CN113105329A - 一种(e)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法 - Google Patents

一种(e)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(E)‑甲酯3‑(3,5‑二氟‑4‑甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法，涉及有机合成领域。该方法包括如下步骤：(1)醛基保护：化合物1、氯化铵和醇反应，得到化合物2；所述醇选自一元醇或二元醇；(2)引入甲酰基：以化合物2为原料，在有机溶剂中与有机金属试剂反应，再加入N,N‑二甲基甲酰胺反应，得化合物3；(3)Wittig‑Horner反应：将碱和含膦酸酯基团的化合物加入化合物3中，反应得到化合物4；(4)脱保护反应：将含磺酸基团的化合物和水加入化合物4中，反应，即得。本发明合成方法没有使用贵金属催化剂，成本显著降低；且本发明合成方法制得的产品收率高，纯度高，环境友好，安全性高，适合于工业生产，具有良好的应用前景。

Description

一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成 方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法。
背景技术
经过长期的基础研究和临床观察发现，很多病比如乳腺癌、卵巢癌、骨质疏松、精神分裂和阿尔茨海默病都与雌激素信号通路的畸变有关。雌激素是一种内分泌系统分泌的类固醇激素，其在生殖系统、骨骼组织、心血管系统、免疫系统和神经中枢系统方面都起了很重要的作用。雌激素信号传导系统在细胞的生长，分化和凋亡过程中起到重要的调节作用。某些肿瘤比如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌的产生和发展都与雌激素都有着最直接的关系。目前，乳腺癌的化疗方法是使用抗雌激素，比如Tamoxifen。不过临床发现Tamoxifen会对子宫产生较强烈的副作用，因此科学家一直在寻找更安全有效的替代药物。近期AstraZeneca公司发现了一个活性化合物AZD9496，其对雌激素有很好的抑制作用，而且副作用很小，目前已经进入了临床二期，有较大的市场前景。AZD9496由两个关键片段组成，其中一个就是(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸(式I所示)。
Figure BDA0003033493730000011
到目前为止，文献报道的合成式I所示化合物的方法主要是Heck偶联方法。2015年Michael等人发表了以4-溴-2,6-二氟苯甲醛为原料与丙烯酸甲酯在三乙胺和三(邻甲基苯基)磷存在下通过醋酸钯做催化剂进行Heck反应得到(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸(Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,20,8128)。之后又有几篇文献对该方法进行了改进，对使用的碱进行了调整，不过总体方法还是用醋酸钯做催化剂的Heck反应(EP3395809,CN107814798)。Heck反应的方法虽然收率较高，但是有三个主要的局限：第一是催化剂醋酸钯价格非常昂贵，致使产品的成本很高；第二是使用过醋酸钯后，产品中的钯残留较高，为达到API的质量标准，需要增加除钯的工艺，进一步增加了成本；第三是另一个原料丙烯酸甲酯沸点较低，挥发性很强，气味难闻，大量使用会对环境和人体造成较大的危害。
Figure BDA0003033493730000021
综合来说，目前合成(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的方法成本较高，对环境很不友好，不适合大批量生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法。该合成方法是一种没有使用贵金属催化剂，成本较低，收率高、环境友好，适合于工业生产的合成方法。
具体地，本发明提供了一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0003033493730000022
(1)醛基保护：化合物1、氯化铵和醇反应，得到化合物2；所述醇选自一元醇或二元醇；
当醇选自一元醇时，R1、R2分别为一元醇脱去羟基后的基团；当醇选自二元醇时，R1和R2连接形成-R1-R2-，-R1-R2-为二元醇脱去两个羟基的基团；
(2)引入甲酰基：以化合物2为原料，在有机溶剂中与有机金属试剂反应，再加入N,N-二甲基甲酰胺反应，得化合物3；
(3)Wittig-Horner反应：将碱和含膦酸酯基团的化合物加入化合物3中，反应得到化合物4；
(4)脱保护反应：将含磺酸基团的化合物和水加入化合物4中，反应得到式I所示化合物。
进一步地，所述化合物1和氯化铵的摩尔比为1.0：0.05-0.10；和/或，所述化合物1和醇的质量体积比为1g：5-10mL。
进一步地，所述化合物2、有机金属试剂、N,N-二甲基甲酰胺、碱、含膦酸酯基团的化合物、含磺酸基团的化合物的摩尔比为1.0：1.0-2.0：1.0-2.0：1.0-1.5：1.0-1.3：1.0-1.1。
进一步地，
步骤(1)中，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或丙二醇；
和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(2)中，所述有机金属试剂为异丙基氯化镁氯化锂或丁基锂；
和/或，步骤(3)中，所述碱为有机碱或无机碱；
和/或，步骤(3)中，所述含膦酸酯基团的化合物为磷酰乙酸三甲酯或磷酸三乙酯；
和/或，步骤(4)中，所述含磺酸基团的化合物为对甲苯磺酸、苯磺酸或吡啶磺酸。
进一步地，步骤(3)中，所述有机碱为DBU、LDA或LiHMDS；所述无机碱为碳酸钾。
进一步地，步骤(1)中还有吸水剂。
进一步地，所述化合物1和吸水剂的摩尔比为1.0：1.3-1.4。
进一步地，所述吸水剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或分子筛。
进一步地，
步骤(1)中，所述反应温度为45～85℃；
和/或，步骤(2)中，所述与有机金属试剂反应的温度为-80～-5℃；与N,N-二甲基甲酰胺反应的温度为-80～-5℃；
和/或，步骤(3)中，所述反应温度为15～25℃；
和/或，步骤(4)中，所述反应温度为15～25℃。
进一步地，
步骤(1)中，所述化合物2经过提纯而得；所述提纯的方法包括：将反应液减压浓缩或萃取，洗涤，再减压浓缩，蒸馏；
和/或，步骤(2)中，所述化合物3经过提纯而得；所述提纯的方法包括：将反应液调节pH至5～6，滴加水后静置，分液，萃取水相，取有机相，洗涤；
和/或，步骤(3)中，所述化合物4经过提纯而得；所述提纯的方法包括：将反应液调节pH至4，分液，洗涤有机相；
和/或，步骤(4)中，所述式I所示化合物经过提纯而得；所述提纯的方法包括：将反应液静置、分液，萃取水相，取有机相、洗涤、减压浓缩、打浆、过滤、干燥。
本发明的有益效果为：
1.本发明方法所使用的原料价格低廉，易得，没有使用任何贵金属催化剂，总成本大幅低于文献方法。
2.本发明方法合成(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸时收率和纯度高，收率达80％以上，纯度达99％以上，而且环境友好，适合于大规模工业生产。
总之，本发明(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法没有使用贵金属催化剂，不需要额外工艺除贵金属的残留，总成本大大低于文献方法；且本发明合成方法制得的产品收率高、纯度高，环境友好，安全性高，适合于工业生产，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本合成方法的反应路线如下所示：
Figure BDA0003033493730000041
醇选自甲醇时，两个R分别为-Me；醇选自乙醇时，两个R分别为-Et；醇选自乙二醇时，两个R连接形成-CH2CH2-。
实施例1、本发明(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法(1)化合物2a-c的制备
化合物2a的制备：
Figure BDA0003033493730000051
向化合物1(180g,0.814mol)的甲醇(900mL)悬浊液中加入原甲酸三甲酯(112.4g,1.059mol)和氯化铵(2.2g,0.041mol)。于45～55℃反应20小时。减压浓缩，加入MTBE(600mL)，饱和碳酸氢钠洗(150mL)，饱和氯化钠洗(150mL)，减压浓缩得粗品。粗品蒸馏纯化得淡黄色液体201g，收率为92.4％。
化合物2b的制备：
Figure BDA0003033493730000052
向化合物1(100g,0.452mol)的乙醇(500mL)悬浊液中加入原甲酸三乙酯(95g,0.641mol)和氯化铵(1.3g,0.024mol)。于45～55℃反应20小时。减压浓缩，加入MTBE(340mL)，饱和碳酸氢钠洗(90mL)，饱和氯化钠洗(90mL)，减压浓缩得粗品。粗品蒸馏纯化得淡黄色液体120g，收率为90.3％。
化合物2c的制备：
Figure BDA0003033493730000053
向化合物1(100g,0.452mol)的乙二醇(500mL)悬浊液中加入4A分子筛(100g)和氯化铵(2.6g,0.048mol)。于75～85℃反应20小时。降至室温，过滤，滤液加入水(1000mL)，加入MTBE萃取(340mLx2)，饱和碳酸氢钠洗(180mL)，饱和氯化钠洗(180mL)。有机相减压浓缩得粗品。粗品蒸馏纯化得淡黄色液体103.9g，收率为86.7％。
(2)从化合物2a到(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的制备
Figure BDA0003033493730000061
化合物3a的制备(格氏试剂法)：
氮气保护下，-15～-5℃下向化合物2a(100g,0.374mol)的THF(500mL)溶液中滴加1.3M异丙基氯化镁氯化锂(576mL,0.749mol)，滴毕，于-15～-5℃搅拌1小时。再于-15～-5℃滴加DMF(54.7g,0.749mol)，滴毕，-15～-5℃反应1小时。-10～0℃，滴加冰乙酸(90g,1.5mol)至pH＝6。10℃下，滴加水(500mL)，滴毕，搅拌20分钟，静置，分液。水相用MTBE萃取(200mL)。合并有机相，饱和氯化钠洗(200mL*2)。有机相(化合物3a)合并后直接投入下一步。
化合物4a的制备：
向有机相(化合物3a)中加入磷酰乙酸三甲酯(88.6g,0.486mol)。冰浴下，于5～25℃滴加DBU(85.4g,0.561mol)，放热，滴毕，15～25℃反应过夜。0～10℃，用4N HCl调pH至4(4N HCl约100mL)。分液，有机相用饱和氯化钠洗(200mL)后(化合物4a)直接投入下一步。
(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的制备：
于15℃向有机相(化合物4a)中加入对甲苯磺酸一水合物(78.2g,0.411mol)，加水(214mL)，于15～25℃反应过夜。静置，分液。水相MTBE萃取(200mL*2)。合并有机相，饱和碳酸氢钠洗(400mL)，饱和氯化钠洗(400mL)，减压浓缩得粗品。粗品用MTBE：PE＝1:3(v:v，428mL)打浆2小时，过滤。滤饼用MTBE：PE＝1:3(v:v，107mL)洗，干燥得白色固体((E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸)74.2g，三步收率为87.7％，纯度为99.2％。
(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸表征数据：1H NMR(CDCl3):10.33(s,1H),7.57(d,1H,J＝16.0Hz),7.12(d,2H,J＝12.0Hz),6.52(s,1H,J＝16.0Hz),3.84(s,3H).
(3)从化合物2b到(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的制备
Figure BDA0003033493730000071
化合物3b的制备(格氏试剂法)：
氮气保护下，-15～-5℃下向化合物2b(66g,0.224mol)的THF(300mL)溶液中滴加1.3M异丙基氯化镁氯化锂(346mL,0.449mol)，滴毕，于-15～-5℃搅拌1小时。再于-15～-5℃滴加DMF(32.7g,0.447mol)，滴毕，-15～-5℃反应1小时。-10～0℃，滴加冰乙酸(54g，0.900mol)至pH＝6。10℃下，滴加水(300mL)。滴毕，搅拌20分钟，静置，分液。水相用MTBE萃取(120mL)。合并有机相，饱和氯化钠洗(120mL*2)。有机相(化合物3b)合并后直接投入下一步。
化合物4b的制备：
向有机相(化合物3b)中加入磷酰乙酸三甲酯(53.4g,0.293mol)。冰浴下，于5～25℃滴加DBU(51.2g,0.336mol)，放热，滴毕，15～25℃反应过夜。0～10℃，用4N HCl调pH至4。分液，有机相用饱和氯化钠洗(120mL)后(化合物4b)直接投入下一步。
(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的制备：
于15℃向有机相(化合物4b)中加入对甲苯磺酸一水合物(46.9g,0.246mol)，加水(130mL)，于15～25℃反应过夜。静置，分液。水相MTBE萃取(120mL*2)。合并有机相，饱和碳酸氢钠洗(240mL)，饱和氯化钠洗(240mL)，减压浓缩得粗品。粗品用MTBE：PE＝1:3(v:v，260mL)打浆2小时，过滤。滤饼用MTBE：PE＝1:3(v:v，70mL)洗，干燥得白色固体((E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸)42.8g，三步收率为84.8％。
(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸表征数据：同(2)。
(4)从化合物2c到(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的制备
Figure BDA0003033493730000081
化合物3c的制备(格氏试剂法)：
氮气保护下，-15～-5℃下向化合物2c(99g,0.374mol)的THF(500mL)溶液中滴加1.3M异丙基氯化镁氯化锂(576mL,0.749mol)，滴毕，于-15～-5℃搅拌1小时。再于-15～-5℃滴加DMF(54.7g,0.748mol)，滴毕，-15～-5℃反应1小时。-10～0℃，滴加冰乙酸(90g,1.5mol)至pH＝6。10℃下，滴加水(500mL)。滴毕，搅拌20分钟，静置，分液。水相用MTBE萃取(200mL)。合并有机相，饱和氯化钠洗(200mL*2)。有机相(化合物3c)合并后直接投入下一步。
化合物4c的制备：
向有机相(化合物3c)中加入磷酰乙酸三甲酯(88.6g,0.486mol)。冰浴下，于5～25℃滴加DBU(85.4g,0.561mol)，放热，滴毕，15～25℃反应过夜。0～10℃，用4N HCl调pH至4。分液，有机相用饱和氯化钠洗(200mL)后(化合物4c)直接投入下一步。
(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的制备：
于15℃向有机相(化合物4c)中加入对甲苯磺酸一水合物(78.2g,0.411mol)，加水(214mL)，于15～25℃反应过夜。静置，分液。水相MTBE萃取(200mL*2)。合并有机相，饱和碳酸氢钠洗(400mL)，饱和氯化钠洗(400mL)，减压浓缩得粗品。粗品用MTBE：PE＝1:3(v:v，428mL)打浆2小时，过滤。滤饼MTBE：PE＝1:3(v:v，107mL)洗，干燥得白色固体((E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸)70.6g，三步收率为83.6％。
(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸表征数据：同(2)。
(5)采用丁基锂法制备化合物3a-c
化合物3a的制备：
Figure BDA0003033493730000091
氮气保护下，-80～-70℃下向化合物2a(50g,0.187mol)的THF(250mL)溶液中滴加2.5M丁基锂(150mL,0.375mol)，滴毕，于-80～-70℃搅拌1小时。再于-80～-70℃滴加DMF(27.3g,0.373mol)，滴毕，-80～-70℃反应1小时。缓慢升至0℃，滴加冰乙酸至pH＝6。10℃下，滴加水(250mL)，滴毕，搅拌20分钟，静置，分液。水相用MTBE萃取(100mL)。合并有机相，饱和氯化钠洗(100mL*2)。有机相浓缩至干，粗品加石油醚(150mL)，搅拌30分钟过滤，滤饼用石油醚洗(50mL)。过滤，自然晾干得化合物3a34.7g，收率为86.1％。
化合物3b的制备：
Figure BDA0003033493730000092
氮气保护下，-80～-70℃下向化合物2b(50g,0.169mol)的THF(250mL)溶液中滴加2.5M丁基锂(136mL,0.340mol)，滴毕，于-80～-70℃搅拌1小时。再于-80～-70℃滴加DMF(24.7g,0.338mol)，滴毕，-80～-70℃反应1小时。缓慢升至0℃，滴加冰乙酸至pH＝6。10℃下，滴加水(250mL)，滴毕，搅拌20分钟，静置，分液。水相用MTBE萃取(100mL)。合并有机相，饱和氯化钠洗(100mL*2)。有机相浓缩至干，粗品加石油醚(150mL)，搅拌30分钟过滤，滤饼用石油醚洗(50mL)。过滤，自然晾干得化合物3b36.2g，收率为87.7％。
化合物3c的制备：
Figure BDA0003033493730000093
氮气保护下，-80～-70℃下向化合物2c(50g)的THF(250mL)溶液中滴加2.5M丁基锂(151mL)，滴毕，于-80～-70℃搅拌1小时。再于-80～-70℃滴加DMF(27.5g)，滴毕，-80～-70℃反应1小时。缓慢升至0℃，滴加冰乙酸至pH＝6。10℃下，滴加水(250mL)，滴毕，搅拌20分钟，静置，分液。水相用MTBE萃取(100mL)。合并有机相，饱和氯化钠洗(100mL*2)。有机相浓缩至干，粗品加石油醚(150mL)，搅拌30分钟过滤，滤饼用石油醚洗(50mL)。过滤，自然晾干得化合物3c 33.5g，收率为82.9％。
综上，本发明(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法没有使用贵金属催化剂，不需要额外工艺除贵金属的残留，总成本大大低于文献方法；且本发明合成方法制得的产品收率高、纯度高，环境友好，安全性高，适合于工业生产，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0003033493720000011
(1)醛基保护：化合物1、氯化铵和醇反应，得到化合物2；所述醇选自一元醇或二元醇；
当醇选自一元醇时，R1、R2分别为一元醇脱去羟基后的基团；当醇选自二元醇时，R1和R2连接形成-R1-R2-，-R1-R2-为二元醇脱去两个羟基的基团；
(2)引入甲酰基：以化合物2为原料，在有机溶剂中与有机金属试剂反应，再加入N,N-二甲基甲酰胺反应，得化合物3；
(3)Wittig-Horner反应：将碱和含膦酸酯基团的化合物加入化合物3中，反应得到化合物4；
(4)脱保护反应：将含磺酸基团的化合物和水加入化合物4中，反应得到式I所示化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述化合物1和氯化铵的摩尔比为1.0：0.05-0.10；和/或，所述化合物1和醇的质量体积比为1g：5-10mL。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述化合物2、有机金属试剂、N,N-二甲基甲酰胺、碱、含膦酸酯基团的化合物、含磺酸基团的化合物的摩尔比为1.0：1.0-2.0：1.0-2.0：1.0-1.5：1.0-1.3：1.0-1.1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或丙二醇；
和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(2)中，所述有机金属试剂为异丙基氯化镁氯化锂或丁基锂；
和/或，步骤(3)中，所述碱为有机碱或无机碱；
和/或，步骤(3)中，所述含膦酸酯基团的化合物为磷酰乙酸三甲酯或磷酸三乙酯；
和/或，步骤(4)中，所述含磺酸基团的化合物为对甲苯磺酸、苯磺酸或吡啶磺酸。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述有机碱为DBU、LDA或LiHMDS；所述无机碱为碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中还有吸水剂。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述化合物1和吸水剂的摩尔比为1.0：1.3-1.4。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述吸水剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或分子筛。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述反应温度为45～85℃；
和/或，步骤(2)中，所述与有机金属试剂反应的温度为-80～-5℃；与N,N-二甲基甲酰胺反应的温度为-80～-5℃；
和/或，步骤(3)中，所述反应温度为15～25℃；
和/或，步骤(4)中，所述反应温度为15～25℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述化合物2经过提纯而得；所述提纯的方法包括：将反应液减压浓缩或萃取，洗涤，再减压浓缩，蒸馏；
和/或，步骤(2)中，所述化合物3经过提纯而得；所述提纯的方法包括：将反应液调节pH至5～6，滴加水后静置，分液，萃取水相，取有机相，洗涤；
和/或，步骤(3)中，所述化合物4经过提纯而得；所述提纯的方法包括：将反应液调节pH至4，分液，洗涤有机相；
和/或，步骤(4)中，所述式I所示化合物经过提纯而得；所述提纯的方法包括：将反应液静置、分液，萃取水相，取有机相、洗涤、减压浓缩、打浆、过滤、干燥。
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Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1053561A (ja) * 1996-05-24 1998-02-24 Takasago Internatl Corp ３−オキソカルボン酸エステルの製造方法
US5990147A (en) * 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
WO2002051409A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US20100056807A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Alphora Research Inc. Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein
CN102056887A (zh) * 2008-04-09 2011-05-11 台湾神隆股份有限公司 前列腺素类似物和其中间体的制备方法
WO2011158333A1 (ja) * 2010-06-15 2011-12-22 株式会社ナリス化粧品 ゼデロン類縁体およびその合成方法
WO2016112746A1 (zh) * 2015-01-16 2016-07-21 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
WO2017080414A1 (zh) * 2015-11-09 2017-05-18 黄欢 西洛多辛中间体的制备方法
CN108707115A (zh) * 2018-07-17 2018-10-26 成都道合尔医药技术有限公司 一种丙烯酸衍生物的合成方法
CN109053525A (zh) * 2018-09-25 2018-12-21 成都福柯斯医药技术有限公司 一种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法
CN110981779A (zh) * 2019-11-23 2020-04-10 武汉理工大学 R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
WO2021016254A1 (en) * 2019-07-22 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor-modulating compounds

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1053561A (ja) * 1996-05-24 1998-02-24 Takasago Internatl Corp ３−オキソカルボン酸エステルの製造方法
US5990147A (en) * 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
WO2002051409A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
CN102056887A (zh) * 2008-04-09 2011-05-11 台湾神隆股份有限公司 前列腺素类似物和其中间体的制备方法
US20100056807A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Alphora Research Inc. Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein
WO2011158333A1 (ja) * 2010-06-15 2011-12-22 株式会社ナリス化粧品 ゼデロン類縁体およびその合成方法
WO2016112746A1 (zh) * 2015-01-16 2016-07-21 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
WO2017080414A1 (zh) * 2015-11-09 2017-05-18 黄欢 西洛多辛中间体的制备方法
CN108707115A (zh) * 2018-07-17 2018-10-26 成都道合尔医药技术有限公司 一种丙烯酸衍生物的合成方法
CN109053525A (zh) * 2018-09-25 2018-12-21 成都福柯斯医药技术有限公司 一种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法
WO2021016254A1 (en) * 2019-07-22 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor-modulating compounds
CN110981779A (zh) * 2019-11-23 2020-04-10 武汉理工大学 R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法

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