TW201806951A - 新化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

Description

新化合物及方法
發明領域 本發明係關於一種新穎的嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物之腈衍生物。本發明進一步關於一種用以製造嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物之腈衍生物的方法。本發明亦關於一種在製造嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物時進一步有用的方法。
發明背景 RPL554 (9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞胺基)-3-(N-胺甲醯基-2-胺基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮)係一種雙PDE3/PDE4抑制劑及在WO 00/58308中有描述，其全文以參考方式併入本文。作為結合型PDE3/PDE4抑制劑，RPL554具有抗發炎及支氣管擴張活性二者及在治療諸如氣喘及慢性阻塞性肺疾(COPD)之呼吸疾病上有用。RPL554的結構顯示在下列。
已知的RPL554製造方法係使用酞醯亞胺基乙基烷基化化學方法，接著使用肼去保護(參見WO 00/58308)。但是，藉由此途徑達成的RPL554產率相當低且無法良好地適合於大規模製造。亦有與使用基因毒性去保護劑肼來移除酞醯亞胺基團相關的問題。再者，酞醯亞胺基乙基烷基化試劑相當昂貴。
因此，有需要發展出新的RPL554製造途徑。特別是，想要發展出一種具有改良的產率之方法。亦需要避免使用諸如肼的基因毒性化合物。此外，發展出更有原子效率且避免使用昂貴的烷基化試劑需求之方法將有益。
發明概要 已經發展出一種經由新穎的腈中間物進行嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物之製造的改良方法。此新方法具有適宜的產率、有原子效率及可容易地放大規模以製造較大量的嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物。
該新方法係經由新穎的腈中間物進行。因此，本發明進一步提供一種腈化合物或其鹽，其中該腈化合物係一種式(A)的化合物：(A)， 其中： R1 及R2 係相同或不同，且各自獨立地係C1 -C6 烷基或C2 -C7 醯基；或R1 與R2 一起形成C1 -C6 伸烷基； R3 及R4 係相同或不同，且各自獨立地係氫、鹵素或C1 -C6 烷基； R5 及R6 係相同或不同，且各自獨立地係氫、鹵素或C1 -C6 烷基； X係CHR7 、O或NR7 ，且R7 係氫或C1 -C6 烷基；及 Ar係經0至4個取代基取代的C6 -C10 芳基，該等取代基各自獨立地係鹵素或C1 -C6 烷基。
本發明提供一種用以製造式(A)的腈化合物之方法：(A)， 該方法包含讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應：(I)，(II)， 其中： R1 及R2 係相同或不同，且各自獨立地係C1 -C6 烷基或C2 -C7 醯基；或R1 與R2 一起形成C1 -C6 伸烷基； R3 及R4 係相同或不同，且各自獨立地係氫、鹵素或C1 -C6 烷基； R5 及R6 係相同或不同，且各自獨立地係氫、鹵素或C1 -C6 烷基； X係CHR7 、O或NR7 ，且R7 係氫或C1 -C6 烷基； Ar係經0至4個取代基取代的C6 -C10 芳基，該等取代基各自獨立地係鹵素或C1 -C6 烷基；及 Y係離去基團。
該式(A)的腈化合物可容易地轉換成胺化合物，其中該胺在嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物諸如RPL554之製造方法中係重要的中間物。本發明進一步提供一種式(B)的化合物之製造方法：(B)， 該方法包括還原式(A)的化合物：(A)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X、Ar及Y各者係如本文所定義。
如上述討論，本發明之方法允許有效率及安全地製造出嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮化合物，諸如RPL554。本發明進一步提供一種用以製造式(C)的化合物之方法：(C)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X、Ar及Y各者係如本文所定義；及 Q係O、NR8 或CR8 ，且R8 係氫或C1 -C6 烷基； 其中該方法包含： (i)製備如於本文中所定義的式(A)之化合物；及/或 (ii)還原如於本文中所定義的式(A)之化合物。
因此獲得之式(C)的化合物可與醫藥可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑結合以獲得一醫藥組成物。
較佳實施例之詳細說明 如於本文中所使用，該C1 -C6 烷基或部分係包括1至6個碳原子之線性或分枝的烷基或部分。典型來說，該C1 -C6 烷基或部分係C1 -C4 烷基或部分。該C1 -C4 烷基或部分係包括1至4個碳原子之線性或分枝的烷基或部分。該C1 -C6 烷基及部分之實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基及3-甲基-丁基。該C1 -C4 烷基及部分之實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。毫無疑問的是，若於一基團中存在有二個烷基部分時，該烷基部分可相同或不同。
如於本文中所使用，該C1 -C6 伸烷基或部分係線性或分枝的伸烷基或部分。實施例包括伸甲基、伸乙基及正伸丙基及部分。
如於本文中所使用，該鹵化物典型為氯、氟、溴或碘。
如於本文中所使用，該C1 -C6 烷氧基典型為該C1 -C6 烷基接附至氧原子。
如於本文中所使用，該C2 -C7 醯基典型為該C1 -C6 烷基接附至-C(O)-基團。
如於本文中所使用，該C6 -C10 芳基或部分典型為苯基或萘基。苯基較佳。
典型來說，在本發明的方法中： R1 及R2 係相同或不同，及各自為甲基或乙基； R3 及R4 係相同或不同，及各自獨立地係氫或甲基； R5 及R6 係相同或不同，及各自獨立地係氫或甲基； X係CHR7 ，且R7 係氫、甲基或乙基； Ar係經0至4個取代基取代的苯基，該等取代基各自獨立地係甲基或乙基；及 Y係離去基團。
較佳的是，在本發明之方法中： R1 及R2 係甲基； R3 及R4 係氫； R5 及R6 係氫； X係CH2 ；及 Ar係2,4,6-三甲基苯基。
因此，式(I)之化合物典型為式(Ia)的化合物：(Ia)。
式(I)之化合物可藉由已知的合成方法獲得，例如，在WO 00/58308中所描述的那些。
例如，在式(II)中的部分Y之離去基團係由熟悉人士熟知。典型來說，該離去基團與在25℃下於水中具有pKa小於10.0，或小於5.0的酸之共軛鹼相應。該離去基團的實施例包括鹵化物、全氟烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、羧酸鹽、烷基硫醇鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及磷酸酯。
例如，Y可選自於Cl、Br、I、-OC(O)RY 、-OS(O)2 RY 及-S(O)2 RY ，其中RY 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或C6 -C10 芳基，其中該烷基、烷氧基或芳基係選擇性經1至6個選自於硝酸鹽及鹵化物的基團取代。
典型來說，Y係離去基團，其係Br、I、甲磺酸鹽(CH3 SO3 - ，OMs)、甲苯磺酸鹽(CH3 C6 H4 SO3 - ，OTs)、間硝基苯磺酸鹽(nosylate)(O2 NC6 H4 SO3 - ，ONs)、醋酸鹽(CH3 C(O)O- ，OAc)或三氟甲基磺酸鹽(CF3 SO3 - ，OTf)。較佳的是，Y係Br或I。例如，式(II)之化合物可係溴乙腈或碘乙腈。最佳的是，Y係Br。
在式(I)與(II)之化合物間的反應中，式(II)之化合物量典型為式(I)之化合物的0.5至10.0當量。較佳的是，式(II)之化合物量係式(I)之化合物的1.0至2.5當量。例如，化合物(II)的量可係式(I)之化合物的2.0至2.5當量。
典型來說，在式(I)與(II)之化合物間的反應包括於鹼存在下，讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應。合適於催化此親核性取代反應的鹼係由熟悉人士熟知。
典型來說，該鹼包含碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醇鹽、羧酸鹽或胺。該包含碳酸鹽的鹼之實施例包括金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶及碳酸鋇。該包含碳酸氫鹽的鹼之實施例包括碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銣、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶及碳酸氫鋇。該包含氫氧化物的鹼之實施例包括式MOH及M(OH)2 的金屬氫氧化物，其中M係選自於鋰、鈉、鉀、銣，銫、鎂、鈣、鍶及鋇的金屬。該包含醇鹽的鹼之實施例包括式MOR及M(OR)2 的金屬醇鹽，其中M係選自於鋰、鈉、鉀、銣，銫、鎂、鈣、鍶及鋇的金屬；及R係C1 -C6 烷基，例如，MOEt、MOi Pr及MOt Bu。該包含羧酸鹽的鹼之實施例包括式MOR或M(OR)2 的金屬羧酸鹽，其中M係如本文所定義的金屬；及R係C2 -C7 醯基，例如，MOAc或M(OAc)2 。該包含胺的鹼之實施例包括式NR3 的烷基胺，其中每個R各自獨立地係H或C1 -C6 烷基。
較佳的是，該鹼包含碳酸鹽、碳酸氫鹽或羧酸鹽(例如，醋酸鹽)。更佳的是，該鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鋰、醋酸鈉或醋酸鉀。最佳的是，該鹼係碳酸鋰或醋酸鈉。
典型來說，該鹼的使用量係式(I)之化合物的1.0至10.0當量。較佳的是，該鹼的量係式(I)之化合物的1.5至4.0當量。
該方法典型包含於溶劑或溶劑混合物存在下，讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應。該溶劑可係如由熟悉人士熟知之任何合適的溶劑。該溶劑的實施例包括水及極性有機溶劑。該溶劑可係質子極性溶劑或非質子極性溶劑。該有機溶劑可係醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)、酮(例如，丙酮或甲基乙基酮)、經鹵化的溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、氯苯)、醚(例如，二乙基醚或四氫呋喃(THF))、醯胺(例如，二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基乙醯胺(DMA))、及酯(例如，醋酸乙酯)、腈化合物(例如，乙腈(ACN)或丙腈)或亞碸(例如，二甲亞碸)。
較佳的是，該溶劑包含極性非質子溶劑。更佳的是，該溶劑包含乙腈、四氫呋喃或二氧六圜(dioxane)。最佳的是，該溶劑包含乙腈。
典型來說，該溶劑包含少於10體積%的水，例如，少於5.0體積%或少於或等於1.0體積%的水。
該方法典型包含讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應至少5小時，較佳為5至48小時。
典型來說，該方法包含在溫度50至100℃下，讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應。例如，該等化合物可在溫度70至90℃下反應。
較佳的是，該方法包含於溶劑存在下，於回流下，讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應。達到回流所需要的溫度將依溶劑而定及典型在該溶劑於大氣壓下的沸點處或在5℃內。該溶劑可如於本文中所定義，例如，乙腈或THF。
在用以製造式(A)的化合物之方法中，該式(II)之化合物可係溴乙腈或碘乙腈，及該鹼可包含碳酸鹽(例如，碳酸鋰或碳酸鈉)或醋酸鹽(例如，醋酸鈉或醋酸鉀)，及式(I)與(II)之化合物可於極性非質子溶劑(例如，THF、二氧六圜或乙腈)中反應。可使用相轉移觸媒。在某些情況中，該溶劑可包含乙腈及該鹼可係碳酸鋰。
在根據本發明的範例性方法中，於容器中結合式(I)之化合物、溴乙腈、碳酸鋰及乙腈以形成一反應混合物。然後，可在回流(例如，60至100℃)下加熱該反應混合物4至48小時。以重量計，該碳酸鋰的量相對於式(I)之化合物的重量典型為20至100重量%。該乙腈的重量可係式(I)之化合物的重量之10至100倍。
該式(A)的化合物可在該用以製造式(A)的化合物之方法後，藉由下列方式回收：冷卻該反應混合物及過濾其，選擇性在高溫下，接著蒸發所產生的溶液以回收式(A)的化合物。在某些情況中，該用以製造式(A)的化合物之方法進一步包含從諸如四氫呋喃之溶劑結晶該式(A)的化合物。
本發明進一步提供一種用以製造式(B)的化合物之方法，該方法包含還原如於本文中所定義之式(A)的化合物。還原該式(A)的化合物典型包含還原在式(A)的化合物中之腈基團(-CN)，典型取代該腈基團形成一級胺基團(‑CH2 NH2 )。
還原式(A)的化合物典型包含：以還原劑處理式(A)的化合物，或氫化式(A)的化合物。該還原劑的實施例包括氫化物(諸如氫化鋁鋰及硼氫化鋰)、硼烷類(諸如乙硼烷)及鹼金屬(諸如鈉或鉀，典型在含酒精溶劑中)。氫化式(A)之化合物典型包括式(A)的化合物之催化性氫化，例如，藉由於金屬觸媒存在下以氫氣處理式(A)的化合物。該金屬觸媒的實施例包括含鎳觸媒、雷氏鎳(Raney nickel)、鈀、鈀黑、氫氧化鈀、鉑及二氧化鉑。
該金屬觸媒典型負載有1至100重量%的金屬，例如，10至100重量%，20至100重量%或50至100重量%。該活性觸媒重量典型為5重量%至100重量%，例如，20至40重量%或80至100重量%。
典型來說，還原式(A)之化合物包括於雷氏鎳存在下氫化式(A)的化合物。雷氏鎳係由熟悉人士熟知及典型包含鎳與鋁之粉狀合金。雷氏鎳可商業購得。典型來說，該雷氏鎳係以在水中的料漿使用。
典型於具壓力之氫氣及金屬觸媒存在下進行式(A)的化合物之氫化。該氫氣壓力可係1巴至50巴，例如，2巴至20巴。典型來說，該氫氣壓力係5至15巴，例如，8至10巴。式(A)的化合物之氫化典型進行至少10分鐘或至少1小時，例如，1至24小時。
在氫化期間經常存在有溶解的氨或氣體氨。典型來說，該氫化係於包含溶解的氨之溶劑中，在式(A)之化合物上進行。該氨典型溶解在極性質子溶劑中，例如，水、甲醇、乙醇或丙醇。該氨在溶劑中的濃度典型為1至20 M，例如，2至10 M。較佳的是，該氨在溶劑(例如，甲醇或甲醇及水)中的濃度係5至9 M。
例如，式(A)之化合物的還原可包含於雷氏鎳及甲醇氨(選擇性具有氨濃度2至10 M)存在下，在壓力5至20巴之氫氣下氫化式(A)的化合物至少1小時。
在某些情況中，該用以製造如於本文中所描述之式(B)的化合物之方法進一步包括在還原式(A)的化合物前，藉由如於本文中所定義的方法製造式(A)之化合物。
本發明亦提供一種用以製造如於本文中所定義之式(C)的化合物之方法，該方法包含一用以製造如於本文中所定義之式(A)的化合物之方法，或一用以製造如於本文中所定義之式(B)的化合物之方法。步驟(b)係一種尿素化(ureation)反應。
在式(C)的化合物中之R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X、Ar、Y及Q可如本文所定義。較佳的是，R1 及R2 係甲基；R3 及R4 係氫；R5 及R6 係氫；X係CH2 ；Ar係2,4,6-三甲基苯基；及Q係O。此外，式(C)的化合物較佳為RPL554，其結構係上述顯示出。
典型來說，該讓式(B)的化合物進一步反應以提供式(C)之化合物包括進行一尿素化反應。尿素化反應係一種例如藉由轉換胺基團導致形成尿素基團之反應。尿素基團係式-NHC(O)NH2 之基團。
典型來說，該用以製造式(C)的化合物之方法包含讓式(B)的化合物與式(III)的化合物反應：(B)，(III)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X、Ar、Y及Q係如本文所定義；及Z+ 係金屬陽離子，例如，鈉或鉀。
典型來說，Q係O及式(III)的化合物係氰酸鹽化合物。例如，式(III)的化合物可係氰酸鈉。該從式(B)之化合物製造式(C)的化合物之方法係描述在WO 00/58308中。
再者，式(C)之化合物可藉由讓式(B)的化合物與包含氯甲酸酯基團之化合物例如氯甲酸4-硝基苯酯反應，及隨後與氨反應進行製造。例如，該用以製造式(C)的化合物之方法可包含讓式(B)的化合物與式(IV)的化合物反應：(IV) 其中RIV 係選擇性經一或多個選自於硝基及氟基團的取代基取代之芳基；然後，讓該產物與氨反應。
本發明亦提供一種用以製造一醫藥組成物的方法，其中該組成物包含(a)一式(C)的化合物及(b)一醫藥可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。該醫藥可接受的載劑、稀釋劑及賦形劑係由熟悉人士知曉。
較佳的是，該醫藥組成物係合適於吸入。更佳的是，其係一種合適於吸入的乾粉、溶液或懸浮液。最佳的是，其係如在WO 2016/042313中所描述的懸浮液，其內容係以參考之方式併入本文。
本發明亦提供一種腈化合物或其鹽，其中該腈化合物係式(A)的化合物。(A)
該式(A)的化合物可如本文所定義。例如，在式(A)的化合物中，該取代基可如下定義： R1 及R2 係相同或不同，且各自係甲基或乙基； R3 及R4 係相同或不同，且各自獨立地係氫或甲基； R5 及R6 係相同或不同，且各自獨立地係氫或甲基； X係CHR7 ，且R7 係氫、甲基或乙基；及 Ar係經0至4個取代基取代的苯基，該等取代基各自獨立地係甲基或乙基。
較佳的是，該腈化合物係式(D)的化合物：(D)。
本發明可藉由參照下列實施例更詳細地進行說明。 實施例
讓已知的酞醯亞胺基乙基烷基化途徑與經由腈中間物進行之本發明的方法進行比較。二種方法係總整理在下列反應方法(方法1)中。 方法1比較例1：酞醯亞胺基乙基烷基化
9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞胺基)-3-(2-N-酞醯亞胺基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮之製備： 攪拌9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞胺基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(在方法1中的階段4，60.0克，0.153莫耳)、碳酸鉀(191克，1.38莫耳)、碘化鈉(137克，0.92莫耳)及N-(2-溴乙基)酞醯亞胺(234克，0.92莫耳)在2-丁酮(1500毫升)中之混合物，及在氮氣中，於回流下加熱4天。在冷卻至室溫後，過濾該混合物及在真空中蒸發濾出液。以甲醇(1000毫升)處理殘餘物及過濾出固體，以甲醇清洗及從醋酸乙酯再結晶以獲得方法1之階段5化合物，如為淡黃色固體，產率40.0克，46%。蒸發母液及在矽凝膠(CH2 Cl2 /MeOH 95：5)上管柱層析該殘餘物，提供進一步產物11.7克，13.5%。
當以多公斤規模進行時，在晚後階段處之進一步操作確認該酞醯亞胺基乙基烷基化步驟之產率降至平均約34%。 實施例1：溴乙腈烷基化
於碳酸鈉存在下，於環戊酮中，使用大過量(8當量)溴乙腈初始烷基化反應以提供起始材料(式(Ia)之化合物，在方法1中的階段4)完全消耗，產生二種位置異構物(regioisomer)產物，如由LC指示出，其各別為72%及12%。改變反應條件以提供較好的反應曲線。將溴乙腈當量從8減少至2.2及將該反應加熱至110℃ 2小時。LC指示出二種位置異構物係87%及8%，其晚後經鑑別為在方法1中之想要的階段5’(N-烷基化)產物(主要異構物87%)及O-烷基化異構物(次要異構物8%，顯示在下列)。
使用DMF來沖提產物。藉由LC分離出總共6.5克，具有純度96%(包括3.5%的O-烷基化異構物)。藉由還原所產生的產物及與該胺基產物的真實樣品(在方法1中的階段6)比較證實所獲得之此材料確實係想要的位置異構物。 實施例2
使用溴乙腈進行一些反應以改良反應曲線。第一組試驗反應包括RPL554階段4與溴乙腈在THF中與多種鹼之反應。選擇THF而非環戊酮(先前使用)係因為其非常便宜、可與強鹼使用及可容易地與下一階段使用的甲醇進行溶劑交換。結果顯示在表1中。”LC”代表液相層析法。 表1。
提供最適宜結果的鹼有碳酸鋰及鈉與醋酸鈉及鉀。強鹼通常偏愛形成不想要的O-烷基化異構物。允許在65℃下攪拌四個最適宜的反應過夜。表2顯示出來自這些連續反應的結果。 表2。
如在表2中顯示出之結果，二種最好的設定條件為使用醋酸鈉及碳酸鋰那些。 實施例3
下一組反應使用醋酸鈉及碳酸鋰那些鹼，變化溶劑量及變化溴乙腈的當量數以檢驗出較高生產量反應之可能性。結果顯示在表3中。 表3。
從表3可看見，降低溶劑體積可在與作為鹼的醋酸鈉之反應速率上具有負面效應。當使用碳酸鋰作為鹼時，此效應不如此大。增加溴乙腈的當量數(2.2當量對1.1當量)亦在反應上具有正面效應。使用碳酸鋰的反應允許攪拌另外24小時。結果顯示在表4中。在THF中的反應係一料漿對料漿轉換；在明顯較大濃度下反應較慢可歸因於事實上在溶液中及可獲得進行反應之階段4起始材料(SM)實際上較少。 表4。
持續另外24小時的全部反應繼續提供完全類似於使用30體積溶劑、2.2當量溴乙腈與碳酸鋰在16小時後之觀察。此組反應闡明可使用較少溴乙腈(1.1當量對2.2當量)及較少溶劑(10體積對30體積)達成非常好的結果，其限制條件為要考慮到較長的攪拌期。 實施例4
下一組反應著眼在使用碘乙腈作為烷基化試劑。結果顯示在表5中。 表5。 實施例5
另外一組反應著眼在碳酸鋰(在先前實驗中觀察到最有效的鹼)，於2-Me THF(較高沸點的溶劑以促進達成較高的反應溫度，因此原則上較快速的反應)中，與不同的溴乙腈及溶劑量。結果顯示在表6中。 表6。
這些結果建議，起始材料在2-Me THF中的溶解度幾乎不和在THF中一樣好，因此雖然反應溫度較高，但轉換成產物較慢。 實施例6
返回溴乙腈作為烷基化試劑，在5%水：THF作為溶劑中，使用碳酸鋰及醋酸鋰進行二個小規模反應。就轉換成產物來說，使用醋酸鋰的反應較不適宜；及使用碳酸鋰之反應提供高於期望程度之不想要的O-烷基化異構物。這些反應亦建議水可在反應上具有負面效應。結果顯示在表7中。 表7。 實施例7
在THF中，各別使用醋酸鋰及碳酸鋰作為鹼進行二個10克烷基化反應。以先前實驗為基礎，該等反應比預計的慢(例如，表9)。在16小時後之轉換顯示在表8中。已假設在先前較小規模反應中，可藉由攪拌棒之研磨效應製得較小的無機鹼粒子，因此增加可獲得用於反應的表面積而加速該反應。 表8。
為了增加反應速率，將另外THF(10體積)及溴乙腈(1.1當量)加入該反應。在48小時後之結果顯示於表9中。 表9。
持續該碳酸鋰反應另外24小時以提供85%產物，7%起始材料，3.1%不想要的O-烷基化異構物及先前未看見的雜質2.7%(LCMS顯示出MH+ 質量470，此建議雙烷基化，參見下列)。反應上層液係富含雜質且包括非常些微的產物，如藉由LC看見，此建議想要的產物可已結晶出。經由過濾分離出固體；分析指示出90.5%想要的產物，6%起始材料，＜1%不想要的O-烷基化位置異構物及＜1%其它主要雜質(RT 14.5)。 實施例8
研究使用更大極性的溶劑。在乙腈中及在二氧六圜中，使用碳酸鋰進行二個10克反應。這些反應較快速，然而應注意的是，階段4起始材料及碳酸鋰二者在使用於這些反應前進行研磨。結果顯示在表10中。 表10。
將該反應濃縮至接近乾燥，及以THF(20體積)稀釋，及在過濾前漿體化30分鐘。分離出的固體之分析顯示在表11中。 表11。 實施例9
讓三個使用THF、乙腈及二氧六圜與碳酸鋰作為鹼之10克溴乙腈烷基化反應結合後THF料漿。將有機殘餘物溶解在二氯甲烷：甲醇(500毫升：50毫升)中，及過濾混合物以移除不溶的材料(主要為碳酸鋰)。在THF(400毫升)中料漿化前，將該有機物濃縮至接近乾燥。
過濾及乾燥固體以提供30克活性產物(91%產率，以階段4起始材料為基準)。LC指示出純度97.5%與單一雜質2.5%，咸信其係二烷基化的物種。 實施例10
在乙腈中，以碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀作為鹼進行另外三個10克溴乙腈烷基化反應。應注意的是，在此組反應中，於使用前並無研磨階段4起始材料或該鹼。結果顯示在表12中。 表12。
可從表12清楚地看見碳酸鋰提供最好的結果。 實施例11
使用乙腈作為溶劑及碳酸鋰作為鹼進行大規模反應。
在乙腈中，以碳酸鋰進行10克烷基化反應，其中溴乙腈的量從2.2當量減少至1.1當量，在18小時後之LC指示出75%產物，19%起始材料及2%二烷基化。持續該反應另外24小時。LC分析指示出90%產物及7%起始材料及2.7%二烷基化物。將該反應冷卻至室溫及過濾以移除大部分碳酸鋰(該固體僅包括小量夾帶的產物)。真空濃縮濾出液及將THF(200毫升)加入殘餘物。將所產生的料漿加熱至回流20分鐘及過濾出固體，及在烘箱中乾燥過夜。經乾燥的材料之LC分析指示出98.2%純度。總共獲得11.8克(11.02克=100%產率)。1 H NMR分析(使用內部標準)指示出活性77%。該樣品包括9%THF，因此NMR分析建議該固體包括大約14w/w%無機物(鋰鹽)。該反應的活性產率經計算係83%。 實施例12
使用2.2當量之溴乙腈(較高的程度以減少全部反應時間)進行100克規模之烷基化反應。在乙腈中，於回流下攪拌該反應過夜。在此時間後，LC結果指示出91%產物及4%起始材料。將該反應冷卻至室溫及過濾以移除鹼。濃縮濾出液，及在熱THF中漿體化殘餘物及過濾；乾燥產物以提供123克產物，其藉由NMR分析具有77%，此建議夾帶有無機材料。所產生的材料之NMR分析指示出活性＞95%，其係藉由HPLC分析使用RPL554階段5 LC方法證實，此指示出純度96%且無單一雜質＞0.7%。 實施例13
以水處理來自實施例11之固體純度77%的液份及該pH經測量係在pH 3-4處，此或許是微量酸(HBr)的象徵。因此，進行進一步加工以移除無機物。將來自實施例12(Li2 CO3 /MeCN)之較大規模的批次溶解在二氯甲烷(20體積)中及以10%碳酸鉀溶液(20體積)清洗。然後，乾燥該有機物，過濾及真空濃縮。在此時，藉由NMR分析該材料及此指示出純度＞95%。分析此材料的樣品，該RPL554階段5 LC方法指示出純度94%且僅有一種雜質大於1%，其係階段4起始材料(3.4%)，即，式(Ia)的化合物。此反應總共獲得95克(綠色固體，產率86%)。 實施例14：高產率方法
將RPL554階段4(100克)、乙腈(2000毫升)、碳酸鋰(43.4克)及溴乙腈(39.2毫升)加入至2升加有外罩的容器。將該反應加熱至81℃(回流)過夜。LC分析指示出91%產物及4%起始材料。將該反應冷卻至室溫及過濾以移除碳酸鋰。真空濃縮濾出液。在rt下，於THF(2升)中漿體化殘餘物3小時。過濾出固體以提供123克，1 H NMR分析指示出活性77%。將固體溶解在二氯甲烷(2.4升)中及以10%碳酸鉀(2.4升)清洗。分離、乾燥、過濾及濃縮有機物。總共獲得95克，如為綠色固體(86%)。LC分析指示出93.9%產物及3.4%起始材料。 實施例15：腈中間物化合物之還原
使用雷氏鎳(Raney Ni)及7N的甲醇氨，讓一部分來自成功的溴乙腈烷基化反應之材料接受大氣氫化(即，產生在方法1中的階段6)。晚後，加入THF以改良溶解度。在2小時後，經由LC分析該反應，及此指示出形成具有與已知的階段6化合物3-(2-胺基乙基)-2-(基亞胺基)-9,10-二甲氧基-2,3,6,7-四氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮類似的滯留時間之化合物(9.589分鐘對9.657分鐘)。在氫環境下攪拌該反應過夜。已觀察到多數溶劑已經蒸發過夜，如此加入另外THF及7N甲醇氨。LC分析指示出8%的階段6產物。將該混合物加壓至5巴及攪拌3小時，LC指示出42%的階段6化合物與8%的二種雜質。持續該反應過夜，但是LC顯示出無進一步改變。 實施例16
使用50體積的7N甲醇氨(先前使用20體積)及增加雷氏鎳(Raney Ni)量(100重量%對14重量%)重覆在實施例15中之反應。允許該反應在9巴的氫下攪拌過夜，LC指示出92.6%產物。採取樣品及藉由1 H NMR分析。此顯示出類似於想要的階段6胺之曲線。將該反應處理成酸性組成。使用NaHCO3 析出該產物及過濾。乾燥一部分的固體及經由1 H NMR分析及其係與階段6產物一致。 實施例17
讓從實施例16獲得的一部分產物進一步反應以形成RPL554，即，與氯甲酸4-硝基苯酯接著氨進行反應，以提供RPL554。LC指示出純度97%且最大單一雜質1.5%。1 H NMR、13 C NMR及LC滯留時間係與先前製造的RPL554那些相同，因此證明可使用此途徑來成功地合成RPL554。 實施例18
除了甲醇氨外，亦研究使用氨水溶液與甲醇之混合物。結果顯示在表13中。表13。
這些結果指示出甲醇氨及氨水溶液：甲醇混合物二者提供類似的轉換成產物。但是，甲醇氨反應的LC曲線較乾淨，觀察到較少側產物。在表中的第二反應規模放大至1克，使用上部攪拌18小時。在18小時後，LC結果顯示於表14中。 表14。
雖然更有效的攪拌，LC結果類似於較小規模之反應。因此決定在9巴的氫下將該反應加熱至60℃過夜。此達成完全反應，結果亦總整理在表14中。過濾掉觸媒及濃縮有機物。將殘餘物溶解在1 M HCl中及以二氯甲烷清洗(x3)。然後，以碳酸氫鈉鹼化水相以析出產物。過濾出固體及在50℃之真空下乾燥以提供655毫克產物胺(65%產率)。LC指示出純度97.5%且無單一雜質＞1%。適度的回收可歸因於二氯甲烷洗滌，其藉由LC顯示出包括一些產物。 實施例19
進行一些小規模還原反應，藉此一起改變溶劑量與變化甲醇氨的莫耳濃度。在9巴之氫下，將該反應加熱至60℃ 18小時。結果顯示在表15中。 表15。
藉由首先在周溫下，於9巴之氫下攪拌18小時；然後在60℃下，於9巴之氫下攪拌18小時進行進一步反應。表16顯示出在18小時後，於室溫(rt)下之結果。表17顯示出在隨後加熱與壓力另外24小時後之反應結果。 表16。 表17。
可看見二種最好的反應係使用50體積甲醇(1N及7N，來自表17的結果1及6)及在實驗誤差內，此結果基本上類似於先前使用上部攪拌器進行的1克反應(表14)。 實施例20
進行實驗以研究其它溶劑是否可藉由對起始材料授予較大的溶解度而促進該反應，及或許允許使用較低的溶劑體積。因此，在2N甲醇氨與THF、DMF及DMA之混合物中進行一些小規模(60毫克)腈還原。這些反應的結果顯示在表18中。 表18。 實施例21
將經純化的階段5’化合物(2-(2-(基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙腈)使用於隨後的研究，進行類似於在實施例20中詳述的那些反應。溶劑體積數量減少。使用此輸入材料的結果顯示在表19中。 表19。
在表中的首先四個反應提供某些轉換成產物及亞胺中間物，但是不完全。 實施例22
重覆在實施例21中的反應，除了在60℃下於9巴之氫中進行其外。結果顯示在表20中。可清楚地看見當在這些反應中的溫度提昇時，二聚化的量明顯增加。 表20。 實施例23
為了緩和二聚物形成，以較高的稀釋來重覆實施例22之方法。在經純化的2-(2-(基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙腈(階段5’)上，使用50重量%觸媒，在50體積的7N MeOH：NH3 中進行1克雷氏鎳反應。在9巴之氫下攪拌該反應2天，LC指示出71%產物，3.9%亞胺，11.6%起始材料。 實施例24
研究三種參數在中間規模中於氫化時之效應：溶劑量(30體積或50體積)；甲醇氨的莫耳濃度(1N對7N)；及雷氏鎳觸媒量(100重量%的50重量%、75重量%)。在首先使用30及50體積各別具有50重量%活性觸媒之二個反應後，可清楚看見50體積溶劑比30體積好。 表21。
第二組反應使用100重量%活性觸媒與50體積1N及7N甲醇氨。使用油浴將活性溫度維持在20℃，隨後與50體積7N甲醇氨進行反應過夜。反應過夜以達到完全(91.7%產物)。細節顯示在表22中。 表22。 實施例25
使用75重量%觸媒與50體積7N甲醇氨進行還原反應。將該反應活性地維持在20℃過夜。該反應到達84.5%產物(足夠長的攪拌時間將預計進一步轉換完全)。結果顯示在表23中。此反應顯示出減少的觸媒負載可藉由增加溫度補償。 表23。 實施例26
使用較低的觸媒負載(50重量%活性觸媒)，使用50體積7N及1N甲醇氨，在30℃下攪拌進行二個進一步反應。在30℃下加熱該7N反應經過週末。 表24。
使用1N甲醇氨的第二反應在18小時後提供77%產物(4%二聚物)，但是進一步攪拌將透過與中間物亞胺反應造成產物侵蝕，造成二聚物程度增加。此可歸因於氨在稍微高溫下損失。來自1N甲醇氨反應的結果顯示在表25中。 表25。 實施例27
到目前為止所描述的全部腈氫化反應已經使用雷氏鎳(50%在水中的料漿，Acros)。研究使用任擇的觸媒，以Evonik 雷氏鎳觸媒MC512開始，一種特別開發以最小化在腈還原時形成二聚物雜質的觸媒。Evonik觸媒提供56%產物與31%殘餘起始材料(50重量%觸媒在1N MeOH/NH3 中，24小時，20℃)。
使用從Aldrich供應的雷氏鎳3202進行另一種反應，此提供60%產物、8%起始材料及18%二聚物(50重量%觸媒在1N MeOH/NH3 中，48小時，30℃)。
現在最好的腈中間物還原程序係使用50體積7N甲醇氨與50-100重量% 雷氏鎳，在9巴之氫下維持於20℃下過夜以提供完全轉換成產物(91.7%，表22)。 實施例28：高產率方法
對Parr氫化器加入50%溼式雷氏鎳觸媒(2克)、7N甲醇氨(50毫升)及2-(2-(基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙腈(階段5’中間物，1克，＞95%純度，藉由NMR分析)。將該反應升溫至20℃及加壓至9巴的氫過夜。LC指示出起始材料完全消耗(91.7%產物)。
過濾該反應混合物及以甲醇(25毫升)清洗。真空濃縮濾出液。將殘餘物溶解在1M HCl(30毫升)中及以二氯甲烷清洗(DCM，3x15毫升)。水溶液以NaHCO3 鹼化至pH 8及過濾出固體。固體在硫酸鎂上乾燥以提供700毫克。1 H NMR分析(顯示在下列)指示出想要的胺產物具有純度＞95%。莫耳產率係69%。使用此材料來製備具有純度＞97%的RPL554。
經由腈中間物的新途徑(方法1)具有下列利益。 -溴乙基酞醯亞胺(8當量)可以更便宜及更容易獲得的溴乙腈(2.2當量)置換。 -用於烷基化反應的溶劑可從非常昂貴的環戊酮(明顯的物品成本促成因素)改變成乙腈。 -長、困難及低產率(~40%)操作的舊程序可以更直截了當的程序置換，及新的烷基化反應之產率超過85%。 -新方法以更好的產率提供較快速、較便宜、較高的生產量反應。 -在原始方法中，潛性胺官能基的去遮蔽需要使用高度有毒的(及基因毒性)肼來移除酞醯亞胺保護基團(典型產率85%)。新胺去遮蔽方法包括以雷氏鎳還原腈基團，以類似於衍生自酞醯亞胺去保護途徑的產物之純度提供~70%的該胺產率。 -可容易地達成超過90%的基質轉換。不需要主要關心高觸媒負載，因為雷氏鎳便宜及若需要的話，可再循環。
使用該溴乙腈化學的新烷基化及還原反應之結合產率現在係~60%，與使用先前使用於RPL554製造的先前酞醯亞胺基乙基烷基化方法之產率約40%比較，其非常適宜地。 分析方法
LC條件： 系統：Agilent 1100系列液體色層分析儀或同等儀器 管柱：Acquity BEH Phenyl 4.6x30毫米；1.7微米粒子尺寸(實施例Waters#186004644) 動相A：水：TFA(100：0.03) 動相B：乙腈：TFA(100：0.03) 流速：2.0毫升‧分鐘-1 注射體積：5微升 偵測：UV偵測(預設254奈米，波長投射(wavelength project)相依性) 管柱溫度：40℃ 後處理(post run)：2.3分鐘 梯度：
質譜條件： 系統：Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap MS 離子極性：正 離子來源型式：ESI 噴霧器：50 psi 乾燥氣體：10升/分鐘 乾燥溫度：350℃ 標靶質量：400 m/z 掃描範圍：50 m/z-1000 m/z 樣品製備：
預設的製備係使用大約0.5毫克‧毫升-1 在MeCN：水(1：1)中，使用超音波來完全溶解樣品。
(無)

Claims (19)

  1. 一種腈化合物或其鹽，其中該腈化合物係一種式(A)的化合物：(A)， 其中： R1 及R2 係相同或不同，且各自獨立地係C1 -C6 烷基或C2 -C7 醯基；或R1 與R2 一起形成C1 -C6 伸烷基； R3 及R4 係相同或不同，且各自獨立地係氫、鹵素或C1 -C6 烷基； R5 及R6 係相同或不同，且各自獨立地係氫、鹵素或C1 -C6 烷基； X係CHR7 、O或NR7 ，且R7 係氫或C1 -C6 烷基；及 Ar係經0至4個取代基取代的C6 -C10 芳基，該等取代基各自獨立地係鹵素或C1 -C6 烷基。
  2. 如請求項1之腈化合物或其鹽，其中該腈化合物係式(D)的化合物：(D)。
  3. 一種用以製造如請求項1或2之式(A)的腈化合物之方法，該方法包含讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應：(I)，(II)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X及Ar係如請求項1所界定且Y係離去基團。
  4. 如請求項3之方法，其中： R1 及R2 係甲基； R3 及R4 係氫； R5 及R6 係氫； X係CH2 ；及 Ar係2,4,6-三甲基苯基。
  5. 如請求項3或4之方法，其中Y係離去基團且為Cl、Br、I、-OC(O)RY 、-OS(O)2 RY 或-S(O)2 RY ，其中RY 係氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或C6 -C10 芳基，該烷基、烷氧基或芳基係可選擇地經1至6個選自於硝酸鹽及鹵化物之基團取代；較佳的是，其中Y係離去基團且為Br、I、OMs、OTs、ONs、OAc或OTf；更佳的是，其中Y係離去基團且為Br。
  6. 如請求項3至5中任一項的方法，其中該式(II)之化合物的量係式(I)之化合物的0.5至10.0當量，較佳的是，其中該式(II)之化合物的量係式(I)之化合物的1.0至2.5當量。
  7. 如請求項3至6中任一項的方法，其中該方法包含於鹼存在下，讓該式(I)之化合物與式(II)之化合物反應。
  8. 如請求項7之方法，其中該鹼包含碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽、羧酸鹽或胺；較佳的是，其中該鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鋰、醋酸鈉或醋酸鉀；更佳的是，其中該鹼係碳酸鋰或醋酸鈉。
  9. 如請求項7或8之方法，其中該鹼的量係式(I)之化合物的1.0至10.0當量，較佳的是，其中該鹼的量係式(I)之化合物的1.5至3.0當量。
  10. 如請求項3至9中任一項的方法，其中該方法包含於溶劑存在下，讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應；較佳的是，其中該溶劑包含極性非質子溶劑；更佳的是，其中該溶劑包含乙腈、四氫呋喃或二氧六圜(dioxane)。
  11. 如請求項3至10中任一項的方法，其中該方法包含讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應至少5小時。
  12. 如請求項3至11中任一項的方法，其中該方法包含讓式(I)之化合物與式(II)之化合物於溫度50至100℃下反應，較佳的是，其中該方法包含於溶劑存在下，於回流下讓式(I)之化合物與式(II)之化合物反應。
  13. 一種用以製造式(B)的化合物之方法：(B)， 該方法包含還原如請求項1或2之式(A)的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X及Ar係如請求項1至4中任一項所界定。
  14. 如請求項13之方法，其中該式(A)的化合物之還原包含於鎳、雷氏鎳(Raney nickel)、鈀、鈀黑、氫氧化鈀、鉑及二氧化鉑存在下氫化式(A)之化合物，較佳為在雷氏鎳存在下。
  15. 如請求項13或14之方法，該方法進一步包含藉由如請求項3至12中任一項的方法製造式(A)之化合物。
  16. 一種用以製造式(C)的化合物之方法：(C)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X及Ar係如請求項1至4中任一項所界定；及Q係O、NR8 或CR8 ，且R8 係氫或C1 -C6 烷基； 該方法包含： (i)一種如請求項3至12中任一項之用以製造式(A)的化合物之方法；及/或 (ii)一種如請求項13至15中任一項之藉由還原式(A)的化合物來製備式(B)之化合物的方法。
  17. 如請求項16之方法，該方法包含： (a)藉由如請求項13至15中任一項之還原式(A)的化合物來製備式(B)之化合物；及 (b)進一步讓該式(B)的化合物反應以提供式(C)之化合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該步驟(b)係一尿素化反應(ureation reaction)；較佳的是，其中該尿素化反應係藉由讓式(B)的化合物與化合物O=C=N- Z+ 反應而進行，其中Z+ 係金屬陽離子；更佳的是，其中Z+ 係鈉或鉀。
  19. 如請求項16至18中任一項的方法，其中 R1 及R2 係甲基； R3 及R4 係氫； R5 及R6 係氫； X係CH2 ； Ar係2,4,6-三甲基苯基；及 Q係O。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3142701B1 (en) 2014-05-12 2018-06-27 Verona Pharma PLC New treatment
GB201502260D0 (en) 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
EP4332102A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd. Isoquinolone compound and use thereof
CA3241037A1 (en) * 2021-12-14 2023-06-22 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic fused heterocyclic pde3/4 dual inhibitor and use thereof
EP4378942A1 (en) 2022-12-02 2024-06-05 Sandoz AG Crystal form of a pde3/4 inhibitor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ185900A (en) 1976-12-10 1981-04-24 Hoechst Ag Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-ones medicaments intermediate isoquinolines
FI64370C (fi) 1977-05-05 1983-11-10 Hoechst Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat
DE2847693A1 (de) 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
DE3135831A1 (de) 1981-09-10 1983-04-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA1237429A (en) 1983-05-05 1988-05-31 Frank Kienzle Pyrimidone derivatives
JP4685243B2 (ja) 1999-03-31 2011-05-18 ベローナ・ファーマ・ピーエルシー ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体
ES2483801T3 (es) 2010-08-09 2014-08-07 Verona Pharma Plc Forma cristalina de compuesto de pirmido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
US9717732B2 (en) 2013-03-15 2017-08-01 Verona Pharma Plc Drug combination
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