CN111454315B - 一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种雄甾‑16‑烯‑3β‑醇的合成方法，雄甾‑17‑碘‑16‑烯‑3β‑醇在有机溶剂中，氩气保护下，经碱金属醇盐作用脱碘制得雄甾‑16‑烯‑3β‑醇，本发明操作简便，避免金属钠和烷基锂试剂的使用，条件相对温和。

Description

一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法

技术领域

本发明涉及合成猪外激素中间体的合成方法，具体涉及雄甾-16烯-3β-醇的合成方法。

背景技术

我们知道化合物5α-雄甾-16-烯-3-酮(AND-A)和5α-雄甾-16-烯-3α-醇(AND-B)是两种已知的猪外激素，在国外养猪行业中有着非常广泛的应用，他们可以缩短母猪的发情周期，并诱导母猪的性行为，大大提高母猪受胎率，化合物AND-A和AND-B的化学结构如下：

经过文献调研综合发现，雄甾-16-烯-3β-醇(化合物1)是制备AND-A和AND-B非常关键的中间体，制备AND-A和AND-B的路线如下：

为适应兽药市场的需求，研究化合物1的工艺合成很有意义，目前文献报道的主流方法主要有以下两种：

第一类主流方法是利用对甲苯磺酰肼衍生物6通过失去氮气实现化合物1的合成。

文献J.Med.Chem.2000,43,4118报道使用甲基锂来实现该反应，同时文献Tetrahedron 1963,1127报道类似底物实现该反应使用四氢铝锂。

第二类主流方法是通过17-碘-雄甾-16-烯-3β-醇(化合物2)来实现，但文献Chem.Pharm.Bull.1963,11,1413报道在实现该反应过程中使用金属钠在化合物2与乙醇的热溶液中，利用金属钠的还原性使化合物2被还原得到化合物1，其中金属钠用量大大过量，近190当量，主要原因在于金属钠除还原化合物2外，溶剂乙醇还要消耗大量金属钠同时放出大量易燃易爆的氢气。而且金属钠对反应要求非常苛刻，金属钠的大量使用对实验放大有着极其严重的安全隐患。

针对目前主流反应条件的苛刻，涉及高危试剂烷基锂，金属钠等的使用，工艺放大存在很大的困难，我们从第二类主流反应入手，通过非常规碱金属醇盐反应实现脱碘反应的发生，反应条件温和，操作简便，无特殊苛刻要求，更适合工艺的放大。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种雄甾-16烯-3β-醇的合成方法，反应条件温和，没有烷基锂和金属钠等高危试剂的参与，操作简便，更适合工艺的放大。

本发明通过如下方法实现：

一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法，化合物2在有机溶剂中，氩气保护下，经碱金属醇盐作用还原反应脱碘制得化合物1，反应式如下：

所述反应溶剂为THF，DMF，二氧六环，优选二氧六环；所述反应溶剂的体积用量是化合物2质量的2～15倍，其中优选2.5～5倍；

所述碱金属醇盐包括叔戊醇钾，叔戊醇钠，二乙二醇单甲醚钠，二乙二醇单甲醚钾，二乙二醇单乙醚钠，二乙二醇单乙醚钾，环己基甲醇钠，环己基甲醇钾，1-苯基-2-丙醇钠或1-苯基-2-丙醇钾，优选二乙二醇单乙醚钠；所述碱金属醇盐的用量是化合物2用量的5～50当量,其中优选7～14当量；

所述合成方法的反应温度是40～110℃，其中优选100～110℃；该反应完成转化的时间是72～144h。

基于本发明所使用的非常规醇，并且在碱金属醇盐体系中会发生脱碘反应，该反应我们推测可能是一个自由基过程，以二乙二醇单乙醚钠盐为例，该自由基反应机理可能如下：

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明首次使用碱金属醇盐作为还原剂实现化合物2到化合物1的转化，很好地避免烷基锂，金属钠等高危试剂的使用，操作更简便，更适合放大工业生产，相比现有技术，工艺安全提升明显。

附图说明

图1为化合物2的H-NMR图谱；

图2为化合物2的C-NMR图谱；

图3为化合物2的质谱；

图4为化合物1的H-NMR图谱。

具体实施方式

为了进一步了解本发明的技术特征，下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐述。实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本发明的基础上作出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。

化合物2的制备(参考文献Inorganic Chemistry 58(23)15917-15926)

69g表雄酮与420mL乙醇混合加入80％水合肼27.5mL，严格氩气置换保护，体系升温至回流，搅拌2.5h，TLC显色显示原料消失，体系保温于30℃缓慢滴加水208mL，滴完后25～30℃搅拌30min，过滤，混液60mL(水/乙醇＝1/2)洗涤，湿品105.2g，真空50℃干燥得白色固体62.7g，摩尔收率86.7％。

取44g上述所得固体，62.5mL TEA混合于220mL THF中，保温于20～25℃，滴加75.3g碘与220mL THF形成的溶液，约1.5h滴加完成，滴加过程略有升温，搅拌45min后TLC显示原料消失，减压滤去体系固体并用THF洗涤滤饼，蒸干THF，可得深红棕色粗油89.1g。加入440mL MTBE打浆回流，冷却到室温20～25℃，减压硅藻土过滤，反应瓶再加入350mL MTBE打浆回流，降温至20～25℃洗涤滤饼，合并有机相，依次用440mL1mol/L HCl，饱和碳酸氢钠，饱和硫代硫酸钠各洗涤一次，脱水，蒸干得淡黄褐色固体60g，加乙醇300mL，加热至回流溶清，自然降温至室温后冰水冷却到0～5℃，搅拌30min，过滤，真空50℃得干品(化合物2)32.1g，摩尔收率55.5％。熔点：143.8～144.6℃。

对所得产品进行表征，结果如下：

H-NMR(CDCl₃,400MHz)，δ:6.14(dd,J＝2.8Hz,1.6Hz,1H),3.60(m,1H),2.13(m,1H),1.94(m,1H),1.81(m,1H),1.62(m,7H),1.30(m,8H),0.99(m,2H),0.83(s,3H),0.72(m,4H)(见图1)；

C-NMR(CDCl₃),δ:137.46,112.85,71.20,54.72,54.67,50.08,45.02,38.06,36.78,36.25,35.66,34.57,33.67,31.52,31.43,28.51,21.09,15.29,12.29(见图2)；

MS Cacld C₁₉H₂₉IO for 400.1found 400.2(见图3)。

从以上表征结果可以看出，所得产品即为17-碘-雄甾-16-烯-3β-醇(化合物2)。

实施例1

化合物1的制备

75mL二氧六环与48.4g二乙二醇单乙醚钠盐(FW:156,0.31mol,4.1当量)混合开启搅拌，缓慢投入30g化合物2(FW：400,0.075mol)，氩气置换保护，升温至100℃反应48h后，体系冷却到室温，补加3.0当量的二乙二醇单乙醚钠盐，氩气置换保护，继续升温至100℃反应48h。

化合物1的纯化

上述反应如完成后，将体系减压蒸去二氧六环，冷却到20～30℃，加入300mL水和300mL MTBE，搅拌15min分层，水相用200mL MTBE反萃一次，合并有机相，300mL饱和盐水洗涤5次，有机相脱水，干燥，浓缩得粗品15g,，加入130mL乙腈回流溶清后自然降温至室温25℃过滤，湿品48.7g，真空50℃干燥后得干品13.9g，摩尔收率67.6％。

实施例2

化合物1的制备

150ml二氧六环与58.5g二乙二醇单乙醚钠盐(FW:156,0.375mol,5当量)混合开启搅拌，投入30g化合物2(FW:400,0.075mol),氩气置换保护，升温至100℃反应48h后，体系冷却到室温补2当量的二乙二醇单乙醚钠盐，氩气置换保护，继续升温至100℃反应48h。

化合物1的纯化

上述反应如完成后，减压蒸干二氧六环，体系冷却到20～30℃，加入300mL水和300mL MTBE,搅拌15min分层，水相用200mL MTBE反萃一次，合并有机相，饱和盐水洗涤5次，每次300mL，有机相脱水，干燥，浓缩得粗品17.3g,加入150ml乙腈回流溶清后自然降温至室温25℃过滤，湿品53.9g,真空50℃干燥后得干品15.5g,摩尔收率75.4％。熔点：124.4～126.5℃。

对所得产品进行表征，结果如下：¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:5.83(dd,J＝3.2Hz,1H),5.69(m,1H),3.60(m,1H),2.06(m,1H),1.81(m,2H),1.73(m,3H),1.56(m,4H),1.34(m,9H),0.97(m,2H),0.84(s,3H),0.75(m,3H)(见图4)；与CN101012264报道的数据一致。

实施例3

化合物1的制备

75ml二氧六环与82.5g叔戊醇钠(FW:110,0.75mol,10.0当量)混合，投入30g化合物2(FW:400,0.075mol)，氩气置换保护，升温至110℃反应72h。

化合物1的纯化

上述反应如完成，体系冷却到室温，减压蒸干二氧六环，体系冷却到20～30℃，加入300mL水和300mL MTBE,搅拌15min分层，水相用200mL MTBE反萃一次，合并有机相，300mL饱和盐水洗涤1次，有机相脱水，干燥，浓缩得粗品后通过柱层析纯化得产品11.1g,摩尔收率54.0％。

实施例4

化合物1的制备

75mL二氧六环与44g二乙二醇单甲醚钠盐(FW:142,0.31mol,4.1当量)混合开启搅拌，缓慢投入30g化合物2(FW,400,0.075mol)，氩气置换保护，升温至100℃反应48h后，体系冷却到室温补加3.0当量二乙二醇单甲醚钠盐，氩气置换保护，继续升温至100℃反应48h。

化合物1的纯化

上述反应如完成，体系减压蒸干二氧六环，体系冷却到20～30℃，加入300ml水和300ml MTBE,搅拌15分钟分层，水相用200ml MTBE反萃一次，合并有机相，300ml饱和盐水洗涤5次，有机相脱水，干燥，浓缩得粗品13g,加入113ml乙腈回流溶清后自然降温至室温，湿品42.1g,真空50度干燥后得干品12.4g,摩尔收率60.5％。

实施例5

化合物1的制备

300mL THF与153g环己基甲醇钠(FW:136,1.125mol,15.0当量)，投入30g化合物2(FW:0.075mol),氩气置换保护，升温至60℃反应144h，反应如完成后按实施例3的方法纯化，摩尔收率52.4％。

实施例6

化合物1的制备

450mL DMF与237g 1-苯基-2-丙醇钠(FW:158,1.5mol,20.0当量)，氩气置换保护，升温至110℃反应96h，反应如完成后按实施例3的方法纯化，其摩尔收率57.3％。

对比例1

75mL二氧六环与48.4g二乙二醇单乙醚钠盐(FW:156,0.31mol,4.1当量)混合开启搅拌，缓慢投入30g化合物2(FW:400,0.075mol),体系装干燥管(未进行氩气置换)，升温至100℃反应48h后，体系冷却到室温补加1.3当量的二乙二醇单乙醚钠盐，继续升温至100℃反应48h。

反应如完成后按实施例1的方法处理后柱层析纯化，摩尔收率29.1％。

对比例2

75mL无水乙醇与20.9g乙醇钠(FW:68,0.31mol,4.1当量)混合开启搅拌，缓慢投入30g化合物2(FW:400,0.075mol),体系装干燥管(未进行氩气置换)，升温至100℃反应48h后，体系冷却到室温补加1.3当量的乙醇钠，继续升温至100℃反应48h；检测无化合物1生成，且原料部分变坏。

综上所述，从对比例1可以看出在空气氛围下，反应转化率较低，不利于反应的进行，对比例2使用了乙醇钠盐，但该物质无法还原该反应，由此我们可得出不是所有的碱金属醇盐都可以引发化合物2的自由基反应。而本发明所选择的碱金属醇盐无毒、环保，可以很好的引发化合物2的自由基反应，且反应条件温和，虽然反应的收率还有待提高，但也为工业化生产提供了一种切实可行的安全方法。

Claims (4)

1.一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法，雄甾-17-碘-16-烯-3β-醇在有机溶剂中，氩气保护下，经碱金属醇盐作用脱碘制得雄甾-16-烯-3β-醇，反应式如下：

所述有机溶剂为THF、DMF或二氧六环中的一种；

所述碱金属醇盐为叔戊醇钠、二乙二醇单甲醚钠、二乙二醇单乙醚钠、环己基甲醇钠、环己基甲醇钾或1-苯基-2-丙醇钠或1-苯基-2-丙醇钾中的一种。

2.如权利要求1所述的合成方法，所述有机溶剂的体积用量是雄甾-17-碘-16-烯-3β-醇质量的2～15倍。

3.如权利要求1所述的合成方法，所述碱金属醇盐的用量为雄甾-17-碘-16-烯-3β-醇用量的5～50当量。

4.如权利要求1所述的合成方法，该合成方法的反应温度为40～110℃，该反应完成转化的时间是72～144h。

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