CN117736152A - 一种双重内皮素受体拮抗剂阿普昔腾坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿普昔腾坦的合成方法，包括如下步骤：1)式X化合物与磺酰化试剂式XI化合物通过磺酰化反应制备式XII化合物；2)脱去上步所得嘧啶磺酰胺式XII化合物的R保护基团后得到阿普昔腾坦。本发明合成方法克服了现有技术采用氯嘧啶和磺酰胺进行缩合来获得马西腾坦，需使用过量强碱，且转化效率较低、副产物较多等缺点；无需通过氟试剂进行氟化，步骤经济，环境友好，综合生产成本较低；相比现有制备阿普昔腾坦的方法，具有原料易得、环保经济等特点，有利于阿普昔腾坦的工业化生产
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种双重内皮素受体拮抗剂阿普昔腾坦的合成方法。
背景技术
阿普昔腾坦(Aprocitentan)，曾用名ACT-132577，是一款双重内皮素受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals公司和Janssen联合开发。文献Lancet 2022；400:1927-37报道的III期临床试验(PRECISION)结果表明，阿普昔腾坦可显著降低受试患者的舒张压和收缩压，具有较好耐受性，且与其他药物产生不良反应率较低，有望用于顽固性高血压患者的治疗。
阿普昔腾坦的化学名为：{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基-嘧啶-4-基}-磺酰胺，CAS登记号：1103522-45-7，化学式为：C16H14Br2N6O4S，分子量：546.19。阿普昔腾坦是治疗肺动脉高压药物马昔腾坦(Macitentan)的代谢产物之一，两者化学结构式如下所示：
阿普昔腾坦和马昔腾坦的分子结构特征为氨磺酰胺基和烷氧基两个片段取代的苯基嘧啶。已知多种阿普昔腾坦和马昔腾坦的制备技术路线，这些技术路线中引入嘧啶环上的氨磺酰胺和烷氧基两个片段的先后次序存在差异。然而，无论采用哪种先后次序在嘧啶环上导入这两个片段，目标产物的氨磺酰胺片段都是采用在强碱存在下，用氨磺酰胺类化合物作为反应试剂，通过卤代嘧啶的芳香亲核取代反应引入的。
国际专利WO 2009024906(对应于中国专利CN 101772494B)公开了阿普昔腾坦及其盐的用途及制备方法，采用先引入氨磺酰胺的策略：在强碱存在下，由式I化合物和式II化合物反应，得中间体式III化合物；最后用BCl3或BBr3脱除式III化合物的保护基，得阿普昔腾坦，反应式如下所示：
其中，式I化合物是以苄基保护的氨磺酰胺(式IV-a化合物)或其盐为亲核试剂，在碱性条件下与式V化合物反应制备中间体式VI化合物，引入氨磺酰胺片段；式VI化合物与乙二醇在强碱存在下反应得式I化合物，反应式如下所示：
上述制备中间体式I化合物方法中，由于中间体式VI化合物(CAS登记号：441797-42-8，预测值pKa＝3.83)中氨磺酰胺基团N原子上的氢具有酸性，尤其是与嘧啶环直接相连的N原子上的氢，且酸性强于乙二醇(pKa＝15.1)，导致在碱性条件下乙二醇与式VI化合物通过芳香族亲核取代反应制备式I化合物时，需要使用大大过量的强碱；而且由于反应活性降低，反应较为困难，需要苛刻条件。与此类似，由式I化合物与式II化合物通过芳香族亲核取代反应制备式III化合物的过程，也存在需要大大过量的强碱，副产物较多等缺点。
国际专利WO 2015121397(对应于中国专利CN 105992762B及分案申请CN107162988B)报道了一种制造阿普昔腾坦的替代途径，采用后引入氨磺酰胺片段的合成策略，通过1)由式VII化合物和式V化合物反应制备氯代嘧啶式VIII化合物；2)式VIII化合物与氟代试剂反应制备氟代嘧啶式IX化合物；3)强碱存在下，氨磺酰胺(式IV-b化合物)与式IX化合物反应等步骤得阿普昔腾坦或其盐。具体路线如下所示：
国际专利WO 2015121397A1公开的上述制备方法要求获得具有高纯度的氟代嘧啶式IX化合物，只能通过使用过量的氟化铯或四正丁基氟化铵实现。该方法中，虽然将式VIII化合物转化为式IX化合物，提高了嘧啶发生芳香亲核取代反应的活性，但增加了反应步骤；特别地，式IX化合物与式IV-b化合物反应后，由氟负离子产生的副产物，可能影响产物阿普昔腾坦的质量；在后处理纯化过程中，需要克服大量相关含氟副产物对设备的腐蚀和环境等不利影响，且后处理步骤多；此外，使用过量的非标准氟化试剂如四正丁基氟化铵水合物或氟化铯，又增加了原材料成本，不利于工业化生产。
此外，在马西腾坦原料药质量研究中，如文献Xenobiotica 2012；42:901-910报道，式X化合物是马西腾坦的一个主要代谢产物，其文献中的名称为ACT-080803，如下所示
其他公开文献和专利也采用降解马西腾坦的方法获得式X化合物的标准品以满足马西腾坦原料药质量研究需要。中国专利CN 106478520B、CN
106279043B、和文献Monatsh Chem 2018；149:653-661分别报道了以马西腾坦为原料，在碱性、中性和酸性条件下通过水解马西腾坦的方法制备式X化合物。但是，这些方法只适用于少量制备马西腾坦质量研究所需的杂质标准品，并不适合式X化合物的大规模工业化制备。
现有技术的缺陷在于：
1)现有技术普遍采用氯嘧啶式VIII化合物和磺酰胺进行缩合来获得阿普昔腾坦，因缩合过程基团设计不合理导致转化效率较低，例如，式VI化合物通过芳香族亲核取代反应制备式I化合物时，需要使用大大过量的强碱；而且由于反应活性降低，反应较为困难，需要苛刻条件。与此类似，由式I化合物与式II化合物通过芳香族亲核取代反应制备式III化合物的过程，也存在需要大大过量的碱，副产物较多等缺点。
2)氯嘧啶式VIII化合物与磺酰胺缩合反应转化率较低，需预先通过氟试剂将嘧啶的氯取代基转化为氟，以增强反应活性，提高缩合转化效率，但存在合成步骤增加，氟试剂对设备腐蚀较为严重，综合生产成本较高等弊端。
3)嘧啶胺式X化合物通常被认为是马西腾坦的一个代谢产物，缺乏一种适合规模化的正向制备的方法，已知文献及专利方法均以马西腾坦为原料，分别在碱性、中性和酸性条件下通过逆向水解途径制备，该法显然不适合嘧啶胺式X化合物的大规模工业化制备。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种改进的阿普昔腾坦的合成方法，以更好地满足工业化的要求。
为实现上述发明目的，本发明的核心是提供一种利用嘧啶胺的磺酰化反应制备阿普昔腾坦的方法，同时提供该方法所需嘧啶胺的大规模制备方法。
本发明第一方面，提供一种采用嘧啶胺式X化合物合成阿普昔腾坦的方法，技术方案如下：
1)式X化合物与磺酰化试剂式XI化合物通过磺酰化反应制备式XII化合物
所述磺酰化试剂式XI化合物可以是下述磺酰胺：
其中：X代表离去基团，选自：Cl，或-OC6F5；R代表H，或保护基CO2Me，CO2t-Bu，CO2Bn；
或者，所述磺酰化试剂式XI化合物也可以是下述伯吉斯试剂：
其中：R'可以是甲基、乙基、叔丁基、苄基等烷基；
2)脱去上步所得嘧啶磺酰胺式XII化合物的R保护基团后得到阿普昔腾坦
根据本发明所述的方法，其中，在步骤1)中，所述的磺酰化试剂式XI化合物的用量为原料式X化合物的1～2当量，优选为1.0～1.5当量。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤1)中，所述的磺酰化反应在碱存在下进行，所述碱为有机碱或无机碱；其中，所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2,6-二甲基吡啶中的一种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、或氢氧化钠中的一种；所述碱的用量为式X化合物的1～5当量，优选为2.5～3.0当量。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤1)中，反应所用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；在所述磺酰化试剂式XI化合物是的情况下，反应所用的溶剂还可以选自乙腈和/或二甲基甲酰胺。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤1)中，反应温度为0～60℃。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤1)中，特别地：当X＝Cl，R＝H时即可直接由上述反应获得阿普昔腾坦
该工艺条件下，
所述的碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或2,6-二甲基吡啶等；
所述的溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙腈，二甲基甲酰胺中的一种或多种；
所述的反应温度范围0～60℃。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤2)中，
方法A：当R＝CO2tBu，R＝CO2Bn时，采用酸性条件下除保护基；
所述的酸为质子酸或路易斯酸，所述质子酸选自HCl、H2SO4或三氟醋酸，路易斯酸选自三溴化硼或三氯化硼；
所述的酸性脱除反应溶剂选自THF或二氯甲烷等。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤2)中，
方法B：当R＝CO2CH3时，采用碱性条件下除保护基；
所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的一种；
所述的碱性脱除反应溶剂选自THF、甲苯、二氯甲烷或C1-C4的醇等与水的混合溶剂。
本发明另一方面，提供3种大规模制备嘧啶胺式X化合物的方法，以满足本发明制造阿普昔腾坦的需求，合成路线见下：
其中：路线1包括：步骤a)在碱性条件下，将二氯嘧啶式V化合物与嘧啶醇式VII化合物缩合得到醚式VIII化合物，步骤b)在碱和相转移催化剂存在下，醚式VIII化合物氨解获得嘧啶胺式X化合物。
所述步骤a)的二氯嘧啶式V化合物、嘧啶醇式VII化合物和碱的当量比为1:1.1～1.3:1.1～1.3，优选的是1:1.2:1.2；
所述步骤a)的碱选自叔丁醇钾或碳酸钾；
所述步骤a)的溶剂选自甲苯；
所述步骤a)的反应温度范围0～5℃；
所述步骤b)的氨源选自氨气或氨水；
所述步骤b)的相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵；
所述步骤b)的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等；
所述的醚式VIII化合物、氨源、碱和相转移催化剂的当量比为1:2.5～3.5:1.2～1.7:0.2～1.2，优选的是1:3.0:1.5:0.5；
所述步骤b)的溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙腈、乙醇、二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)；
所述步骤b)的反应温度范围80～100℃；
路线2包括：步骤c)将二氯嘧啶式V化合物进行氨解获得嘧啶胺式X-1化合物，步骤d)碱性条件下，嘧啶胺式X-1化合物再与乙二醇缩合得到醚式X-2化合物，步骤e)碱性条件下，将醚式X-2化合物与5-溴-2-氯嘧啶缩合获得嘧啶胺式X化合物。
所述步骤c)的氨源选自氨气或氨水；
所述步骤c)的溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙醇、或甲苯中的一种或两种；
所述步骤c)的反应温度范围10～60℃；
所述步骤d)的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾等；
所述步骤d)的溶剂选自甲苯；
所述步骤d)的反应温度范围90～110℃；
所述步骤e)的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或碳酸钾等；
所述的醚式X-2化合物、5-溴-2-氯嘧啶和碱的当量比为1:1.1～1.4:
2.0～5.0，优选的是1:1.2:4.0；
所述步骤e)的溶剂选自THF、甲苯、乙腈、DMF或二氧六环等；
所述步骤e)的反应温度范围20～60℃；
路线3包括：步骤c)将二氯嘧啶式V化合物进行氨解获得嘧啶胺式X-1化合物，步骤f)在碱和相转移催化剂存在下将嘧啶胺式X-1化合物与嘧啶醇式VII化合物直接缩合获得嘧啶胺式X化合物。
所述步骤f)的碱选自叔丁醇钾、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等；
所述步骤f)的相转移催化剂选自季铵盐类催化剂四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氟化铵中的一种；
所述步骤f)的嘧啶胺式X-1化合物、嘧啶醇式VII化合物、碱和相转移催化剂的当量比为1:1.1～1.3:1.5～3.0:0.2～0.6，优选的是1:1.2:2.5:0.5；
所述步骤f)的溶剂选自甲苯、乙腈、二氧六环或DMF等；
所述步骤f)的反应温度范围70～110℃；
有益效果
本发明相比于现有技术的突出优势在于：
1)本发明通过设计并实施嘧啶胺式X化合物与磺酰化试剂的磺酰化反应制备阿普昔腾坦，磺酰化反应转化效率显著提高，克服了现有技术采用氯嘧啶式VIII化合物和磺酰胺进行缩合来获得马西腾坦，需使用过量强碱，且转化效率较低、副产物较多等缺点。
2)本发明通过设计并实施嘧啶胺式X化合物与磺酰化试剂的磺酰化反应制备阿普昔腾坦，无需通过氟试剂进行氟化，步骤经济，环境友好，综合生产成本较低。
3)本发明的阿普昔腾坦原料嘧啶胺式X化合物的制备方法及利用该化合物通过磺酰化反应制备阿普昔腾坦的方法，相比现有制备阿普昔腾坦的方法，具有原料易得、环保经济等特点，有利于阿普昔腾坦的工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明所述化合物分析条件如下：1H NMR，13C NMR采用Bruker avance 400核磁共振仪测得；HRMS采用Waters Xevo G2-XS QTof高分辨质谱仪测得，离子源采用ESI源。
实施例1：化合物VIII的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(式V化合物，30.4g；100.0mmol)、2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙醇VII(26.3g；120.1mmol；1.2当量)的甲苯(200mL)将混合物降温至0-5℃，搅拌下1小时内分批添加粉细的碳酸钾(15.9g；115.1mmol；1.15当量)。在0-5℃下继续搅拌反应2h，反应结束，加入40％柠檬酸水溶液酸化，调节pH约2-3。分离有机相，用水(100mL)洗涤2次，并减压浓缩至干，得粗标题化合物。该油状物加入甲醇，回流，析出固体，搅拌下缓慢冷却至10-15℃，过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，真空干燥，得标题化合物5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-6-氯嘧啶VIII(42.3g；87％产率)。HRMS m/z(ESI):C16H12Br2ClN4O2[M+H+]理论计算值：484.9010，实测值：484.9016。
实施例2：化合物X-1的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶V(2.7g，9.0mmol，1当量)、氨水(23g，180mmol，20当量)，THF(15mL)将混合物升温至50℃，搅拌反应24h，反应结束，将反应液降至室温后加入水(50mL)和二氯甲烷(20mL)。分离有机相，用水(100mL)洗涤2次，并减压浓缩至干，得嘧啶胺X-1(2.2g，87％产率)。HRMS m/z(ESI):C10H8BrClN3[M+H+]理论计算值：283.9585，实测值：283.9589。
实施例3：化合物X-1的制备
氮气保护下，室温下在压力容器中加入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶V(2.7g，9.0mmol，1当量)、20％氨气的乙醇溶液(15g，180mmol，20当量)，将混合物升温至50℃，密闭搅拌反应24h，反应结束，将反应液降至室温后加入水(50mL)和二氯甲烷(20mL)。分离有机相，用水(100mL)洗涤2次，并减压浓缩至干，得嘧啶胺X-1(2.0g，82％产率)。HRMS m/z(ESI):C10H8BrClN3[M+H+]理论计算值：283.9585，实测值：283.9581。
实施例4：化合物X-2的制备
在反应瓶中加入嘧啶胺X-1(1.43g,5mmol,1.0eq)、甲苯(15mL,10V)、氢氧化钠(0.4g,10mmol,2.0eq)、乙二醇(2.8ml,50mmol,10.0eq)，将混合物升温至100℃搅拌反应10小时，反应结束，加饱和食盐水15mL，萃取，分离有机相并减压浓缩至干，得化合物X-2(1.43g；92％产率)。HRMS m/z(ESI):
C12H13BrN3O2[M+H+]理论计算值：310.0186，实测值：310.0182。
实施例5：化合物X的制备
密闭压力反应器中，室温下加入式VIII化合物(24.3g；50.0mmol)加入30％的氨水(8.5g；150mmol；3当量)，碳酸钾(10.35g；75.0mmol，1.5当量)，四丁基氟化铵(6.5g；25mmol，0.5当量)和THF(120mL)，升温至80℃，反应7h。反应结束后，将反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(250mL)溶解，用5％的氯化钠水溶液洗涤2次，有机层减压浓缩至干。残余物加入甲醇(200mL)，加热回流，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得标题化合物X(20.9g；90％产率)。HRMS m/z(ESI):C16H14Br2N5O2[M+H+]理论计算值：465.9509，实测值：465.9502；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.71(s，2H)，8.11(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，2H)，7.18(d，2H)，6.27(br，2H)，3.97(m，4H)。
按照实施例5的操作过程和物料配比，仅改变氨源、溶剂类型、碱的类型、反应温度，嘧啶胺X的合成情况见下表实施例：
| 序号 | 氨源 | 碱 | 溶剂 | 相转移催化剂 | 反应温度 | 嘧啶胺X的收率 |
| 实施例6 | 氨气 | 碳酸钾 | 乙醇 | 四丁基氟化铵 | 80℃ | 84％ |
| 实施例7 | 氨水 | 碳酸钾 | DMSO | 四丁基氟化铵 | 100℃ | 72％ |
| 实施例8 | 氨水 | 碳酸钾 | 乙腈 | 四丁基氟化铵 | 80℃ | 75％ |
| 实施例9 | 氨水 | 碳酸氢钠 | THF | 四丁基氟化铵 | 80℃ | 81％ |
| 实施例10 | 氨水 | 碳酸钾 | THF | 四丁基溴化铵 | 80℃ | 75％ |
| 实施例11 | 氨气 | 碳酸钾 | THF | 四丁基氟化铵 | 80℃ | 88％ |
实施例12：化合物X的制备
在反应瓶中加入醚X-2(1.86g,6mmol,1.0eq)，THF(18ml,10V)，加入氢氧化钠(0.96g,240mmol,4.0eq)，搅拌下加入5-溴-2-氯嘧啶(1.39g,7.2mmol,1.2eq)，室温25℃下搅拌反应12h。反应结束，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25mL)溶解，5％的氯化钠水溶液洗涤2次，有机层减压浓缩至干。残余物加入乙醇(15mL)，加热溶解，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得嘧啶胺X(2.52g，90％)，HRMS m/z(ESI):C16H14Br2N5O2[M+H+]理论计算值：465.9509，实测值：465.9504。
按照实施例12的操作过程和物料配比，仅改变碱的类型，溶剂类型，5-溴-2-氯嘧啶当量，嘧啶胺X的合成情况见下表实施例：
实施例20：化合物X的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入化合物X-1(28.5g；100mmol)、化合物VII(26.3g；120mmol；1.2当量)、氢氧化钠(8.0g；200mmol；2.0当量)、四丁基氯化铵(13.9g；50mmol；0.5当量)和甲苯(200mL)。在80℃下搅拌反应8h，反应结束，将合成液降至室温，加入30％柠檬酸水溶液酸化，调节pH约2-3。分离有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤2次，有机层并减压浓缩至干，残余物加入乙醇300mL，升温溶清，搅拌下缓慢冷却至10-15℃，析出固体，将固体过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，真空干燥，得嘧啶胺X(41.1g；88％产率)。HRMS m/z(ESI):C16H14Br2N4O2[M+H+]理论计算值：465.9509，实测值：465.9502。
按照实施例20的操作过程和物料配比，仅改变碱的类型，溶剂类型，反应温度，嘧啶胺X的合成情况见下表实施例：
| 序号 | 碱 | 溶剂 | 温度 | 嘧啶胺X的收率 |
| 实施例21 | 氢氧化钠 | 乙腈 | 80℃ | 84％ |
| 实施例22 | 氢氧化钠 | 二氧六环 | 100℃ | 78％ |
| 实施例23 | 氢氧化钠 | DMF | 100℃ | 82％ |
| 实施例24 | 叔丁醇钾 | 甲苯 | 80℃ | 75％ |
| 实施例25 | 乙醇钠 | 甲苯 | 80℃ | 83％ |
| 实施例26 | 氢氧化钾 | 甲苯 | 80℃ | 81％ |
实施例27：当X＝Cl,R＝CO2tBu时，嘧啶磺酰胺XII-a的合成：
0℃下，在反应瓶中，加入嘧啶胺X(2.34g,5mmol,1.0eq)、Et3N(1.5g,1.5mmol,3.0eq)，二氯甲烷30mL，在此温度下，1小时内缓慢滴加叔丁氧羰基氯磺酰胺(1.29g,6mmol,1.2eq)的二氯甲烷(10mL)溶液(1.29g,6mmol,1.2eq)，滴完后，而后升室温25℃搅拌反应3h。反应结束，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，分层，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤2次，有机层并减压浓缩至干，残余物加入乙醇15mL，升温溶清，搅拌下缓慢冷却至10-15℃，析出固体，将固体过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，真空干燥，得磺酰胺XII-a(2.8g，产率88％)。HRMSm/z(ESI):C21H23Br2N6O6S[M+H+]理论计算值：644.9761，实测值：644.9768。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.96(br，1H)，10.83(br，1H)，8.68(s，2H)，8.53(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，4.71(m，2H)，4.59(m，2H)，1.36(s，9H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.42，163.06，159.63，156.18，154.62，151.01，132.50，130.68，129.60，120.92，111.84，105.91，81.09，65.41，65.37，27.68。
按照实施例27的操作过程和物料配比，仅改变XI试剂的X和R取代基，化合物XII的合成情况见下表实施例：
/>
XII-b的核磁共振数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.90(br，1H)，11.30(br，1H)，8.68(s，2H)，8.55(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70(m，2H)，4.59(m，2H)，3.62(s，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.59，163.06，159.64，157.18，154.64，152.68，132.57，130.69，129.51，120.96，111.85，106.15，65.48，65.35，52.52。
实施例33：磺酰化试剂XI是伯吉斯试剂时，嘧啶磺酰胺XII-b的合成：
0℃下，在反应瓶中，加入嘧啶胺X(2.34g,5mmol,1.0eq)、Et3N(1.1g,11mmol,2.2eq)，二氯甲烷30mL，在此温度下，1小时内缓慢滴加伯吉斯试剂N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(1.44g,6mmol,1.2eq)的二氯甲烷(10mL)溶液(1.29g,6mmol,1.2eq)，滴完后，而后升室温25℃搅拌反应3h。反应结束，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，分层，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤2次，有机层并减压浓缩至干，残余物加入乙醇15mL，升温溶清，搅拌下缓慢冷却至10-15℃，析出固体，将固体过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，真空干燥，得磺酰胺XII-a(2.7g，产率86％)。HRMS m/z(ESI):C18H17Br2N6O6S[M+H+]理论计算值：602.9292，实测值：602.9296。
按照实施例33的操作过程和物料配比，仅改变伯吉斯试剂的R'取代基，式XII化合物的合成情况见下表实施例：
实施例37：阿普昔腾坦(Aprocitentan)的制备
0℃下，在反应瓶中，加入嘧啶胺X(2.34g,5mmol,1.0eq)、Et3N(1.1g,11mmol,2.2eq)，二氯甲烷30mL，在此温度下，1小时内缓慢滴加氯磺酰胺(0.693g,6mmol,1.2eq)的二氯甲烷(10mL)溶液(1.29g,6mmol,1.2eq)，滴完后，而后升室温25℃搅拌反应3h。反应结束，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，分层，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤2次，有机层并减压浓缩至干，残余物加入乙醇15mL，升温溶清，搅拌下缓慢冷却至10-15℃，析出固体，将固体过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，真空干燥，得阿普昔腾坦(2.43g，产率89％)。HRMS m/z(ESI):C16H15Br2N6O4[M+H+]理论计算值：544.9237，实测值：544.9232。
按照实施例37的操作过程和物料配比，仅改变碱的类型，溶剂类型，阿普昔腾坦的合成情况见下表实施例：
| 序号 | 碱 | 溶剂 | 阿普昔腾坦的收率 |
| 实施例38 | 二异丙基乙胺 | 二氯甲烷 | 83％ |
| 实施例39 | 吡啶 | 二氯甲烷 | 77％ |
| 实施例40 | 碳酸钠 | 二氯甲烷 | 25％ |
| 实施例41 | 2,6-二甲基吡啶 | 二氯甲烷 | 72％ |
| 实施例42 | 三乙胺 | 二甲基甲酰胺 | 81％ |
| 实施例43 | 三乙胺 | 甲苯 | 56％ |
| 实施例44 | 三乙胺 | 乙腈 | 85％ |
| 实施例45 | 三乙胺 | THF | 80％ |
实施例46：当R＝CO2tBu时：由XII-a合成阿普昔腾坦：
0℃下，在反应瓶加入氨基甲酸甲酯原料XII-a(646mg,1mmol,1.0eq)，THF(20ml)，而后缓慢滴加三溴化硼(300mg,1.2mmol,1.2eq)的THF(20ml)溶液，滴完后保温反应8小时，反应完全，0℃下，加入1％氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(20ml)萃取2次，合并有机相，有机层并减压浓缩至干，残余物加入乙醇10mL，升温溶清，搅拌下缓慢冷却至10-15℃，析出固体，将固体过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，真空干燥，得阿普昔腾坦480mg(产率88％)。
按照实施例46的操作过程和物料配比，仅改变酸的类型、溶剂，阿普昔腾坦的合成情况见下表实施例：
| 序号 | 酸 | 溶剂 | 阿普昔腾坦的收率 |
| 实施例47 | 硫酸 | THF | 75％ |
| 实施例48 | 三氟乙酸 | 二氯甲烷 | 73％ |
| 实施例49 | 三氯化硼 | THF | 81％ |
实施例50:当R＝CO2Bn时：由XII-c合成阿普昔腾坦
0℃下，在反应瓶加入氨基甲酸甲酯原料XII-c(680mg,1mmol,1.0eq)，THF(20ml)，而后缓慢滴加三溴化硼(300mg,1.2mmol,1.2eq)的THF(20ml)溶液，滴完后保温反应8小时，反应完全，0℃下，加入1％氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(20ml)萃取2次，合并有机相，有机层并减压浓缩至干，残余物加入乙醇10mL，升温溶清，搅拌下缓慢冷却至10-15℃，析出固体，将固体过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，真空干燥，得阿普昔腾坦464mg(产率85％)。
实施例51:当R＝CO2CH3时：由XII-b合成阿普昔腾坦
在反应瓶加入氨基甲酸甲酯原料XII-b(646mg,1mmol,1.0eq)，碳酸钠(424mg,4.0mmol,4.0eq)，加入H2O-THF(10mL-10mL)，将反应液升温至80oC搅拌10h。反应结束后，加入饱和NH4Cl水溶液(20ml)，DCM(20mL)萃取2次，合并有机相，有机层减压浓缩至干，残余物加入乙醇10mL，升温溶清，搅拌下缓慢冷却至10-15℃，析出固体，将固体过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，真空干燥，得阿普昔腾坦480mg(产率88％)。
按照实施例51的操作过程和物料配比，仅改变碱的类型、溶剂，阿普昔腾坦的合成情况见下表实施例：
| 序号 | 碱 | 溶剂 | 阿普昔腾坦的收率 |
| 实施例52 | 碳酸钾 | THF/H2O | 73％ |
| 实施例53 | 氢氧化锂 | THF/H2O | 73％ |
| 实施例54 | 氢氧化钠 | THF/H2O | 79％ |
| 实施例55 | 碳酸钠 | 甲醇/H2O | 85％ |
| 实施例56 | 碳酸钠 | 乙醇/H2O | 86％ |
| 实施例57 | 碳酸钠 | 异丙醇/H2O | 82％ |
| 实施例58 | 碳酸钠 | 甲苯/H2O | 71％ |
| 实施例59 | 碳酸钠 | 二氯甲烷/H2O | 76％ |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，从技术层面讲，对于在本发明合成路线构思框架的基础上，对所述的实施步骤中反应条件的若干优化和为获得本发明所涉及的中间体所做出的方法改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (28)
1.一种阿普昔腾坦的合成方法，包括如下步骤：
1)式X化合物与磺酰化试剂式XI化合物通过磺酰化反应制备式XII化合物
所述磺酰化试剂式XI化合物是下式所示磺酰胺：
其中：X代表离去基团，选自：Cl，或-OC6F5；R代表H，或保护基CO2Me，CO2t-Bu，CO2Bn；
或者，所述磺酰化试剂式XI化合物是下式所示伯吉斯试剂：
其中：R'是甲基，乙基，叔丁基，或苄基；
2)脱去上步所得嘧啶磺酰胺式XII化合物的R保护基团后得到阿普昔腾坦
2.如权利要求1所述的阿普昔腾坦的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述的磺酰化试剂式XI化合物的用量为嘧啶胺式X化合物的1.0～2.0当量。
3.如权利要求1所述的阿普昔腾坦的合成方法，其特征在于：步骤1)在有机碱或无机碱存在下进行；其中，所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2,6-二甲基吡啶中的一种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、或氢氧化钠中的一种。
4.如权利要求1所述的阿普昔腾坦的合成方法，其特征在于：步骤2)中所述脱去式XII化合物的保护基团的反应中，当R＝CO2tBu，R＝CO2Bn时，采用酸性条件下除保护基，所述的酸为质子酸或路易斯酸，所述质子酸选自HCl、H2SO4或三氟醋酸，路易斯酸选自三溴化硼或三氯化硼；当R＝CO2CH3时，采用碱性条件下除保护基，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的一种。
5.如权利要求1所述的阿普昔腾坦的合成方法，当X＝Cl，R＝H时，直接在碱性条件下由上述反应获得阿普昔腾坦
6.如权利要求5所述的阿普昔腾坦的合成方法，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2,6-二甲基吡啶中的一种。
7.一种嘧啶胺式X化合物的合成方法，包括：步骤a)在碱性条件下，将二氯嘧啶式V化合物与嘧啶醇式VII化合物缩合得到醚式VIII化合物；步骤b)在碱和相转移催化剂存在下，醚式VIII化合物氨解获得嘧啶胺式X化合物
8.如权利要求7所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤a)的二氯嘧啶式V化合物、嘧啶醇式VII化合物和碱的当量比为1:1.1～1.3:1.1～1.3。
9.如权利要求7所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤b)的氨源选自氨气或氨水。
10.如权利要求7所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤b)的相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵中的一种。
11.如权利要求7所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤b)的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。
12.如权利要求7所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤b)的醚式VIII化合物、氨源、碱和相转移催化剂的当量比为1:2.5～3.5:1.2～1.7:0.2～1.2。
13.如权利要求7所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤b)的溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙腈、乙醇、二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)。
14.一种嘧啶胺式X化合物的合成方法，包括：步骤c)将二氯嘧啶式V化合物进行氨解获得嘧啶胺式X-1化合物；步骤d)碱性条件下，嘧啶胺式X-1化合物与乙二醇缩合得到醚式X-2化合物；步骤e)碱性条件下，将醚式X-2化合物与5-溴-2-氯嘧啶缩合获得嘧啶胺式X化合物
15.如权利要求14所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤c)的氨源选自氨气或氨水。
16.如权利要求14所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤c)的反应温度范围10～60℃。
17.如权利要求14所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤d)的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
18.如权利要求14所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤d)的反应温度范围90～110℃。
19.如权利要求14所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤e)的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或碳酸钾。
20.如权利要求14所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤e)的醚式X-2化合物、5-溴-2-氯嘧啶和碱的当量比为1:1.1～1.4:2.0～5.0。
21.一种嘧啶胺式X化合物的合成方法，包括：步骤f)在碱和相转移催化剂存在下将嘧啶胺式X-1化合物与嘧啶醇式VII化合物直接缩合获得嘧啶胺式X化合物
22.如权利要求21所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤f)的碱选自叔丁醇钾、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
23.如权利要求21所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤f)的相转移催化剂选自季铵盐类催化剂四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氟化铵中的一种。
24.如权利要求21所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤f)的嘧啶胺式X-1化合物、嘧啶醇式VII化合物、碱和相转移催化剂的当量比为1:1.1～1.3:1.5～3.0:0.2～0.6。
25.如权利要求21所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤f)的溶剂选自甲苯、乙腈、二氧六环或二甲基甲酰胺(DMF)。
26.如权利要求21所述的嘧啶胺式X化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤f)的反应温度范围70～110℃。
27.一种如下所示的式XII-a化合物
28.一种如下所示的式XII-b化合物
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