CN109651286A - 一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法 - Google Patents
一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种高选择性的4‑（4‑氨基苯基）吗啡啉‑3‑酮的合成方法。该方法用对硝基卤苯和2‑氨基乙氧基乙酸酯于碱存在下缩合制备2‑(4‑硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯，然后于溶剂和加氢催化剂作用下经氢化还原得到2‑(4‑氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯，再经分子内脱醇环化生成4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮。本发明的反应路线反应选择性高，各步反应选择性高达99.0％以上，总收率高达96.0％。所用原料价廉易得，分离过程少，工艺路线简洁，废水量少，反应原子经济性高，过程绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种吗啡啉-3-酮衍生物的合成方法，尤其涉及一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。利伐沙班的结构如式I所示：
合成利伐沙班的关键中间体是4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)，目前4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的主要合成路线如下：
1、利用对氨基碘苯经溴苄保护得到N，N-二苄基对氨基碘苯，然后和吗啡啉-3-酮反应制备4-(4-二苄基氨基苯基)吗啡啉-3-酮，氢解脱苄基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN101772496A，描述为如下合成路线1：
合成路线1
该方法原料对氨基碘苯价格昂贵，和吗啡啉-3-酮反应所用催化剂和碱性二胺配体的量大，总收率低，原子经济性差，废水量大，无工业化生产价值。
2、利用N-(2-羟基乙基)苯胺于高浓度氢氧化钠溶液中，和氯乙酰氯经反应制备4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN102822167A，描述为如下合成路线2：
合成路线2
该方法先形成吗啡啉-3-酮，然后使用混酸硝化时，废水量大，不利于环保，另外硝化反应选择专一性差，存在邻位硝化副产物和吗啡啉-3-酮开环副产物，难以彻底分离，最终导致利伐沙班杂质较多。
3、利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料，经缩合、环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN103804221A，描述为如下合成路线3：
合成路线3
该方法利用苯胺而不是对硝基苯胺为原料，和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯缩合生成相应的酰胺化合物，然后环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮，但是原料氯乙基氧基乙酰氯、溴乙基氧基乙酰氯价格较高，另外存在混酸硝化的不足。
4、利用对硝基氟苯和吗啡啉-3-酮于强碱氢化钠、N-甲基吡咯烷酮(溶剂，又名NMP)作用下制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，收率仅为17.6％，参见CN1262551A，描述为如下合成路线4：
合成路线4
尽管该方法工艺简单，但是吗啡啉-3-酮的酰胺基团反应活性低，即使使用强碱和活性较强的对硝基氟苯反应，收率低，产生大量副产物和废水，无工业化价值。
5、利用对硝基卤化苯和乙醇胺、氯乙酰氯“一锅法”制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN103980221A，描述为如下合成路线5：
合成路线5
该方法所用原料价格相对便宜，并克服了混酸硝化的不足。但是对硝基卤化苯的活性较高，对硝基卤化苯和乙醇胺反应生成产物对硝基苯胺基乙醇的同时，生成少量副产物对硝基苯氧基乙胺，产物对硝基苯胺基乙醇和副产物对硝基苯氧基乙胺和氯乙酰氯进一步缩合反应无选择性，导致一系列的副产物，见以下路线6所示，不利于制备高纯度4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。
路线6
综上所述，建立一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮生产方法，为利伐沙班的成本降低和纯度提高具有重要意义，为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，该方法所用原料价廉易得，工艺路线选择性高，产率高，废水量少，绿色环保。
说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。例如：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)与结构式Ⅱ的化合物含义相同。
本发明技术方案如下：
一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，包括步骤：
(1)于碱作用下，对硝基卤苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)经缩合反应，过滤除去盐，回收过量的2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)，得2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)，直接用于步骤(2)加氢；
其中，X为Cl、Br或I；R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠之一或组合；
(2)2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)于溶剂A和加氢催化剂作用下，经氢化还原，反应完毕，过滤回收加氢催化剂，所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滤液用于步骤(3)；
所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或四氢呋喃之一或组合；
(3)将所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滤液滴加至一定温度的溶剂B中，同时回收溶剂A，经分子内脱醇环化生成4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)；
所述溶剂B为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或环丁砜之一或组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述对硝基卤苯(Ⅲ)为对硝基氟苯、对硝基氯苯或对硝基碘苯；所述2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)为2-氨基乙氧基乙酸甲酯、2-氨基乙氧基乙酸乙酯、2-氨基乙氧基乙酸异丙酯、2-氨基乙氧基乙酸正丙酯、2-氨基乙氧基乙酸叔丁酯、2-氨基乙氧基乙酸正丁酯、2-氨基乙氧基乙酸仲丁酯、2-氨基乙氧基乙酸异丁酯；
根据本发明优选的，步骤(1)中所述对硝基卤苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)的摩尔比为1:1～10。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为80-150℃。进一步优选的，所述缩合反应温度为90-120℃，最优选所述缩合反应温度为100-110℃；缩合反应时间为1-10小时。进一步优选的，所述缩合反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述溶剂A和2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量比为(2.0-15.0)：1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；其中，所述钯炭选自钯含量2-6wt％的钯炭，含水量40-50％；所述兰尼镍选自镍含量40-55wt％的兰尼镍，含水量45-60％。最优选，所述加氢催化剂为钯含量5wt％的钯炭或镍含量50wt％的兰尼镍；含水量均在50％左右。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述加氢催化剂的质量为2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量的0.5-50％。进一步优选的，所述加氢催化剂钯炭的质量为2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量的0.5-2％，所述加氢催化剂兰尼镍的质量为2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量的10-30％。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述氢化还原反应温度为25-100℃，氢气压力为1-5个大气压；进一步优选，所述氢化还原反应温度为45-60℃，氢气压力为2-4个大气压。氢化还原反应3-10小时。最优选的氢化还原反应温度为50-55℃。氢化还原反应开始前，用氮气置换2-3次。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述溶剂B的温度为80-150℃，进一步优选90-120℃。该温度对于提高步骤(3)反应的选择性十分重要。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述溶剂B与2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)的质量比为2:1-10:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述脱醇环化反应温度为80-150℃。进一步优选的，步骤(3)中所述脱醇环化反应温度为90-120℃。步骤(3)中所述脱醇环化反应时间为1-10小时；进一步优选反应时间为2-6小时。
最优选的，步骤(3)中所述脱醇环化反应温度为90-100℃、100℃-110℃或110-120℃。
本发明的方法描述为以下合成路线7：
合成路线7
本发明制备的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)用于合成利伐沙班的中间体。可大幅降低利伐沙班的生产成本。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明提供的方法反应选择性高。利用对硝基卤苯(Ⅲ)对位硝基的活化作用，并和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)的唯一低位阻的氨基反应位点，高选择性地制备2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)，可接近100％的收率；然后催化加氢高选择性地还原硝基，得到2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)；再将2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滴加至高温溶剂B中，利用底物的低浓度高选择性地脱醇环化，制备4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)。本发明人意外发现，各步骤特定条件下可以高选择性的得到产品，其中，脱醇环化步骤中2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滴加方式及反应温度尤其关键，滴加有利于分子内的脱醇环化反应，避免竞争性副反应的发生，提高目标产物的收率。
2、本发明所用原料价廉易得，分离过程少，工艺路线简洁。
3、本发明废水量少，反应原子经济性高，过程绿色环保。
4、本发明的三步反应制得目标产物，各步反应选择性高达99.0％以上，总收率高达96％以上。HPLC纯度可达99.9％。本发明的方法满足了低成本合成利伐沙班的工业生产的需要，很好地解决了现有技术的问题及不足。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率是以对硝基卤苯为基数计的三步总收率(摩尔收率)。
实施例1：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入70.5克(0.5摩尔)对硝基氟苯，266.5克(2.0摩尔)2-氨基乙氧基乙酸甲酯，75.0克碳酸钾，加热，100-105℃搅拌反应4时(缩合反应)，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次50克。合并滤液，滤液先常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压蒸馏回收2-氨基乙氧基乙酸甲酯，剩余物为128.2克2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸甲酯(Ⅴ1)，收率为100％，GC纯度为99.8％，直接转移至500毫升不锈钢压力釜中，并用300克甲醇洗涤原烧瓶，洗涤液一并转移至压力釜中，加入0.9克质量含量为5％钯碳催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温50-55℃，氢气压力2-3个大气压下，搅拌反应4小时(硝基还原为氨基的反应)，冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克甲醇洗涤滤饼，将所得滤液2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸甲酯(Ⅵ1)转移至恒压低液漏斗中。在另一个接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克甲苯，加热至内温90-100℃，滴加恒压滴液漏斗中的滤液，同时蒸馏出甲醇，约2小时滴毕，此后，90-100℃搅拌反应3小时(脱醇环化反应)，稍冷却，减压蒸馏回收甲苯，向所得剩余物中加入280克异丙醇，2.0克活性炭，回流脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得到92.2克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(0.481摩尔)。产品摩尔收率96.3％(以对硝基氟苯为基数计)，HPLC纯度为99.9％。
产品核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,氘代DMSO)
δ:3.68,t,2H,3.82,NH,2H,4.01,t,2H,4.31,s,2H,6.71,d,2H,7.09,d,2H。
实施例2：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入14.1克(0.1摩尔)对硝基氟苯，73.5克(0.5摩尔)2-氨基乙氧基乙酸乙酯，15.0克碳酸钾，加热，100-105℃搅拌反应3时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次50克。合并滤液，滤液先常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压蒸馏回收2-氨基乙氧基乙酸乙酯，剩余物为27.1克2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸乙酯(Ⅴ2)，收率为100％，GC纯度为99.7％，直接转移至500毫升不锈钢压力釜中，并用100克乙醇洗涤原烧瓶，洗涤液一并转移至压力釜中，加入5.0克质量含量为50％兰尼镍催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温50-55℃，氢气压力2-4个大气压下，搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克乙醇洗涤滤饼，将所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸乙酯(Ⅵ2)滤液转移至恒压低液漏斗中。在另一个接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克二甲苯，加热至内温100-110℃，滴加恒压滴液漏斗中的滤液，同时蒸馏出乙醇，约2小时滴毕，此后，100-110℃搅拌反应3小时，稍冷却，减压蒸馏回收二甲苯，向所得剩余物中加入80克异丙醇，0.5克活性炭，回流脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得到18.2克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，收率94.7％，HPLC纯度为99.8％。
实施例3：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入15.8克(0.1摩尔)对硝基氯苯，80.5克(0.5摩尔)2-氨基乙氧基乙酸异丙酯，15.0克碳酸钾，加热，100-105℃搅拌反应3时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次50克。合并滤液，滤液先常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压蒸馏回收2-氨基乙氧基乙酸异丙酯，剩余物为28.2克2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸异丙酯(Ⅴ3)，收率为100％，GC纯度为99.8％，直接转移至500毫升不锈钢压力釜中，并用100克异丙醇洗涤原烧瓶，洗涤液一并转移至压力釜中，加入5.0克质量含量为50％兰尼镍催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温50-55℃，氢气压力3-4个大气压下，搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克异丙醇洗涤滤饼，将所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸异丙酯(Ⅵ3)滤液转移至恒压低液漏斗中。在另一个接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克二甲苯，加热至内温100-110℃，滴加恒压滴液漏斗中的滤液，同时蒸馏出异丙醇，约2小时滴毕，此后，100-110℃搅拌反应3小时，稍冷却，减压蒸馏回收二甲苯，向所得剩余物中加入80克异丙醇，0.5克活性炭，回流脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得到17.4克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，收率90.6％，HPLC纯度为99.5％。
实施例4：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入14.1克(0.1摩尔)对硝基氟苯，140.0克(0.8摩尔)2-氨基乙氧基乙酸叔丁酯，12.0克碳酸钠，加热，100-105℃搅拌反应3时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次50克。合并滤液，滤液先常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压蒸馏回收2-氨基乙氧基乙酸叔丁酯，剩余物为30.0克2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸叔丁酯(Ⅴ4)，收率为100％，GC纯度为99.3％，直接转移至500毫升不锈钢压力釜中，并用100克甲醇洗涤原烧瓶，洗涤液一并转移至压力釜中，加入0.3克质量含量为5％钯碳催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温50-55℃，氢气压力2-3个大气压下，搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克甲醇洗涤滤饼，将所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸叔丁酯(Ⅵ4)滤液转移至恒压低液漏斗中。在另一个接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克二甲苯，加热至内温100-110℃，滴加恒压滴液漏斗中的滤液，同时蒸馏出甲醇，约2小时滴毕，此后，100-110℃搅拌反应3小时，稍冷却，减压蒸馏回收二甲苯，向所得剩余物中加入80克异丙醇，0.5克活性炭，回流脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得到18.6克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，收率96.9％，HPLC纯度为99.3％。
实施例5：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的制备
如实施例1所述，所不同的是：所述缩合反应温度为90-100℃，搅拌反应5时；所述脱醇环化反应温度为110-120℃。反应时间为2.5小时。所得4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮91.6克，收率95.4％，HPLC纯度为99.8％。
对比例1：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入14.1克(0.1摩尔)对硝基氟苯，73.5克(0.5摩尔)2-氨基乙氧基乙酸乙酯，15.0克碳酸钾，加热，100-105℃搅拌反应3时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次50克。合并滤液，滤液先常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压蒸馏回收2-氨基乙氧基乙酸乙酯，剩余物为27.1克2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸乙酯(Ⅴ2)，收率为100％，GC纯度为99.7％，直接转移至500毫升不锈钢压力釜中，并用100克乙醇洗涤原烧瓶，洗涤液一并转移至压力釜中，加入5.0克质量含量为50％兰尼镍催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温50-55℃，氢气压力2-3个大气压下，搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克乙醇洗涤滤饼，将所得滤液转移至另一个接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克二甲苯，加热至內温100-110℃，同时蒸馏出乙醇，100-110℃搅拌反应4小时，稍冷却，减压蒸馏回收二甲苯，向所得剩余物中加入80克异丙醇，有明显不溶物，0.5克活性炭，回流脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得到7.4克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，收率38.5％，HPLC纯度为99.8％。本例与实施例1相比，改变了醇环化反应的加料方式，是将滤液一次性加入。本发明人研究发现，该加料方式在反应开始阶段，底物浓度高，分子间脱醇副反应较多，以致于生成大量不溶于热的异丙醇的副产物。
对比例2：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入14.1克(0.1摩尔)对硝基氟苯，66.5克(0.5摩尔)2-氨基乙氧基乙酸甲酯，15.0克碳酸钾，加热，100-105℃搅拌反应3时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次50克。合并滤液，滤液先常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压蒸馏回收2-氨基乙氧基乙酸甲酯，剩余物为25.7克2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸甲酯(Ⅴ1)，收率为100％，GC纯度为99.8％，直接转移至500毫升不锈钢压力釜中，并用100克甲醇洗涤原烧瓶，洗涤液一并转移至压力釜中，加入0.3克质量含量为5％钯碳催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温50-55℃，氢气压力2-3个大气压下，搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克甲醇洗涤滤饼，将所得滤液转移至恒压低液漏斗中。在另一个接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克甲苯，加热至內温70-75℃，滴加恒压滴液漏斗中的滤液，约2小时滴毕，此后，70-75℃搅拌反应3小时，稍冷却，减压蒸馏回收甲苯，向所得剩余物中加入80克异丙醇，0.5克活性炭，回流脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得到11.2克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，收率58.3％，HPLC纯度为99.2％。本例与实施例1相比，降低了脱醇环化反应温度，本发明人研究发现，在此温度下，脱醇环化所生成的醇不能及时移出反应体系，抑制了主反应的进行。因此收率也大幅降低。
Claims (10)
1.一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，包括步骤：
(1)于碱作用下，对硝基卤苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)经缩合反应，过滤除去盐，回收过量的2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)，得2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)，直接用于步骤(2)加氢；
其中，X为Cl、Br或I；R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠之一或组合；
(2)2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)于溶剂A和加氢催化剂作用下，经氢化还原，反应完毕，过滤回收加氢催化剂，所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滤液用于步骤(3)；
所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或四氢呋喃之一或组合；
(3)将所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滤液滴加至一定温度的溶剂B中，同时回收溶剂A，经分子内脱醇环化生成4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)；
所述溶剂B为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或环丁砜之一或组合。
2.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述对硝基卤苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)的摩尔比为1:1～10。
3.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合反应温度为80-150℃；优选的，所述缩合反应温度为90-120℃，最优选所述缩合反应温度为100-110℃。
4.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂A和2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量比为(2.0-15.0)：1。
5.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍。
6.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述氢化还原反应温度为25-100℃，氢气压力为1-5个大气压；进一步优选，所述氢化还原反应温度为45-60℃，氢气压力为2-4个大气压。
7.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂B的温度为80-150℃，优选90-120℃。
8.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂B与2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)的质量比为2～10:1。
9.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述脱醇环化反应温度为80-150℃；优选的，所述脱醇环化反应温度为90-120℃。
10.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤如下：
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入70.5克对硝基氟苯，266.5克2-氨基乙氧基乙酸甲酯，75.0克碳酸钾，加热，100-105℃搅拌反应4时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次50克；合并滤液，滤液先常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压蒸馏回收2-氨基乙氧基乙酸甲酯，剩余物为128.2克2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸甲酯，收率为100％，GC纯度为99.8％，直接转移至500毫升不锈钢压力釜中，并用300克甲醇洗涤原烧瓶，洗涤液一并转移至压力釜中，加入0.9克质量含量为5％钯碳催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温50-55℃，氢气压力2-3个大气压下，搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克甲醇洗涤滤饼，将所得滤液2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸甲酯转移至恒压低液漏斗中；在另一个接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克甲苯，加热至內温90-100℃，滴加恒压滴液漏斗中的滤液，同时蒸馏出甲醇，2小时滴毕，此后，90-100℃搅拌反应3小时，稍冷却，减压蒸馏回收甲苯，向所得剩余物中加入280克异丙醇，2.0克活性炭，回流脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥，得到92.2克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。
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Denomination of invention: A highly selective synthesis method of 4- (4-aminophenyl) morpholin-3-one Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20200811 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |