CN110218189B - 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法。本发明的阿贝西利中间体为1‑异丙基‑2‑甲基‑4‑氟‑6‑(3‑二甲氨基‑2‑氟)丙烯酰基‑1H‑苯并咪唑(Ⅴ)，还提供阿贝西利中间体的制备方法。所述阿贝西利中间体和5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基‑2‑吡啶基胍经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)。本发明的方法所用原料廉价易得，原料及中间产物稳定性好，反应条件温和，反应选择性高，反应过程中原子经济性高，产品纯度和收率高，成本低，三废少，绿色环保，有利于阿贝西利的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
阿贝西利(Ⅰ),英文名为Abemaciclib或bemaciclib，CAS号为[1231929-97-7]，化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]-2-吡啶基-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，游离碱形式结构式如式Ⅰ所示。阿贝西利是礼来(Eli Lilly)公司开发的一种口服细胞周期抑制剂(产品代号为LY2835219)，可通过特异地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和CDK6)而阻断癌细胞的生长。基于一期试验JPBA的乳腺癌群组扩大研究数据表明的阿贝西利在晚期或转移性乳腺癌女性患者中的安全性和有效性，美国FDA于2015年授予其“突破性治疗药物”称号，2017年9月28日获得美国FDA批准上市。另外阿贝西利用于肺癌患者的三期临床试验也在进行中。
专利WO2010075074(礼来公司，原研专利)利用1-乙基哌嗪和2-溴吡啶-5-甲醛为起始原料，通过还原胺化反应制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶，再与氨进行氨化反应制得5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶。利用2,6-二氟-4-溴苯胺与N-异丙基乙酰胺在三氯氧磷和三乙胺的作用下脱水缩合，叔丁醇钾作用下进行环合反应得到6-溴-4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑，然后与双联片那醇硼酸酯在醋酸钯和环己基磷的作用下生成相应的硼酸酯化合物，该硼酸酯化合物与2,4-二氯-5-氟嘧啶在钯催化下发生Suzuki反应制得中间体2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶。所得中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶和2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶在过渡金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、配体4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽及碳酸铯的作用下，制得阿贝西利，反应过程描述为如下合成路线1。
该工艺步骤较长，多步使用贵金属催化剂钯和其它配体，反应成本高。用到的原料2,4-氯-5-氟嘧啶官能团密集，2,4-位氯选择性差，产品纯度低，后5步总收率43.6％，不适合工业化。
WO2016110224和US7855211采用5-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-2-氨基吡啶为原料与单氰胺发生胍基化反应生成中间体胍，然后与中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑在碱催化下环合制备阿贝西利。该专利同时报道了中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑的两种合成方法，两种合成方法均是以1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮为起始原料。方法1是原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应，然后再与N-异丙基乙酰胺在卤化剂和缚酸剂的作用下发生脒化反应，脒化产物再进行分子内环合反应生成目标中间体。方法2是先将原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮与N-异丙基乙酰胺在卤化剂和缚酸剂的作用下发生脒化反应，脒化产物再进行分子内环合反应，环合产物再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应，生成目标中间体。两种方法合成中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑的反应过程描述为合成路线2如下：
以上所用1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮利用2,6-二氟苯胺和2-氟乙腈于甲基磺酸等强酸作用下制备而得，在强酸存在下，氨基转化为铵盐，导致傅克反应活性降低以及定位选择性差，纯度低，废水量大。方法1使用1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应，优选发生N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和氨基的反应，得到2，6-二氟-4-氟乙酰基二甲氨基甲叉基苯胺，不能得到原文所述产品，同时二甲氨基甲叉基稳定性差，在后续分子内环合反应时易于聚合，可操作性差。方法2是在进行分子内环合反应时易于导致氟乙酰基的分解。另外，由中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑与胍在碱催化下环合制备阿贝西利收率低(73.1％)，工业化操作性差。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简便、安全绿色的阿贝西利中间体化合物Ⅴ苯并咪唑基嘧啶衍生物的制备方法，并提供一种高收率地制备阿贝西利的方法。
术语说明：
式Ⅱ化合物：3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈；具有式Ⅱ所示的结构；
式III化合物：1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑；具有式III所示的结构；
式Ⅳ化合物：1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑；具有式Ⅳ所示的结构；
式Ⅴ化合物：1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑；本发明所述的阿贝西利中间体。
式Ⅵ化合物：5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐。具有式Ⅵ所示的结构；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物，
一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A和缚酸剂存在下，3,5-二氟-4-硝基苯腈和异丙胺经取代反应制备式Ⅱ化合物；
(2)于溶剂B，乙酸酐和催化剂存在下，式Ⅱ化合物经过氢化加氢还原反应、环化反应得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)；
(3)于溶剂C中，1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)和格氏试剂氟甲基卤化镁经加成反应得到式Ⅳ化合物；
(4)在碱催化剂存在下，于溶剂D中或无溶剂，使式Ⅳ化合物和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇缩合，制得式Ⅴ化合物。本步骤产物不经分离直接用于阿贝西利的制备。
一种阿贝西利的简便制备方法，包括式Ⅴ所示中间体化合物的制备步骤(1)-(4)，还包括以下步骤(5)：
(5)于溶剂E中，使5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)和醇钠醇溶液经中和反应得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍，然后与步骤(4)的式Ⅴ化合物经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)；
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或组合；所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈的质量比为(6-12):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自异丙胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；其中，所述缚酸剂和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.5-1.5):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述异丙胺和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.9-1.1):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述取代反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述取代反应温度为40-70℃。所述取代反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为5-7小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂B和式II化合物的质量比为(7-15):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述催化剂为钯炭或兰尼镍；优选的，所述钯炭的质量为式Ⅱ化合物质量的0.5％～10％；进一步优选的，所述钯炭的质量为式Ⅱ化合物质量的1％～5％，钯碳中钯的质量含量为5％；优选的，所述兰尼镍的质量为式Ⅱ化合物质量的5％～25％；进一步优选的，所述兰尼镍的质量为式Ⅱ化合物质量的7％～15％，兰尼镍中镍的质量含量为50％。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述乙酸酐和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-6.0):1；
根据本发明优选的，步骤(2)中所述加氢还原反应和环化反应为“一锅法”进行。其中，加氢还原反应温度为20～100℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。进一步优选的，步骤(2)中加氢还原反应温度为30～65℃，氢气压力为0.2-0.4MPa。加氢还原反应时间为3～12小时；进一步优选的，加氢还原反应时间为4-8小时。步骤(2)中，环化反应温度为50～110℃，进一步优选的，所述环化反应温度为70～100℃。所述环化反应时间为3～12小时；进一步优选的，所述环化反应时间为4-9小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯之一或组合；所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(7-15):1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述格氏试剂氟甲基卤化镁为氟甲基氯化镁或氟甲基溴化镁；所述格氏试剂氟甲基卤化镁和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述加成反应温度为-10-50℃；进一步优选的，所述加成反应温度为20-40℃。该加成反应时间为2-10小时；优选的，加成反应时间为4-7小时。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或组合；所述溶剂D和式Ⅳ化合物的质量比为(0-20):1；优选的，所述溶剂D和式Ⅳ化合物的质量比为(5-10):1。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或4-二甲氨基吡啶。所述碱催化剂和化合物Ⅳ的摩尔比为2％-10％。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述缩合反应温度为40-140℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为90-110℃。缩合反应时间为2-8小时；优选的，缩合反应时间为4-7小时。
根据本发明，优选的，步骤(5)中，所述醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或异丙醇钠异丙醇溶液，其中，醇钠和化合物Ⅵ的摩尔比为(0.9-1.2):1。醇钠醇溶液的浓度为20-30％。
根据本发明，优选的，步骤(5)中，所述经中和反应制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍的反应温度为0-80℃；优选的，所述中和反应温度为20-50℃。反应时间为1-5小时；优选的，反应时间为2-4小时。
根据本发明，优选的，步骤(5)中，所述溶剂E和式Ⅵ化合物的质量比为(1-10):1；进一步优选的，步骤(5)中所述溶剂E和式Ⅵ化合物的质量比为(3-6):1。
根据本发明，优选的，步骤(5)中，所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
根据本发明，优选的，步骤(5)中，所述5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍不经分离，直接和式Ⅴ化合物(步骤(4)制备的产物)进行嘧啶环化反应，5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(5)中，所述嘧啶环化反应温度为50-150℃；进一步优选的，所述嘧啶环化反应温度为80-110℃。嘧啶环化反应时间为2-8小时；优选的，反应时间为4-7小时。
本发明方法描述为以下合成路线3：
其中，X为Cl或Br。
本发明的方法中，各步骤的产物需要分离的，按现有技术进行分离及后处理。优选的，步骤(4)的产物式Ⅴ化合物不需分离，直接用于步骤(5)阿贝西利的制备。
以下提供本发明优选的各步骤产物的分离及后处理方法：
步骤(1)反应完成后，物料冷却，过滤，滤液经减压蒸馏回收溶剂A，冷却至20-25℃，甲基叔丁醚洗涤，过滤，干燥，得式Ⅱ化合物。液相纯度99.3％以上。
步骤(2)反应完成后，物料冷却，氮气置换，过滤除去催化剂，滤液浓缩，甲基叔丁醚洗涤，过滤，干燥，得式Ⅲ化合物。液相纯度99.2％以上。
步骤(3)反应完成后，物料冷却，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系pH值5.0-6.0，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，蒸馏回收萃取剂和溶剂C，干燥，得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)。液相纯度99.2％以上。
步骤(5)反应完成后，继续减压蒸馏蒸出溶剂，冷却至20-25℃，加入95％乙醇，活性炭，加热，75-80℃脱色，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到白色固体阿贝西利。液相纯度99.8-99.9％。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的阿贝西利的制备方法，以3,5-二氟-4-硝基苯腈和异丙胺经取代反应制备3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈(Ⅱ)，然后于乙酸酐和催化剂存在下，经氢化加氢还原反应和环化反应得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)，再和格氏试剂氟甲基卤化镁经加成反应得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)，经N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇缩合得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-2-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑(Ⅴ)，最后和5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)。
2、本发明所用原料廉价，原料及中间产物稳定性好，成本低；反应条件温和；三废少，绿色环保，有利于阿贝西利的工业化生产。
3、本发明的方法各步反应官能团反应位点专一，反应选择性高，产品纯度和收率高，反应过程中原子经济性高。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶及5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐由济南瑞辉药业公司提供。
实施例1：3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈(Ⅱ)的制备
向250毫升不锈钢压力釜中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，18.5克(0.1摩尔)3,5-二氟-4-硝基苯腈，15.0克碳酸钾，6.0克(0.1摩尔)异丙胺，密闭压力釜，60至65℃搅拌反应5小时，冷却至20至25℃，移出物料，过滤，滤液经减压蒸馏回收溶剂，冷却至20至25℃，加入20克甲基叔丁醚，过滤，干燥，得到20.7克3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈(Ⅱ)，收率为92.8％，液相纯度99.5％。
实施例2：3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈(Ⅱ)的制备
向250毫升不锈钢压力釜中，加入150克四氢呋喃，18.5克(0.1摩尔)3,5-二氟-4-硝基苯腈，15.0克碳酸钾，6.0克(0.1摩尔)异丙胺，密闭压力釜，50至55℃搅拌反应7小时，冷却至20至25℃，移出物料，过滤，滤液经减压蒸馏回收溶剂，冷却至20至25℃，加入20克甲基叔丁醚，过滤，干燥，得到20.2克3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈，收率为90.6％，液相纯度99.3％。
实施例3：1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入180克四氢呋喃、22.3克(0.1摩尔)实施例1制备的3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈，50克(0.5摩尔)乙酸酐，0.8克5wt％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，40-45℃反应4小时，90-95℃反应5小时，冷却至20至25℃，氮气置换三次，过滤除去钯碳，滤液浓缩，加入20克甲基叔丁醚，过滤，干燥，得19.8克1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑，收率91.2％，液相纯度99.5％。
实施例4：1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入150克N,N-二甲基甲酰胺、22.3克(0.1摩尔)实施例2方法制备的3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈，61克(0.6摩尔)乙酸酐，2.5克50wt％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.3-0.4MPa，50-55℃反应4小时，90-95℃反应5小时，冷却至20至25℃，氮气置换三次，过滤除去钯碳，滤液浓缩，加入20克甲基叔丁醚，过滤，干燥，得20.1克1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑，收率92.6％，液相纯度99.2％。
实施例5：1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，11.0克(0.05摩尔)1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑，保持内温30至35℃之间，滴加70克10％的氟甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，30至35℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系pH值5.0-6.0，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷、四氢呋喃，干燥，得到10.9克1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑，收率为86.5％，液相纯度99.2％。
实施例6：1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，11.0克(0.05摩尔)1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑，保持内温30至35℃之间，滴加47克10％的氟甲基氯化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，35至40℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系pH值5.0-6.0，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷、四氢呋喃，干燥，得到10.7克1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑，收率为84.9％，液相纯度99.3％。
实施例7：1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-2-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑(Ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，12.6克(0.05摩尔)1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑，9.5克(0.08摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.3克DBU，95至100℃搅拌反应6小时，同时蒸馏出低沸物甲醇。冷却至20至25℃，所得反应液记为a，直接用于实施例8阿贝西利(Ⅰ)的制备。
重复以上操作，另行制备3份1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-2-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑(Ⅴ)，冷却至20至25℃，所得反应液分别记为b、c、d，直接用于实施例9、对比例1、对比例2。
实施例8：阿贝西利(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏冷凝管和40％硫酸尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入80克N,N-二甲基甲酰胺，19.5克(0.06摩尔)5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)，12.0克(0.06摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，25至30℃搅拌反应2小时，过滤，滤液减压浓缩回收甲醇，冷却至20至25℃。加入实施例7所得反应液体，95至100℃搅拌反应5小时，同时蒸馏出低沸物(二甲胺和水)。继续减压蒸馏蒸出N,N-二甲基甲酰胺，冷却至20至25℃，加入100克95％乙醇，0.5克活性炭，加热，75至80℃脱色1小时，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到22.8克白色固体阿贝西利，收率为90.0％，液相纯度99.8％。
1HNMR(频率400MHz，CDCl3)：
8.89(s,1H),8.47(d,1H),8.38(d,1H),8.30(d,1H),8.16(d,1H),7.75(dd,1H),7.66(dd,1H),4.65-4.76(m,1H),3.47(s,2H),2.65(s,3H),2.41-2.56(m,8H),2.39(q,2H),1.71(d,6H),1.08(t,3H).
实施例9：阿贝西利(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏冷凝管和40％硫酸尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，22.5克(0.07摩尔)5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)，14.0克(0.07摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，30至35℃搅拌反应2小时，过滤，滤液减压浓缩回收甲醇，冷却至20至25℃。加入实施例7所得反应液体，80至85℃搅拌反应7小时，同时蒸馏出低沸物(二甲胺和水)。继续减压蒸馏蒸出N,N-二甲基甲酰胺，冷却至20至25℃，加入100克95％乙醇，0.5克活性炭，加热，75至80℃脱色1小时，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到23.0克白色固体阿贝西利，收率为90.8％，液相纯度99.9％。
对比例1：阿贝西利(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏冷凝管和40％硫酸尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入80克N,N-二甲基甲酰胺，19.5克(0.06摩尔)5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)，12.0克(0.06摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，25至30℃搅拌反应2小时，加入实施例7所得反应液体，95至100℃搅拌反应5小时，同时蒸馏出低沸物(二甲胺，甲醇，水)。继续减压蒸馏蒸出N,N-二甲基甲酰胺，冷却至20至25℃，加入100克95％乙醇，0.5克活性炭，加热，75至80℃脱色1小时，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到13.5克白色固体阿贝西利，收率为53.3％，液相纯度99.1％。
由对比例1看出，由5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐和甲醇钠甲醇溶液游离反应制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍，先浓缩出低沸点的甲醇，对于后续的嘧啶环化反应有利。
对比例2：阿贝西利(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和40％硫酸尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入80克N,N-二甲基甲酰胺，19.5克(0.06摩尔)5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)，12.0克(0.06摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，25至30℃搅拌反应2小时，过滤，滤液减压浓缩回收甲醇，冷却至20至25℃。加入实施例7所得反应液体，95至100℃搅拌反应5小时。减压蒸馏蒸出N,N-二甲基甲酰胺，冷却至20至25℃，加入100克95％乙醇，0.5克活性炭，加热，75至80℃脱色1小时，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到10.3克白色固体阿贝西利，收率为40.7％，液相纯度96.4％。
由对比例2看出，嘧啶环化反应时，不断蒸出嘧啶环化反应所产生的水，对于保障原料的稳定性和提高阿贝西利的收率有利。
Claims (12)
1.一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，
包括步骤：
(1)于溶剂A和缚酸剂存在下，3,5-二氟-4-硝基苯腈和异丙胺经取代反应制备式Ⅱ化合物；
(2)于溶剂B，乙酸酐和催化剂存在下，式Ⅱ化合物经过氢化加氢还原反应、环化反应得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)；
(3)于溶剂C中，1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)和格氏试剂氟甲基卤化镁经加成反应得到式Ⅳ化合物；
(4)在碱催化剂存在下，于溶剂D中或无溶剂，使式Ⅳ化合物和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇缩合，制得式Ⅴ化合物；不经分离直接用于阿贝西利的制备。
2.一种阿贝西利的简便制备方法，包括权利要求1所述式Ⅴ所示中间体化合物的制备步骤(1)-(4)，还包括以下步骤(5)：
(5)于溶剂E中，使5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)和醇钠醇溶液经中和反应得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍，然后与步骤(4)的式Ⅴ化合物经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)；
3.如权利要求1所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或组合；
ii.所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈质量比为(5-20):1；
iii.所述缚酸剂为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自异丙胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；
iv.所述缚酸剂和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.5-1.5):1；
v.所述异丙胺和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.9-1.1):1；
vi.所述取代反应温度为20-100℃。
4.如权利要求1所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈的质量比为(6-12):1；所述取代反应温度为40-70℃。
5.如权利要求1所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙腈中的一种或两种以上的组合；
ii.所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；
iii.所述催化剂为钯炭或兰尼镍；
iv.所述乙酸酐和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-6.0):1；
v.所述加氢还原反应温度为20～100℃，氢气压力为0.1-0.5MPa；
vi.所述环化反应温度为50～110℃。
6.如权利要求1所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂B和式II化合物的质量比为(7-15):1；所述环化反应温度为70～100℃。
7.如权利要求1所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯之一或组合；
ii.所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(5-20):1；
iii.所述格氏试剂氟甲基卤化镁为氟甲基氯化镁或氟甲基溴化镁；
iv.所述格氏试剂氟甲基卤化镁和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；
v.所述加成反应温度为-10-50℃。
8.如权利要求1所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述加成反应温度为20-40℃。
9.如权利要求1所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或组合；
ii.所述溶剂D和式Ⅳ化合物的质量比为(0-20):1；
iii.所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或4-二甲氨基吡啶；
iv.所述碱催化剂和化合物Ⅳ的摩尔比为2％-10％；
v.所述N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
vi.所述缩合反应温度为40-140℃。
10.如权利要求1所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述溶剂D和式Ⅳ化合物的质量比为(5-10):1；所述缩合反应温度为90-110℃。
11.如权利要求2所述的阿贝西利的简便制备方法，其特征在于，步骤(5)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
ii.所述醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或异丙醇钠异丙醇溶液；
iii.醇钠和化合物Ⅵ的摩尔比为(0.9-1.2):1；
iv.所述经中和反应制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍的反应温度为0-80℃；
v.所述5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
vi.所述嘧啶环化反应温度为50-150℃。
12.如权利要求2所述的阿贝西利的简便制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述中和反应温度为20-50℃；所述嘧啶环化反应温度为80-110℃。
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