CN103896855A - 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，本发明以价格便宜且容易获得的2-氟乙酸乙酯为初始原料，与丙酰氯在碱性条件下，于溶剂中进行反应，先合成中间产物2-氟代丙酰乙酸乙酯；然后2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱在溶剂中环合得到环合产物，环合产物再与氯代试剂氯代得到氯代产物，最后加入溴代试剂，在引发剂引发下溴代就得到了产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶，本发明具有工艺简单、原料易得、收率高、安全环保、易于工业化的优点。

Description

一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，更具体地说，涉及一种伏立康唑中间体4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法。
背景技术
伏立康唑是氟康唑衍生物，是一种新的广谱三唑类抗真菌药，其通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。该药是美国辉瑞公司研发，并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染，如曲霉、隐球菌及念珠菌等引起的全身深部真菌感染性疾病的治疗。伏立康唑可以用于人类和动物的治疗，其能有效地治疗多种细菌引起的感染，也可以用于材料的防腐。4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶结构如Ⅰ，是合成伏立康唑化合物的重要中间体。
Figure BDA0000477733960000011
关于中间体Ⅰ的合成方法，有多种类似文献报道：
如国际公布号为WO9706160的PCT专利中公开的方法：以5-氟脲嘧啶为原料，经过氯代、上乙基、氧化等步骤先合成了5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶，然后可以继续往下合成中间体Ⅰ。不足之处是采用的原料5-氟脲嘧啶价格昂贵，而且氧化反应不易处理，增加了生产成本，不利于工业化生产。
中国专利公开号CN102060784A中公开的方法，也是以氟代乙酸乙酯和丙酰氯为原料，先合成α-氟代丙酰乙酸乙酯，不足之处是该方法后处理麻烦，而且相对价格较高。
中国专利公开号CN102190628A的方法，以2-氟代丙酰乙酸乙酯为原料，通入氨气，得到羰基烯胺化的产物，再与甲醇胺反应，合成5-氟-6-乙基-4-羟基。不足之处是该方法中通入氨气，生产现场刺激性气味大，存在安全隐患，且反应收率低，对反应设备控制和容器压力要求高，设备投资大。
发明内容
本发明针对现有技术的不足之处，提供一种工艺简单、原料易得、收率高、安全环保、易于工业化生产的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
（a）将三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱按质量比1：10～20：15～35：5～20在溶剂中进行反应，所述溶剂与三乙胺的体积质量比为90～200ml/g，反应温度为15～30℃，反应时间为10～16h，反应结束后回收溶剂并萃取、干燥、精馏得到2-氟代丙酰乙酸乙酯；
（b）将步骤（a）制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱按质量比1：0.5～1：0.4～0.8在溶剂中进行环合反应，所述溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为5～8.5ml/g，反应温度为15～30℃，反应时间为10～20h，反应结束后冷却、调节pH值为5～7后，加热过滤，蒸馏得到环合产物；
（c）将步骤（b）得到的环合产物与氯代试剂进行氯代反应，所述氯代试剂与步骤（a）中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为1：2.5～4.5，反应温度为60～90℃，反应时间为1～3h，反应结束后，精馏得到氯代产物；
（d）将步骤（c）得到的氯代产物与溴代试剂和引发剂按质量比1：1.1～1.6：0.03～0.07，在溶剂中进行反应，所述溶剂与氯代产物的体积质量比为5～20ml/g，反应温度为50～70℃，反应时间为10～15h，反应结束后分液、萃取得到有机层，将有机层洗涤、干燥、蒸馏得到产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。
步骤（a）中所述的溶剂优选为四氢呋喃（THF）、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种。
步骤（a）中所述的碱优选为乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种。
步骤（b）中所述的碱优选为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种。
步骤（b）中所述的溶剂优选为甲醇或乙醇。
步骤（c）中所述的氯代试剂优选为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、草酰氯中的一种。
步骤（d）中所述的溴代试剂优选为N-溴代丁二酰亚胺（NBS）。
步骤（d）中所述的引发剂优选为偶氮二异丁腈（AIBN）。
步骤（d）中所述的溶剂优选为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种。
本发明以价格便宜且容易获得的2-氟乙酸乙酯为初始原料，与丙酰氯在碱性条件下，于溶剂中进行反应，先合成中间产物2-氟代丙酰乙酸乙酯（结构式如Ⅱ）；然后2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱在溶剂中环合得到环合产物（结构式如Ⅲ），环合产物再与氯代试剂氯代得到氯代产物（结构式如Ⅳ），最后加入溴代试剂，在引发剂引发下溴代就得到了产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶（结构式如Ⅰ）。本方法反应条件温和，各步反应压力均为常压，反应温度在100℃以下，操作简单，对设备原料要求低，过程中使用的溶剂全部可以回收套用，且原料价廉，成本低，收率高，特别适合于工业化生产。本发明化学反应式如下：
Figure BDA0000477733960000031
在整个工艺路线中，合成2-氟丙酰乙酸乙酯的步骤（a）中，加入三乙胺做催化剂，因为整个反应要形成碳负离子，三乙胺的加入有利于碳负离子的稳定存在，提高转化率；原料丙酰氯易挥发，在反应过程中有部分损失，所以三乙胺与2-氟乙酸乙酯及丙酰氯的质量比控制为1：10～20：15～35，以提高丙酰氯的转化率。
步骤（b）合成环合产物时的醋酸甲脒应稍微过量，以保证充分反应。因此，本发明中控制2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱的质量比为1：0.5～1：0.4～0.8。
步骤（c）进行氯代反应时，氯代试剂同时用作溶剂，反应完之后氯代试剂可以回收再利用，不用添加另外的溶剂，所以氯代试剂是过量的。因此本发明中氯代试剂与步骤（a）中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为1：2.5～4.5。
步骤（d）溴代过程中，溴代试剂有所损失，不能全部参与反应，所以溴代试剂是过量的。因此，本发明中氯代产物与溴代试剂和引发剂的质量比控制为1：1.1～1.6：0.03～0.07，以保证反应充分进行。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、工艺简单，原料易得，本发明以价格便宜且容易获得的2-氟乙酸乙酯为起始原料，与丙酰氯反应，先合成了2-氟代丙酰乙酸乙酯，然后再与醋酸甲脒环合，进一步氯代、溴代就得到了目标产物；
2、安全环保，三废少，反应过程避免了使用氨气，消除了安全隐患，净化了工作环境，反应过程中使用的溶剂可循环利用；
3、反应条件温和，易于工业化生产，本发明反应条件温和，操作简单，对设备要求低，易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
步骤（1）：2-氟代丙酰乙酸乙酯合成
在500mL三口瓶中，加入THF300mL，乙醇钠30.8g，三乙胺1.6g，降温至10℃以下，缓慢滴加2-氟乙酸乙酯31.8g，丙酰氯55.2g，滴完之后，在15℃下反应16h。反应结束之后，减压蒸馏回收THF，再加入水30mL，乙酸乙酯30mL萃取，得到有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，然后精馏得到产物2-氟代丙酰乙酸乙酯45.9g，无色液体，收率85%，气相色谱纯度90%。
步骤（2）：6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成
在500mL三口瓶中，加入甲醇200mL，缓慢加入甲醇钠27.5g，降温至10℃，滴加按上述步骤（1）的方法制备的2-氟代丙酰乙酸乙酯45.9g，一次性加入醋酸甲脒27.8g，然后在15℃下搅拌反应20h。反应完之后，冷却至0℃，滴加醋酸，调节pH值为6后，加热，趁热过滤，得到红色滤液，减压蒸馏回收溶剂甲醇，得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。
步骤（3）：6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成
向步骤（2）得到的固体产物中加入三氯氧磷117g，加热至60℃，反应3h。反应完之后，减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，精馏得到氯代产物6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶34.1g，无色液体，收率81%，气相色谱纯度97%。
步骤（4）：4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中，加入二氯乙烷150mL，按上述步骤（3）的方法制备的氯代产物34.1g，偶氮二异丁腈（AIBN）1.5g，将28.4g N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溶于50mL二氯乙烷中，然后滴加入反应瓶中，补加二氯乙烷50mL。待反应液澄清后，再滴加22.1gNBS溶于100mL二氯乙烷的混合溶液，滴加完毕后，加热至50℃，反应15h。反应完之后加入水100mL，分液得水相和有机相，将水相用80mL二氯乙烷萃取，合并有机层，先用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层，再用水洗涤有机层，然后将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏回收溶剂二氯乙烷得到目标化合物4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶52.6g，淡黄色液体，收率92%，高效液相色谱纯度86%。
实施例2
步骤（1）：2-氟代丙酰乙酸乙酯的合成
在500mL三口瓶中，加入甲基叔丁基醚300mL，乙醇钠30.4g，三乙胺2.2g，降温至10℃以下，缓慢滴加2-氟乙酸乙酯31.6g，丙酰氯54.9g，滴完之后，在20℃下反应14h。反应结束之后，减压蒸馏回收甲基叔丁基醚，再加入水30mL，乙酸乙酯30mL萃取，得到有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，然后精馏得到产物2-氟代丙酰乙酸乙酯42.8g，无色液体，收率78%，气相色谱纯度88%。
步骤（2）：6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中，加入乙醇200mL，缓慢加入甲醇钠25.1g，降温至10℃，滴加按上述步骤（1）的方法制备的2-氟代丙酰乙酸乙酯42.8g，一次性加入醋酸甲脒25.4g，然后在20℃下搅拌反应18h。反应完之后，冷却至0℃，滴加醋酸，调节pH值为7后，加热，趁热过滤，得到红色滤液，减压蒸馏回收溶剂乙醇，得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。
步骤（3）：6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成
向步骤（2）得到的固体产物中加入氯化亚砜83.0g，加热至70℃，反应2.5h。反应完之后，减压蒸馏回收过量的氯化亚砜，精馏得到氯代产物6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶25.5g，无色液体，收率65%，气相色谱纯度95%。
步骤（4）：4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中，加入二氯甲烷250mL，按上述步骤（3）的方法制备的氯代产物25.5g，偶氮二异丁腈（AIBN）1.6g，将25.2g N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溶于50mL二氯甲烷中，然后滴加入反应瓶中，补加二氯甲烷50mL。待反应液澄清后，再滴加15.3gNBS溶于100mL二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后，加热至60℃，反应13h。反应完之后加入水100mL，分液得水相和有机相，将水相用80mL二氯乙烷萃取，合并有机层，先用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层，再用水洗涤有机层，然后将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏回收溶剂得到目标化合物4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶36.0g，淡黄色液体，收率88%，高效液相色谱纯度88%。
实施例3
步骤（1）：2-氟代丙酰乙酸乙酯的合成
在500mL三口瓶中，加入异丙醚300mL，氢化钠17.8g，三乙胺2.8g，降温至10℃以下，缓慢滴加2-氟乙酸乙酯31.3g，丙酰氯54.3g，滴完之后，在25℃下反应12h。反应结束之后，减压蒸馏回收异丙醚，再加入水30mL，乙酸乙酯30mL萃取，得到有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，然后精馏得到产物2-氟代丙酰乙酸乙酯40.8g，无色液体，收率77%，气相色谱纯度89%。
步骤（2）：6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中，加入乙醇200mL，缓慢加入乙醇钠30.5g，降温至10℃，滴加按上述步骤（1）的方法制备的2-氟代丙酰乙酸乙酯40.8g，一次性加入醋酸甲脒38.6g，然后在25℃下搅拌反应15h。反应完之后，冷却至0℃，滴加醋酸，调节pH值为5后，加热，趁热过滤，得到红色滤液，减压蒸馏回收溶剂乙醇，得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。
步骤（3）：6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成
向步骤（2）得到的固体产物中加入五氯化磷140.5g，加热至80℃，反应2h。反应完之后，减压蒸馏回收过量的五氯化磷，精馏得到氯代产物6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶26.8g，无色液体，收率68%，气相色谱纯度91%。
步骤（4）：4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中，加入氯仿150mL，按上述步骤（3）的方法制备的氯代产物26.8g，偶氮二异丁腈（AIBN）1.2g，将19.2g N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溶于50mL氯仿中，然后滴加入反应瓶中，补加氯仿50mL。待反应液澄清后，再滴加16.3gNBS溶于100mL氯仿的混合溶液，滴加完毕后，加热至65℃，反应12h。反应完之后加入水100mL，分液得水相和有机相，将水相用80mL二氯乙烷萃取，合并有机层，先用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层，再用水洗涤有机层，然后将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏回收溶剂得到目标化合物4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶36.7g，淡黄色液体，收率90%，高效液相色谱纯度89%。
实施例4
步骤（1）：2-氟代丙酰乙酸乙酯的合成
在500mL三口瓶中，加入乙醚300mL，叔丁醇钾50.7g，三乙胺3.2g，降温至10℃以下，缓慢滴加2-氟乙酸乙酯32.0g，丙酰氯55.5g，滴完之后，在30℃下反应10h。反应结束之后，减压蒸馏回收乙醚，再加入水30mL，乙酸乙酯30mL萃取，得到有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，然后精馏得到产物2-氟代丙酰乙酸乙酯39.6g，无色液体，收率72%，气相色谱纯度89%。
步骤（2）：6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中，加入乙醇200mL，缓慢加入氢化钠17.4g，降温至10℃，滴加按上述步骤（1）的方法制备的2-氟代丙酰乙酸乙酯39.6g，一次性加入醋酸甲脒23.8g，然后在30℃下搅拌反应10h。反应完之后，冷却至0℃，滴加醋酸，调节pH值为6后，加热，趁热过滤，得到红色滤液，减压蒸馏回收溶剂乙醇，得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。
步骤（3）：6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成
向步骤（2）得到的固体产物中加入草酰氯82.9g，加热至90℃，反应1h。反应完之后，减压蒸馏回收过量的草酰氯，精馏得到氯代产物6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶26.3g，无色液体，收率68%，气相色谱纯度90%。
步骤（4）：4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中，加入四氯化碳350mL，按上述步骤（3）的方法制备的氯代产物26.3g，偶氮二异丁腈（AIBN）0.9g，将16.5g N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溶于50mL四氯化碳中，然后滴加入反应瓶中，补加四氯化碳50mL。待反应液澄清后，再滴加15.1gNBS溶于100mL四氯化碳的混合溶液，滴加完毕后，加热至75℃，反应10h。反应完之后加入水100mL，分液得水相和有机相，将水相用80mL二氯乙烷萃取，合并有机层，先用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层，再用水洗涤有机层，然后将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏回收溶剂得到目标化合物4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶35.6g，淡黄色液体，收率93%，高效液相色谱纯度92%。

Claims (9)

1.一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（a）将三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱按质量比1：10～20：15～35：5～20在溶剂中进行反应，所述溶剂与三乙胺的体积质量比为90～200ml/g，反应温度为15～30℃，反应时间为10～16h，反应结束后回收溶剂并萃取、干燥、精馏得到2-氟代丙酰乙酸乙酯；
（b）将步骤（a）制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱按质量比1：0.5～1：0.4～0.8在溶剂中进行环合反应，所述溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为5～8.5ml/g，反应温度为15～30℃，反应时间为10～20h，反应结束后冷却、调节pH值为5～7后，加热过滤，蒸馏得到环合产物；
（c）将步骤（b）得到的环合产物与氯代试剂进行氯代反应，所述氯代试剂与步骤（a）中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为1：2.5～4.5，反应温度为60～90℃，反应时间为1～3h，反应结束后，精馏得到氯代产物；
（d）将步骤（c）得到的氯代产物与溴代试剂和引发剂按质量比1：1.1～1.6：0.03～0.07，在溶剂中进行反应，所述溶剂与氯代产物的体积质量比为5～20ml/g，反应温度为50～70℃，反应时间为10～15h，反应结束后分液、萃取得到有机层，将有机层洗涤、干燥、蒸馏得到产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。
2.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（a）中所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（a）中所述的碱为乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（b）中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（b）中所述的溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（c）中所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、草酰氯中的一种。
7.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（d）中所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
8.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（d）中所述的引发剂为偶氮二异丁腈。
9.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（d）中所述的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108059617A (zh) * 2018-02-06 2018-05-22 成都倍特药业有限公司 伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的杂质及其合成方法
CN110372603A (zh) * 2019-06-24 2019-10-25 南京普锐达医药科技有限公司 一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法
CN110441460A (zh) * 2019-09-12 2019-11-12 武汉朗来科技发展有限公司 一种伏立康唑中微量基因毒性杂质检测方法
CN111217758A (zh) * 2020-03-18 2020-06-02 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法
CN115043780A (zh) * 2022-07-11 2022-09-13 上海飞琰化工科技有限公司 一种4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法及其应用
CN116143627A (zh) * 2023-04-19 2023-05-23 山东静远药业有限公司 一种2-氟-3-戊酮酸乙酯的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102060783A (zh) * 2010-12-06 2011-05-18 张家港市蓝迪森新材料科技有限公司 2-取代-5-硝基-4,6-二氯嘧啶的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102060783A (zh) * 2010-12-06 2011-05-18 张家港市蓝迪森新材料科技有限公司 2-取代-5-硝基-4,6-二氯嘧啶的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIKE BUTTERS,ET AL.: "Process Development of Voriconazole:A Novel Broad-Spectrum Triazole Antifungal Agent", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》, vol. 5, no. 1, 31 January 2001 (2001-01-31), pages 28 - 36, XP002620707, DOI: 10.1021/OP0000879 *
姚斌，等.: "6-（1-溴乙基）-4-氯-5-氟嘧啶合成新方法", 《中国药物化学杂志》, vol. 14, no. 1, 29 February 2004 (2004-02-29), pages 43 - 44 *
谭露璐，等.: "羟醛缩合催化剂研究进展", 《化学工业与工程》, vol. 23, no. 1, 31 January 2006 (2006-01-31) *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108059617A (zh) * 2018-02-06 2018-05-22 成都倍特药业有限公司 伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的杂质及其合成方法
CN110372603A (zh) * 2019-06-24 2019-10-25 南京普锐达医药科技有限公司 一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法
CN110441460A (zh) * 2019-09-12 2019-11-12 武汉朗来科技发展有限公司 一种伏立康唑中微量基因毒性杂质检测方法
CN110441460B (zh) * 2019-09-12 2022-03-08 武汉朗来科技发展有限公司 一种伏立康唑中微量基因毒性杂质检测方法
CN111217758A (zh) * 2020-03-18 2020-06-02 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法
CN115043780A (zh) * 2022-07-11 2022-09-13 上海飞琰化工科技有限公司 一种4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法及其应用
CN115043780B (zh) * 2022-07-11 2024-01-16 上海飞琰化工科技有限公司 一种4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法及其应用
CN116143627A (zh) * 2023-04-19 2023-05-23 山东静远药业有限公司 一种2-氟-3-戊酮酸乙酯的制备方法

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