CN103145639A - 2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，先以三氟乙酰乙酸乙酯为原料与液溴反应合成2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯，再与硫代乙酰胺的惰性有机溶剂溶液反应制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的乙酸乙酯，最后经水解反应得2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。本发明具有原料路线新颖、反应条件温和、操作简单、原料的转化率和产物的选择性较高、目标产物分离方便等优点。本发明制备的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸可用于合成噻唑酰胺类杀菌剂噻氟菌胺(thifluzamide)的关键中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法。
背景技术
2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸，英文名2-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid，CAS号为117724-63-7。分子式为C6H4F3NO2S，分子量为211.16，类白色结晶。其结构式如下所示：
2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸是噻唑酰胺类杀菌剂噻氟菌胺(thifluzamide)的关键中间体，其合成方法主要是以三氟乙酰乙酸乙酯为原料进行氯代反应制备2-氯三氟乙酰乙酸乙酯后与硫代乙酰胺进行环合及水解反应制得。在制备2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的过程中，不可避免的会同时生成2，2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯这个副产物。在进行环合反应的过程中，2，2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯无法与硫代乙酰胺进行环合反应，因此原料三氟乙酰乙酸乙酯的利用率较低。合成方法如下式所示：
现有技术报道中对2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的合成均使用2-氯三氟乙酰乙酸乙酯为原料，例如：
(1)美国专利US5045554报道了以2-氯三氟乙酰乙酸乙酯为原料与硫代乙酰胺在DMF溶液中进行反应制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法。此方法反应收率较低，为38％，且在后处理阶段需使用乙醚为萃取剂；
(2)美国专利US4837242报道了以2-氯三氟乙酰乙酸乙酯为原料在乙酸中与硫代乙酰胺 合成2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，此方法反应收率较低，为56％，而且产物复杂，难以提纯；
(3)中国专利CN1102410报道了以乙腈为溶剂，2-氯三氟乙酰乙酸乙酯和硫代乙酰胺反应合成2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，该方法通过滴加2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的方法控制了反应的放热速度，并降低了反应温度，使反应收率提高到90.6％，但在后处理阶段，仍需使用乙醚作为萃取剂。
综上所述，现有生产2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法均以2-氯三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在乙腈、DMF或乙酸为溶剂的条件下与硫代乙酰胺进行环合反应与水解反应后生成2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。但是在通过氯代反应制备2-氯乙酰乙酸乙酯的过程中不可避免的会同时生成2，2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯。2，2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯无法与硫代乙酰胺进行环合反应生成2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯，导致原料三氟乙酰乙酸乙酯的利用率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以三氟乙酰乙酸乙酯为原料制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，具有原料路线新颖、反应条件温和、操作简单、原料的转化率和产物的选择性较高、目标产物分离方便等优点。
为达到发明目的本发明采用技术方案反应式如下：
第一步反应：
在二氯甲烷或三氯甲烷溶剂存在下，以三氟乙酰乙酸乙酯为原料与液溴反应合成2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯。
第二步反应：
在有机胺存在下，2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和/或2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯先与硫代乙酰胺的惰性有机溶剂溶液进行环合反应得到2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯，再经水解反应制备得到2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。
上述有机胺优选自二乙胺、三乙胺或三甲胺中的一种或两种以上组合，进一步优选为三乙胺。
上述惰性有机溶剂优选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种以上组合，进一步优选为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
在反应时，上述2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和/或2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的摩尔配比优选为0.5～1.5∶1，进一步优选为0.7～1.25∶1；上述有机胺与硫代乙酰胺的摩尔配比优选为1～2.5∶1，进一步优选为1.5～2∶1。
本发明提供的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备步骤如下：
(1)2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的制备：在反应器中加入一定量的液溴，在常温下向反应器中加入一定量的三氟乙酰乙酸乙酯的二氯甲烷溶液或三氯甲烷溶液，其中三氟乙酰乙酸乙酯与液溴的摩尔配比为1～1.5∶1，在室温下搅拌反应8～10小时后将反应液用饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水洗至中性，脱溶后既得到2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的混合物；
(2)2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备：将2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的混合物加入到带有搅拌装置的反应器中，冷却至-5℃～5℃后开始滴加硫代乙酰胺的惰性溶剂的溶液。在滴加硫代乙酰胺溶液的过程中，体系放热使反应温度上升，控制滴加速度使体系内温度不超过-5℃～5℃，在搅拌反应的过程中不断有黄色固体析出。滴加时间优选为60～300min，进一步优选为60～150min。硫代乙酰胺溶液滴加完后升至室温，在室温下开始滴加有机胺。在滴加有机胺的过程中有白色烟雾产生，且白色烟雾的生成量比较大。有机胺滴加时间选为10～120min，进一步优选为20～50min。有机胺滴加完毕后升温至体系内出现明显回流现象，回流条件下反应，回流反应时间选为30～600min，进一步优选为180～300min，期间体系由黄棕色浑浊液变为深棕色透明溶液。反应后将体系冷至室温，加入水搅拌10～60min后用乙酸乙酯萃取产物，并用10％的盐酸将有机相调至中性。分液操 作得到棕黄色的有机相化合物为2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的乙酸乙酯溶液，不经提纯可以直接进行水解反应制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸；
(3)2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备：取一定量的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的乙酸乙酯溶液，在室温下向反应器中滴加一定量的氢氧化钠溶液，在滴加过程中反应放热，控制滴加速度使体系内温低于40℃，氢氧化钠溶液滴加完毕后，保温反应30～90min。保温结束后分液，取有机相，向其中缓慢滴加10％的盐酸，调节至体系的PH≤2，会有大量固体析出，过滤，滤饼用10％的盐酸洗两次后放入在真空干燥箱中进行干燥。得到淡黄色的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸粉末状固体。
上述2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸制备方法中，三氟乙酰乙酸乙酯与液溴的摩尔配比优选为为1～1.5∶1；2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的摩尔配比优选为0.5～1.5∶1，进一步优选为0.7～1.25∶1；有机胺与硫代乙酰胺的摩尔配比优选为1～2.5∶1，进一步优选为1.5～2∶1；有机胺优选自二乙胺、三乙胺或三甲胺中的一种或两种以上组合；惰性有机溶剂优选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种以上组合。
本发明相比于现有技术，具有以下优点：
(1)三氟乙酰乙酸乙酯经溴化反应后得到的2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的混合物不需提纯均可与硫代乙酰胺进行环合反应制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯，从而提高原料三氟乙酰乙酸乙酯的利用率；
(2)本发明可在温度较低的条件下进行，反应所需的能耗较低；
(3)原料方便易得，工艺简单，反应条件温和，工艺适合放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1：2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的制备
反应器为1000ml的三口烧瓶，配有搅拌装置、温度计与滴液漏斗。加入192g液溴(1.2mol)后在常温下向反应器中加入184g的三氟乙酰乙酸乙酯(1.0mol)与300ml二氯甲烷。在室温下搅拌反应10小时后将反应液用饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐洗至中性，脱溶后即得到260g2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的混合物，其中2-溴三氟乙酰乙酸乙酯的含量为95.3％，2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的含量为4.3％。溴化反应收率为97.48％。该混合物直接作为环合反应的原料。
实施例2：2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
将2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的混合物30g(0.11mol)加入到带有搅拌装置的反应器中，冷至0℃后开始滴加硫代乙酰胺的乙腈溶液，其中含硫代乙酰胺11.3g(0.15mol)，乙腈50ml。在滴加硫代乙酰胺的乙腈溶液的过程中，体系放热使反应温度上升，控制滴加速度使体系内温度不超过5℃，在搅拌反应的过程中不断有黄色固体析出。滴加时间为150min。硫代乙酰胺的乙腈溶液滴加完后升至室温，在室温下开始滴加三乙胺30.3g(0.3mol)，滴加时间为50min，滴加过程中有白色烟雾产生，且白色烟雾的生成量比较大。三乙胺滴加完毕后升温至体系内出现明显回流现象，回流条件下反应，回流反应300min，期间体系内颜色由黄棕色变为深棕色透明溶液。反应后将体系冷至室温，加入水搅拌30min后用100ml(90g)乙酸乙酯萃取产物，并用10％的盐酸将有机相调至近中性。分液操作得到棕黄色的有机相化合物为2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的乙酸乙酯溶液，共计115g，其中2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的含量为21.2％，反应收率为92.74％。粗产品不经提纯直接用于水解制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。
实施例3：2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备
取115g的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.102mol)的乙酸乙酯溶液，在室 温下向反应器中滴加50g含量为40％的氢氧化钠溶液，控制滴加速度使体系内温低于40℃，氢氧化钠溶液滴加完毕后，保温反应60min。保温结束后分液，取有机相，向其中缓慢滴加10％的盐酸，调节至体系的PH≤2，此时有大量估计析出，将产物过滤，将滤饼用10％的盐酸洗两次后放入在真空干燥箱中进行干燥。得到淡黄色的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸粉末状固体21.5g，其中2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的含量为98.8％，反应收率为98.70％。
综上，以三氟乙酰乙酸乙酯为计算基准，经三步反应制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的综合反应收率为89.23％。
实施例4：2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的制备
反应器为1000ml的三口烧瓶，配有搅拌装置、温度计与滴液漏斗。加入192g液溴(1.2mol)后在常温下向反应器中加入184g的三氟乙酰乙酸乙酯(1.0mol)与300ml二氯甲烷。在室温下搅拌反应8小时后将反应液用饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水洗至中性，脱溶后即得到257g2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的混合物，其中2-溴三氟乙酰乙酸乙酯的含量为96.2％，2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的含量为3.5％。溴化反应收率为96.63％。该混合物直接作为环合反应的原料。
实施例5：2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
将2-溴三氟乙酰乙酸乙酯与2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的混合物30g(0.11mol)加入到带有搅拌装置的反应器中，冷至0℃后开始滴加硫代乙酰胺的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，其中含硫代乙酰胺13.6g(0.18mol)，DMF80ml。在滴加硫代乙酰胺的DMF溶液的过程中，体系放热使反应温度上升，控制滴加速度使体系内温度不超过5℃，在搅拌反应的过程中不断有黄色固体析出，滴加时间为100min。硫代乙酰胺的DMF溶液滴加完后升至室温，在室温下开始滴加三乙胺27.3g(0.27mol)，滴加时间为30min，滴加过程中有白色烟雾产生，且白色烟雾的生成量比较大。三乙胺滴加完毕后升温至体系内出现明显回流现象，回流条件下反应，回流反应200min，期间体系内颜色由黄棕色变为深棕色透明溶液。反应后将体系冷 至室温，加入水搅拌30min后用100ml(90g)乙酸乙酯萃取产物，并用10％的盐酸将有机相调至近中性。分液操作得到棕黄色的有机相化合物为2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的乙酸乙酯溶液，共计120g，其中2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的含量为20.3％，反应收率为92.66％。粗产品不经提纯直接水解制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。
实施例6：2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备
取120g的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.102mol)的乙酸乙酯溶液，在室温下向反应器中滴加40g含量为40％的氢氧化钠溶液，控制滴加速度使体系内温低于40℃，氢氧化钠溶液滴加完毕后，保温反应60min。保温结束后分液，取有机相，向其中缓慢滴加10％的盐酸，调节体系的PH≤2，有大量固体析出，将产物过滤，将滤饼用10％的盐酸洗两次后放入在真空干燥箱中进行干燥。得到淡黄色的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸粉末状固体21.0g，其中2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的含量为96.5％，反应收率为94.16％。
综上，以三氟乙酰乙酸乙酯为计算基准，经三步反应制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的综合反应收率为85.05％。
Claims (10)
1.一种制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于在有机胺存在下，2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和/或2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯先与硫代乙酰胺的惰性有机溶剂溶液进行环合反应得到2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯，再经水解反应制备得到2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。
2. 按照权利要求1所述的制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于所述有机胺选自二乙胺、三乙胺或三甲胺中的一种或两种以上组合，所述惰性有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种以上组合。
3. 按照权利要求2所述的制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于所述有机胺为三乙胺，所述惰性有机溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
4. 按照权利要求1所述的制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于所述2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和/或2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的摩尔配比为0.5～1.5:1，所述有机胺与硫代乙酰胺的摩尔配比为1～2.5:1。
5. 按照权利要求4所述的制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于所述2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和/或2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的摩尔配比为0.7～1.25:1，所述有机胺与硫代乙酰胺的摩尔配比为1.5～2:1。
6. 按照权利要求1所述的2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于以三氟乙酰乙酸乙酯的二氯甲烷溶液或三氯甲烷溶液为原料与液溴反应合成2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯。
7. 一种制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）在二氯甲烷或三氯甲烷溶剂存在下，三氟乙酰乙酸乙酯与液溴反应制备2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯，所述三氟乙酰乙酸乙酯与液溴的摩尔配比为1～1.5:1；
（2）将2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯的混合物加入反应器，冷却反应器至-5℃～5℃，在搅拌条件下往反应器中滴加硫代乙酰胺的惰性有机溶剂溶液，控制反应温度为-5℃～5℃，滴加时间为60～300min，将反应体系温度升至室温，往反应器中滴加有机胺，滴加时间为10～120min，滴加有机胺完毕后升温至反应体系内出现明显回流现象，回流条件下反应180～300min；
（3）反应结束后将反应体系冷却至室温，加入水搅拌10～60min后用乙酸乙酯萃取产物，并用质量浓度为10%的盐酸将有机相调至近中性，分液操作后得到的有机相化合物即为2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的乙酸乙酯溶液；
（4）在室温下往2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的乙酸乙酯溶液中滴加氢氧化钠溶液，控制反应体系内温度低于40℃，递交完毕后保温反应30-90min，保温结束后分液，取有机相，向其中滴加10%的盐酸，调节至体系的PH≤2，过滤干燥后即得2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸粉末状固体。
8. 按照权利要求7所述的制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于所述三氟乙酰乙酸乙酯与液溴的摩尔配比为1～1.5:1，2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的摩尔配比为0.5～1.5:1，有机胺与硫代乙酰胺的摩尔配比为1～2.5:1。
9.按照权利要求7所述的制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于所述2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2,2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的摩尔配比为0.7～1.25:1，所述有机胺与硫代乙酰胺的摩尔配比为1.5～2:1。
10.按照权利要求7所述的制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，其特征在于所述有机胺选自二乙胺、三乙胺或三甲胺中的一种或两种以上组合，所述惰性有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种以上组合。
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