KR100763770B1 - 아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법 - Google Patents

아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 아세트산, 에탄올 및 브롬화수소 이외에도 요오드 촉매가 존재하는 조건에서 탈고리화 반응한 후에 니트로메탄(CH3NO2)과 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 제조하고, 그런 다음 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 t-부틸 브로모아세테이트(BrCH2COOt-Bu)와 아연 또는 마그네슘을 사용한 그리냐드 반응(Grignard reaction)시켜 아토르바스타틴(Atorvastatin) 합성에 유용한 광학활성 중간체로서 하기 화학식 1로 표시되는 t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
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아토르바스타틴, 광학활성 중간체, HMG-Co A 환원효소저해제, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증

Description

아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법{Process for preparing chiral intermediates useful in synthesis of atorvastatin}
본 발명은 아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 아세트산, 에탄올 및 브롬화수소 이외에도 요오드 촉매가 존재하는 조건에서 탈고리화 반응한 후에 니트로메탄(CH3NO2)과 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 제조하고, 그런 다음 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 t-부틸 브로모아세테이트(BrCH2COOt-Bu)와 아연 또는 마그네슘을 사용한 그리냐드 반응(Grignard reaction)시켜 아토르바스타틴(Atorvastatin) 합성에 유용한 광학활성 중간체로서 하기 화학식 1로 표시되는 t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007046398562-pat00010
스타틴 계열의 의약품으로서 세리바스타틴(Cerivastatin; 미국특허 제5,177,080호), 플루바스타틴(Fluvastatin; 미국특허 제 5,345,772), 피타바스타틴(Pitavastatin; 미국특허 제5,856,336호), 로즈바스타틴(Rosuvastatin; 미국특허 제5,260,440호), 로바스타틴(Lovastatin; 미국특허 제4,231,938호), 심바스타틴(Simvastatin; 미국특허 제4,444,784호) 등이 잘 알려져 있으며, 또한 이들의 제조방법에 대한 다양한 연구가 지속되어 왔다.
스타틴 계열의 의약품 중에서도 특히 아토르바스타틴(Atorvastatin)은 HMG-Co A 환원효소 저해 활성이 매우 뛰어나 고지혈증 치료제로 잘 알려져 있다.
Figure 112006037854434-pat00003
아토르바스타틴(Atorvastatin)의 제조방법에 대해서는 많은 연구가 진행되어 있다.[국제특허공개 WO98/04543호, 미국특허 제5,124,482호, 미국특허 제5,216,174 호, 미국특허 제5,273,995호] 하기 반응식 2는 아토르바스타틴(Atorvastatin)의 일반적인 제조방법으로서, 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 출발물질로 사용하여 탈고리화 반응, 시아나이드 도입반응, t-부틸기 도입반응을 수행하여 하기 화학식 4로 표시되는 광학활성 중간체를 제조한 후에, 하기 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과의 결합반응을 수행하여 목적하는 아토르바스타틴(Atorvastatin)을 제조하였다.
Figure 112006037854434-pat00004
하지만 상기 반응식 2에 따른 종래방법에서는 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 아세트산, 에탄올 및 브롬화수소가 존재하는 조건에서 탈고리화 반응을 수행하여 41.5%의 저조한 수율로 탈고리화 화합물을 얻고 있고, t-부틸기를 도입하는 반응이 산업적으로 이용하기에 부적합한 공정 즉, t-부틸아세테이트를 리튬 디이소프로필아마이드(LDA) 염기를 사용하여 -78 ℃의 극저온 조건에서 20시간 이상 장시간 수행하고 있다. 따라서, 상기 반응식 2에 따른 종래방법에 의하면 제조조건이 공업적으로 이용하기에는 부적합할 정도로 가혹한 조건으로 이루어져 있고 제조 수율이 낮을 뿐만 아니라 최종 목적물과 다른 입체배향을 갖는 이성질체의 다량 생성으로 인하여 목적물의 순도를 저하시키는 등의 문제가 있는 것으로 지적되고 있다.
따라서, 산업적으로 이용 가능하면서 불순물의 생성 없이 높은 순도와 높은 수율로 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조할 수 있는 새로운 제조방법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기에서 언급한 종래기술들의 문제점들을 개선하고자 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 연구한 결과,
① (S)-3-하이드록시-부티락톤을 아세트산, 에탄올 및 브롬화수소 이외에 요오드 촉매를 사용하는 조건에서 탈고리화 반응을 수행하고, 이어서 니트로메탄(CH3NO2)과 반응시켜 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 70% 이상의 높은 수율로 합성할 수 있었고,
② 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트는 t-부틸 브로모아세테이트(BrCH2COOt-Bu)와 아연(Zn) 또는 마그네슘(Mg)을 사용한 그리냐드 반응(Grignard reaction)을 수행하여 80% 이상의 높은 수율로 t-부틸화를 수행함으로써,
전체 제조 수율을 월등하게 향상시킨 효과를 얻고 있고, 특히 탈고리화 반응에서 요오드 촉매에 의한 탈고리화 반응을 활성화시킴으로써 부산물로서 다른 이성 질체의 생성을 최대한 배제시킴으로써 최종 목적물의 순도를 향상시키는 효과를 얻을 수 있었다.
따라서, 본 발명은 아토르바스타틴(Atorvastatin) 합성에 유용한 광학활성 중간체로서 t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 요오드 촉매와, 아세트산, 에탄올 및 브롬화수소가 존재하는 조건에서 탈고리화 반응한 후에, 니트로메탄(CH3NO2)과 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 제조하는 과정, 및
ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 t-부틸 브로모아세테이트(BrCH2COOt-Bu)와 아연 또는 마그네슘을 사용한 그리냐드 반응(Grignard reaction)시켜 하기 화학식 1로 표시되는 t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 제조하는 과정을 포함하여 이루어지는 것을 그 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure 112007046398562-pat00011
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 출발물질로 사용하여 상기 화학식 1로 표시되는 t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 제조하는 일련의 제조방법을 특징으로 하고 있다. 즉, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 브롬화수소(HBr)에 의한 탈고리화하는 반응에 요오드 촉매를 선택 사용하여 탈고리화 반응을 활성화하여 (R)-이성질체의 수율을 향상시키는 효과를 얻는다. 또한, 본 발명은 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 t-부틸화하는 반응에서는 그리냐드 반응(Grignard reaction)을 수행하여 높은 수율로 t-부틸화를 완결시키는 효과를 얻는다.
본 발명에 따른 제조방법을 과정별로 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤으로부터 탈고리화 및 니트로메틸 치환반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 제조한다.
Figure 112007046398562-pat00012
상기 탈고리화 반응은 요오드 촉매, 아세트산, 에탄올 및 브롬화수소가 존재하는 조건에서 수행한다. 본 발명은 상기한 탈고리화 반응을 수행함에 있어 요오드 촉매를 선택 사용한데 그 특징이 있는 바, 요오드 촉매로는 요오드화 알칼리금속염, 탄소수 1 내지 6의 알킬 요오다이드, 탄소수 1 내지 6의 알킬실릴 요오다이드 등이 선택 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 요오드화 나트륨(NaI), 요오도화 칼륨(KI), 메틸 요오다이드(CH3I), 트리메틸실릴 요오다이드((CH3)3SiI)를 사용하는 것이다. 상기 요오드 촉매는 촉매량으로 소량 사용될 수 있으며, 구체적으로는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.1 내지 1.0 몰% 사용될 수 있다. 아세트산은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 3 부피/중량비 범위로 사용하도록 하고, 에탄올은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 10 내지 20 부피/중량비 범위로 사용한다. 또한, 아세트산과 에탄올의 혼합비가 1 : 1 내지 1 : 10 부피비, 바람직하기로는 1 : 3 내지 1 : 7 부피비를 유지하는 것이 입체특이성을 갖는 (R)-브롬화합물의 수율을 보다 향상시킬 수 있다. 브롬화수소(HBr)는 수용액 상태로 사용되어지며, 브롬화수소(HBr)는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1 : 1 내지 1 : 2 몰비 범위로 사용하는 것이 바람직하다. 상기한 탈고리화 반응은 상온 내지 환류온도 범위 내에서 수행한다.
상기 탈고리화 반응 후에 얻어지는 (R)-브롬화합물은 통상의 정제방법을 통 하여 분리 수득할 수도 있겠으나, (R)-브롬화합물의 분리과정을 생략하고 바로 니트로메틸 치환반응을 수행할 수도 있다. 상업적 유용성을 고려할 때, (R)-브롬화합물의 분리 정제과정을 생략하는 것이 보다 바람직하다.
상기 탈고리화 반응하여 얻어진 에틸 (R)-4-브로모-3-하이드록시-부타노에이트의 C-4 위치를 니트로메틸기로 치환하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 제조한다. 니트로메틸 치환반응은 통상의 염기 존재 하에서 나이트로메탄(CH3NO2)과 반응시켜 수행한다. 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, t-부톡시칼륨과 같은 무기염기가 사용될 수 있으며, 반응물질에 대하여 1 내지 2 몰비 범위로 사용하는 것이 좋다. 상기한 니트로메틸 치환반응의 온도는 -20 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 35 ℃를 유지하도록 한다.
그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 그리냐드 반응(Grignard reaction)시켜 상기 화학식 1로 표시되는 t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 제조한다.
Figure 112007046398562-pat00013
상기 그리냐드 반응은 아연 또는 마그네슘의 금속시약과 t-부틸 브로모아세테이트 및 메틸요오드와 같은 촉매 개시제를 사용하여 수행한다. 상기 그리냐드 반응은 -20 ℃ 내지 용매의 환류온도 범위에서 수행할 수 있으며, 바람직하기로 는 -5 ℃ 내지 50 ℃의 온도범위에서 수행하는 것이다.
이상에서 설명한 본 발명에 따른 제조방법을 수행함에 있어, 각 반응과정에서는 필요에 따라 적절한 유기용매를 선택 사용할 수 있으며, 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,4-디옥산 등이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법을 수행하는 과정 중에 생성되는 중간체 및 최종 목적화합물의 분리방법은 통상의 방법에 불과하며, 특히 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 경우 그 제조수율이 크게 향상되어 복잡한 분리정제방법 예를 들면 컬럼크로마토그래피, 재결정, 증류 등을 수행하지 않고 간단한 용매 세척만을 수행하더라도 다음으로 수행하게 되는 그리냐드 반응에서 만족스러운 결과를 얻을 수 있다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
실시예 1. 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트의 제조
질소로 충진된 반응기에 (S)-β-하이드록시-γ-부티록락톤 3 mL(36.46 mmol)와 아세트산 8 mL를 넣고 0 ℃로 냉각하였다. 반응물에 NaI(0.002 g) 촉매를 가한 후 33%-HBr 6.6 mL(39.9 mmol)을 20분 동안 서서히 가하였다. 반응물을 0 ℃로 유지하면서 30분간 교반한 후에, 실온으로 승온하여 대략 3시간 정도 질소 충진하에서 교반하였다. 반응물에 에탄올 50 mL를 가한 후 3시간 동안 환류 교반하였다. 에탄올을 제거한 후 에틸아세테이트 200 mL를 가하고 정제수 100 mL로 세척하였다. 에틸아세테이트 용액을 포화 NaHCO3 100 mL로 세척한 후에, 정제수 100 mL, 소금물 50 mL로 순차적으로 세척 후 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 농축하였다.
질소로 충진된 별도의 반응기에 니트로메탄(CH3NO2, 2.9 mL, 54.3 mmol)과 THF 120 mL를 넣고 교반하여 녹인 후, K2CO3 8.0 g(58 mmol)을 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 상기에서 제조된 브롬화합물을 THF 20 mL에 녹인 용액을 서서히 가한 후 2시간 교반하였다. 반응용매를 감압 농축하여 제거한 후, 에틸아세테이트 300 mL로 녹인 후 불용물을 여과하여 제거하였다. 생성물의 유기용액을 정제수 200 mL로 2회 세척 후 MgSO4로 건조하여 용매를 감압 농축 제거하여 목적물을 4.9 g(71.3%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.38(2H), 4.12(2H), 3.82(1H), 2.1∼2.3(2H), 2.02(2H), 1.28(3H).
실시예 2. 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트의 제조
질소로 충진된 반응기하에 (s)-β-하이드록시-γ-부티록락톤 3 mL(36.46 mmol)을 아세트산 8 mL로 반응물을 0 ℃로 냉각하였다. 반응물에 트리메틸실릴 요오다이드(TMS-I, 0.02 mL) 촉매를 가한 후, 33%-HBr 6.6 mL(39.9 mmol)을 20분 동안 서서히 가하였다. 반응물을 0 ℃로 유지하면서 30분간 교반한 후에, 실온 으로 승온하여 대략 3시간 정도 질소 충진하에서 교반하였다. 반응물에 EtOH 50 mL을 가한 후 3시간 동안 환류 교반하였다. 에탄올을 제거한 후 에틸아세테이트 200 mL를 가하고 정제수 100 mL로 세척하였다. 에틸아세테이트 용액을 포화 NaHCO3 100 mL로 세척 후 정제수 100 mL, 소금물 50 mL로 순차적으로 세척 후 MgSO4로 건조 후 용매를 감압 농축하였다.
질소로 충진된 별도의 반응기에 니트로메탄(CH3NO2, 2.9 mL, 54.3 mmol)과 THF 120 mL를 넣고 교반하여 녹인 후 K2CO3 8.0 g(58 mmol)을 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 상기에서 제조된 브롬화합물을 THF 20 mL에 녹인 용액을 서서히 가하고 2시간 교반하였다. 반응용매를 감압 농축하여 제거한 후 에틸아세테이트 300 mL로 녹인 후 불용물을 여과하여 제거하였다. 생성물의 유기용액을 정제수 200 mL로 2회 세척 후 MgSO4로 건조하여 용매를 감압 농축 제거하여 목적물을 5.1 g(72.4%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.38(2H), 4.12(2H), 3.82(1H), 2.1∼2.3(2H), 2.02(2H), 1.28(3H).
실시예 3. t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트의 제조
t-부틸 브로모아세테이트 5.0 mL(33.87 mmol)을 THF 50 mL로 녹인 후, Mg 0.89 g(37.25 mmol) 및 CH3I 촉매 량을 넣고 1시간 환류 교반하였다. 반응물을 0∼5 ℃로 냉각한 후 질소 기류하에서 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트 5.8 g(30.3 mmol)을 THF 20 mL에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 반응물을 0∼5 ℃에서 2시간 교반 후 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물에 정제수 5 mL를 가한 후 10분간 교반하고 반응용매를 감압 농축하였다. 생성물에 에틸아세테이트 300 mL를 가한 후 정제수, 포화소금물로 세척 및 MgSO4로 건조한 후 용매를 제거하여 목적물 6.7 g(84.6%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.42(2H), 3.3∼3.5(3H), 3.01(1H), 2.87(2H), 2.06(2H), 1.48(9H).
실시예 4. t-부틸 [R-(R*,R*)]-7-니트로-3,5-디하이드록시-헵타노에이트의 제조
t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트 7.0 g(26.79 mmol)을 THF 200 mL와 무수 메탄올 40 mL에 녹인 후 질소 기류하에 -70 ℃로 냉각하였다. 반응물에 메톡시디에틸보란 3.87 mL(29.46 mmol)을 서서히 가한 후 20분간 교반하였다. 반응물에 다시 소디움보로하이드리드 1.1 g(29.46 mmol)을 가한 후 4시간 교반하였다. 아세트산 25 mL을 서서히 가한 후 30분간 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 350 mL을 가하여 희석한 후 NaHCO3 수용액 300 mL로 세척하였다. MgSO4로 건조 후 감압 농축하였다. 오일상 혼합물에 메탄올 200 mL 을 가한 후 실온에서 30분간 교반한 후 감압 농축하였다. 혼합물을 크로마토컬럼(에틸아세테이트/헥산)하여 5.5 g(78.0%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.42(2H), 3.3∼3.8(2H), 2.51(2H), 2.87(2H), 2.1∼2.6(2H), 2.06(2H), 1.61(2H), 1.48(9H).
비교예. 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트의 제조
상기 실시예 1에 따른 방법으로 탈고리화 반응을 수행하되, 반응촉매로서 요오드 화합물을 첨가하지 않고 반응시켰다.
즉, 질소로 충진된 반응기에 (S)-β-하이드록시-γ-부티록락톤 3 mL(36.46 mmol)와 아세트산 8 mL를 넣고 0 ℃로 냉각하였다. 반응물에 33%-HBr 6.6 mL(39.9 mmol)을 20분 동안 서서히 가하였다. 반응물을 0 ℃로 유지하면서 30분간 교반한 후에, 실온으로 승온하여 대략 40 시간 정도 질소 충진하에서 교반하였다. 반응물에 에탄올 50 mL를 가한 후 3시간 동안 환류 교반하였다. 에탄올을 제거한 후 에틸아세테이트 200 mL를 가하고 정제수 100 mL로 세척하였다. 에틸아세테이트 용액을 포화 NaHCO3 100 mL로 세척한 후에, 정제수 100 mL, 소금물 50 mL로 순차적으로 세척 후 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 농축하였다.
질소로 충진된 별도의 반응기에 니트로메탄(CH3NO2, 2.9 mL, 54.3 mmol)과 THF 120 mL를 넣고 교반하여 녹인 후, K2CO3 8.0 g(58 mmol)을 가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기에서 제조된 브롬화합물을 THF 20 mL에 녹인 용액을 서서히 가한 후 2시간 교반하였다. 반응용매를 감압 농축하여 제거한 후, 에틸아세테이트 300 mL로 녹인 후 불용물을 여과하여 제거하였다. 생성물의 유기용액을 정제수 200 mL로 2회 세척 후 MgSO4로 건조하여 용매를 감압 농축 제거하여 목적물을 2.1 g(수율 28.8%)을 수득하였다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 비교적 온화한 반응 조건하에서 짧은 반응시간내에 상기 화학식 1로 표시되는 t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 높은 제조 수율로 합성하는 가능하다.
따라서, 본 발명은 아토르바스타틴(Atorvastatin) 합성에 이용되는 광학활성 중간체의 상업적 대량 생산에 유효하다.

Claims (6)

  1. ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 요오드 촉매와, 아세트산, 에탄올 및 브롬화수소가 존재하는 조건에서 탈고리화 반응한 후에, 니트로메탄(CH3NO2)과 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 제조하는 과정, 및
    ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 에틸 (R)-5-니트로-3-하이드록시펜타노에이트를 t-부틸 브로모아세테이트(BrCH2COOt-Bu)와 아연 또는 마그네슘을 사용한 그리냐드 반응(Grignard reaction)시켜 하기 화학식 1로 표시되는 t-부틸 (R)-7-니트로-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 제조하는 과정
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112007046398562-pat00014
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 요오드 촉매는 요오드화 알칼리금속염, 탄소수 1 내지 6의 알킬 요오다이드, 및 탄소수 1 내지 6의 알킬실릴 요오다이드 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 요오드 촉매는 요오드화 나트륨, 요오도화 칼륨, 메틸 요오다이드, 및 트리메틸실릴 요오다이드 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 니트로메탄(CH3NO2)과 반응은 -20 ℃ 내지 40 ℃ 온도와 염기가 존재하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨, t-부톡시칼륨, 탄산나트륨, 리튬아이소프로필아마이드 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 그리냐드 반응(Grignard reaction)은 메틸요오드와 같은 촉매 개시제와, 메틸렌클로리드, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산의 용매를 사용하여 -5 ℃ 내지 50 ℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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