CN1134416A - 5-取代的2-氯吡啶的制备方法 - Google Patents

5-取代的2-氯吡啶的制备方法 Download PDF

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    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Abstract

本发明涉及下式(I)5-取代的2-氯吡啶的制备方法，该方法包括使式(Ⅱ)酰胺与Vilsmeier试剂反应，该试剂是通过式(Ⅲ)甲酰胺与氯化剂的反应制备的，在Vilsmeier试剂与式(Ⅱ)酰胺的反应完成后，通过蒸馏或通过加入二烷基甲酰胺从反应混合物中除去过量的氯化剂；式(I)、(Ⅱ)和(Ⅲ)如下(式中各取代基定义见说明书)：

Description

5-取代的2-氯吡啶的制备方法
本发明涉及通过使二烷基甲酰胺与酰胺ACETENAMI DES在氯化剂的存在下反应来制备5-取代的2-氯吡啶的方法。
欧洲专利546418公开了下述内容：可以从酰胺ACETENAMI DES通过与二甲基甲酰胺在氯化剂的存在下反应得到5-取代的2-氯吡啶。
在该方法中，过程中形成的Vilsmeier盐消除了相应的二甲胺，它在原则上又能够反应再次形成甲酰胺并返回到过程中。
Figure A9610190800041
二甲胺部分地通过气相逃逸。它部分地作为盐酸盐存在并通过与氯化剂的反应而消耗。
从而，可循环二甲胺的收率降低；而且，所得氨甲酰氯是不合需要的反应副产物。
本发明涉及下式(I)5-取代的2-氯吡啶的制备方法，该方法包括使式(II)酰胺与Vilsmeier试剂反应，该试剂是通过式(III)甲酰胺与氯化剂的反应制备的，在Vilsmeier试剂与式(II)乙酰胺的反应完成后，通过蒸馏或通过加入二烷基甲酰胺从反应混合物中除去过量的氯化剂；式(I)化合物如下：
Figure A9610190800051
式中，R代表可选地取代的烷基或芳烷基；式(II)化合物如下：式中，R意义同上，R1代表C1-C4烷基或芳基C1-C4烷基；式(III)化合物如下：
Figure A9610190800053
式中，R2和R3代表直链、支链或环状C4-C8烷基。
由于使用了本发明的式(III)二烷基甲酰胺，防止了相应的二烷基胺通过气相逸出。由于这些二烷基胺与水不相溶，所以可从反应混合物中简单地分离出来。在所述反应完成之后，通过从反应混合物中除去未反应生成Vilsmeier试剂的氯化剂又可以增加其回收率。
本发明方法优选涉及R代表可选地被氟和/或氯取代的C1-C6烷基或苯基C1-C2烷基的式(I)化合物的制备
尤其是，采用本发明方法可以制备R代表甲基、乙基或苄基的式(I)化合物。
式(II)是可用作本发明原料的酰胺ACETENAMI DES的通式。在式(II)中：R在各种情况下均优选代表可选地被氟和/或氯取代的C1-C6烷基或苯基C1-C2烷基，且R1在各种情况下均优选代表可选地被氟和/或氯取代的C1-C4烷基或苄基。
特别是，在式(II)中：R代表甲基、乙基或苄基，且R1代表苄基。
式(II)原料是已知的和/或可通过本身已知的方法制备[参见：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1984，1173-1182]
例如，式(II)酰胺可这样制得：使通式(IV)亚胺
       R1-N＝CH-CH2-R    (IV)(式中，R和R1意义同上)与乙酐或乙酰氯在0-50℃之间的温度下反应，然后用常规方法将反应混合物后处理，该反应在必要时可在酸接受体如三乙胺的存在下，并且在必要时在稀释剂如甲苯的存在下进行。
式(IV)亚胺是已知的和/或可通过本身已知的方法制备(参见：J.Am.Chem.Soc.66(1944)，82-84)。
本发明方法可用的氯化剂是能够与甲酰胺类化合物形成所谓Vilsmeier试剂(氯化N，N-二取代氯代甲亚铵(methylimmoninm))(V)的化合物；式(V)如下：
Figure A9610190800071
式中R2和R3具有上述意义。
适宜的甲酰胺类化合物是二正丁基甲酰胺、二异丁基甲酰胺、二仲丁基甲酰胺和二环己基甲酰胺。优选N，N-二正丁基甲酰胺。
所述氯化剂特别包括可通过蒸馏从反应混合物中除去的酰氯如磷酰氯(三氯氧化磷/POCl3)、碳酰氯、草酰氯和亚硫酰氯。特别优选碳酰氯。
本发明的制备式(I)5-取代的2-氯吡啶的方法可选地在稀释剂的存在下进行。适宜的有机溶剂实际上是所有对反应为惰性的有机溶剂。它们优选包括可选地被卤素取代的脂族和芳族烃类溶剂如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、氯仿和四氯甲烷，和醚类溶剂如甲基·叔丁基醚、甲基·叔戊基醚和1，2-二甲氧基乙烷，以及腈类溶剂如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈。特别优选甲苯和氯苯。
在本发明方法中，反应温度可以在较宽的温度范围内变化。所述反应可以在-30℃-+160℃之间的温度进行，优选在-10-+145℃的温度进行，特别是第一反应阶段在0-40℃进行，然后在80-145℃进行。
本发明方法通常在常压下进行。然而，也可在0.1-10巴之间的加压或减压下进行。
在进行本发明方法时，通常相对于1摩尔式(II)化合物使用1-10摩尔之间、优选1.5-5摩尔之间、特别是2.0-3.0摩尔之间的氯化剂和1-50摩尔之间的、优选1-1.5摩尔之间的二烷基甲酰胺。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，首先最好通过先引入二烷基甲酰胺再在温和的冷却下缓慢加入氯化剂使氯化剂与二烷基甲酰胺反应。然后，向该混合物中缓慢计量加入式(II)酰胺并将反应混合物在高温下搅拌直至反应结束。
在一个优选的实施方案中，将试剂并行加入，例如向事先已引入的溶剂中并行加入二烷基甲酰胺与酰胺ACETENAMI DES的混合物和碳酰氯。从而即使在使用如氯苯或甲苯之类的溶剂时也能够在高度浓缩条件下实施，因为避免了固体沉淀。在上述条件下，氯化剂以实际上控制添加的方式反应，从而避免了相应潜在风险的累积。由于避免了结晶相的出现，所以还可以采用连续反应的方式，例如在阶式反应器中进行反应。
并行添加可以以各种方式进行。酰胺ACETENAMI DES可以以与二烷基甲酰胺的混合物的形式与氯化剂并行引入已先行引入的溶剂中。
同样，可以将各试剂分别但并行地加入。
然而，也可以将二烷基甲酰胺先行引入溶剂中，并行计量加入氯化剂和酰胺ACETENAMI DES。
同样，可以并行加入所有的试剂，包括溶剂。
所述添加在大约-10-+50℃、特别优选在+10-+40℃的温度范围内进行。
然后，再将混合物在低于50℃的温度下搅拌0.5-5小时，特别优选0.5-2小时。
加入试剂后，最好随后将混合物在低于50℃的温度下搅拌，直至所述氯化剂的反应完成。然后，蒸馏除去氯化剂。为此，将反应混合物加热至沸，蒸除过量的纯态或与所用溶剂的混合物形式的氯化剂。这可通过在较低温度(低于50℃)下将反应器充分抽真空来实现；或者使沸腾态的混合物经过一个蒸馏柱，经短时停留后进入另一个反应器中，氯化剂经过该柱蒸出。蒸馏所必须的沸腾态可采用适当的温度线图或者在常压下通过将柱适当抽真空来实现。
此外，在将适当的反应成分添加至化学反应中包括要除去过量的氯化剂，这是不利的。这里，优选随后添加一定量的二烷基甲酰胺，而二烷基甲酰胺在任何情况下都是反应所使用的，从而游离的氯化剂能够与之反应形成Vilsmeier试剂，结果，避免了与二烷基胺的反应。在用水后处理之后，可以将二烷基甲酰胺从这样形成的过量的Vil-smeier配合物中分离出来循环使用。这一变化方式对于不可蒸馏的氯化剂也是适宜的。
除去过量的氯化剂之后，在适当的温度(80-160℃，特别优选100-145℃)下完成反应。
实施例1
在40℃的内温下，向700ml氯苯中并行加入a)189g(1mol)N-苄基-N-(1-丙烯基)乙酰胺和172.6g(1.1mol)
N，N-二正丁基甲酰胺的混合物，和b)297g(3mol)碳酰氯。
将混合物于40℃搅拌1小时。然后，使混合物通过一个蒸馏柱均匀加入装有100ml沸腾的甲苯的反应烧瓶中。添加在柱的中央进行，氯苯与碳酰氯的混合物在柱顶被连续蒸出。
条件：    R∶F＝10∶1
          550毫巴
添加完毕后，将混合物在115℃搅拌1小时，利用标样分析粗品混合物(811g)：
2-氯-5-甲基吡啶：14.3％(收率：91％)
二正丁基氨基甲酰氯：0.4％(收率：1.7％)
二正丁基胺x HCl：18.8％(收率：91％)

Claims (5)

1.式(I)5-取代的2-氯吡啶的制备方法，该方法包括使式(II)酰胺与氯化剂反应，该试剂是通过式(III)甲酰胺与氯化剂的反应制备的，在Vilsmeier试剂与式(II)酰胺的反应完成后，通过蒸馏或通过加入二烷基甲酰胺从反应混合物中除去过量的Vilsmeier试剂；式(I)化合物如下：
Figure A9610190800021
式中，R代表可选地取代的烷基或芳烷基；式(II)化合物如下：
Figure A9610190800022
式中，R意义同上，R1代表C1-C4烷基或芳基C1-C4烷基；式(III)化合物如下：
Figure A9610190800023
式中，R2和R3代表直链、支链或环状C4-C8烷基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于式(II)酰胺与式(III)二烷基甲酰胺的摩尔比在1∶1至1∶1.5之间。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于将二烷基甲酰胺与酰胺ACETENAMI DES的混合物与碳酰氯并行加入先行引入的溶剂中。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于添加完成后，在低于50℃的温度下蒸馏过量的氯化剂。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于该方法连续进行。
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