CN104447743A - 帕博西尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种帕博西尼(PalbOciclib,I)的制备方法,其制备步骤包括:2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二睛在碱性条件下发生环合反应生成1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II);中间体(II)与卤代环戊烷(III)在缚酸剂作用下发生取代反应生成N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV);中间体(IV)与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)发生缩合反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI);中间体(VI)与硒酸钠发生脱氢反应制得帕博西尼(I)。该制备方法原料易得,工艺简洁,经济环保,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域,特别涉及一种可能用于治疗乳腺癌的药物帕博西尼的制备方法。
背景技术
帕博西尼(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂,2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现,辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请,并获得优先审查资格,用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要选择。因该药还不具有标准的中文译名,故本申请人在此将其音译为“帕博西尼”。
帕博西尼(Palbociclib,I)的化学名为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,其结构式为:
原研公司的PCT专利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381以及《J.Med.Chem.》2005年第48卷第2388-2406页等文献均报道了帕博西尼的合成方法,其制备主要有两条合成路线。
路线一是以母核中间体A和侧链中间体B为原料,经取代反应、维梯烯反应和酸性水解(重排)和脱保护等反应制得帕博西尼(I)。
路线二则以改变了的母核中间体A’和侧链中间体B反应,再经过6-位的修饰和脱保护制得帕博西尼(I)。
分析上述两条合成路线,主要差异是母环中间体A和A’的2-位取代基的不同,路线一的中间体A为2-卤素(氯),路线二的中间体A’为2-甲亚磺酰基;显然,中间体A’中的2-甲亚磺酰基与6-卤素(溴)的选择性差异大于中间体A中的两个卤素(氯和溴)之间的选择性差异,所以路线二的合成设计避免了路线一中由于两个反应活性相似的卤素而引起的竞争性副反应,使反应收率和产物的纯度均有较大的提高。但是,无论选择路线一或路线二,对于核心的母核中间体A和A′的合成均较为复杂。其主要原料2,5,6-三取代嘧啶环原料非常难得,加上反应步骤繁多,副反应复杂等弊端,大大限制了该药物的工业化生产。
针对现存的工艺缺陷,开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术,尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术,对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的帕博西尼(Palbociclib,I)的制备方法。
为实现上述发明目的,本发明采用了如下主要技术方案:一种帕博西尼(I)的制备方法,
其制备步骤包括:2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二睛在碱性条件下发生环合反应生成1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II);1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)与卤代环戊烷(III)在缚酸剂作用下发生取代反应生成N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV);N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)发生缩合反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI);6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)与硒酸钠发生脱氢反应制得帕博西尼(I)。
此外,本发明还提出如下附属技术方案:
所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯与丙二睛发生环合反应的投料摩尔比为1∶0.5-1.5,优选1∶1.2-1.4。
所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯与丙二睛发生环合反应所需要的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠,优选甲醇钠或氢化钠。
所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯(II)与丙二睛发生环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇,优选甲醇。
所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯与丙二睛发生环合反应的温度为0-100℃,优选25-75℃。
所述取代反应原料卤代环戊烷(III)中的卤素为氟、氯、溴或碘,优选溴或碘。
所述1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)与卤代环戊烷(III)发生取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠,优选叔丁醇钾或氢化钠。
所述1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)与卤代环戊烷(III)发生取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环,优选二氯甲烷或四氢呋喃。
所述N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)发生缩合反应的投料摩尔比为1∶1.0-3.0,优选1∶1.5-2.5。
所述N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)发生缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜,优选甲苯或二甲苯。
所述N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)发生缩合反应的温度为50-150℃,优选90-120℃。
所述6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)与硒酸钠发生脱氢反应的投料摩尔比为1∶1.0-2.0,优选1∶1.2-1.4。
所述6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)与硒酸钠发生脱氢反应的溶剂为二甲亚砜,反应温度为100-180℃,优选150-160℃。
相比于现有技术,本发明所涉及的帕博西尼(I)的制备方法,具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点,故而利于该原料药的工业化生产,促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)的制备可分别参见文献“Tetrahedron,58(3),589-596;2002”和公开日为2006年9月14日且名称为“(IMIDAZOLO-5-YL)-2-ANILO-PYRIMIDINES AS AGENTS FOR THEINHIBITION OF CELL PROLIFERATION”的专利WO2006095159对相同化合物的制备方法。
实施例一:
于干燥反应瓶中加入2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(II)(7.1g,50mmol)和甲醇30mL,室温下滴加甲醇钠(5.4g,100mmol)的30mL甲醇溶液,滴毕,搅拌反应15分钟。滴加丙二睛(4.0g,60mmol)的20mL甲醇溶液。升温至甲醇回流,继续反应4-5小时,TLC检测反应完成。减压回收溶剂,残余物用水溶解。冰浴下用稀盐酸调节该溶液的pH值至8.0-9.0,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,所得残余物用乙酸乙酯和正己烷(1∶1,V/V)重结晶,真空干燥得白色固体1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(III)8.2g,收率78.8%;质谱(EI):m/z 209(M+H)。
实施例二:
于反应瓶中加入1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(III)(2.1g,10mmol)、含60%氢化钠的硅油0.6g和N,N-二甲基甲酰胺30mL,升温至55℃,搅拌反应30分钟。降至室温,加入碘代环戊烷(2.9g,15mmol),再次升温至55℃,搅拌反应30分钟。TLC检测反应结束。用水淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,有固体析出,所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(2∶1,V/V)重结晶,真空干燥得类白色固体N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)2.1g,收率76.1%;质谱(EI):m/z 277(M+H)。
实施例三:
氮气氛中,于反应瓶中加入N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)(2.8g,10mmol)、N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)(4.4g,20mmol)和二甲苯15mL,升温至150℃,搅拌反应18-20小时,TLC检测反应结束。减压蒸出溶剂,降至室温,加入甲醇,有固体析出。过滤,滤饼用冷甲醇洗涤两次,真空干燥得类白色固体6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)2.56g,收率58.2%;质谱(EI):m/z 450(M+H)。
实施例四:
于反应瓶中加入6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)(2.25g,5mmol)、硒酸钠(1.04g,6mmol)和二甲亚砜(DMSO)20mL,升温至150-160℃,搅拌反应5-6小时。冷却至室温,加入水200mL,析出固体。过滤,滤饼依次用乙醇和乙醚洗涤,得到白色固体帕博西尼(I)2.1g,收率94.0%;质谱(EI):m/z 448(M+H)。
需要指出的是,上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种帕博西尼(I)的制备方法,
其制备步骤包括:2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二睛在碱性条件下发生环合反应生成1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈;1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈与卤代环戊烷在缚酸剂作用下发生取代反应生成N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈;N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍发生缩合反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮;6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与硒酸钠发生脱氢反应制得帕博西尼(I)。
2.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述环合反应原料2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二睛的投料摩尔比为1∶0.5-1.5。
3.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述环合反应所需的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠。
4.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述取代反应原料卤代环戊烷中的卤素为氟、氯、溴或碘。
5.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠。
6.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述缩合反应的原料N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍的投料摩尔比为1∶1.0-3.0。
7.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述缩合反应的温度为50-150℃。
8.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述脱氢反应的原料6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与硒酸钠的投料摩尔比为1∶1.0-2.0。
9.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述脱氢反应的溶剂为二甲亚砜,反应温度为100-180℃。
10.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)与卤代环戊烷(III)发生取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环;所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯(II)与丙二睛发生环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇;所述N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)发生缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
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