CN106946880A - 一种制备瑞博西尼中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物中间体制备领域，公开了一种制备瑞博西尼中间体的方法，其中，该方法包括：步骤A：将2‑氯‑4‑环戊基氨基嘧啶和3‑溴‑2‑氧代‑N,N‑二甲基丙胺加入到反应容器中，乙腈为反应溶剂，在锰盐催化下反应得到2‑氯‑7‑环戊基‑6‑(N,N‑二甲基‑氨甲基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶；步骤B：将2‑氯‑7‑环戊基‑6‑(N,N‑二甲基‑氨甲基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶氧化得到瑞博西尼中间体2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺。与现有的方法相比，本发明的方法收率明显提高，该方法原料易得，条件温和，生产成本有效降低。

Description

一种制备瑞博西尼中间体的方法
技术领域
本发明属于药物中间体制备领域，具体地，涉及一种制备瑞博西尼中间体的方法。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华公司研发的的高效口服抗癌药物。作为高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，该药物能够显著抑制多种神经细胞瘤生长。临床研究结果，该药物用于乳腺癌晚期治疗，具有疗效显著，由于其良好的药效，引起了广泛的关注。
瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，具体结构如下。
目前，关于瑞博西尼的制备主要通过关键中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺进行，该中间体的制备也有广泛的报道，例如WO2010020675A公开报道了瑞博西尼关键中间体母环分子A的制备方法如下：
上述方法步骤冗长，且存在使用贵重Pd金属催化剂的Sonogashira偶联反应，工艺成本较高，收率不理想。
CN106478641A公开了一种瑞博西尼关键中间体的新合成方法，该方法包括将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代丙炔酸酯或酰胺进行Sonogashira偶联反应，得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺；然后自身环合反应，或者水解缩合反应得到关键中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。该方法仍然没有避免使用贵重Pd金属催化剂的偶联反应，同时，尽管收率有所提高，但仍然不理想，限制了其工业化生产应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺制备方法使用贵金属催化以及收率不理想的缺陷，提供一种新的制备瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的方法，该方法原料易得、成本较低并且收率较高。
本发明的发明人发现，锰盐特别是三价锰盐可以特异性的催化2-氯-4-环戊基氨基嘧啶和3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺的反应，直接发生关环反应得到吡咯[2,3-d]并嘧啶化合物，十分适合用于瑞博西尼中间体的制备；另外，采用过硼酸钠在乙酸环境中温和条件即可发生选择性氧化反应得到N-甲基-酰胺化合物，为瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺提供了一种更好的合成途径。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备瑞博西尼中间体的方法，其中，该方法包括以下步骤：
步骤A：将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶和3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺加入到反应容器中，乙腈为反应溶剂，在锰盐催化下反应得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶；
步骤B：将2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。
本发明的方法中，优选地，该方法可以具体包括以下步骤：
步骤A：将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐、乙腈加入到反应容器中，升温至45～65℃搅拌反应4～8小时，监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，纯化得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶；
步骤B：将步骤A得到的2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶和过硼酸钠在乙酸中30～40℃发生氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。
本发明的方法中，优选地，在步骤A中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐用量摩尔比为1：1～2：0.4～0.8。
本发明的方法中，优选地，在步骤A中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐用量摩尔比为1：1.1～1.3：0.5～0.6。
本发明的方法中，所述锰盐优选为三价锰盐，进一步优选为Mn(OAc)3，所述锰盐可以以其结晶水形式使用，例如Mn(OAc)3以Mn(OAc)3·2H2O结晶水形式使用。在本发明中所述过硼酸钠可以使用单质或者其结晶水形式参与反应，例如过硼酸钠以NaBO3·4H2O结晶水形式使用。
本发明的方法中，优选地，在步骤B中，2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶和过硼酸钠的摩尔比为1：2～5，优选为1：2～3。
本发明的方法中，发明人发现氧化的温度对于氧化至关重要，反应温度大于40℃时，部分2-位氯原子会被氧化成羟基的副产物。在本发明的反应在30～40℃时进行，反应速度快，能够顺利氧化成酰胺目标产物。
本发明的方法中，优选地，在步骤B中，相对于每g 2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶，乙酸的用量为2～5ml。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。在本发明中，室温是指25±2℃。
根据本发明的一种具体实施方式，本发明的合成路线可以如下：
根据本发明提供的瑞博西尼中间体的制备方法，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的收率明显提高，该方法原料易得，条件温和，生产成本有效降低。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
制备例
2-氯-4-环戊基氨基嘧啶的制备
在500ml圆底烧瓶中，将2,4-二氯嘧啶75g溶解于230ml DMF中，然后室温下将环戊基胺56g和三乙胺70g，室温搅拌过夜，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，柱层析纯化得到2-氯-4-环戊基氨基嘧啶90.5g，收率为90.9％，MS(ESI)m/z：198.07[M+H]+。
实施例1
2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
在250ml圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺19.8g(110mmol)、Mn(OAc)3·2H2O 16.1g(60mmol)、乙腈130ml，升温至50℃搅拌反应6小时，TLC监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，乙醇重结晶得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶22.2g，收率为79.8％，纯度99.46％(HPLC面积归一法)。MS(ESI)m/z：279.12[M+H]+，1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.54-1.65(m,4H),1.71-1.84(m,4H),2.26(s,6H),3.72(s,2H),4.07(m,1H),6.07(m,1H),8.72(s,1H)。
实施例2
2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
在250ml圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺19.8g(110mmol)、Mn(OAc)3·2H2O 13.4g(50mmol)、乙腈130ml，升温至60℃搅拌反应7小时，TLC监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，乙醇重结晶得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶22.4g，收率为80.2％，纯度99.69％(HPLC面积归一法)。
实施例3
2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
在250ml圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺23.4g(130mmol)、Mn(OAc)3·2H2O 16.1g(60mmol)、乙腈120ml，升温至45℃搅拌反应6小时，TLC监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，乙醇重结晶得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶21.9g，收率为78.7％，纯度99.49％(HPLC面积归一法)。
实施例4
2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
在250ml圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺27.0g(150mmol)、Mn(OAc)3·2H2O 21.4g(80mmol)、乙腈130ml，升温至65℃搅拌反应7小时，TLC监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，乙醇重结晶得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶20.8g，收率为74.7％，纯度99.67％(HPLC面积归一法)。
实施例5
2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
在250ml圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺32.4g(180mmol)、Mn(OAc)3·2H2O 10.7g(40mmol)、乙腈150ml，升温至50℃搅拌反应6小时，TLC监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，乙醇重结晶得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶21.0g，收率为75.4％，纯度99.27％(HPLC面积归一法)。
实施例6
瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在圆底烧瓶中，依次加入2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶27.8g(100mmol)、过硼酸钠30.8g(200mmol)、乙酸80ml，30℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺27.3g，收率为93.2％，纯度99.25％(HPLC面积归一法)。MS(ESI)m/z：293.1[M+H]+，1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.57-1.66(m,4H),1.75-1.87(m,4H),3.20(s,6H),4.13(m,1H),6.12(m,1H),8.73(s,1H)。
实施例7
瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在圆底烧瓶中，依次加入2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶27.8g(100mmol)、过硼酸钠46.2g(300mmol)、乙酸60ml，40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺27.6g，收率为94.1％，纯度99.16％(HPLC面积归一法)。
实施例8
瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在圆底烧瓶中，依次加入2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶27.8g(100mmol)、过硼酸钠46.2g(300mmol)、乙酸110ml，50℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺26.3g，收率为89.7％，纯度99.22％(HPLC面积归一法)。
对比例1
2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
在250ml圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺19.8g(110mmol)、Mn(NO3)2 10.7g(60mmol)、乙腈130ml，升温至50℃搅拌反应6小时，TLC监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶11.9g，收率为42.7％，纯度98.71％(HPLC面积归一法)。
对比例2
2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
在250ml圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺19.8g(110mmol)、乙腈100ml，升温至50℃搅拌反应10小时(反应6小时，原料大量剩余，延长反应至10小时)，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶3g，收率为10.6％。

Claims (7)

1.一种制备瑞博西尼中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤A：将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶和3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺加入到反应容器中，乙腈为反应溶剂，在锰盐催化下反应得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶；
步骤B：将2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
步骤A：将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐、乙腈加入到反应容器中，升温至45～65℃搅拌反应4～8小时，监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，纯化得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶；
步骤B：将步骤A得到的2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶和过硼酸钠在乙酸中30～40℃发生氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。
3.根据如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤A中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐用量摩尔比为1：1～2：0.4～0.8。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤A中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐用量摩尔比为1：1.1～1.3：0.5～0.6。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤B中，2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶和过硼酸钠的摩尔比为1：2～5，优选为1：2～3。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤B中，相对于每g 2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶，乙酸的用量为2～5ml。
7.如权利要求1至4所述的方法，其特征在于，所述锰盐为Mn(OAc)3。
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