CN113185455A - 一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113185455A CN113185455A CN202010038068.4A CN202010038068A CN113185455A CN 113185455 A CN113185455 A CN 113185455A CN 202010038068 A CN202010038068 A CN 202010038068A CN 113185455 A CN113185455 A CN 113185455A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- solvent
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XXRUAAOADAPPII-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 XXRUAAOADAPPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical group FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KBXYJTVMAYEYES-UHFFFAOYSA-M FC(F)(F)[Mg]Cl Chemical compound FC(F)(F)[Mg]Cl KBXYJTVMAYEYES-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- REFAADXDOZYRPH-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC(F)(F)[Mg+] Chemical compound [Br-].FC(F)(F)[Mg+] REFAADXDOZYRPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRZMEYBKHQPLPS-UHFFFAOYSA-M [I-].FC(F)(F)[Mg+] Chemical compound [I-].FC(F)(F)[Mg+] KRZMEYBKHQPLPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 10
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- WNRVFGVPRUXEDC-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-pyridin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CCCC(=O)N1 WNRVFGVPRUXEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTDYIOOONNVFMA-UHFFFAOYSA-N dimethyl pentanedioate Chemical compound COC(=O)CCCC(=O)OC XTDYIOOONNVFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- LXBQVXIGYLVDLU-UHFFFAOYSA-N methyl 6,6,6-trifluoro-5-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(=O)C(F)(F)F LXBQVXIGYLVDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IZOIOCQPMHHDHN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 IZOIOCQPMHHDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFYYDQMFURPHCC-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 NFYYDQMFURPHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000005818 Picoxystrobin Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMXZMKTUGXGQQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,6,6-trifluoro-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=O)C(F)(F)F XMXZMKTUGXGQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- IBSNKSODLGJUMQ-SDNWHVSQSA-N picoxystrobin Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 IBSNKSODLGJUMQ-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 trifluoromethyl magnesium halide Grignard reagent Chemical class 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ADVQMCQMDHBTHJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Cl)=N1 ADVQMCQMDHBTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 1
- 229930182692 Strobilurin Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种2‑羟基‑6‑三氟甲基吡啶的制备方法。该方法包括步骤：三氟卤甲烷和镁粉经格氏反应制备格氏试剂；所得格氏试剂与1,5‑戊二酸二酯反应，然后经酸化得到4‑三氟乙酰基丁酸酯；然后和氨经环化反应得到6‑三氟甲基‑3,4‑二氢吡啶‑2‑酮；再经氧化反应得到2‑羟基‑6‑三氟甲基吡啶。本发明方法所用原料廉价易得，成本低；步骤简单，只需两步即可制备得到目标产物；操作简便，易于工业化操作；反应条件温和，易于实现；废水产生量少，绿色安全环保；所涉及的原料和中间产物稳定，反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，属于化学化工技术领域。
背景技术
2-羟基-6-三氟甲基吡啶是一种重要的中间体，可用于合成内吸性杀菌剂啶氧菌酯，啶氧菌酯防治对象广谱，主要用于防治麦类的叶面病害如叶枯病、叶锈病、颖枯病、褐斑病、白粉病等，与其它甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂相比，啶氧菌酯对小麦叶枯病、网斑病和云纹病有更强的治疗效果。因此，研究优化2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法对于其下游产品的开发具有重要意义。
2-羟基-6-三氟甲基吡啶(Ⅰ)，分子式为C6H4F3NO(英文名称为2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)pyridine)，CAS号为34486-06-1，结构式如下所示：
目前，2-羟基-6-三氟甲基吡啶的合成采用吡啶法和合环法，主要方法如下：
1)文献“化学试剂，2016，38(2)，163-168”是先由巴豆酸和氯化亚砜制备巴豆酰氯，然后与三氟乙酸酐环合、再经氨化得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶，总收率47.7％，反应过程描述为以下合成路线1。路线1使用原料价格高，反应产率较低，成本高，不利于安全环保，不利于工业化生产。
合成路线1
2)文献“广州化工，2016，44(9)，99-101”是以乙烯基乙醚为起始原料，经与三氟乙酸酐缩合，再与氰基乙酰胺进行环合生成吡啶环，然后在20％氢氧化钠溶液中进行水解，最后在喹啉中高温脱羧生成2-羟基-6-三氟甲基吡啶，总收率20％。反应过程描述为以下合成路线2。路线2反应步骤长，操作繁琐，总收率低，成本高；且高温脱羧，反应条件苛刻；不利于安全环保，不利于工业化生产。
合成路线2
3)中国专利文献CN106866512A，是以2-氨基-6-三氟甲基吡啶为原料，经重氮化得到重氮盐，再经氯代得到2-氯-6-三氟甲基吡啶，最后水解得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶，反应过程描述为以下合成路线3。路线3使用原料2-氨基-6-三氟甲基吡啶价格高，成本高；反应过程中使用重氮化反应，热稳定性差，同时产生大量废酸，操作性差，不利于工业化。
合成路线3
4)专利文献US6143899A，以2-氟-6-三氟甲基吡啶为原料，经水解得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶，反应过程描述为以下合成路线4。路线4所用原料2-氟-6-三氟甲基吡啶价格昂贵，不易得，成本高，无工业化生产价值。
合成路线4
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种绿色安全、简便的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法。本发明的方法原料价廉易得，制备方法简单、易于实现、安全环保，废水量小，成本低，产率和选择性高，副产物少，适于工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：1,5-戊二酸二酯；
式Ⅲ化合物：4-三氟乙酰基丁酸酯；
式Ⅳ化合物：6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮；
式I化合物：2-羟基-6-三氟甲基吡啶。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、引发剂作用下，三氟卤甲烷和镁粉经格氏反应制备格氏试剂；所得格氏试剂与式Ⅱ化合物反应，然后经酸化得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基或丁基；式Ⅲ化合物结构式中的R和式Ⅱ化合物结构式中的R具有相同的含义；
(2)于溶剂B中，式Ⅲ化合物和氨经环化反应得到式Ⅳ化合物；
(3)于溶剂C中，式Ⅳ化合物和氧化剂经氧化反应得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶(I)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与三氟卤甲烷的质量比为(2-10):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述引发剂为碘、溴乙烷、三氟甲基氯化镁、三氟甲基溴化镁、三氟甲基碘化镁或1,2-二溴乙烷之一或组合；所述引发剂的质量是三氟卤甲烷质量的2.0％-7.0％。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述三氟卤甲烷为三氟氯甲烷、三氟溴甲烷或三氟碘甲烷；优选的，三氟卤甲烷为三氟氯甲烷或三氟溴甲烷。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述镁粉、式II化合物与三氟卤甲烷的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-3.5):1；优选的，镁粉、式II化合物与三氟卤甲烷的摩尔比为(1.1-1.3):(1.9-2.5):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述格氏反应温度为20-55℃；优选的，所述格氏反应温度为25-40℃。所述格氏反应时间为0.5-5小时；优选的，所述格氏反应时间为1-3小时。所述格氏反应是于惰性气体保护下进行。所涉及格式反应的反应位点专一；格氏反应温度为重要因素，温度过高会导致格氏试剂高温下的聚合副反应，从而产生副产物而影响目标格氏试剂产物含量。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述格氏试剂与式Ⅱ化合物的反应是于溶剂A1中进行；所述溶剂A1与溶剂A的种类相同；溶剂A1的质量与式Ⅱ化合物的质量比为(1-5)：1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述格氏试剂是以滴加的方式加入含式Ⅱ化合物的体系中。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述格氏试剂和式II化合物的反应温度为0～25℃；优选的，所述格氏试剂和式II化合物的反应温度为5～20℃。所述格氏试剂和式II化合物的反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述酸化是使用质量浓度为10-30wt％的氯化铵水溶液调节体系pH至4-5。
根据本发明，步骤(1)中，格氏试剂与式Ⅱ化合物反应所得反应液的后处理方法如下：将反应液或反应液经减压蒸馏回收溶剂后所得剩余物加至水和二氯甲烷混合物中，以氯化铵水溶液调节pH值为4-5，分层，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液洗涤；有机相经减压蒸馏除去溶剂后，减压精馏(90-95℃/2-3mmHg)即得式Ⅲ化合物。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(1-15):1；优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(4-8):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述氨是使用氨气、质量浓度为15-20％的氨水、质量浓度为15-20％的氨甲醇溶液或质量浓度为15-20％的氨乙醇溶液；所述氨和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-7.0):1；优选的，所述氨和式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-5.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述环化反应温度为20-90℃；优选的，所述环化反应温度为40-70℃。环化反应时间为2-8小时；优选的，环化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述环化反应是将式Ⅲ化合物滴加至含氨的体系中进行的。
根据本发明，步骤(2)中，式Ⅲ化合物和氨经环化反应所得反应液可不经处理直接进行下一步反应；或者，式Ⅲ化合物和氨经环化反应所得反应液经处理得到式Ⅳ化合物后，再进行下一步反应，处理方法如下：将反应液加入二氯甲烷中，分层，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相后，以饱和氯化钠水溶液洗涤；所得有机相经减压蒸馏除去溶剂后，即得式Ⅳ化合物。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述溶剂C为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(1-15):1；优选的，所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-8):1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述氧化剂为氧气、过氧化氢或硝酸；所述氧化剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1；优选的，所述过氧化氢或硝酸是使用质量浓度为20-40％的过氧化氢或硝酸水溶液。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述氧化反应温度为20-80℃；优选的，所述氧化反应温度为30-50℃。氧化反应时间为2-8小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，氧化剂是以滴加的方式滴加入含有式Ⅳ化合物的体系中。
根据本发明优选的，步骤(2)和步骤(3)的反应可经“一锅法”完成。
优选的，步骤(2)和步骤(3)的反应采用“一锅法”进行时，所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(1-15):1；所述氧化剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
本发明的方法描述为以下合成路线5：
合成路线5
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基或丁基；式Ⅲ化合物结构式中的R和式Ⅱ化合物结构式中的R具有相同的含义；CF3X中的X为氯、溴或碘。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提出一种新的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，利用1,5-戊二酸二酯和现制的三氟甲基卤化镁格氏试剂经加成反应制备4-三氟乙酰基丁酸酯，然后和氨经环化反应得到6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮，再经氧化反应得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶。
2、本发明利用价廉易得的三氟卤甲烷，现场制备相应的三氟甲基卤化镁格氏试剂，所涉及的格式反应的反应位点专一；通过优化的加料方式和过量的1,5-戊二酸二酯，格式试剂与1,5-戊二酸二酯经加成反应制备4-三氟乙酰基丁酸酯，反应选择性高，避免了两分子格式试剂和一分子1,5-戊二酸二酯的副反应，副反应少，收率高；过量的1,5-戊二酸二酯经过精馏分离后可以套用。通过滴加4-三氟乙酰基丁酸酯，控制其低浓度，和氨经分子内环化反应得到6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮，避免式Ⅲ化合物和氨的聚合副反应；利用二氢吡啶-2-酮易于芳构化的特性和氧化剂经温和的氧化反应得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶，反应选择性高，收率高，易于操作。
3、本发明方法所用原料廉价易得，成本低；步骤简单，只需两步即可制备得到目标产物；操作简便，易于工业化操作；反应条件温和，易于实现；废水产生量少，绿色安全环保；所涉及的原料和中间产物稳定，反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：4-三氟乙酰基丁酸甲酯(Ⅲ1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，1.5克1,2-二溴乙烷，0.02克碘，30-35℃下反应引发后，于30-35℃之间通入26.1克(0.25摩尔)三氟氯甲烷，1小时通入完毕，此后35-40℃搅拌反应2小时得格式试剂。冷却至20-25℃，转移至恒压滴液漏斗中待用。
在另一个装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，80.1克(0.5摩尔)1,5-戊二酸二甲酯，控制温度在0-5℃，滴加所得格氏试剂，2小时滴加完毕，10-15℃搅拌反应2小时。将所得反应液加至60克水和100克二氯甲烷混合物中，以20wt％氯化铵水溶液调节pH值为4-5，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，减压精馏(90-95℃/2-3mmHg)得到45.9克4-三氟乙酰基丁酸甲酯，气相纯度99.6％,收率为92.6％。
实施例2：4-三氟乙酰基丁酸乙酯(Ⅲ2)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，0.1克碘，通入1.2克三氟溴甲烷，25-30℃下反应引发后，于25-30℃之间通入36.0克(共0.25摩尔)三氟溴甲烷，1小时通入完毕，此后25-30℃搅拌反应2小时得格式试剂。冷却至20-25℃，转移至恒压滴液漏斗中待用。
在另一个装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，94.1克(0.5摩尔)1,5-戊二酸二乙酯，控制温度在0-5℃，滴加所得格氏试剂，2小时滴加完毕，10-15℃搅拌反应2小时。40-45℃减压蒸馏回收溶剂，向所得剩余物中加入60克水和200克二氯甲烷，以20wt％氯化铵水溶液调节pH值为4-5，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，减压精馏(90-100℃/2-3mmHg)得到48.9克4-三氟乙酰基丁酸乙酯，气相纯度99.5％,收率为92.1％。
实施例3：6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克甲醇，60克17wt％(0.6摩尔)氨水，于40-45℃滴加39.6克(0.2摩尔)按实施例1方法制得的4-三氟乙酰基丁酸甲酯，2小时滴加完毕，此后50-55℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入100克二氯甲烷，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，得到30.1克6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮(Ⅳ)，液相纯度99.1％,收率为91.2％。
实施例4：6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，60克17wt％(0.6摩尔)氨水，于45-50℃滴加42.4克(0.2摩尔)按实施例2方法制得的4-三氟乙酰基丁酸乙酯，2小时滴加完毕，此后60-65℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入100克二氯甲烷，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，得到30.3克6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮(Ⅳ)，液相纯度99.3％,收率为91.8％。
实施例5：2-羟基-6-三氟甲基吡啶(I)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克二氯甲烷，16.5克(0.1摩尔)实施例3方法所得6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮(Ⅳ)，于30-35℃之间滴加42克(0.2摩尔)30wt％硝酸水溶液，2小时滴加完毕，此后40-45℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，20wt％碳酸钠水溶液调节体系pH值为3-4，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，加入50克65wt％甲醇水溶液，加热溶解，冷却重结晶，过滤，干燥，得到15.6克2-羟基-6-三氟甲基吡啶(I)，液相纯度99.2％,收率为95.6％。
所得产物的核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.80(s，1H),6.90-7.01(m，2H)，7.61-7.70(m，1H)。
实施例6：2-羟基-6-三氟甲基吡啶(I)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克二氯甲烷，16.5克(0.1摩尔)实施例4方法所得6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮(Ⅳ)，于30-35℃之间滴加17克(0.15摩尔)30wt％双氧水，2小时滴加完毕，此后35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，加入50克65wt％甲醇水溶液，加热溶解，冷却重结晶，过滤，干燥，得到15.8克2-羟基-6-三氟甲基吡啶(I)，液相纯度99.5％,收率为96.9％。
实施例7：2-羟基-6-三氟甲基吡啶(I)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，60克17wt％(0.6摩尔)氨水，于40-45℃滴加39.6克(0.2摩尔)实施例1方法所得4-三氟乙酰基丁酸甲酯，2小时滴加完毕，此后55-60℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，于30-35℃之间滴加34.0克(0.3摩尔)30wt％双氧水，2小时滴加完毕，此后35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，加入100克65wt％甲醇水溶液，加热溶解，冷却重结晶，过滤，干燥，得到29.8克2-羟基-6-三氟甲基吡啶(I)，液相纯度99.2％,收率为91.3％。
对比例1：4-三氟乙酰基丁酸甲酯(Ⅲ1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，1.5克1,2-二溴乙烷，0.02克碘，30-35℃下反应引发后，于30-35℃之间通入26.1克(0.25摩尔)三氟氯甲烷，1小时通入完毕，此后35-40℃搅拌反应2小时。冷却至0-5℃，滴加80.1克(0.5摩尔)1,5-戊二酸二甲酯，2小时滴加完毕，10-15℃搅拌反应2小时。将所得反应混合物加至60克水和100克二氯甲烷混合物中，以20wt％氯化铵水溶液调节pH值为4-5，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，减压精馏(90-95℃/2-3mmHg)得到28.0克4-三氟乙酰基丁酸甲酯，气相纯度97.1％,收率为56.5％。
由对比例1可知，格氏试剂和式Ⅱ化合物1,5-戊二酸二酯反应时的加料方式至关重要，如果将式Ⅱ化合物1,5-戊二酸二酯滴加至所得的格氏试剂中，此时格氏试剂浓度较高，而式Ⅱ化合物1,5-戊二酸二酯浓度低，易于发生两分子格氏试剂和一分子1,5-戊二酸二酯加成的副反应，对最终产物的收率具有重要的影响。
对比例2：4-三氟乙酰基丁酸甲酯(Ⅲ1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，1.5克1,2-二溴乙烷，0.02克碘，30-35℃下反应引发后，于30-35℃之间通入26.1克(0.25摩尔)三氟氯甲烷，1小时通入完毕，此后35-40℃搅拌反应2小时得格式试剂。冷却至20-25℃，转移至恒压滴液漏斗中待用。
在另一个装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，80.1克(0.5摩尔)1,5-戊二酸二甲酯，控制温度在0-5℃，滴加所得格氏试剂，2小时滴加完毕，30-35℃搅拌反应2小时。将所得反应混合物加至60克水和100克二氯甲烷混合物中，以20wt％氯化铵水溶液调节pH值为4-5，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，减压精馏(90-95℃/2-3mmHg)得到33.5克4-三氟乙酰基丁酸甲酯，气相纯度98.2％,收率为67.7％。
由对比例2可知，格氏试剂和式Ⅱ化合物1,5-戊二酸二酯反应时的温度至关重要，如果反应温度高，一分子格氏试剂和一分子1,5-戊二酸二酯的加成产物不稳定，不需酸性后处理，直接经分解就产生4-三氟乙酰基丁酸甲酯，而4-三氟乙酰基丁酸甲酯的羰基活性高，会继续和一分子格氏试剂反应，生成双三氟甲基化副产物，降低目标产物的收率。
对比例3：6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，60克17wt％(0.6摩尔)氨水，42.4克(0.2摩尔)按实施例2方法制得的4-三氟乙酰基丁酸乙酯，60-65℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入100克二氯甲烷，过滤除去不溶物，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，得到11.6克6-三氟甲基-3,4-二氢吡啶-2-酮(Ⅳ)，液相纯度99.1％,收率为35.1％。
由对比例3可知，式Ⅲ化合物的加入方式对于目标产物的收率非常重要，滴加有利于保持体系中式Ⅲ化合物的低浓度，利于目标环化反应。一次性加入式Ⅲ化合物，易于造成式Ⅲ化合物和氨的聚合反应，产生大量不溶性固体，不利于分子内环化反应。
Claims (10)
1.一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、引发剂作用下，三氟卤甲烷和镁粉经格氏反应制备格氏试剂；所得格氏试剂与式Ⅱ化合物反应，然后经酸化得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基或丁基；式Ⅲ化合物结构式中的R和式Ⅱ化合物结构式中的R具有相同的含义；
(2)于溶剂B中，式Ⅲ化合物和氨经环化反应得到式Ⅳ化合物；
(3)于溶剂C中，式Ⅳ化合物和氧化剂经氧化反应得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶(I)。
2.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与三氟卤甲烷的质量比为(2-10):1；
b、所述引发剂为碘、溴乙烷、三氟甲基氯化镁、三氟甲基溴化镁、三氟甲基碘化镁或1,2-二溴乙烷之一或组合；所述引发剂的质量是三氟卤甲烷质量的2.0％-7.0％；
c、所述三氟卤甲烷为三氟氯甲烷、三氟溴甲烷或三氟碘甲烷；
d、所述镁粉、式II化合物与三氟卤甲烷的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-3.5):1。
3.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格氏反应温度为20-55℃；优选的，所述格氏反应温度为25-40℃。
4.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中一项或多项：
a、所述格氏试剂与式Ⅱ化合物的反应是于溶剂A1中进行；所述溶剂A1与溶剂A的种类相同；溶剂A1的质量与式Ⅱ化合物的质量比为(1-5)：1；
b、所述酸化是使用质量浓度为10-30wt％的氯化铵水溶液调节体系pH至4-5。
5.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格氏试剂是以滴加的方式加入含式Ⅱ化合物的体系中。
6.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格氏试剂和式II化合物的反应温度为0～25℃；优选的，所述格氏试剂和式II化合物的反应温度为5～20℃。
7.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(1-15):1；
b、所述氨是使用氨气、质量浓度为15-20％的氨水、质量浓度为15-20％的氨甲醇溶液或质量浓度为15-20％的氨乙醇溶液；所述氨和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-7.0):1；
c、所述环化反应温度为20-90℃；优选的，所述环化反应温度为40-70℃。
8.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述环化反应是将式Ⅲ化合物滴加至含氨的体系中进行的。
9.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(1-15):1；
b、所述氧化剂为氧气、过氧化氢或硝酸；所述氧化剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1；
c、所述氧化反应温度为20-80℃；优选的，所述氧化反应温度为30-50℃；
d、氧化剂是以滴加的方式滴加入含有式Ⅳ化合物的体系中。
10.根据权利要求1所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(3)的反应可经“一锅法”完成；
优选的，步骤(2)和步骤(3)的反应采用“一锅法”进行时，所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(1-15):1；所述氧化剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010038068.4A CN113185455B (zh) | 2020-01-14 | 2020-01-14 | 一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010038068.4A CN113185455B (zh) | 2020-01-14 | 2020-01-14 | 一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113185455A true CN113185455A (zh) | 2021-07-30 |
| CN113185455B CN113185455B (zh) | 2022-11-22 |
Family
ID=76972510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010038068.4A Active CN113185455B (zh) | 2020-01-14 | 2020-01-14 | 一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113185455B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113979844A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-01-28 | 山东华安新材料有限公司 | 一种六氟丙酮的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1134416A (zh) * | 1995-01-19 | 1996-10-30 | 拜尔公司 | 5-取代的2-氯吡啶的制备方法 |
| WO2015188727A1 (zh) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体 |
| CN107759513A (zh) * | 2017-11-17 | 2018-03-06 | 山东汇盟生物科技有限公司 | 一种2‑羟基‑6‑三氟甲基吡啶的制备方法 |
| CN108863916A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-11-23 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 一种啶氧菌酯合成新工艺 |
| CN110229096A (zh) * | 2018-03-05 | 2019-09-13 | 新发药业有限公司 | 一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法 |
-
2020
- 2020-01-14 CN CN202010038068.4A patent/CN113185455B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1134416A (zh) * | 1995-01-19 | 1996-10-30 | 拜尔公司 | 5-取代的2-氯吡啶的制备方法 |
| WO2015188727A1 (zh) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体 |
| CN107759513A (zh) * | 2017-11-17 | 2018-03-06 | 山东汇盟生物科技有限公司 | 一种2‑羟基‑6‑三氟甲基吡啶的制备方法 |
| CN110229096A (zh) * | 2018-03-05 | 2019-09-13 | 新发药业有限公司 | 一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法 |
| CN108863916A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-11-23 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 一种啶氧菌酯合成新工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ROZEN，SHLOMO: "《e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis》", 31 December 2001 * |
| TYLER J. HARRISON: ""Platinum(II)-Catalyzed Cyclizations Forming Quaternary Carbon Centers,Using Enesulfonamides, Enecarbamates,or Enamides as Nucleophiles"", 《ORGANIC LETTERS》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113979844A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-01-28 | 山东华安新材料有限公司 | 一种六氟丙酮的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113185455B (zh) | 2022-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102245576B (zh) | 生产取代的3-吡啶基甲基溴化铵的方法 | |
| CN102245575B (zh) | 制备取代的5‑甲氧基甲基吡啶‑2，3‑二甲酸衍生物的方法 | |
| CN113735701B (zh) | 一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法 | |
| CN111484400B (zh) | 一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法 | |
| CN103896855A (zh) | 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 | |
| CN113185455B (zh) | 一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 | |
| CN112898152B (zh) | 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
| CN108912043A (zh) | 一种2,3,5-三氯吡啶的合成方法 | |
| CN110229096B (zh) | 一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法 | |
| CN115124440B (zh) | 一种丙硫菌唑中间体的制备方法 | |
| CN112409207B (zh) | 一种醚菌胺的制备方法 | |
| WO2009054210A1 (en) | Process for producing toluidine compound | |
| CN116425623B (zh) | 一锅法合成3,5-二氯-4-甲基苯甲酸的方法 | |
| ZA200210300B (en) | Process for the preparation of trifluoroethoxy-substituted benzoic acids. | |
| JP6459709B2 (ja) | ３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法 | |
| CA2867936C (en) | Industrial method for manufacturing high-purity methiozolin | |
| CN113717120B (zh) | 一种3-(2-甲基-6-硝基苯基)-4,5-二氢异噁唑的制备方法 | |
| CN108383870B (zh) | 一种草铵膦铵盐中间体及草铵膦铵盐的合成方法 | |
| CN106631842A (zh) | 一种n‑取代基‑3‑胺基丙烯醛的合成方法 | |
| CN118184502B (zh) | 一种制备藜芦酮的方法 | |
| CN115677463B (zh) | 一种β-环柠檬醛的简便制备方法 | |
| CN115784864A (zh) | 环丙基甲醛的合成新路线 | |
| CN110483383B (zh) | 一种吡啶衍生物的制备方法 | |
| WO2023082149A1 (en) | Process and intermediates for preparation of isofetamid | |
| EP3224229A1 (en) | Process of production of 7,8-dihydro-c15-aldehyde |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of 2-hydroxy-6-trifluoromethylpyridine Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20221122 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |