CN106478641A - 瑞博西尼中间体的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备瑞博西尼关键中间体A直接用丙炔酸酯或酰胺2为Sonogashira偶联侧链,优化了偶联条件,较高收率地得到了中间体3,3在简单条件下直接关环完成母环分子的构建得到结构式A或结构式A前体酯4,而4再经过水解、缩合也可以得到结构式A。该路线操作简单,缩短了反应步骤,不仅收率较高,得到的产品纯度也较高,适合放大生产,反应路线为:
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,涉及用于一种制备瑞博西尼的中间体化合物的新合成方法。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华开发的新型高效口服抗癌新药。它是一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂),可以显著抑制多种神经细胞瘤生长,用于乳腺癌晚期治疗,近期临床研究结果表明疗效显著,因此具有广阔的市场前景。
瑞博西尼化学名称:7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺,结构如下所示,目前文献报道的合成方法中,关键反应在于如何快速制备关键中间体母环分子A。
PCT专利WO2010020675A公开报道了瑞博西尼关键中间体母环分子A的制备方法如下:
该路线存在选用原料价格较为昂贵,且反应步骤较长,偶联反应收率比较低,使用了较多的贵金属催化剂,工艺成本较高。
美国专利US20120115878A公开的母环分子A的制备路线为:
该路线虽然选取了丙炔醇作为侧链进行偶联,但是该步反应收率仍然比较低,且也使用了较大剂量的贵金属催化剂,工艺成本较高;另外醇氧化制备酰胺的过程中使用了大量二氧化锰固体作为氧化剂,工艺放大操作不便,而且使用了剧毒的氰化钠,这样不仅工人操作危险性大,而且反应设备、废液废气处理也需要达到很高的标准,不利于工艺放大,所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的,本发明采取如下的技术手段:
瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,包括如下步骤:
1)将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代的丙炔酸酯或酰胺2进行Sonogashira偶联反应,得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3;
其中,X选自溴、碘或氯;R为N,N-二甲基氨基(Me2N)或烷氧基(OAlk),烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或苄氧基;
2)将步骤2得到的取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3在催化剂作用下完成自身环合反应,得到吡咯[2,3-d]并嘧啶的母环结构,当R为N,N-二甲基氨基时,即得到关键中间体A;
3)R=OAlk时,将化合物式4在碱性体系下进行水解反应,经酸化得到中间体2-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-羧酸5;
4)将中间体式5和二甲胺进行缩合反应,得到瑞博西尼关键中间体A;
作为优选,所述步骤1)的偶联反应中用到的催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯、四三苯基膦钯、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或者它们的混合物;用到的配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU);用到的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯;反应温度为50~120℃。
作为优选,所述步骤2)的环合反应中用到的催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜;用到的碱选自有机碱和无机碱;溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈;反应温度为50~120℃。
作为优选,所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾,所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)。
作为优选,所述步骤3)的水解反应中所述的碱性体系下的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂,反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂;反应温度为0~80℃;所述的酸化用到的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸。
作为优选,所述步骤4)的缩合反应中用到有机碱或无机碱,用到的缩合剂选自N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(BOP);反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮;反应温度为-10~80℃。
作为优选,所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾,所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺。
本发明公开的制备瑞博西尼关键中间体A直接用丙炔酸酯或酰胺2为Sonogashira偶联侧链,优化了偶联条件,较高收率地得到了中间体3,3在简单条件下直接关环完成母环分子的构建得到结构式A或结构式A前体酯4,而4再经过水解、缩合也可以得到结构式A。该路线操作简单,缩短了反应步骤,不仅收率较高,得到的产品纯度也较高,适合放大生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1a(27.66g,100mmol),丙炔酸乙酯2a(19.62g,200mmol),DABCO(2.24g,20mmol)和乙腈(277mL),搅拌均匀后冷却至0~5℃,真空切换氮气3次,氮气保护下加入新制碘化亚铜(1.9g,10mmol),二氯二三苯基膦钯(702mg,1mmol),加完后升温至55~60℃反应6-8小时,反应结束旋去大部分乙腈,加水277mL淬灭反应,水相用乙酸乙酯(138mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗1次(138mL),硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物3a(21.44g,73%)。
ESI m/z=294.10(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.25(s,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.85-3.71(m,1H),2.25-2.04(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.58-1.50(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例1中的5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1a可用5-氯-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶或5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶代替,丙炔酸乙酯2a可用丙炔酸甲酯、丙炔酸叔丁酯或丙炔酸苄酯代替,碘化亚铜和二氯二三苯基膦钯可单独用醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、氯化亚铜、溴化亚铜代替或者它们的混合物来代替;三亚乙基二胺(DABCO)可用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂二环(DBU)代替;有机溶剂乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯来代替。
实施例2
三口烧瓶中加入5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1b(32.36g,100mmol),丙炔酸乙酯2b(19.62g,200mmol),DABCO(2.24g,20mmol)和乙腈(324mL),搅拌均匀后冷却至0~5℃,真空切换氮气3次,氮气保护下加入新制碘化亚铜(1.9g,10mmol),二氯二三苯基膦钯(702mg,1mmol),加完后升温至55~60℃反应6-8小时,反应结束旋去大部分乙腈,加水324mL淬灭反应,水相用乙酸乙酯(162mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗2次(162mL),硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物3b(23.71g,81%)。
ESI m/z=293.11(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.27(s,1H),3.82-3.70(m,1H),3.24(s,3H),2.96(s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.85-1.62(m,4H),1.58-1.40(m,2H)
实施例2中的5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1b可用5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶或5-氯-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶代替;碘化亚铜和二氯二三苯基膦钯可单独用醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、氯化亚铜、溴化亚铜代替或者它们的混合物来代替;三亚乙基二胺(DABCO)可用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂二环(DBU)代替;有机溶剂乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯来代替。
实施例3
三口烧瓶中加入3a(29.37g,100mmol)和二甲基甲酰胺(147mL),搅拌均匀后真空切换氮气3次,氮气保护下加入新制氯化亚铜(0.99g,10mmol)和DBU(3.04g,20mmol),加完后升温至85~90℃反应过夜。反应结束加水294mL淬灭反应,水相用乙酸乙酯(147mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗2次(147mL),硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物4a(25.26g,86%)。
实施例3中的氯化亚铜可用溴化亚铜代替,1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺(DABCO)代替;溶剂二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈代替。
实施例4
三口烧瓶中加入4a(29.37g,100mmol)、甲醇(59mL)、水(88mL),搅拌均匀后冷至10~15℃,加入10%氢氧化钠溶液(80g),加完后升温至20~25℃反应3~4小时。反应结束用甲基叔丁醚(147mL)萃取1次,收集水相,冷至0~10℃,滴入4mol/L盐酸(约75mL)调节pH至3~4,析出大量固体,过滤,水洗,收集固体真空干燥得中间体5(23.65g,89%)。ESI m/z=266.25(M+1)。
实施例4中甲醇可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂代替;氢氧化钠可用氢氧化钾或氢氧化锂代替;盐酸可用硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸代替。
实施例5
三口烧瓶中加入5(26.57g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(133mL),搅拌均匀后冷至0~5℃,加入EDCI(23.00g,120mmol),加入二甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,75mL,150mmol),滴加三乙胺(20.24g,200mmol),加完后20~25℃反应6~8小时。反应结束用乙酸乙酯(133mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗2次(133mL),无水硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物A(26.93g,92%)。
实施例5中溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮代替;EDCI可用DCC、DIC、HATU、HBTU或BOP代替;三乙胺可用二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺代替。
实施例6
三口烧瓶中加入3b(29.28g,100mmol),和二甲基甲酰胺(293mL),搅拌均匀后真空切换氮气3次,氮气保护下加入新制氯化亚铜(0.99g,10mmol)和DBU(3.04g,20mmol),加完后升温至85~90℃反应过夜。反应结束加水293mL淬灭反应,水相用乙酸乙酯(147mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗2次(147mL),硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物A(25.76g,88%)。ESI m/z=293.10(M+1)。
实施例6中的氯化亚铜可用溴化亚铜代替,1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺(DABCO)代替;溶剂二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈代替。
Claims (7)
1.瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,其特征在于包括如下步骤:
1)将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代的丙炔酸酯或酰胺2进行Sonogashira偶联反应,得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3;
其中,X选自溴、碘或氯;R为N,N-二甲基氨基(Me2N)或烷氧基(OAlk),烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或苄氧基;
2)将步骤2得到的取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3在催化剂作用下完成自身环合反应,得到吡咯[2,3-d]并嘧啶的母环结构,当R为N,N-二甲基氨基时,即得到关键中间体A;
3)R=OAlk时,将化合物式4在碱性体系下进行水解反应,经酸化得到中间体2-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-羧酸5;
4)将中间体式5和二甲胺进行缩合反应,得到瑞博西尼关键中间体A;
2.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,其特征在于所述步骤1)的偶联反应中用到的催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯、四三苯基膦钯、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或者它们的混合物;用到的配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;用到的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯;反应温度为50~120℃。
3.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,其特征在于所述步骤2)的环合反应中用到的催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜;用到的碱选自有机碱和无机碱;溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈;反应温度为50~120℃。
4.根据权利要求3所述的瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,其特征在于所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾,所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙烯二胺。
5.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,其特征在于所述步骤3)的水解反应中所述的碱性体系下的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂,反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂;反应温度为0~80℃;所述的酸化用到的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸。
6.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,其特征在于所述步骤4)的缩合反应中用到有机碱或无机碱,用到的缩合剂选自N,N'-二环己基碳酰亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐;反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮;反应温度为-10~80℃。
7.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,其特征在于所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾,所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙烯二胺。
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