CN105037236B - 瑞博西尼中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种制备瑞博西尼(Ribociclib)的中间体N‑环戊基‑2‑甲氧基‑5‑(N,N‑二甲基‑甲酰胺基)‑3‑吡咯甲腈(II)及其制备方法，其制备步骤包括：N,N‑二甲基‑2‑羰基‑丙酰胺(IV)经卤代反应得到N,N‑二甲基‑1‑卤素‑2‑羰基‑丙酰胺(V)；中间体V与丙二腈发生取代反应制得N,N‑二甲基‑1,1‑二腈基‑3‑羰基‑丁酰胺(VI)；中间体VI经环合反应制得2‑甲氧基‑5‑(N,N‑二甲基‑甲酰胺基)‑3‑吡咯甲腈(VII)；中间体VII与溴代环戊烷发生偶联反应得到制备瑞博西尼中间体N‑环戊基‑2‑甲氧基‑5‑(N,N‑二甲基‑甲酰胺基)‑3‑吡咯甲腈(II)。该中间体II与N‑[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑哌啶基]胍(III)发生缩合反应制得瑞博西尼。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

瑞博西尼中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可能用于治疗乳腺癌的药物瑞博西尼的制备方法。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华(Novartis)公司开发的一种口服有效的，高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，代号LEE011。LEE011是一种CDK4/6的双重抑制剂，能够显著抑制17种神经细胞瘤中的12种的生长。该药目前处于III期临床测试，用于晚期乳腺癌的治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要选择。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“瑞博西尼”。
瑞博西尼(Ribociclib，I)的化学名为：7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，其结构式为：
原研公司的PCT专利WO2010020675和美国专利US20120115878等文献报道了瑞博西尼的合成方法，其制备步骤包含中间体A和B的合成，以及A和B缩合制得瑞博西尼的过程。
分析上述合成路线，其母环中间体A是通过三卤代嘧啶化合物和环戊基胺经过亲核芳香取代反应、Sonogashira反应和碱性条件下的环化反应得到嘧啶并吡咯的羟基化合物，该化合物再经二氧化锰氧化和氰化钠存在下的酰胺化反应等过程，制得目标中间体A。显然，该制备过程非常繁琐，且要使用较多的非常规试剂，尤其是贵金素催化剂的使用和剧毒化合物氰化钠的使用，对工业化生产带来了巨大的困难。
针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的瑞博西尼(Ribociclib，I)的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明首先制备了如式II所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈，
其制备方法包括如下步骤：N,N-二甲基-2-羰基-丙酰胺(IV)经卤代反应得到N,N-二甲基-1-卤素-2-羰基-丙酰胺(V)；所述N,N-二甲基-1-卤素-2-羰基-丙酰胺(V)与丙二腈发生取代反应生成N,N-二甲基-1,1-二腈基-3-羰基-丁酰胺(VI)；所述N,N-二甲基-1,1-二腈基-3-羰基-丁酰胺(VI)以甲醇为溶剂发生环合反应得到2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(VII)；所述2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(VII)与溴代环戊烷发生偶联反应得到N-环戊基-2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述卤代反应的卤化剂为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
所述取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠。
所述环合反应的温度为-25至25℃，优选0-10℃。
所述偶联反应的原料2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(VII)和溴代环戊烷的投料摩尔比为1:1.5-2.5，优选1:2.0。
所述偶联反应的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选叔丁醇钾或碳酸铯。
所述偶联反应的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。
同时，本发明还提供了利用中间体N-环戊基-2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)制备瑞博西尼(I)的方法，
其制备步骤包括：N-环戊基-2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(III)发生缩合反应制得瑞博西尼(I)。
其中，缩合反应原料N-环戊基-2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(III)的投料摩尔比为1:1.0-3.0，优选1:1.5-2.5。
所述缩合反应的温度为50-150℃，优选90-130℃。
所述缩合反应的溶剂为二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，优选甲苯或二甲苯。
相比于现有技术，本发明所涉及的瑞博西尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料N,N-二甲基-2-羰基-丙酰胺(IV)的制备可参见文献Journal of Organic Chemistry,69(16),5509-5511；2004对相同化合物的制备；原料N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(III)的制备可参见公开日为2006年9月14日，题为“(Imidazolo-5-yl)-2-anilo-pyrimidinesas agents for the inhibition of cell proliferation”的国际发明专利WO2006095159对相同化合物的制备方法。
实施例一：
于干燥反应瓶中加入N,N-二甲基-2-羰基-丙酰胺(IV)(5.75g,50mmol)、98％的浓硫酸0.1g和四氢呋喃30mL，升温至50-55℃。搅拌下滴加预先用浓硫酸干燥过的溴(7.9g，55mmol)，滴毕，保持该温度继续搅拌反应3-5小时，至溴素的颜色基本褪去，反应完成。减压回收溶剂，残余物用乙酸乙酯和正己烷(1:1，V/V)重结晶，室温真空干燥得浅黄色固体N,N-二甲基-1-卤素-2-羰基-丙酰胺(V)8.3g，收率86.0％；EI-MS m/z:193[M+H]+。
实施例二：
于反应瓶中加入N,N-二甲基-1-卤素-2-羰基-丙酰胺(V)(5.8g,30mmol)、丙二腈(2.2g,33mmol)、二乙胺(6.6g,90mmol)和二氧化硅15g，室温研磨搅拌30分钟，TLC检测反应结束。在反应瓶中加入氯仿100mL，搅拌后过滤，滤饼再用氯仿洗涤三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥得类白色固体N,N-二甲基-1,1-二腈基-3-羰基-丁酰胺(VI)4.5g，收率83.8％；EI-MS m/z:180[M+H]+。
实施例三：
于反应瓶中加入N,N-二甲基-1,1-二腈基-3-羰基-丁酰胺(VI)(3.6g,20mmol)和甲醇50mL，冰浴降温至4-7℃，搅拌下缓慢通入氯化氢气体(5.4g,0.15mol)，通完后升至室温，继续搅拌反应24-26小时，TLC检测反应完成。通入氮气以驱除过量的氯化氢气体，浓缩得到粘稠夜，用甲醇和水(1:1)重结晶，得到浅黄色固体2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(VII)3.3g，收率90.2％；质谱(EI)：EI-MS m/z:194[M+H]+。
实施例四：
于反应瓶中加入2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(VII)(1.9g,10mmol)、溴代环戊烷(3.0g,20mmol)、碳酸铯(6.5g,20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺25mL，逐步升温至70-80℃，搅拌反应26-30小时，TLC检测反应结束。降温，加入乙酸乙酯和水各50mL，分出水相，再用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得油状物用乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，真空干燥得类白色固体N-环戊基-2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)1.85g，收率70.9％；EI-MSm/z:262[M+H]+，1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.97(m,4H),1.99(m,4H),3.08(s,6H),3.26(s,3H),4.76-4.65(m,1H),6.54(s,1H)。
实施例五：
氮气氛中，于反应瓶中加入N-环戊基-2-甲氧基-5-(N,N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)(2.6g,10mmol)、N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(III)(4.4g,20mmol)和二甲苯15mL，升温至120℃，搅拌反应20-24小时，TLC检测反应结束。减压蒸出溶剂，降至室温，加入甲醇，有固体析出。过滤，滤饼用冷甲醇洗涤两次，真空干燥得类白色固体瑞博西尼(I)3.05g，收率70.3％；EI-MS m/z:435[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m,2H),1.99(m,4H),2.50(m,2H),3.05(m,10H),3.28(m,4H),4.62(m,1H),6.24(s,1H),7.47(m,1H),8.03(m,1H),8.21(m,1H),8.78(s,1H),9.42(s,1H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种如式II所示的化合物，
2.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：式IV化合物经卤代反应得到式V化合物；所述式V化合物与丙二腈在缚酸剂作用下发生取代反应制得式VI化合物；所述式VI化合物以甲醇为溶剂发生环合反应制得式VII化合物；所述式VII化合物与溴代环戊烷在碱促进剂作用下发生偶联反应得到所述式II化合物；
3.如权利要求2所述式II化合物的制备方法，其特征在于所述卤代反应的卤化剂为溴。
4.如权利要求2所述式II化合物的制备方法，其特征在于所述环合反应的温度为-25至25℃。
5.如权利要求2所述式II化合物的制备方法，其特征在于所述偶联反应的原料式VII化合物和溴代环戊烷的投料摩尔比为1:1.5-2.5。
6.如权利要求2所述式II化合物的制备方法，其特征在于所述偶联反应的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。
7.一种用权利要求1所述式II化合物制备瑞博西尼的方法，其特征在于式II化合物与式III化合物发生缩合反应制得瑞博西尼(I)
8.如权利要求7所述用式II化合物制备瑞博西尼的方法，其特征在于所述缩合反应原料式II化合物与式III化合物的投料摩尔比为1:1.0-3.0。
9.如权利要求7所述用式II化合物制备瑞博西尼的方法，其特征在于所述缩合反应的温度为50-150℃；所述缩合反应的溶剂为二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
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