CN109928975B - 一种瑞博西尼的工业化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种瑞博西尼的工业化制备方法。该方法包括：N,N‑二甲基‑2,2‑二卤代‑4‑氰基正丁酰胺(Ⅱ)和甲叉化试剂(Ⅲ)缩合反应，制备式Ⅳ化合物；然后使式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物缩合得到式Ⅵ化合物；化合物Ⅵ和卤代环戊烷经过N‑取代反应得到N,N‑二甲基‑7‑环戊基‑2‑{5‑[(4‑PG取代基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]}氨基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺(Ⅷ)，化合物Ⅷ经脱PG取代基得到瑞博西尼。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简便，操作安全，成本低。

Description

一种瑞博西尼的工业化制备方法
技术领域
本发明涉及一种瑞博西尼的工业化制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib)，商品名为Kisqali，是诺华公司在研的一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4和CDK6)双重抑制剂，对于17种神经细胞瘤的研究表明，瑞博西尼(Ⅰ)能够显著抑制其中12种神经细胞瘤的生长，于2017年3月和8月分别获得美国FDA和欧洲EMA批准上市，用于绝经前的激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌治疗。由诺华公司公布的瑞博西尼用于晚期或转移性乳腺癌治疗的第二个临床三期的结果表明治疗效果显著。且瑞博西尼蛋白结合率高，生理半衰期长，口服有效，用药方便，具有重要的用途和研究价值。
瑞博西尼的CAS号为[1211441-98-3]，中文名称为N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，化学结构式如下：
Figure BDA0001512974230000011
目前，瑞博西尼的合成路线主要为原研诺华公司的专利WO2010020675和US20120115878，以2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料，和环戊胺发生4-位取代得到2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶，再和炔丙醇经Sonogashira反应偶合、关环、氧化、酰胺化得到中间体A；由5-氯-2-硝基吡和哌嗪取代反应、哌嗪环Boc保护、还原硝基得到中间体B；中间体A和中间体B缩合、脱Boc保护基得到瑞博西尼。反应过程描述为以下合成路线1。
Figure BDA0001512974230000012
Figure BDA0001512974230000021
合成路线1
该合成路线原料价格高，不易获得，使用多种贵金属催化剂、二氧化锰氧化剂、剧毒氰化物，工艺操作繁琐，安全隐患大，三废量大，难以工业化。
中国专利CN2016081939提出了另外一条合成路线，使用N,N-二甲基丙酮酰胺为原料，经过溴代反应、丙二腈取代反应、吡咯环缩合反应得到N,N-二甲基-5-甲氧基-4-氰基吡咯-2-甲酰胺，N-取代反应制备N,N-二甲基-5-甲氧基-4-氰基吡咯-1-环戊基-2-甲酰胺，然后和取代的胍缩合制备瑞博西尼。反应过程描述为以下合成路线2。
Figure BDA0001512974230000022
合成路线2
但是经反应研究，发现利用N,N-二甲基-5-甲氧基-4-氰基吡咯-1-环戊基-2-甲酰胺和取代的胍缩合所得产物实际为N,N-二甲基-4-氨基-7-环戊基-2-{5-[(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，即4-甲基瑞博西尼。见合成路线3。
Figure BDA0001512974230000023
合成路线3
综上所述，研究建立一种具有工业化可行性的瑞博西尼的制备工艺具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种瑞博西尼的工业化制备方法。
术语说明：
式Ⅱ化合物，具有式Ⅱ所示的结构，化学名称：N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)；是本发明的初始原料，可市购。
式Ⅲ化合物，具有式Ⅲ所示的结构，甲叉化试剂(Ⅲ)；
式Ⅳ化合物，具有式Ⅳ所示的结构，化学名称：N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基5-LG取代基正戊-4-烯酰胺(Ⅳ)；
式V化合物，具有式V所示的结构，化学名称：N-[5-(4-PG取代基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍(V)；
式Ⅵ化合物，具有式Ⅵ所示的结构，化学名称：N,N-二甲基-2-{5-[(4-PG取代基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅵ)；
式Ⅶ化合物，具有式Ⅶ所示的结构，化学名称：卤代环戊烷(Ⅶ)；
式Ⅷ化合物，具有式Ⅷ所示的结构，化学名称：N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-PG取代基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅷ)；
瑞博西尼(Ⅰ)，具有式Ⅰ所示的结构。
室温：具有本领域公知的含义，是指25±5℃。
本发明的技术方案如下：
一种瑞博西尼的工业化制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中和催化剂作用下，使N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)和甲叉化试剂(Ⅲ)缩合反应，制备式Ⅳ化合物；然后使式Ⅳ化合物和式V化合物缩合得到式Ⅵ化合物；
Figure BDA0001512974230000031
(2)于溶剂中和碱存在下，式Ⅵ化合物和卤代环戊烷(Ⅶ)经过N-取代反应得到式Ⅷ化合物；
Figure BDA0001512974230000032
以上结构式中，
R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；
X为氯或溴；
LG为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、二甲氨基或二乙氨基；
PG保护基为苄基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；
(3)使式Ⅷ化合物脱PG保护基，得到瑞博西尼(Ⅰ)。
Figure BDA0001512974230000041
根据本发明，优选的，步骤(1)中的反应包括以下条件之一种或多种：
A1:所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇；
A2:所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1。
A3:所述N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)为N,N-二甲基-2,2-二氯-4-氰基正丁酰胺、N,N-二甲基-2,2-溴-4-氰基正丁酰胺。
A4:所述甲叉化试剂(Ⅲ)为原甲酸三酯或N,N-二甲基甲酰胺缩二醇；
A5:所述甲叉化试剂与N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)的摩尔比为(1.0-5.0):1；
A6:所述N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)和甲叉化试剂(Ⅲ)的缩合反应温度为80～130℃；进一步优选100～120℃。
A7：所述式V化合物和N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)的摩尔比为(1.0-2.0):1。
A8：所述式Ⅳ化合物和式V化合物缩合反应的温度为80-150℃；进一步优选反应温度为90-130℃。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述甲叉化试剂(Ⅲ)为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；所述催化剂的用量和N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)的质量比为0.5-5％；
根据本发明优选的，步骤(1)中所述甲叉化试剂(Ⅲ)为原甲酸三酯时，所述催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化亚铜、三氟化硼之一或其组合；所述催化剂的用量和N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)的质量比为0.5-5％。
根据本发明进一步优选，所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯，所述N,N-二甲基甲酰胺缩二醇为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇；
根据本发明优选的，步骤(1)中甲叉化试剂和式Ⅱ化合物的缩合反应时间为2～8小时；优选3～6小时。
进一步优选的，所述甲叉化试剂和式Ⅱ化合物的缩合反应完毕后，降温至20-30℃，然后再加入式V化合物。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述式V化合物为N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍、N-[5-(4-甲氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍N-[5-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍、N-[5-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍、N-[5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍；
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述式Ⅳ化合物与式V化合物缩合反应的反应时间为2-24小时；进一步优选反应时间5-16小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中的反应包括以下条件之一种或多种：
B1：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中之一或组合；
B2:所述溶剂和式Ⅵ化合物的质量比为(5～20):1；进一步优选质量比为(6～12):1。
B3：所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、吡啶之一或组合；
B4：所述碱和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1；
B5：所述卤代环戊烷(Ⅶ)和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1；
B6：所述N-取代反应温度为20～100℃；进一步优选，所述N-取代反应温度为40～80℃；
B7：所述N-取代反应时间为4～10小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述卤代环戊烷(Ⅶ)为溴代环戊烷或氯代环戊烷；
根据本发明优选的，步骤(3)中所述脱PG保护基的方法为如下之一种：
a.当PG保护基为叔丁氧羰基时，用氯化氢四氢呋喃溶液或氯化氢醇溶液脱PG保护基，脱PG保护基的反应温度为20～100℃，优选为40～80℃；优选反应时间为4～10小时；
优选的，所述氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢醇溶液或氯化氢乙腈溶液的质量分数为10-20％。
b.当PG保护基为苄基时，于溶剂中，用氢解方法脱除苄基，优选氢解催化剂为钯碳或兰尼镍，催化剂用量和式Ⅷ化合物质量比为0.1％-5％，氢气压力为0.2-1.5MPa，氢解反应温度为10-100℃；优选35-55℃；反应时间为1-10小时，优选3-5小时；进一步优选，氢气压力为0.2-0.5MPa；
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯中之一或组合；所述溶剂和式Ⅷ化合物的质量比为(5～20):1；优选质量比为(6～12):1。
c.当PG保护基为苯甲酰基、甲氧羰基或苄氧羰基时，在氢氧化钠水溶液中水解脱PG保护基，脱PG保护基的反应温度为0～50℃；优选为20～40℃；反应时间为4～10小时。优选的，所述氢氧化钠水溶液的质量分数为10-20％。
本发明的反应过程描述为以下合成路线4：
Figure BDA0001512974230000061
合成路线4
X为氯或溴；
R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；
LG为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、二甲氨基或二乙氨基；
PG保护基为苄基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
根据本发明优选的，步骤(1)制得式Ⅳ化合物无需分离，直接进行后续反应。步骤(1)制得的式Ⅵ化合物的产物后处理采用现有技术即可；优选的，所述的后处理方法如下：步骤(1)反应完毕，降至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤。
根据本发明优选的，步骤(2)的产物后处理采用现有技术即可；优选的，所述的后处理方法如下：步骤(2)反应完毕，降至室温，将反应混合物加入至冰水混合物中，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥。
根据本发明优选的，步骤(3)的产物后处理采用现有技术即可；优选的，所述的后处理方法如下：步骤(3)反应完毕，减压蒸馏回收氯化氢四氢呋喃溶液，向剩余物中加入100克水，8.0克碳酸钾，过滤，滤饼用50克乙醇洗涤，干燥。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明提供了一种适于工业化生产的新的瑞博西尼合成路线，本发明利用N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(式Ⅱ化合物)和甲叉化试剂(式Ⅲ化合物)反应缩合反应制备N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基5-LG取代基正戊-4-烯酰胺(式Ⅳ化合物)，所得式Ⅳ化合物和N-[5-(4-PG取代基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍(式V化合物)继续“一锅法”缩合得到N,N-二甲基-2-{5-[(4-PG取代基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(式Ⅵ化合物)，然后式Ⅵ化合物和卤代环戊烷(式Ⅶ化合物)经过N-取代反应得到N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-PG取代基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(式Ⅷ化合物)，式Ⅷ化合物经过脱PG取代基得到瑞博西尼(Ⅰ)。
2、本发明方法原料价廉易得，不使用贵金属催化剂、二氧化锰氧化剂、剧毒氰化物，工艺流程简便，操作安全，成本低；步骤(3)中回收的氯化氢四氢呋喃溶液经补充氯化氢至要求浓度后，可以用于下批反应。本发明方法三废量少，易于工业化生产。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。
实施例所用原料N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺由济南瑞辉药业公司提供，含量大于98.0％，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：瑞博西尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：N,N-二甲基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅵ1，分子量466.5)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入300克正丁醇，41.8克(0.2摩尔)N,N-二甲基-2,2-二氯-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)，35.5克(0.3摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(Ⅲ1)，0.5克哌啶，115℃反应4小时，制得式Ⅳ化合物，气相检测反应完毕(无需分离)；降至25-30℃，加入70.5克(0.22摩尔)N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍(V)，90-95℃反应12小时，液相检测反应完毕。降至室温，过滤，滤饼用40克乙醇洗涤一次，干燥，得到86.3克淡黄色固体N,N-二甲基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，分子量466.5，液相纯度99.8％，收率92.5％。
步骤(2)：N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅷ1，分子量534.5)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入300克四氢呋喃，46.7克(0.1摩尔)N,N-二甲基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅵ1，步骤(1)制得)，38.5克(0.13摩尔)溴代环戊烷，15.0克碳酸钾，55℃反应5小时，液相检测反应完毕。降至25-30℃，将反应混合物加入至400克冰水混合物中，过滤，滤饼用40克乙醇洗涤，干燥，得到51.1克淡黄色固体N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，分子量534.5，液相纯度99.9％，收率95.6％。
步骤(3)：瑞博西尼(Ⅰ，分子量434.5)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克15％氯化氢四氢呋喃溶液，26.8克(0.05摩尔)N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(步骤(2)制得)，35-40℃反应4小时，液相检测反应完毕。减压蒸馏回收氯化氢四氢呋喃溶液(经补充氯化氢至要求浓度后，可以用于下批反应)，向剩余物中加入100克水，8.0克碳酸钾，过滤，滤饼用50克乙醇洗涤，干燥，得到20.8克白色固体瑞博西尼，液相纯度99.9％，收率95.7％。
产物样品的核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),8.78(s,1H),8.15(m,1H),8.03(m,1H),7.47(m,1H),6.24(s,1H),4.66-4.60(m,1H),3.31-3.23(m,4H),3.05(m,10H),2.43-2.52(m,2H),1.99-1.85(m,4H),1.80-1.75(m,2H)。
实施例2：瑞博西尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：N,N-二甲基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅵ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入300克正丁醇，41.8克(0.2摩尔)N,N-二甲基-2,2-二氯-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)，26.5克(0.25摩尔)原甲酸三甲酯，0.8克氯化锌，80-85℃反应4小时，气相检测反应完毕。降至25-30℃，加入80.0克(0.25摩尔)N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍，90-95℃反应12小时，液相检测反应完毕。降至室温，过滤，滤饼用40克乙醇洗涤，得到85.7克淡黄色固体N,N-二甲基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，分子量466.5，液相纯度99.7％，收率91.9％。
步骤(2)：N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅷ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入300克乙腈，46.7克(0.1摩尔)N,N-二甲基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(步骤(1)制得)，31.5克(0.15摩尔)氯代环戊烷，15.0克碳酸钾，55℃反应5小时，液相检测反应完毕。降至25-30℃，将反应混合物加入至400克冰水混合物中，过滤，滤饼用40克乙醇洗涤，干燥，得到48.4克淡黄色固体N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，分子量534.5，液相纯度99.8％，收率90.6％。
步骤(3)：瑞博西尼(Ⅰ，分子量434.5)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入220克15％氯化氢甲醇溶液，26.8克(0.05摩尔)N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(步骤(2)制得)，30-35℃反应5小时，液相检测反应完毕。减压蒸馏回收氯化氢甲醇溶液(经补充氯化氢至要求浓度后，可以用于下批反应)，向剩余物中加入100克水，8.0克碳酸钾，过滤，滤饼用50克甲醇洗涤，干燥，得到20.7克白色固体瑞博西尼，液相纯度99.9％，收率95.3％。
实施例3：瑞博西尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：N,N-二甲基-2-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅵ2，分子量456.5)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克N,N-二甲基甲酰胺，41.8克(0.2摩尔)N,N-二甲基-2,2-二氯-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)，35.5克(0.3摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.4克DBU，110℃反应4小时，气相检测反应完毕。降至25-30℃，加入77.5克(0.25摩尔)N-[5-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍，100-105℃反应10小时，液相检测反应完毕。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，然后向剩余物中加入50克水，50克乙醇，过滤，滤饼用40克乙醇洗涤，得到85.6克淡黄色固体N,N-二甲基-2-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，液相纯度99.9％，收率93.8％。
步骤(2)：N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(Ⅷ2，分子量524.5)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入300克四氢呋喃，45.7克(0.1摩尔)N,N-二甲基-2-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(步骤(1)制得)，38.5克(0.13摩尔)溴代环戊烷，15.0克碳酸钾，60℃反应5小时，液相检测反应完毕。降至25-30℃，将反应混合物加入至400克冰水混合物中，过滤，滤饼用40克乙醇洗涤，干燥，得到50.9克淡黄色固体N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，液相纯度99.9％，收率95.2％。
步骤(3)：瑞博西尼(Ⅰ，分子量434.5)的制备
向500毫升不锈钢压力釜中，加入350克乙醇，52.5克(0.05摩尔)N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(步骤(2)制得)，0.6克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3MPa，40-45℃反应4小时，反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，向滤液中加入100克水，过滤，滤饼用50克乙醇洗涤，干燥，得到40.7克白色固体瑞博西尼，液相纯度99.9％，收率93.7％。

Claims (12)

1.一种瑞博西尼的工业化制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中和催化剂作用下，使N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)和甲叉化试剂(Ⅲ)缩合反应，制备式Ⅳ化合物；然后使式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物缩合得到式Ⅵ化合物；
Figure FDA0002390393490000011
(2)于溶剂中和碱存在下，式Ⅵ化合物和卤代环戊烷(Ⅶ)经过N-取代反应得到式Ⅷ化合物；
Figure FDA0002390393490000012
以上结构式中，
R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；
X为氯或溴；
GL为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基或二甲氨基；
GP保护基为苄基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；
(3)使式Ⅷ化合物脱GP保护基，得到瑞博西尼(Ⅰ)，
Figure FDA0002390393490000013
2.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应包括以下条件之一种或多种：
A1:所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇；
A2:所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；
A3:所述N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)为N,N-二甲基-2,2-二氯-4-氰基正丁酰胺、N,N-二甲基-2,2-溴-4-氰基正丁酰胺；
A4:所述甲叉化试剂(Ⅲ)为原甲酸三酯或N,N-二甲基甲酰胺缩二醇；
A5:所述甲叉化试剂与N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)的摩尔比为(1.0-5.0):1；
A6:所述N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)和甲叉化试剂(Ⅲ)的缩合反应温度为80～130℃；
A7：所述式Ⅴ化合物和N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)的摩尔比为(1.0-2.0):1；
A8：所述式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物缩合反应的温度为80-150℃。
3.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应条件包括：所述N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)和甲叉化试剂(Ⅲ)的缩合反应温度100～120℃；所述式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物缩合反应的温度为90-130℃。
4.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于步骤(1)中所述甲叉化试剂(Ⅲ)为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；所述催化剂的用量和N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)的质量比为0.5-5％；或者，
步骤(1)中所述甲叉化试剂(Ⅲ)为原甲酸三酯时，所述催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化亚铜、三氟化硼之一或其组合；所述催化剂的用量和N,N-二甲基-2,2-二卤代-4-氰基正丁酰胺(Ⅱ)的质量比为0.5-5％。
5.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯，所述N,N-二甲基甲酰胺缩二醇为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇。
6.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述甲叉化试剂和式Ⅱ化合物的缩合反应完毕后，降温至20-30℃，然后再加入式Ⅴ化合物。
7.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式Ⅴ化合物为N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍、N-[5-(4-甲氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍N-[5-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍、N-[5-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍、N-[5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍。
8.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应包括以下条件之一种或多种：
B1：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中之一或组合；
B2:所述溶剂和式Ⅵ化合物的质量比为(5～20):1；
B3：所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、吡啶之一或组合；
B4：所述碱和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1；
B5：所述卤代环戊烷(Ⅶ)和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1；
B6：所述N-取代反应温度为20～100℃；
B7：所述N-取代反应时间为4～10小时。
9.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应条件包括：所述溶剂和式Ⅵ化合物的质量比为(6～12):1；所述N-取代反应温度为40～80℃。
10.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于步骤(2)中所述卤代环戊烷(Ⅶ)为溴代环戊烷或氯代环戊烷。
11.如权利要求1所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于步骤(3)中所述脱GP保护基的方法为如下之一种：
a.当GP保护基为叔丁氧羰基时，用氯化氢四氢呋喃溶液或氯化氢醇溶液脱GP保护基，脱PG保护基的反应温度为20～100℃；
b.当GP保护基为苄基时，于溶剂中，用氢解方法脱除苄基，氢解催化剂为钯碳或兰尼镍，催化剂用量和式Ⅷ化合物质量比为0.1％-5％，氢气压力为0.2-1.5MPa，氢解反应温度为10-100℃；
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯中之一或组合；所述溶剂和式Ⅷ化合物的质量比为(5～20):1；
c.当GP保护基为苯甲酰基、甲氧羰基或苄氧羰基时，在氢氧化钠水溶液中水解脱GP保护基，脱GP保护基的反应温度为0～50℃。
12.如权利要求11所述的瑞博西尼的工业化制备方法，其特征在于，所述脱GP保护基的方法a中，所述氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢醇溶液或氯化氢乙腈溶液的质量分数为10-20％；反应温度为40～80℃；
所述脱GP保护基的方法b中，氢气压力为0.2-0.5MPa，反应温度为35-55℃；所述溶剂和式Ⅷ化合物的质量比为(6～12):1；
所述脱GP保护基的方法c中，所述氢氧化钠水溶液的质量分数为10-20％；反应温度为20～40℃。
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Denomination of invention: An industrial preparation method of reboxinil

Effective date of registration: 20221213

Granted publication date: 20200428

Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980026441