CN110981779A - R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 - Google Patents

R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及R‑2‑(2，5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，1）以吡咯烷酮为原料，在极性或非极性溶剂中，碱存在下与碳酸二叔丁酯反应得吡咯烷酮甲酸叔丁酯；2）在有机溶剂中，吡咯烷酮甲酸叔丁酯与2,5‑二氟溴苯的格氏试剂反应得2‑(2，5‑二氟苯基)‑2‑羟基吡咯‑1‑甲酸叔丁酯；3）2‑(2，5‑二氟苯基)‑2‑羟基吡咯‑1‑甲酸叔丁酯在有机溶剂中，酸催化脱水、脱保护得到5‑（2,5‑二氟苯基）‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯；4）5‑（2,5‑二氟苯基）‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯在有机溶剂中用手性酸和氨硼烷还原，高对映选择性得到R‑2‑（2,5‑二氟苯基）吡咯烷。本发明合成方法简单，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

Description

R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。
背景技术
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是合成拉罗替尼(larotrectinib)的重要原料。拉罗替尼目前已用于临床中多种癌症的治疗，表现出广的抗癌活性，因此，研究R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的有效合成方法具有重要意义。
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法，文献报道(WO2010033941A1)以吡咯为原料，在手性鹰爪碱存在下用叔丁基锂催化与1,4-二氟-2-溴苯反应对映选择性得到R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，方法路线如下：
Figure BDA0002285912940000011
该路线需在超低温下反应(-78℃)，反应条件苛刻。
文献(WO2017201241A1)报道以2,5-二氟苯甲醛为原料，与R-叔丁基亚磺酰胺反应得到亚胺，经加成、烷基化、还原得到R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，方法路线如下：
Figure BDA0002285912940000021
该方法为非对映选择性方法，采用的手性诱导试剂价格贵，未见另一种异构体的回收利用方法，该路线长，需要化学计量的手性原料，成本高。
文献(WO2016077841A1)报道了用不对称加氢的方法，其路线如下:
Figure BDA0002285912940000022
该路线对映选择性不是很理想，只有75-85％的对映选择性，需用D-苹果酸成盐纯化得到99％以上的光学含量，而且手性铱催化剂的转化数不是很高，催化成本高，所以，人们一直在寻找简单、安全、高效、低成本的生产方法，从而降低药物制造费用，造福人类。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、高效、成本低的R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案：
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，是以吡咯烷酮(Ⅰ)为原料，在合适溶剂(极性或非极性溶剂)中，在碱存在下与碳酸二叔丁酯反应得吡咯烷酮甲酸叔丁酯(Ⅱ)，在合适溶剂(有机溶剂)中，吡咯烷酮甲酸叔丁酯(Ⅱ)与2,5-二氟溴苯的格氏试剂反应得2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(III)，2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(III)在合适的溶剂(有机溶剂)中，酸催化剂存在下脱水、脱保护得到5-(2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(IV)，5-(2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(IV)在合适溶剂(有机溶剂)中用手性酸和氨硼烷还原，高对映选择性得到R-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(V)，本发明的方法可用下述反应式表示：
Figure BDA0002285912940000031
所述手性酸D-扁桃酸、D-酒石酸、D-苹果酸、R-手性膦酸。R-手性膦酸的结构为：
Figure BDA0002285912940000032
R＝SiPh3(Vla)，
Si(4-i-PrPh)3(Vlb)，
Si(3-F-Ph)3(Vlc)，
2，4，6-tricyclohexyIPh(Vld)，
2，4，6-tri-isopropylPh(Vle)，
R-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，具体步骤如下：
1)在合适溶剂(极性溶剂或非极性溶剂)中，吡咯烷酮在碱催化下与碳酸二叔丁酯反应，反应毕，将反应液倒入水中，分别用稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干，残留物直接用于下步反应，反应式为：
Figure BDA0002285912940000041
2)将步骤1)得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯溶于合适溶剂(有机溶剂)中，在合适的温度下加入到制备好的2,5-二氟溴苯的格氏溶液中，反应一定的时间，加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，静置分层，水层用萃取溶剂萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干，直接用于下一步，反应式为：
Figure BDA0002285912940000042
3)将步骤2)得到的2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ)在合适的有机溶剂中，加入酸催化剂反应一定时间，浓缩至干，残留物用萃取溶剂萃取除杂，水层用碱调节溶液的pH至碱性(pH≥8)，析出液体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(IV)，加入萃取溶剂萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干直接用于下一步。反应温度为0-50℃，反应时间为3-10小时,反应式为：
Figure BDA0002285912940000043
4)将步骤3)得到的5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(IV)在合适的有机溶剂中，合适的温度下，加入手性酸的硼烷氨溶液，搅拌反应合适的时间，浓缩至干，残留物用碱调节pH至碱性(pH≥8)，用萃取溶剂萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，反应温度为20-80℃，反应时间为8-48小时,反应式为：
Figure BDA0002285912940000051
按上述方案，步骤1)所用溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，极性溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、二氧六环、非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，优选溶剂为THF、DMF，溶剂与吡咯酮烷(Ⅰ)的体积重量比为5-10ml：1g。
按上述方案，步骤1)的优选反应温度为-20-40℃，优选反应时间是3-10小时。
按上述方案，步骤1)中吡咯烷酮(Ⅰ)与碳酸叔丁酯(Ⅱ)的摩尔比为1：1-3，优选为1：1-1.5，碱与吡咯烷酮(Ⅰ)的摩尔比为0.05-1：1，优选为0.1-0.3：1。
步骤1)的反应最佳温度为-20-25℃，最佳反应时间是3-5小时。
按上述方案，步骤1)反应完毕后，蒸干溶剂得到残留物，残留物中加入合适溶剂，用盐酸洗涤除去碱,溶剂是乙酸乙酯、MTBE、乙酸异丙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷等，底物与萃取溶剂的重量体积比为1g：1-10ml。
按上述方案，步骤2)所用溶剂为THF、乙醚、MTBE、乙二醇二甲醚、二异丙醚等，最佳溶剂为THF、乙二醇二甲醚；
按上述方案，步骤2)所用的格氏试剂与2，5-二氟溴苯的摩尔比为1-1.1：1，2，5-二氟溴苯与吡咯烷酮甲酸叔丁酯的摩尔比为1-1.1：1，2，5-二氟溴苯与溶剂的重量体积比为1g：3-7ml，格氏交换温度为-30-30℃，交换时间为3-12小时，格氏反应温度为-30-40℃，格氏反应时间为3-10小时。
按上述方案，步骤3)中所用溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、水、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯或它们两种溶剂的混合物；最佳溶剂为甲苯、甲醇。2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯与溶剂的重量体积比是1g：6-12ml，优选为1g：7-10ml。
按上述方案，步骤3)中所用的酸催化剂为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸酸和三氟甲磺酸等，最佳酸为盐酸和三氟乙酸；酸催化剂与2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯的摩尔比0.1-3：1。
按上述方案，步骤3)反应温度为0-50℃，优选为0-20℃，最佳反应时间为8-10小时。
按上述方案，步骤3)反应完成后，浓缩溶剂，残留物加入合适溶剂，加入碱中和至碱性，静止分层，水层用溶剂萃取，合并有机层，干燥，浓缩至干，直接用于下一步。所用溶剂为MTBE、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等，溶剂与产物的体积重量比为3-5ml：1g，中和碱为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁等，碱与产物的摩尔比为1-1.2：1。
步骤4)所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚，二异丙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等。优选苯、甲苯；最佳溶剂为甲苯。溶剂与底物的体积重量比为3-5ml：1g。
步骤4)所用还原剂为氨硼烷络合物，氨硼烷络合物与底物的摩尔比为1-1.2:1；所用还原体系中必须加入少量的水，水与底物的摩尔比为1-1.2:1；还原反应温度为-10-50℃，最佳温度为0-40℃；反应时间为1-18小时，优选5-12小时。
步骤4)所用手性酸为D-扁桃酸、D-酒石酸、D-苹果酸、R-手性膦酸，优选手性樟脑磺酸扁桃酸，手性扁桃酸与底物的摩尔比为0.05-0.5:1，优选0.05-0.3：1。
步骤2)、步骤3)、步骤4)所用的萃取溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚，二异丙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿，优选甲基叔丁基醚或甲苯。
按上述方案，步骤4)反应完成后，浓缩至干，残留物中加入合适的有机溶剂，加入浓盐酸至强酸性，静置分层，水层用少量溶剂萃取，合并有机层，水层用碱调节pH至碱性，加入合适的溶剂萃取，合并有机溶剂，干燥，浓缩至干得产品。
本发明基于FLP(frustrated Lewis pair)的催化原理，利用手性酸的手性诱导作用进行不对称硼烷还原反应，高对映选择性地得到R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
本发明的有益效果：
采用本发明的方法从化合物吡咯烷酮(Ⅰ)为原料，经过保护、格氏反应、脱保护、不对称还原合成R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，原料易得、方法简单、合成步骤少，总收率高(工艺总收率在60％以上)，不对称反应的对映选择性高，工艺成本低，是一种从吡咯烷酮(Ⅰ)合成R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的有效简易方法，具有工业实用价值。
附图说明
图1为本发明制得的目标产物R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷核磁谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，通过下述步骤实现：
1)吡咯烷酮甲酸叔丁酯(Ⅳ)的制备
向25ml单口瓶中加入吡咯烷酮(Ⅰ)(1.70g，FW＝85，0.02mol)和DMAP(2.44g，FW＝122，0.02mol)，15mL二氯甲烷，0℃下反应，缓慢滴加碳酸叔丁酯(5.72g，FW＝218，0.026mol)，加毕，室温反应2小时，TLC跟踪反应毕，将反应液倒入50mL水中，静置分层，有机层用稀盐酸(5mol/L)洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，残留物用于下步反应。
2)2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ)的制备
将2,5-二氟溴苯(3.63g，FW＝193)加入到干燥的三口烧瓶中，在氮气保护下加入15mL四氢呋喃溶解，将液体冷却到-20℃，缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M，10.0mL)，加毕，继续反应2小时，将步骤1)中得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯(3.44g)溶于10mL四氢呋喃中，缓慢加入制备的4-氯苯基溴化镁格氏液中，加完后保温反应5小时，TLC跟踪原料反应完，在冰浴冷却下，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，搅拌半小时，静置分层，水层用10mL*2的MTBE萃取，合并有机层，有机层用保护食盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩直接用于下步反应。
3)5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(IV)的制备
将步骤2)得到的残留物中加入二氧六环(10mL)溶解，缓慢滴加含浓盐酸(5mL，12mol/L)的二氧六环溶液(8mL)，加毕，室温反应6小时，TLC跟踪反应至完全，减压浓缩至干，残留物中加入MTBE(20mL)，在冰冷却下缓慢加入30％的氢氧化钠溶液调节溶液pH到8以上，静置分层，水层用MTBE(10×2)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得浅黄色液体2.97g(三步总收率82％)。
4)R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备
向反应瓶中加入D-酒石酸(18mg，FW＝150，0.12mmol)、硼烷氨络合物(396mg,12mmol)和甲苯(15mL)，搅拌15分钟，将残留的黄色液体亚胺(2.16g,12mmol)加入其中，再加入水(324uL，18mmol)，加毕30℃反应24小时，TLC跟踪反应完全，将反应液减压浓缩至干，残留物中加入15mL MTBE和10％的氢氧化钠溶液，搅拌，静置分层，有机层用保护食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物采用泡-泡蒸馏得粘稠液体1.98g(90％)。产物的ee％为76％。其核磁谱图见图1。
产品衍生后HPLC分析，HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL AD-H 250×4.6mm
流动相：正己烷/异丙醇＝99：1(体积比)
流速：1.0mL/min
柱温：25℃检测波长220nm
保留时间：S-构型23.5min，R-构型29.5min
ee％＝90.3％
实施例2：
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，通过下述步骤实现：
1)吡咯烷酮甲酸叔丁酯(Ⅳ)的制备
向25ml单口瓶中加入吡咯烷酮(Ⅰ)(1.70g，FW＝85，0.02mol)和DMAP(0.732g，FW＝122，0.006mol)，15mL氯仿，0℃下反应，缓慢滴加碳酸叔丁酯(5.72g，FW＝218，0.026mol)，加毕室温反应2小时，TLC跟踪反应反应毕，将反应液倒入50mL水中，静置分层，水层用稀盐酸洗涤，合并水层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，残留物用于下步反应。
2)2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ)的制备
将2,5-二氟溴苯(3.63g，FW＝193)加入到干燥的三口烧瓶中，在氮气保护下加入15mLTHF溶解，将液体冷却到-20℃，缓慢加入甲基氯化镁的THF溶液(2M，10.0mL)，加毕，继续反应2小时，将步骤1)中得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯(3.14g)溶于10mLTHF中，缓慢加入制备的格氏液中，加完后保温反应5小时，TLC跟踪原料反应完，在冰浴冷却下，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，搅拌半小时，静置分层，水层用(10×2mL)的MTBE萃取，合并有机层，有机层用保护食盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩直接用于下步反应。
3)5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(ⅳ)的制备
将步骤2)得到的残留物中加入甲苯(10mL)溶解，缓慢滴加浓盐酸(5mL)溶液(8mL)，加毕，室温反应6小时，TLC跟踪反应至完全，减压浓缩至干，残留物中加入MTBE(20mL)，在冰冷却下缓慢加入30％的氢氧化钠溶液调节溶液pH到8以上，静置分层，水层用MTBE(10×2)mL萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得浅黄色液体2.93g(三步总收率81％)。
4)R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备
向反应瓶中加入D-扁桃酸(19.92mg,FW＝166，0.12mmol)、硼烷氨络合物(396mg,12mmol)和甲苯(15mL)，搅拌15分钟，将残留的黄色液体亚胺(2.16g,12mmol)加入其中，再加入水(324uL，18mmol)，加毕30℃反应24小时，TLC跟踪反应完全，将反应液减压浓缩至干，残留物中加入MTBE(15mL)和10％的氢氧化钠溶液(20Ml)，搅拌，静置分层，有机层用保护食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物采用泡-泡蒸馏得粘稠液体2.07g(94％)。产物的ee％为95％。其核磁谱图见图1。
实施例3：
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，通过下述步骤实现：
1)吡咯烷酮甲酸叔丁酯(Ⅳ)的制备向25ml单口瓶中加入吡咯烷酮(Ⅰ)(1.70g，FW＝85，0.02mol)和DMAP(1.22g，FW＝122，0.01mol)，15mL甲苯，0℃下反应，缓慢滴加碳酸叔丁酯(5.72g，FW＝218，0.026mol)，加毕室温反应2小时，TLC跟踪反应反应毕，将反应液倒入50毫升水中，静置分层，有机层用稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，残留物用于下步反应。
2)2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ)的制备
将2,5-二氟溴苯(3.92g，FW＝192)加入到干燥的三口烧瓶中，在氮气保护下加入15mL二异丙醚溶解，将液体冷却到-20℃，缓慢加入异丙基氯化镁的THF溶液(2M，10.7mL)，加毕，继续反应2小时，将步骤1)中得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯(3.59g，FW＝185)溶于10mL二异丙醚中，缓慢加入制备的格氏液中，加完后保温反应5小时，TLC跟踪原料反应完，在冰浴冷却下，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，搅拌半小时，静置分层，水层用(10×2)mL的二异丙醚萃取，合并有机层，有机层用保护食盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩直接用于下步反应。
3)5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(ⅳ)的制备
将步骤2)得到的残留物中加入甲醇(10mL)溶解，缓慢滴加浓盐酸(5mL)的甲醇溶液(8mL)，加毕，室温反应6小时，TLC跟踪反应至完全，减压浓缩至干，残留物中加入MTBE(20mL)，在冰冷却下缓慢加入30％的氢氧化钠溶液条件调节溶液pH到8以上，静置分层，水层用MTBE(10×2)mL萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得浅黄色液体3.15g(三步总收率87％)。
4)R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备
向反应瓶中加入手性酸VIa(81mg,FW＝864，0.12mmol)、硼烷氨络合物(396mg,12mmol)和甲苯(15mL)，搅拌15分钟，将残留的黄色液体亚胺(2.16g,12mmol)加入其中，再加入水(324uL，18mmol)，加毕30℃反应24小时，TLC跟踪反应完全，将反应液减压浓缩至干，残留物中加入MTBE和10％的氢氧化钠溶液，搅拌，静置分层，有机层用保护食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物采用泡-泡蒸馏得粘稠液体1.94g(88％)。产物的ee％为83％。其核磁谱图见图1。
实施例4：
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，通过下述步骤实现：
1)吡咯烷酮甲酸叔丁酯(Ⅳ)的制备
向25ml单口瓶中加入吡咯烷酮(Ⅰ)(1.70g，FW＝85，0.02mol)和DMAP(2.44g，FW＝122，0.02mol)，15mL乙腈，-20℃下反应，缓慢滴加碳酸叔丁酯(5.72g，FW＝218，0.026mol)，加毕室温反应2小时，TLC跟踪反应反应毕，浓缩至干，残留物中加入50mL水和MTBE(50mL)中，静置层，有机层用稀盐酸洗涤，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，残留物用于下步反应。
2)2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ)的制备
将2,5-二氟溴苯(3.23g，FW＝192)加入到干燥的三口烧瓶中，在氮气保护下加入10mL乙二醇二甲醚溶解，将液体冷却到0℃，缓慢加入乙基氯化镁的THF溶液(2M，8.8mL)，加毕，继续反应2小时，将步骤1)中得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯(2.96g，FW＝185)溶于10mL乙二醇二甲醚中，缓慢加入制备的格氏液中，加完后保温反应5小时，TLC跟踪原料反应完，在冰浴冷却下，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，搅拌半小时，静置分层，水层用(10×2)mL的乙二醇二甲醚萃取，合并有机层，有机层用保护食盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩直接用于下步反应。
3)5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(ⅳ)的制备
将步骤2)得到的残留物中加入二氯甲烷(10mL)溶解，缓慢滴加浓盐酸(5mL)的二氯甲烷溶液(8mL)，加毕，室温反应6小时，TLC跟踪反应至完全，减压浓缩至干，残留物中加入MTBE(20mL)，在冰冷却下缓慢加入30％的氢氧化钠溶液调节溶液pH到8以上，静置分层，水层用MTBE(10×2)mL萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得浅黄色液体2.53g(三步总收率70％)。
4)R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备
向反应瓶中加入手性酸VIe(78mg,FW＝972,0.04mmol)、氨硼烷络合物(396mg,12mmol)和甲苯(15mL)，搅拌15分钟，将残留的黄色液体亚胺(2.16g,4mmol)加入其中，再加入水(324uL，18mmol)，加毕30℃反应24小时，TLC跟踪反应完全，将反应液减压浓缩至干，残留物中加入MTBE和10％的氢氧化钠溶液，搅拌，静置分层，有机层用保护食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物采用泡-泡蒸馏得粘稠液体1.86g(89％)。产物的ee％为85％。其核磁谱图见图1。
实施例5：
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，通过下述步骤实现：
1)吡咯烷酮甲酸叔丁酯(Ⅳ)的制备
向25ml单口瓶中加入吡咯烷酮(Ⅰ)(1.70g,FW＝85，0.02mol)和叔丁基锂(2.44,FW＝122，0.02mol)，15mL干燥THF，-20℃下反应，缓慢滴加碳酸叔丁酯(5.72g,FW＝218，0.026mol)，加毕室温反应2小时，TLC跟踪反应反应毕，将反应液中加入饱和氯化铵溶液，静置分层，水层用MTBE(10×2)mL萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，残留物用于下步反应。
2)2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ)的制备
将2,5-二氟溴苯(FW＝192)3.03g加入到干燥的三口烧瓶中，在氮气保护下加入10mLTHF溶解，将液体冷却到-40℃，缓慢加入异丙基氯化镁的THF溶液(2M，8.3mL)，加毕，继续反应2小时，将步骤1)中得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯(2.78g,FW＝185,0.01mol)溶于10mLTHF中，缓慢加入制备的格氏液中，加完后保温反应5小时，TLC跟踪原料反应完，在冰浴冷却下，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，搅拌半小时，静置分层，水层用(10×2)mL的MTBE萃取，合并有机层，有机层用保护食盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩直接用于下步反应。
3)5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(IV)的制备
将步骤2)得到的残留物中加入MTBE(10mL)溶解，缓慢滴加三氟乙酸(5mL)的MTBE溶液(8mL)，加毕，室温反应6小时，TLC跟踪反应至完全，在冰冷却下缓慢加入30％的氢氧化钠溶液调节溶液pH到8以上，静置分层，水层用MTBE(10×2)mL萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得浅黄色液体2.64g(三步总收率73％)。
4)R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备
向反应瓶中加入手性酸VIc(90mg,FW＝752,0.12mmol)、氨硼烷络合物(396mg,12mmol)和甲苯(15mL)，搅拌15分钟，将残留的黄色液体亚胺(2.16g,12mmol)加入其中，再加入水(324uL，18mmol)，加毕30℃反应24小时，TLC跟踪反应完全，将反应液减压浓缩至干，残留物中加入MTBE和10％的氢氧化钠溶液，搅拌，静置分层，有机层用保护食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物采用泡-泡蒸馏得粘稠液体2.02g(92％)。产物的ee％为89％。其核磁谱图见图1。
实施例6：
R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，通过下述步骤实现：
1)吡咯烷酮甲酸叔丁酯(Ⅳ)的制备
向25ml单口瓶中加入吡咯烷酮(Ⅰ)(4.23g，FW＝85，0.05mol)和三乙胺(0.503g，FW＝101,0.005mol)，40mL甲苯，0℃下反应，缓慢滴加碳酸叔丁酯(14.2g，FW＝218，0.065mol)，加毕室温反应2小时，TLC跟踪反应反应毕，将反应液倒入100毫升水中，静置分层，有机层用稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，残留物用于下步反应。
2)2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ)的制备
将2,5-二氟溴苯(9.0g，FW＝192，)加入到干燥的三口烧瓶中，在氮气保护下加入100mLTHF溶解，将液体冷却到-20℃，缓慢加入异丙基氯化镁的THF溶液(2M，24.5mL)，加毕，继续反应2小时，将步骤1)中得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯(8.29g，FW＝185)溶于25mLTHF中，缓慢加入制备的格氏液中，加完后保温反应5小时，TLC跟踪原料反应完，在冰浴冷却下，加入饱和氯化铵溶液(100mL)，搅拌半小时，静置分层，水层用(25×2)mL的MTBE萃取，合并有机层，有机层用保护食盐水(25mL)洗涤，干燥，浓缩直接用于下步反应。
3)5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(IV)的制备
将步骤2)得到的残留物中加入甲苯(25mL)溶解，缓慢滴加浓盐酸(20mL)的甲苯溶液(20mL)，加毕，室温反应6小时，TLC跟踪反应至完全，减压浓缩至干，残留物中加入MTBE(50mL)，在冰冷却下缓慢加入30％的氢氧化钠溶液调节溶液pH到8以上，静置分层，水层用MTBE(25×2)mL萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得浅黄色液体6.94g(三步总收率77％)。
4)R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备
向反应瓶中加入D-扁桃酸(59.6mg,，FW＝166，0.36mmol)、氨硼烷络合物(1.19g,36mmol)和甲苯(50mL)，搅拌15分钟，将残留的黄色液体亚胺(6.5g,36mmol)加入其中，再加入水(0.98mL，5.42mmol)，加毕30℃反应24小时，TLC跟踪反应完全，将反应液减压浓缩至干，残留物中加入MTBE和10％的氢氧化钠溶液，搅拌，静置分层，有机层用保护食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物采用泡-泡蒸馏得粘稠液体6.24g(95％)。产物的ee％为95.6％。其核磁谱图见图1。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引为参考，就如同每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (9)

1.R-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，1）以吡咯烷酮为原料，在极性或非极性溶剂中，碱存在下与碳酸二叔丁酯反应得吡咯烷酮甲酸叔丁酯；2）在有机溶剂中，吡咯烷酮甲酸叔丁酯与2,5-二氟溴苯的格氏试剂反应得2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯；3）2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯在有机溶剂中，酸催化脱水、脱保护得到5-（2,5-二氟苯基）-3,4-二氢-2H-吡咯；4）5-（2,5-二氟苯基）-3,4-二氢-2H-吡咯在有机溶剂中用手性酸和氨硼烷还原，高对映选择性得到R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷。
2.根据权利要求1所述的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的合成方法，其特征在于：
步骤1）是在极性溶剂或非极性溶剂中，吡咯烷酮在碱催化下与碳酸二叔丁酯在-20-40℃反应1-10小时，反应完毕，将反应液倒入水中，分别用稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干，得到吡咯烷酮甲酸叔丁酯；
步骤2）是将步骤1）得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯，用有机溶剂溶解，在-30-50℃温度下加入到制备好的2,5-二氟-1-溴苯的格氏溶液中，反应3-12小时，加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，静置分层，水层用萃取溶剂萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得到2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯；
步骤3）是将步骤2）得到的2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯（Ⅲ）在有机溶剂中，加入酸催化在0-100℃反应1-10小时，浓缩至干，残留物加入萃取溶剂萃取，水层用碱调节溶液的pH至强碱性，析出液体5-（2,5-二氟苯基）-3,4-二氢-2H-吡咯（IV），加入萃取溶剂萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干直接用于下一步；
步骤4）是将步骤3）得到的5-（2,5-二氟苯基）-3,4-二氢-2H-吡咯（IV）在有机溶剂中，20-80℃的温度下加入手性酸的硼烷氨络合物，搅拌反应8-48小时，浓缩至干，残留物用碱调节pH至碱性，用萃取溶剂萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷；
手性酸是D-扁桃酸、D-酒石酸、D-苹果酸或R-手性膦酸；R-手性膦酸的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
3.根据权利要求2所述的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤1）中吡咯烷酮与碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-3，优选为1：1-1.5，吡咯烷酮与碱的摩尔比为1：0.05-1，优选为1：0.1-0.3；步骤2）中，2,5-二氟溴苯与吡咯烷酮甲酸叔丁酯的摩尔比1-1.5：1。
4.根据权利要求2所述的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤1）中极性溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮或二氧六环，非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂与吡咯烷酮的体积重量比为5-10ml：1g；步骤2）所用有机溶剂为THF、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚或MTBE，优选THF；步骤3）中所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、THF、DMF、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿；优选甲苯或甲醇；步骤4）所用有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚，二异丙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿，优选苯或甲苯，有机溶剂与底物的体积重量比为3-8ml:1g。
5.根据权利要求2所述的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤1）所用碱为TEA、 二异丙基乙基胺、 DMAP、DBU、DABCO、碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸氢钠 、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钾、 乙醇钠、叔丁醇钠、丁基锂或叔丁醇钾，优选三乙胺或DMAP。
6.根据权利要求2所述的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤2）所用的格氏试剂为甲基氯化镁、乙基氯化镁或异丙基氯化镁，格氏试剂与吡咯烷酮甲酸叔丁酯的摩尔比1-1.5：1。
7.根据权利要求2所述的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤3）所用的脱保护试剂为浓盐酸、TFA、醋酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选浓盐酸、TFA；步骤3）中脱保护试剂与底物的摩尔比为0.1-3:1；步骤2）、步骤3）、步骤4）所用的萃取溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚，二异丙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿，优选甲基叔丁基醚或甲苯。
8.根据权利要求2所述的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤4）所用手性酸与底物的摩尔比为0.05-0.3:1； 步骤4）所用氨硼烷与底物的摩尔比为1-3:1。
9.根据权利要求2所述的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤4）的反应中需加入少量水，水的用量与底物的摩尔比为1-3：1。
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