CN107383062A - 头孢布烯母核7‑ance的制备方法 - Google Patents
头孢布烯母核7‑ance的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107383062A CN107383062A CN201710774269.9A CN201710774269A CN107383062A CN 107383062 A CN107383062 A CN 107383062A CN 201710774269 A CN201710774269 A CN 201710774269A CN 107383062 A CN107383062 A CN 107383062A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ceftibuten
- preparation
- ance
- parent nucleus
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LIBASNWCFRYHQB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-diphenylphosphane Chemical compound ClC1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl LIBASNWCFRYHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims abstract description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 reduzate I are added Chemical compound 0.000 claims abstract description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000013517 stratification Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 description 2
- 0 CC[C@]1C(C)CC(CN)*1 Chemical compound CC[C@]1C(C)CC(CN)*1 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical group O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种头孢布烯母核7‑ANCE的制备方法，涉及头孢类中间体的制备领域。步骤如下：（1）还原物Ⅰ的制备，搅拌下加入3‑羟基头孢，四氢呋喃，降温至‑10～‑5℃，加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应，反应完毕，降温至‑15～‑10℃，滴入冰乙酸，搅拌、升温至室温，反应液蒸去四氢呋喃得还原物Ⅰ；（2）7‑ANCE的制备，在通氮气状态下，加入二氯甲烷，冷却至‑15～‑20℃，加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ，吡啶，‑15～‑18℃进行反应，再加入醇，将体系升温至25～28℃搅拌反应，反应完毕得头孢布烯母核7‑ANCE。本方法生产过程安全、成本低，同时简化工艺路线，实现羟基消除和脱保护反应同时进行，缩短了操作时间，提高了收率，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及头孢类中间体的制备领域，尤其涉及一种头孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）的制备新方法。
背景技术
头孢布烯为第三代口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，7-ANCE是合成头孢布烯的关键母核，化学名称为7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯，分子结构式为：
现有头孢布烯母核7-ANCE的合成技术路线主要有2条，路线1是以3-OH头孢为起始反应原料，经过还原，酯化，脱保护反应而得，其反应路线如下：
路线2是以水合肼为起始反应原料，经过二苯基重氮甲烷，再与7-ANCA（7-氨基-3氢头孢烷酸）缩合反应而得，其反应路线如下：
路线1在上述合成方法中使用了甲磺酰氯毒性原料，甲磺酰氯对粘膜、上呼吸道、眼和皮肤有强烈的刺激性；吸入可导致咽喉和支气管的痉挛、水肿、炎症、化学性肺炎或肺水肿而致死；对车间操作工人有严重的身体伤害。路线1还使用了五氯化磷、硼氢化钠和硼氢化钾等易燃和易吸潮试剂。
路线2上述合成方法中使用了水合肼、乙醚、黄色氧化汞等原料，其中水合肼和乙醚属于易燃易爆品，在车间操作时极易发生爆炸或者火灾；而黄色氧化汞属于重金属有毒物品，对身体有严重的伤害。同时另一个主要原料7-ANCA为头孢唑肟母核，其价格昂贵，增加了制备7-ANCE的原料成本。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，该方法生产过程安全、生产成本低，同时简化工艺路线，实现羟基消除和脱保护反应同时进行，缩短了操作时间，提高了收率，便于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，包括以下步骤：
（1）、还原物Ⅰ的制备
搅拌下加入3-羟基头孢，四氢呋喃，降温至-10～-5 ℃，加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应，反应完毕，降温至-15～-10 ℃，滴入冰乙酸，搅拌、升温至室温，反应液蒸去四氢呋喃后，得还原物Ⅰ；
（2）、头孢布烯母核7-ANCE的制备
在通氮气的状态下，加入二氯甲烷，冷却至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ，吡啶，在-15℃～-18℃进行反应，再加入醇，将体系升温至25℃～28℃搅拌反应，反应完毕，得头孢布烯母核7-ANCE固体，化学反应式如下：
；
其中，步骤（2）中，醇为1,2-丙二醇、甲醇或乙醇。
优选的，步骤（1）中，室温下搅拌反应的反应温度为25 ℃。
优选的，步骤（1）中，反应液蒸去四氢呋喃后，加入二氯甲烷溶解，再依次用水，碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水进行水洗，干燥，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷与正己烷混合液析晶，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ。
进一步优选的，步骤（1）中，二氯甲烷与正己烷混合液中，二氯甲烷与正己烷的体积比为2:1。
优选的，步骤（2）中，二氯三苯基膦的摩尔数为还原物Ⅰ摩尔数的2.5倍以上。
进一步优选的，步骤（2）中，二氯三苯基膦的摩尔数为还原物Ⅰ摩尔数的2.7-3.8倍。
优选的，步骤（2）中，吡啶与二氯三苯基膦的摩尔数比为1：1。
优选的，步骤（2）中，醇为1,2-丙二醇。
优选的，步骤（2）中，反应完毕，加入水和二氯甲烷，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液与饱和食盐水洗涤，干燥，回收二氯甲烷至尽，加入乙酸乙酯析晶，抽滤，滤饼干燥得头孢布烯母核7-ANCE固体。
本发明合成路线化学反应式如下：
还原物Ⅰ制备7-ANCE的过程中，羟基消除过程，通过加入过量的二氯三苯基膦与还原物Ⅰ上的羟基氧原子形成磷酸酯键，中间态不分离，羟基消除和脱保护同时进行。
路线1脱保护过程，五氯化磷加入量为原料摩尔数的1.5-2.0倍，本发明路线使用二氯三苯基膦替代五氯化磷，且用量增加为原料摩尔数的2.5倍以上。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
（1）本发明方法生产过程安全、生产成本低，避开头孢布烯母核制备中还原反应易潮易燃试剂硼氢化钠或硼氢化钾的使用，羟基消除过程避开剧毒试剂甲基磺酰氯的使用，同时简化工艺路线，用安全无刺激气味的二氯三苯基膦替代易吸潮易燃的固体五氯化磷，通过增加脱保护过程中二氯三苯基膦的用量，实现羟基消除与脱保护同时进行，由路线1的三步法，改为两步法，缩短了操作时间，简化了工艺路线，提高了收率，降低了成本，便于工业化生产；
（2）本发明方法中各反应物均为国产市售产品，且毒性不大，避免烯键头孢中间体的制备，使成本降低；
（3）本发明的工艺总收率约为61%，而路线1中国专利CN103374018A的三步法总收率约为52%；与之相比提高了近10%的收率；
（4）本发明的整个工艺操作条件温和、可控，没有高温高压反应条件，其提高了生产安全性，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明做进一步的说明，这些实施例并非仅限于本发明的保护范围，所有基于本发明的基本思想而进行修改或变动的都属于本发明的保护范围内。
实施例1
（1）还原物Ⅰ的制备
取1000 ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入3-羟基头孢50g（0.0999mol），四氢呋喃300 ml，搅拌均匀后降温至-10～-5 ℃；然后加入硼烷四氢呋喃溶液（1mol/L）300ml(0.300mol)，室温下搅拌反应3h，反应完毕，降温至-15～-10 ℃，滴入冰乙酸70ml，撤去冷冻液升温至室温。蒸去四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷500ml，反应液依次用600ml水，400ml5wt%碳酸氢钠溶液，300ml饱和食盐水进行水洗，再用无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷：正己烷体积比=2:1的混合液200 ml，保持搅拌数小时至固体析出完全，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ的固体46.0g(0.0915mol)，收率为91.63%。
（2）头孢布烯母核的制备
在通氮气下加入600 ml二氯甲烷，冷却至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦98.8g(0.297mol)，还原物Ⅰ50 g(0.0995mol)，滴加吡啶23.6g(0.298mol)，30min滴完后在-15℃～-18℃反应2h，滴加甲醇100ml，将体系升温至25℃～28℃搅拌反应3小时，反应完毕，加入600 ml水和二氯甲烷200ml，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用400ml 5wt%盐酸水溶液，5wt%碳酸氢钠水溶液600 ml洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入300 ml乙酸乙酯剧烈搅拌至固体析出完全，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗；干燥得淡黄色头孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）固体共24.5g（0.0669mol），收率为67.21%。
实施例2
（1）还原物Ⅰ的制备
2000 ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入3-羟基头孢50g（0.0999mol），四氢呋喃300ml，搅拌均匀后降温至-10～-5 ℃；然后加入乙硼烷四氢呋喃溶液（1mol/L）150ml(0.150mol)，室温下搅拌反应3h，反应完毕，降温至-15～-10 ℃滴入冰乙酸70ml，撤去冷冻液升温至室温。浓缩去溶剂四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷500ml，依次用 600ml水，400mlwt5%碳酸氢钠溶液，300ml饱和食盐水进行水洗，再用无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷：正己烷体积比=2:1的混合液200 ml，保持搅拌数小时至固体析出完全，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ的固体46.2g(0.0919mol)，收率为92.03%。
（2）头孢布烯母核的制备
在通氮气下加入600 ml二氯甲烷，冷却至-15℃，加入二氯三苯基膦98.8g(0.297mol),还原物Ⅰ50g(0.0995mol)，滴加吡啶23.6g(0.298mol)，30min滴完后在-15℃反应2h，滴加1,2-丙二醇100ml，将体系升温至28℃搅拌反应3小时，反应完毕，加入600 ml水和二氯甲烷200ml，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用400ml 5wt%盐酸水溶液，5wt%碳酸氢钠水溶液600 ml洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入300 ml乙酸乙酯剧烈搅拌至固体析出完全，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗；干燥得淡黄色头孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）固体共25.6g(0.0699mol)，收率为70.22%。
Claims (9)
1.一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）、还原物Ⅰ的制备
搅拌下加入3-羟基头孢，四氢呋喃，降温至-10～-5 ℃，加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应，反应完毕，降温至-15～-10 ℃，滴入冰乙酸，搅拌、升温至室温，反应液蒸去四氢呋喃后，得还原物Ⅰ；
（2）、头孢布烯母核7-ANCE的制备
在通氮气的状态下，加入二氯甲烷，冷却至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ，吡啶，在-15℃～-18℃进行反应，再加入醇，将体系升温至25℃～28℃搅拌反应，反应完毕，得头孢布烯母核7-ANCE固体，化学反应式如下：
；
其中，步骤（2）中，醇为1,2-丙二醇、甲醇或乙醇。
2.根据权利要求1所述的头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，室温下搅拌反应的反应温度为25 ℃。
3.根据权利要求1所述的头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应液蒸去四氢呋喃后，加入二氯甲烷溶解，再依次用水，碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水进行水洗，干燥，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷与正己烷混合液析晶，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ。
4.根据权利要求3所述的头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，二氯甲烷与正己烷混合液中，二氯甲烷与正己烷的体积比为2:1。
5.根据权利要求1所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，二氯三苯基膦的摩尔数为还原物Ⅰ摩尔数的2.5倍以上。
6.根据权利要求5所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，二氯三苯基膦的摩尔数为还原物Ⅰ摩尔数的2.7-3.8倍。
7.根据权利要求1所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，吡啶与二氯三苯基膦的摩尔数比为1：1。
8.根据权利要求1所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，醇为1,2-丙二醇。
9.根据权利要求1所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应完毕，加入水和二氯甲烷，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液与饱和食盐水洗涤，干燥，回收二氯甲烷至尽，加入乙酸乙酯析晶，抽滤，滤饼干燥得头孢布烯母核7-ANCE固体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710774269.9A CN107383062B (zh) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | 头孢布烯母核7-ance的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710774269.9A CN107383062B (zh) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | 头孢布烯母核7-ance的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107383062A true CN107383062A (zh) | 2017-11-24 |
| CN107383062B CN107383062B (zh) | 2019-11-05 |
Family
ID=60349129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710774269.9A Active CN107383062B (zh) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | 头孢布烯母核7-ance的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107383062B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110878101A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 一种制备头孢沙定母核7-amoca的新方法 |
| CN112759602A (zh) * | 2020-10-14 | 2021-05-07 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种制备头孢布烯母核7-ance的方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4389524A (en) * | 1972-06-29 | 1983-06-21 | Ciba-Geigy Corporation | Cepham compounds |
| US4647658A (en) * | 1984-06-08 | 1987-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for preparing aminohydroxycephamcarboxylates |
| CN101357927A (zh) * | 2008-07-29 | 2009-02-04 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法 |
| CN102617600A (zh) * | 2012-02-23 | 2012-08-01 | 苏州中联化学制药有限公司 | 7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸的合成方法 |
| CN103374018A (zh) * | 2012-04-26 | 2013-10-30 | 黄山市歙县宏辉化工有限公司 | 一种制备头孢布烯母核7-nacabh的新方法 |
-
2017
- 2017-08-31 CN CN201710774269.9A patent/CN107383062B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4389524A (en) * | 1972-06-29 | 1983-06-21 | Ciba-Geigy Corporation | Cepham compounds |
| US4647658A (en) * | 1984-06-08 | 1987-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for preparing aminohydroxycephamcarboxylates |
| CN101357927A (zh) * | 2008-07-29 | 2009-02-04 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法 |
| CN102617600A (zh) * | 2012-02-23 | 2012-08-01 | 苏州中联化学制药有限公司 | 7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸的合成方法 |
| CN103374018A (zh) * | 2012-04-26 | 2013-10-30 | 黄山市歙县宏辉化工有限公司 | 一种制备头孢布烯母核7-nacabh的新方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王辉，等: "头孢克罗的合成方法研究", 《河北科技大学学报》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110878101A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 一种制备头孢沙定母核7-amoca的新方法 |
| CN112759602A (zh) * | 2020-10-14 | 2021-05-07 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种制备头孢布烯母核7-ance的方法 |
| CN112759602B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-07-01 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种制备头孢布烯母核7-ance的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107383062B (zh) | 2019-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102295672B (zh) | 一种泰拉菌素的合成方法 | |
| CN106117148B (zh) | 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺 | |
| CN104402946A (zh) | 卡格列净中间体及其无定形的制备方法 | |
| CN102786431A (zh) | 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 | |
| CN107383062A (zh) | 头孢布烯母核7‑ance的制备方法 | |
| CN106749259A (zh) | 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法 | |
| CN103864804B (zh) | 普拉洛芬的合成方法 | |
| CN101723971B (zh) | 1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法 | |
| CN108863846B (zh) | 一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法 | |
| CN103374018A (zh) | 一种制备头孢布烯母核7-nacabh的新方法 | |
| CN102491953A (zh) | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 | |
| CN104744390A (zh) | 一种依折麦布中间体酮的制备方法 | |
| CN104844593A (zh) | 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法 | |
| CN104311514A (zh) | 3-羟甲基四氢呋喃酯的合成方法 | |
| CN110878101A (zh) | 一种制备头孢沙定母核7-amoca的新方法 | |
| CN105130972B (zh) | 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 | |
| CN108101911A (zh) | 一种西格列汀中间体的合成工艺 | |
| CN104961675B (zh) | 一种艾沙康唑中间体的制备方法 | |
| CN111454315B (zh) | 一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法 | |
| CN111253392B (zh) | 一种制备阿哌沙班的方法 | |
| CN103145639A (zh) | 2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法 | |
| CN102558198A (zh) | 一种合成7-anca的新工艺 | |
| CN109516935A (zh) | 一种萘基硫代羰基类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111533699B (zh) | 一种2-（三氟甲基）嘧啶-5-醇的合成方法 | |
| CN110156696B (zh) | 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210812 Address after: 441141 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee after: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 441141 No. 1, No. 10 road, Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangyang City, Hubei Province Patentee before: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: WUHAN INSTITUTE OF TECHNOLOGY |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 441048 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee after: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 441141 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee before: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of cephalosporin mother nucleus 7-ANCE Granted publication date: 20191105 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Xiangyang High tech Zone Branch Pledgor: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980002009 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |