温2h后，加入10g活性碳进行脱色0.5h，然后通过真空抽滤得到滤液，在滤液中加入80g的硝酸铵水溶液（硝酸铵含量为30重量%），搅拌60分钟。接着于30-40℃下用碳酸铵水溶液（碳酸铵含量为50重量%）调溶液pH值至7.5，中和反应时间为5h。将反应液冷却至室温，通过真空抽滤得到固体，用50ml甲醇洗涤得到固体，并将固体在60℃烘干得到最终产物（白色固体）58.6g，通过与实施例1相同的鉴定方法确定该产物为3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐。
实施例3
（1）将100g含量30重量%液体甲醇钠及44g甲脒盐酸盐于25℃下搅拌反应2小时后，通过真空抽滤得到滤液，在滤液中加入100g上述式（1）所示化合物，在60℃下进行合环反应5h，冷却至室温后进行真空抽滤，将过滤得到的固体用50ml的甲醇洗涤后，在70℃烘干得到56.6g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶。
（2）取55g4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，并加入15g水及88g氢氧化钠水溶液（氢氧化钠含量为30重量%），于95℃下水解反应1h，得到水解产物。在水解产物中加入660g甲醇（溶剂）及49.5g二硫化碳，并于30℃下加入286gγ-氯代乙酰丙醇水溶液（γ-氯代乙酰丙醇浓度为25重量%）进行缩合反应5h，然后通过真空抽滤得到固体，并将固体在70℃烘干得到92.3g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为式（2）所示的化合物。
（3）取90g式（2）所示的化合物，加入30g水及130g盐酸水溶液（盐酸含量为30重量%），升温到65℃进行合环反应，在保温1.5小时后用氢氧化钠水溶液（氢氧化钠含量为30重量%）将反应体系中和至pH值为7，然后通过真空抽滤得到固体，将得到的固体用100ml的水进行洗涤后，在105℃烘干得到76.1g固体，通过核磁和质谱确认该固体的结构为式（3）所示的化合物。
（4）取120g水，用硫酸调pH值到5，冷却至15℃，分六次投入60g式（3）所示的化合物，同时开始滴加65g的双氧水溶液（过氧化氢含量为35重量%）进行氧化反应，总加料时间6h，过程中控制温度在15-25℃，在保温2h后，加入10g活性碳进行脱色0.5h，然后通过真空抽滤得到滤液，在滤液中加入120g的硝酸铵水溶液（硝酸铵含量为30重量%），搅拌90分钟。接着于30-40℃下用碳酸铵水溶液（碳酸铵含量为50重量%）调溶液pH值至7.5，中和反应时间为4h。将反应液冷却至室温，通过真空抽滤得到固体，用50ml甲醇洗涤得到固体，并将固体在60℃烘干得到最终产物（白色固体）57.9g，通过与实施例1相同的鉴定方法确定该产物为3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐。
实施例4
通过按照欧洲药典7.0(第3072-3073页)中记载的方法对维生素B1以及实施例1-3中得到的最终产物进行HPLC分析，通过比较找出与维生素B1的HPLC图谱中的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑的出峰位置对应的峰，并根据峰面积计算3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐纯度为分别为99.6%（实施例1）、99.5%（实施例2）、99.4%（实施例3）。
通过实施例4可知，采用本发明的制备方法得到的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐具有相当高的纯度，完全符合标准品的纯度要求，可以作为精确定性且定量去甲基硫胺素的标准品使用。
Claims (18)
1.一种3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触，得到接触后的产物；
(2)在环合反应条件下，将步骤(1)中得到的接触后的产物与式(1)所示的化合物进行接触，得到含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物，将得到的含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的产物进行固液分离得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；
(3)在碱性水解条件下，将4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶与碱性水溶液进行接触，得到含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物；
(4)在缩合反应条件下，且在有机溶剂存在下，将步骤(3)中得到的含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的产物、二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇进行接触，得到含有式(2)所示的化合物的产物，将含有式(2)所示的化合物的产物进行固液分离得到式(2)所示的化合物；
(5)在环合反应条件下，将酸性水溶液与式(2)所示的化合物进行接触，得到含有式(3)所示的化合物的产物，将含有式(3)所示的化合物的产物的pH值调节为7-8后，进行固液分离得到式(3)所示的化合物；
(6)在氧化反应条件下，将式(3)所示的化合物与过氧化氢进行接触，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐的产物后，再与硝酸盐接触，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的产物；
(7)将步骤(6)中得到的含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的产物与碱进行中和后，再进行固液分离得到3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐；
其中，步骤(1)中，所述液体醇钠中的醇钠与甲脒盐酸盐的摩尔比为1-1.2：1；在步骤(2)中，以步骤(1)中所述甲脒盐酸盐的摩尔量计，所述甲脒盐酸盐与步骤(2)中所述式(1)所示化合物的摩尔比为1：0.7-1.2；步骤(6)中所述氧化反应条件包括：反应温度为10-30℃，反应时间为3-24小时，pH为3-6；步骤(6)中，将得到的含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硫酸盐的产物与硝酸盐接触的条件包括：接触温度为10-30℃，接触的时间为30-120分钟。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述液体醇钠与甲脒盐酸盐进行接触的条件包括：接触温度为0-40℃，接触的时间为10-240分钟。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述环合反应条件包括：反应温度为40-80℃，反应时间为1-10小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述环合反应条件包括：反应温度为60-70℃，反应时间为2-5小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中，相对于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述碱性水溶液中碱的用量为0.007-0.02摩尔。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，步骤(3)中所述碱性水解反应条件包括：反应温度为80-100℃，反应时间为0.5-2小时；所述碱性水溶液中碱的浓度可以为1-10mmol/ml。
7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，步骤(3)中所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和氢氧化铵水溶液中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)中，以步骤(3)中所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的重量计，相对于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述二硫化碳的用量为0.7-1g，所述γ-氯代乙酰丙醇的用量为1-1.4g。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其中，步骤(4)中，所述缩合反应条件包括：反应温度为20-40℃，反应时间为1-6小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(4)中所述缩合反应条件包括：反应温度为25-35℃，反应时间为3-5小时。
11.根据权利要求1或8所述的制备方法，其中，步骤(4)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)中，相对于1g的所述式(2)所示的化合物，所述酸性水溶液中的酸的用量为0.004-0.016摩尔。
13.根据权利要求1或12所述的制备方法，其中，步骤(5)中所述环合反应条件包括：反应温度为50-70℃，反应时间为1-3小时；所述酸性水溶液中酸的浓度为1-10mmol/ml。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)中，相对于1g的所述式(3)所示的化合物，所述过氧化氢的用量为0.35-0.45g。
15.根据权利要求1或14所述的制备方法，其中，步骤(6)中所述氧化反应条件包括：反应温度为15-25℃，反应时间为6-10小时，pH为4-5。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)中，相对于1g的所述式(3)所示的化合物，以硝酸根计的硝酸盐的用量为0.004-0.01摩尔。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)中，所述硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠、硝酸锂、硝酸铵、硝酸锌和硝酸铜中的一种或多种。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(7)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵和碳酸氢铵中的一种或多种。
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