CN107903209A - 一种2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑甲酸甲酯的合成方法，属于有机化学领域。以N‑Boc‑2‑氨基‑5‑氟吡啶为原料，与丁基锂、N,N, N’‑三甲基乙二胺选择性去质子后，与二氧化碳反应生成N‑Boc‑2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑羧酸，接着在甲醇中经氯化亚砜酰化后得到2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑甲酸甲酯。该方法原料易得，步骤短，反应选择性高，具有潜在的工业化放大前景。

Description

一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
卤代氨基吡啶是重要精细化工中间体，在医药与农药领域应用广泛。2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯是合成具有 JAK 激酶抑制活性化合物的中间体，用于治疗涉及各种骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症相关的过程的目标酪氨酸激酶活性 ( 尤其 JAK家族活性，且更尤其 JAK2 活性 ) 的方法，由于2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯合成难度较大，国内外对其合成方法报道很少，因此开发有效的2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法变得非常迫切。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种反应步骤少、反应试剂便宜、能耗低、工艺操作条件简单、工程化难度小、易于实现规模化生产的2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法。
一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，将有机溶剂I、N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和N,N,N’-三甲基乙二胺混合后，控温-78℃至-40℃加入正丁基锂，交换去质子完毕，通入二氧化碳气体，检测反应完全后，淬灭处理后，经混合溶剂重结晶得到N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸；
第二步，将上步所得产品N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸加入甲醇中，加入氯化亚砜，回流反应至反应结束，降温，浓缩出溶剂，加入乙酸乙酯和碱性水溶液，分层，有机层，蒸干得到粗品，经有机溶剂II打浆或重结晶得到2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯。
反应路线如下：
进一步地，所述第一步中，有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或甲苯。
进一步地，所述第一步中，N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶、N,N,N’-三甲基乙二胺和正丁基锂的摩尔比为1：1-1.2：2-2.2。
进一步地，所述第一步中，重结晶混合溶剂选自甲醇、乙醇与乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚按照不同比例混合。
进一步地，所述第二步中，N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸、氯化亚砜或三氯氧磷摩尔比为1:1-2。更进一步地，采用氯化亚砜方法成酯，产物优选打浆方法纯化，采用三氯氧磷方法成酯，产物优化甲醇/水重结晶后纯化。
进一步地，所述第二步中，碱性水溶液选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液。
进一步地，所述第二步中，打浆有机溶剂II选自正庚烷或正己烷；重结晶有机溶剂II选自甲醇/水混合溶剂。重结晶时优选甲醇/水体积比1：1。
本发明有益效果
本发明提供了一条合成2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的简便有效方法，弥补了该化合物缺少工艺方法的不足。通过高选择性地进行去质子定位，随后亲核取代，反应条件温和，方法创新性强，可以作为具有放大生产前景的工艺路线首选。
具体实施例
实施例1
第一步：向500mL四口瓶中加入100mL四氢呋喃、N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶(42.4g，0.20mol)和N,N,N’-三甲基乙二胺(21.4g，0.21mol)，降温至-78℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (160mL，0.40mol，2.5mol/L) ，控温不超过-65℃，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，HPLC检测N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例为91:9，1N盐酸淬灭反应调pH值5-6，加入200mL乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，加入乙醇和甲基叔丁基醚1:2重结晶得棕色固体N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸34.1g，收率66.7%，HPLC纯度97.9%，LC-MS（m/z）257（M+H+)。
第二步：500mL三口瓶内，将上步所得N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸（34.1g，0.133mol）溶解于150mL甲醇中，室温下滴加氯化亚砜（31.6g，0.266mol），滴毕，加热回流3小时，TLC检测至无原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂，加入100mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸钠溶液，分层，水层用80mL乙酸乙酯萃取一次，有机层合并后减压浓缩出溶剂后，加入正庚烷打浆得到棕黄色固体2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯20.5g，收率90.8%，HPLC：98.5%，LC-MS（m/z）171（M+H+)，1H NMR（400HMz,DMSO-d6）: 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd,J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H)。
实施例2
第一步：向1000mL四口瓶中加入100mL环戊基甲基醚、N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶(106g，0.50mol)和N,N,N’-三甲基乙二胺(57.3g，0.55mol)，降温至-70℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (420mL，1.05mol，2.5mol/L) ，控温不超过-40℃，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，HPLC检测N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例为89:11，1N盐酸淬灭反应调pH值5-6，加入500mL乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，加入加醇和异丙醚1:4重结晶得棕色固体N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸78.1g，收率61.0%，HPLC纯度98.1%。
第二步：500mL三口瓶内，将上步所得N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸（84.5g，0.33mol）溶解于400mL甲醇中，室温下滴加氯化亚砜（47.6g，0.40mol），滴毕，加热回流5小时，TLC检测至无原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂，加入300mL乙酸乙酯和150mL饱和碳酸钠溶液，分层，水层用200mL乙酸乙酯萃取一次，有机层合并后减压浓缩出溶剂后，加入正己烷打浆得到棕黄色固体2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯50.6g，收率90.2%，HPLC：98 .6%。
实施例3
第一步：向500mL四口瓶中加入100mL四氢呋喃、N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶(42.4g，0.20mol)和N,N,N’-三甲基乙二胺(21.4g，0.21mol)，降温至-78℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (160mL，0.40mol，2.5mol/L) ，控温不超过-65℃，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，HPLC检测N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例为91:9，1N盐酸淬灭反应调pH值5-6，加入200mL乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，加入乙醇和甲基叔丁基醚1:2重结晶得棕色固体N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸34.1g，收率66.7%，HPLC纯度97.9%，LC-MS（m/z）257（M+H+)。
第二步：500mL三口瓶内，将上步所得N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸（34.1g，0.133mol）溶解于150mL甲醇中，室温下滴加POCl3（28.6g，0.186mol），滴毕，加热回流2小时，TLC检测至无原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂，加入100mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸钠溶液，分层，水层用80mL乙酸乙酯萃取一次，有机层合并后减压浓缩出溶剂后，加入甲醇/水（1：1体积比，120mL）重结晶，干燥后得到浅黄色固体2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯17.8g，收率78.8%，HPLC：98 .2%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技术特征在于：以N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶为原料，与丁基锂、N,N,N’-三甲基乙二胺选择性去质子后，与二氧化碳反应生成N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-羧酸，接着在氯化亚砜或三氯氧磷存在下酯化得到2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，将有机溶剂I、N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和N,N,N’-三甲基乙二胺混合后，控温-78℃至-40℃加入正丁基锂，交换去质子完毕，通入二氧化碳气体，检测反应完全后，淬灭处理后，经混合溶剂重结晶得到N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸；
第二步，将上步所得产品N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸加入甲醇中，加入氯化亚砜或三氯氧磷，回流反应至反应结束，降温，浓缩出溶剂，加入乙酸乙酯和碱性水溶液，分层，有机层，蒸干得到粗品，经有机溶剂II打浆或重结晶得到2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯。
3.根据权利要求1或2所述的一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述第一步中，有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或甲苯。
4.根据权利要求1或2所述的一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述第一步中，N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶、N,N,N’-三甲基乙二胺和正丁基锂的摩尔比为1：1-1.2：2-2.2。
5.根据权利要求2所述的一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述第一步中，重结晶混合溶剂选自甲醇或乙醇两者之一与乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚三者之一按照不同比例混合。
6.根据权利要求1或2所述的一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述第二步中，N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸、氯化亚砜或三氯氧磷摩尔比为1:1-2。
7.根据权利要求2所述的一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述第二步中，碱性水溶液选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液。
8.根据权利要求2所述的一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述第二步中，打浆有机溶剂II选自正庚烷或正己烷；重结晶有机溶剂II选自甲醇/水混合溶剂。
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