CN1721414A - 2－对三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2－对三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯的合成方法，以对三氟甲基氯苯为主要原料，包括以下步骤：1).用还原性金属粉末还原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合镍(O)；2).对三氟甲基氯苯与氰化钾在三(三苯基磷)合镍(O)的催化作用下，转化为对三氟甲基苯甲腈；3).将对三氟甲基苯甲腈与硫化氢发生反应，生成对三氟甲基苯硫酰胺；4).硫酰氯将乙酰乙酸乙酯氯化成2－氯乙酰乙酸乙酯；5).对三氟甲基苯硫酰胺与2－氯乙酰乙酸乙酯缩合成环，再依次经脱溶剂、过滤、水洗、干燥步骤，最终生成2－对三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯。本发明的合成方法，成本低、收率高、环境友好、工业化操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法。
背景技术
含氟化合物2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是一种新型药物的重要中间体，该药物用来抑制治疗过氧化物酶体活性受体增生(简称hPPARs)。目前国内还没有关于该产品的全合成的文献报道。
关于氰化反应，Funabiki.T等(J.Organoment.Chem，1983，243：95)利用过渡金属Co的配位化合物作催化剂，将芳香卤和氰化物转化为相应的芳香腈，但该方法的反应条件苛刻，转化率比较低；近几十年，用零价镍膦的配合物作为催化剂进行氰化反应的研究比较多，美国专利US 4499025报道用三(三苯基磷)合镍(0)作为催化剂，可以在比较温和的条件下，将对氯三氟甲苯与氰化物(KCN，NaCN)反应合成芳香腈，但收率不高，副产物较多。美国专利US 4808746报道由对三氟甲基苯甲醛合成对三氟甲基苯甲腈，该方法收率达80％，但是原料对三氟甲基苯甲醛昂贵，工业化成本高。
关于对三氟甲基苯硫酰胺的合成，由对三氟甲基苯甲腈直接合成对三氟苯硫酰胺的方法目前未见文献报道。日本专利JP1160552报道将一定量的对羟基苯甲腈和5～10倍摩尔量的多聚磷酸以及2倍摩尔量的硫代乙酰胺混合反应，产品收率约为60％，由于该方法需要大量的多聚磷酸，后处理也比较繁琐，对环境污染比较大，且硫代乙酰胺的制备也不易。此专利的反应式如下：
美国专利US4322428报道用吡啶作溶剂，加入一定量的三乙胺作催化剂，将对氟苯甲腈溶解，缓慢通入H2S到溶液中，将反应液倒入冰水中，析出黄色固体，过滤得产品，收率81％。此专利的反应式如下：
关于2-氯乙酰乙酸乙酯的合成，英国专利GB1560186报道将氯气缓慢通入到乙酰乙酸乙酯的溶液中，氯气和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶1，反应温度控制在10℃以下，2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔选择性为68.5％，摩尔收率为56％。此专利的反应式如下：
关于由2-氯乙酰乙酸乙酯和对三氟甲基苯硫酰胺合成2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成，未见文献报道。欧洲专利WO03072100报道了相关产品2-对溴苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯合成，将4-溴苯硫酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯在无水乙醇中加热回流，搅拌过夜，反应液浓缩后，用柱层层析法提纯产品，收率为30.6％。此专利的反应式如下：
发明内容
针对现有技术中存在的不足之处，本发明提供一种成本低、收率高、环境友好、且工业化操作简单的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法。
本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：提供一种2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，以对三氟甲基氯苯为主要原料，包括以下步骤：
1)、催化剂的制备：用还原性金属粉末还原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合镍(0)；
2)、对三氟甲基氯苯与氰化钾在上述三(三苯基磷)合镍(0)的催化作用下，转化为对三氟甲基苯甲腈；
3)、加成反应：上述对三氟甲基苯甲腈与硫化氢发生反应，生成对三氟甲基苯硫酰胺；
4)、硫酰氯将乙酰乙酸乙酯氯化成2-氯乙酰乙酸乙酯；
5)、上述对三氟甲基苯硫酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯缩合成环，再依次经脱溶剂、过滤、水洗、干燥步骤，最终生成2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
作为本发明的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的一种改进：步骤2)中，三苯基磷与对三氟甲基氯苯的摩尔比为0.03∶1～0.05∶1，对三氟甲基氯苯与氰化钾的摩尔比为1∶1，反应温度为40℃，反应时间8～18h。
作为本发明的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的进一步改进：步骤3)中，以乙醇钠为催化剂，乙醇钠与对三氟甲基苯甲腈的摩尔比为0.05∶1～0.15∶1，以醇类为溶剂，在10～30℃下进行反应，通入硫化氢气体直至饱和，然后反应8～16h。
作为本发明的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的进一步改进：步骤4)中，以过氧化二苯甲酰为引发剂，过氧化二苯甲酰与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.01∶1～0.05∶1，乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩尔比为1∶1～1∶2，先在-10～40℃的温度下反应2～4小时，然后在10～30℃的温度下静置5～15h。
作为本发明的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的进一步改进：步骤5)中，使用甲苯、苯、吡啶、或乙醇作为溶剂，使用碳酸钠作为碱性调节剂，2-氯乙酰乙酸乙酯和对三氟甲基苯硫酰胺按照1∶1～1∶0.8的摩尔比进行回流反应，碳酸钠与对三氟甲基苯硫酰胺的摩尔比为1.5∶1～1.2∶1，反应时间3～10h。
作为本发明的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的进一步改进：步骤2)中，使用氮气作为保护。
作为本发明的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的进一步改进：步骤1)中，以乙腈做为溶剂。
本发明的反应式如下：
本发明的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，具有合成步骤比较少，原料价廉易得，生产成本低，污染排放少，工艺简单，容易实现产业化，产品收率高等优点，四步反应总收率为58.4％。
具体实施方式
实施列1：一种2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是：以对三氟甲基氯苯为主要原料，包括以下步骤：
(1)、催化剂的制备：
将3.4g(14.7mmol)的NiCl2·6H2O在100℃下真空干燥8h，得到黄色固体NiCl21.9g(含水量为0.2％)。在1000mL的三口烧瓶中，安装温度计、机械搅拌器和氮气保护装置，然后加入乙腈290mL作为溶剂(乙腈用分子筛除水)，三苯基膦9.7g(36.8mmol)和经过脱水处理的NiCl21.9g。在氮气保护下，机械搅拌，加热到回流(81℃)，在回流状态下搅拌反应10min，此时溶液变为墨绿色。搅拌降温到室温，再加入锌粉6.1g(88mmol，锌粉在使用前应在乙酸中搅拌，过滤后用乙醚洗涤，真空干燥)，室温下搅拌，直到产生黄色沉淀三(三苯基磷)合镍(0)。
(2)、对三氟甲基苯甲腈的合成：
将上步的混合溶液缓慢升温到40℃，恒温反应0.5h后，加入对氯三氟甲苯180g(1mol)，搅拌10min后，再加入氰化钾65g(1mol)，此时溶液变为黄绿色。在40℃下通氮气搅拌继续反应，气相色谱跟踪检测，14h后对氯三氟甲苯的转化率为85％(面积归一法)，氢化去卤化物三氟甲苯2.0％，联苯类产物二三氟甲基联苯2.4％。反应14h后停止加热搅拌，溶液中加入10g无水碳酸钾搅拌5min，过滤，得到桔红色溶液，先旋转蒸发仪上减压蒸馏(水浴加热到50℃)脱去溶剂乙腈，再改用机械泵抽真空减压蒸馏，收集70～72℃/10mmHg下的馏分，得到无色的液体142g，室温下冷凝为无色固体，收率83％，产品熔点37～38℃，产品经IR和GC-MS检测，结构正确。IR(KBr)：3066.51(V C-H)，3108.06(V＝C-H)，2235.26(VC≡N)，1578.81和1623.40(VC＝C)，1412.28和1322.21(σC-H)，1175.18和1135.24(VC-F)，846.27(苯环对位二取代特征吸收峰)，由IR谱图分析可知，产品对三氟甲基苯甲腈各基团和谱图吸收峰位置对应，产品谱图和标准谱图比较，两者一致。MS：(m/e，171，M+)，(m/e，152，C+F2PhCN)，(m/e，121，FPhCN)，(m/e，102，PhCN)，(m/e，76，Ph+)。由质谱分析可知，各离子碎片符合产品分子断裂规则。
(3)、对三氟甲基苯硫酰胺的合成：
在250mL的三口烧瓶中加入150mL的甲醇和2g乙醇钠，机械搅拌，冰浴冷却，然后加入50g(0.29mol)的对三氟甲基苯甲腈。缓慢通入硫化氢气体2h(控制通气流速，尾气吸收无气泡冒出)，溶液开始为无色，反应后期溶液中硫化氢达到饱和，尾气有气泡冒出，停止通气，溶液为淡黄色。将反应液在10～30℃的温度下搅拌12h，反应完毕，析出少量淡黄色固体，反应液在旋转蒸发仪上脱溶剂，得到粘稠的黄色固体，烘干得到53.5g粗产品，熔点100～110℃。将粗产品用100mL石油醚洗两遍(石油醚加热到40℃左右)，趁热过滤烘干，得到亮黄色固体44g(HPLC分析含量99.7％)，将石油醚溶液减压脱干得淡黄色固体10g(HPLC分析93％为原料)，回收的原料可以套用，石油醚也可以套用，该步反应收率为90％(相对于对三氟甲基苯甲腈)，产品熔点134.5～135.7℃(理论135～136℃)，产品GC/MS检测，结构正确，MS：(m/e，205，M+)，(m/e，171，CF3PhCN)，(m/e，152，C+F2PhCN)，(m/e，121，FPhCN)，(m/e，102，PhCN)，(m/e，76，Ph+)，各离子碎片符合产品分子断裂规则。
(4)、2-氯乙酰乙酸乙酯的合成：
在1升三口烧瓶中，装有滴管、温度计、机械搅拌以及尾气吸收管，加入260g(2mol)的乙酰乙酸乙酯和1.5g过氧化二苯甲酰，硫酰氯270g(2mol)缓慢滴加进去，大概滴加3.5h，反应温度维持在0～5℃，溶液开始为无色，滴加后期溶液为淡黄色。溶液在10～30℃的温度下静置过夜(约12h)。HCl和二氧化硫通过旋转蒸发除去(40～50℃水浴)，得到淡黄色溶液325g(气相分析含量91％)，溶液减压直接蒸馏，除去少量的前馏分和后馏分，收集85～88℃/17mm的馏分311g(含量92％)，如果经精馏产品含量可达97％，收率90％，产品经GC-MS分析，结构正确。MS：(m/e，164，M+)，(m/e，136，CH3COCHClCOOH)，(m/e，118，-COCHClCOC+H2)，(m/e，94，CH2ClCOOH)，由谱图分析可知，分子离子峰和产品的分子量一致，产品的碎片和谱图一致。
(5)、2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成：
在500mL的三口烧瓶中，加入200mL甲苯和14.4g(70.2mmol)对三氟甲基苯硫酰胺以及9.5g碳酸钠(90mmol)，磁力搅拌溶解，溶液开始为淡黄色，再加入14.3g(97％84.2mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯，加热回流搅拌，回流温度104℃。加热过程中，用甲苯回流带水，并及时分出水，加热回流反应6h，反应后期溶液变为土黄色。反应结束，减压脱溶剂甲苯(甲苯可以回收套用)，得到粘稠的淡黄色的固体，先用70mL水洗过滤，再用50mL的甲醇洗两遍，过滤烘干得到白色固体19.2g，收率86.8％，熔点84.5～86℃，纯度达99.99％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的一个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (7)
1、一种2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是：以对三氟甲基氯苯为主要原料，包括以下步骤：
1)、催化剂的制备：用还原性金属粉末还原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合镍(O)；
2)、对三氟甲基氯苯与氰化钾在上述三(三苯基磷)合镍(O)的催化作用下，转化为对三氟甲基苯甲腈；
3)、加成反应：上述对三氟甲基苯甲腈与硫化氢发生反应，生成对三氟甲基苯硫酰胺；
4)、硫酰氯将乙酰乙酸乙酯氯化成2-氯乙酰乙酸乙酯；
5)、上述对三氟甲基苯硫酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯缩合成环，再依次经脱溶剂、过滤、水洗、干燥步骤，最终生成2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
2、根据权利要求1所述的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是：所述步骤2)中，三苯基磷与对三氟甲基氯苯的摩尔比为0.03∶1～0.05∶1，对三氟甲基氯苯与氰化钾的摩尔比为1∶1，反应温度为40℃，反应时间8～18h。
3、根据权利要求2所述的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是：所述步骤3)中，以乙醇钠为催化剂，乙醇钠与对三氟甲基苯甲腈的摩尔比为0.05∶1～0.15∶1，以醇类为溶剂，在10～30℃下进行反应，通入硫化氢气体直至饱和，然后反应8～16h。
4、根据权利要求3所述的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是：所述步骤4)中，以过氧化二苯甲酰为引发剂，过氧化二苯甲酰与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.01∶1～0.05∶1，乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩尔比为1∶1～1∶2，先在-10～40℃的温度下反应2～4小时，然后在10～30℃的温度下静置5～15h。
5、根据权利要求4所述的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是：所述步骤5)中，使用甲苯、苯、吡啶、或乙醇作为溶剂，使用碳酸钠作为碱性调节剂，2-氯乙酰乙酸乙酯和对三氟甲基苯硫酰胺按照1∶1～1∶0.8的摩尔比进行回流反应，碳酸钠与对三氟甲基苯硫酰胺的摩尔比为1.5∶1～1.2∶1，反应时间3～10h。
6、根据权利要求5所述的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是：所述步骤2)中，使用氮气作为保护。
7、根据权利要求6所述的2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是：所述步骤1)中，以乙腈做为溶剂。
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