CN104693157A - 一种2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法 - Google Patents

一种2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104693157A
CN104693157A CN201510081689.XA CN201510081689A CN104693157A CN 104693157 A CN104693157 A CN 104693157A CN 201510081689 A CN201510081689 A CN 201510081689A CN 104693157 A CN104693157 A CN 104693157A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lactone
methyl
ribono
preparation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510081689.XA
Other languages
English (en)
Inventor
余焓
廉祥
何慧红
高静
韩生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN201510081689.XA priority Critical patent/CN104693157A/zh
Publication of CN104693157A publication Critical patent/CN104693157A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，包括一个以D-葡萄糖为原料合成1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖的步骤，一个通过1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖发生重排反应得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的步骤。本发明的方法工艺合理，操作简单，成本低廉，产率得到了一定的提高，并且可以很好的实现工业化。

Description

一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法
技术领域
本发明属于化工领域，尤其涉及一种内酯化合物，具体来说是一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法。
背景技术
2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯是一种重要的医药中间体，可以用于制备核苷类药物。核苷类药物在抗病毒、抗肿瘤方面有广泛的应用领域，如抗丙型肝炎病毒(简称HCV)药物。
2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯
分子式：C6H10O5，分子量：162.14，结构式如下：
目前对上述结构内酯已知的制备方法：可由D-果糖(R.L.Wistler,《Methods Carbohud Chem.》,1963,2,484-485》)为原料，产率在10％左右，该路线使用剧毒试剂氰化钠，危险性很高，并且得到的产物为2号碳上的两种异构体，分离麻烦。
或是以乙基-2-C-D-核糖酸酯(F.J.Lopez Aparicio,Carbohyd.Res.,1984,129,99-109)为原料来合成，该方法所用原料比较昂贵，且需要从其他起始原料制备，费用较高。
或是以2,3-O-亚异丙基-D-甘油醛(F.J.Lopea-Herrera,J.Carbohyd.Chem.1994,13(3),767-775)为原料，第一步是将甘油醛与格式试剂进行反应，所得产物再与氰化钠反应得到目标产物，第一步中格式试剂的反应需要超低温(-78℃)，对设备要求较高，费用昂贵，第二步要用到剧毒物质氰化钠，危险性高。
或是以D-葡萄糖(Yang,B.Y；Montgomery,R.Carbohydr.Res.1996,280,27-45)为原料，第一步是将D-葡萄糖转化为D-果糖，再经一系列转化得到目标产物，其产率仅为0.4％，不适合大规模生产。
综上所述，以上几种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的合成方法，均存在着一些问题，或是产率低，或是成本昂贵，或是危险系数高等等，均不适宜于工业化生产。因此， 开发一种新型高效且适合工业化生产的合成方法迫在眉睫。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，所述的这种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法解决了现有技术中的制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法产率低、成本昂贵、危险系数高的技术问题。
本发明一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)以D-葡萄糖为原料合成1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖；
(2)1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖发生重排反应得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
进一步的，步骤(1)是在室温下，将原料D-葡萄糖加入到冰醋酸和乙醇中，搅拌呈悬浊液，冰盐浴冷却至-5～0℃后，滴加二甲胺乙醇溶液，控制温度小于17℃，随后控制温度至75～80℃，反应30～40min，再控制温度于55～60℃下，继续反应2～2.5h，所述的D-葡萄和二甲胺的摩尔比1～2:1。
具体的，原料D-葡萄糖、冰醋酸和乙醇的质量体积比为176～352g:56ml:250ml。
具体的，反应过程中，使用薄层色谱跟踪至原料消失，停止加热，降温至室温，反应液旋干至无乙醇即可，得到棕色粘稠油状物粗品(1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖)，无需精制，直接进行下一步反应。
步骤(1)反应式如下所示：
进一步的，步骤(2)是步骤(1)所得的棕色粘稠油状物粗品(1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖)发生Amadori重排反应，即将得到的棕色粘稠油状物粗品同CaO粉末搅拌溶解在去离子水中，在40～48℃下，反应8～14小时，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与氧化钙的摩尔比为0.9～1.1:1.5。
反应过程中使用薄层色谱跟踪至原料消失，降温至-5～0℃，滴加浓硫酸，调节pH至2～3后，升温至45～50℃下继续反应过夜，然后停止加热，降温至15℃以下，静置，过滤，洗涤，浓缩，得到棕色油状物，油状物用丙酮回流溶解，冷冻析出晶体，得到土黄色 粗品，再用丙酮加热溶解，活性炭脱色，冷冻得到类白色固体产品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
步骤(2)反应式如下所示：
进一步的，步骤(2)是在保护气下，将所得棕色粘稠油状产物溶于水中，开动搅拌，冰盐浴冷却至温度小于0℃，分多次加入氧化钙粉末，控制内温小于10℃，随后升温至40～50℃，在40～48℃的温度下反应过夜。
进一步的，步骤(2)所得棕色油状物用丙酮和水溶解，加入硅藻土和活性炭，回流2～2.5h，趋热过滤，浓缩至无溶剂，得到油状物。
进一步的，步骤(2)所得油状物用丙酮回流溶解，冷冻析出土黄色粗品晶体。
进一步的，步骤(2)所得土黄色粗品晶体再用丙酮回流溶解，活性炭脱色，冷冻析晶，得到类白色固体产品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
本发明以D-葡萄糖为原料，采用二甲胺路线，通过两步反应，得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明解决了现有技术中的2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯合成反应产率低、成本昂贵、危险性高、不能工业化生产的问题。本发明的方法工艺合理、操作简单、成本低廉，产率得到了一定的提高，易于工业化大生产。
附图说明
附图1为本发明实施例1得到的产品的GC谱图
附图2为本发明实施例1得到的产品的HPLC谱图。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面结合具体实施例对本发明进行阐述：
实施例1：
(1)第一步反应投料如下表所示：
原料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol％(eq)
D-葡萄糖 99％ 180.16 352g 2.0
二甲胺 CP. 45 45/250ml 1.02
冰醋酸 CP. 60 56ml 1.0
乙醇 CP. -- 250ml 1.5(v/m)
25℃下，在带有磁力搅拌和温度计的1L四口瓶中加入D-葡萄糖，冰醋酸和乙醇，搅拌呈悬浊液，冰盐浴冷却至-5～0℃后，滴加二甲胺乙醇溶液(D-葡萄和二甲胺的摩尔比近2:1)，保持温度小于17℃，恒定15min后，30min内升温至75℃，反应30min，再30min内降温至55℃，继续反应2h，使用薄层色谱跟踪至原料完全转化后，停止加热，降温至25℃，反应液旋干(水泵，50℃)至无乙醇即可。得到棕色粘稠油状物粗品(1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖)，共279g，未精制直接进行下一步反应。
(2)第二步反应投料如下表所示：
物料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol(eq)
1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖 -- 207 150g 1.0
氧化钙 99％ 56 40.3 1.5
去离子水 -- -- 184ml 1.3
浓硫酸 98％. -- 48.5ml 1.9
丙酮 CP. -- 1L 7(v/m)
N2保护下，在装有机械搅拌和温度计的1L四口反应瓶中加入第一步反应得到的棕色粘稠油状产物(1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖)和去离子水，开动搅拌，冰盐浴冷却至温度小于0℃后，分4次加入CaO粉末，控制内温小于10℃，加毕，待温度在10℃下恒定30min后，升温至40℃，在40～48℃下，反应18h，使用薄层色谱跟踪至原料完全消失，降温至0℃，滴加98％的浓硫酸调节pH至2～3，内温保持0～10℃，待内温恒定后，30min内升温至45℃，反应12h，停止加热，冰浴冷却至15℃以下，静置30min，过滤，滤饼用250ml水和100ml丙酮打浆，过滤，再用50ml丙酮洗涤一次，合并滤液，浓缩(油泵，50℃)得到棕色油状物共126g，油状物用40ml水和400ml丙酮溶解，再加入50g硅藻土和10g活性炭，回流2h，稍冷，趁热过滤，滤饼用200ml 5％的丙酮溶液回流打浆，趁热过滤，合并滤液，浓缩至无溶剂(油泵，50℃)，得到63g油状物，油状物用180ml丙酮 回流溶解，冷冻析晶，得到土黄色粗品共10g；上述粗品再用10倍体积的丙酮加热溶解，活性炭脱色得到类白色固体。
最终共得到7.0g白色产物(2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯)，其熔点为161.7℃。
两步总收率12％
实施例2：
(1)第一步反应投料如下表所示：
原料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol％(eq)
D-葡萄糖 99％ 180.16 176g 1.0
二甲胺 CP. 45 45/250ml 1.02
冰醋酸 CP. 60 56ml 1.0
乙醇 CP. -- 250ml 1.5(v/m)
25℃下，在带有磁力搅拌和温度计的1L四口瓶中加入D-葡萄糖，冰醋酸和乙醇，搅拌呈悬浊液，冰盐浴冷却至-5～0℃后，滴加二甲胺乙醇溶液(D-葡萄和二甲胺的摩尔比近1:1)，反应放热，保持温度小于17℃，恒定15min后，30min内升温至75℃，反应30min，再30min内降温至55℃，继续反应2h，使用薄层色谱跟踪至原料完全转化后，停止加热，降温至25℃，反应液旋干(水泵，50℃)至无乙醇即可。得到棕色粘稠油状物粗品(1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖)，共300g，未精制直接进行下一步反应。
(2)第二步反应投料如下表所示：
物料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol(eq)
1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖 -- 207 150g 1.0
氧化钙 99％ 56 40.3 1.5
去离子水 -- -- 184ml 1.3
浓硫酸 98％. -- 48.5ml 1.9
丙酮 CP. -- 1L 7(v/m)
N2保护下，在装有机械搅拌和温度计的1L四口反应瓶中加入第一步反应得到的棕色粘稠油状产物(1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖)和去离子水，开动搅拌，冰盐浴冷却至温度小于0℃后，分4次加入CaO粉末，控制内温小于10℃，加毕，待温度在10℃下恒定30min后，升温至40℃，在40～48℃下，反应18h，使用薄层色谱跟踪至原料完全消失， 降温至0℃，滴加98％的浓硫酸调节pH至2～3，内温保持0～10℃，待内温恒定后，30min内升温至45℃，反应12h，停止加热，冰浴冷却至15℃以下，静置30min，过滤，滤饼用250ml水和100ml丙酮打浆，过滤，再用50ml丙酮洗涤一次，合并滤液，浓缩(50℃，油泵)得到棕色油状物共126g油状物用40ml水和400ml丙酮溶解，再加入50g硅藻土和10g活性炭，回流2h，稍冷，趁热过滤，滤饼用200ml 5％的丙酮溶液回流打浆，趁热过滤，合并滤液，浓缩至无溶剂(油泵，50℃)，得到63g油状物；油状物用180ml丙酮回流溶解，冷冻析晶，得到土黄色粗品共11g；上述粗品再用10倍体积的丙酮加热溶解，活性炭脱色得到类白色固体。
最终共得到7.5g白色产物(2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯)，其熔点为161.7℃，两步总收率9.5％。
实施例3：
(1)第一步反应投料如下表所示：
原料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol％(eq)
D-葡萄糖 99％ 180.16 176g 1.0
二甲胺 CP. 45 90/250ml 2.04
冰醋酸 CP. 60 56ml 1.0
乙醇 CP. -- 250ml 1.5(v/m)
25℃下，在带有磁力搅拌和温度计的1L四口瓶中加入D-葡萄糖，冰醋酸和乙醇，搅拌呈悬浊液，冰盐浴冷却至-5～0℃后，滴加二甲胺乙醇溶液(D-葡萄和二甲胺的摩尔比近1:2)，反应放热，保持温度小于17℃，恒定15min后，30min内升温至75℃，反应30min，再30min内降温至55℃，继续反应2h，使用薄层色谱跟踪至原料完全转化后，停止加热，降温至25℃，反应液旋干(水泵，50℃)至无乙醇即可。得到棕色粘稠油状物粗品(1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖)，共283g，未精制直接进行下一步反应。
(2)第二步反应投料如下表所示：
物料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol(eq)
1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖 -- 207 150g 1.0
[0056] 
氧化钙 99％ 56 40.3 1.5
去离子水 -- -- 184ml 1.3
浓硫酸 98％. -- 48.5ml 1.9
丙酮 CP. -- 1L 7(v/m)
N2保护下，在装有机械搅拌和温度计的1L四口反应瓶中加入第一步反应得到的棕色粘稠油状产物(1-脱氧-1-(N，N氨基)-D-果糖)和去离子水，开动搅拌，冰盐浴冷却至温度小于0℃后，分4次加入CaO粉末，控制内温小于10℃，加毕，待温度在10℃下恒定30min后，升温至40℃，在40～48℃下，反应18h，使用薄层色谱跟踪至原料完全消失，降温至0℃，滴加98％的浓硫酸调节pH至2～3，内温保持0～10℃，待内温恒定后，30min内升温至45℃，反应12h，停止加热，冰浴冷却至15℃以下，静置30min，过滤，滤饼用250ml水和100ml丙酮打浆，过滤，再用50ml丙酮洗涤一次，合并滤液，浓缩(50℃，油泵)得到棕色油状物共126g油状物用40ml水和400ml丙酮溶解，再加入50g硅藻土和10g活性炭，回流2h，稍冷，趁热过滤，滤饼用200ml 5％的丙酮溶液回流打浆，趁热过滤，合并滤液，浓缩至无溶剂(油泵，50℃)，得到63g油状物；油状物用180ml丙酮回流溶解，冷冻析晶，得到土黄色粗品共11g；上述粗品再用10倍体积的丙酮加热溶解，活性炭脱色得到类白色固体。
最终共得到7.3g白色产物(2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯)，其熔点为161.7℃。
两步总收率15％。

Claims (9)

1.一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
以D-葡萄糖为原料合成1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖；
1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖发生 重排反应得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
2.根据权利要求1所述的一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）是在室温下，将原料D-葡萄糖加入到冰醋酸和乙醇中，搅拌呈悬浊液，冰盐浴冷却至-5~0℃后，滴加二甲胺乙醇溶液，控制温度小于17℃，随后控制温度至75~80℃，反应30~40min，再控制温度于55~60℃下，继续反应2~2.5h，所述的D-葡萄和二甲胺的摩尔比1~2:1。
3.根据权利要求2所述的一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于：反应过程中，使用薄层色谱跟踪至原料消失，停止加热，降温至室温，反应液旋干至无乙醇即可，得到棕色粘稠油状物粗品1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖。
4.根据权利要求1所述的一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）是将得到的棕色粘稠油状物粗品同CaO粉末搅拌溶解在去离子水中，在40~48℃下，反应8~14小时，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与氧化钙的摩尔比为0.9~1.1:1.5，反应过程中使用薄层色谱跟踪至原料消失，降温至-5~0℃，滴加浓硫酸，调节pH至2~3后，升温至45~50℃下继续反应过夜，然后停止加热，降温至15℃以下，静置，过滤，洗涤，浓缩，得到棕色油状物，油状物用丙酮回流溶解，冷冻析出晶体，得到土黄色粗品，再用丙酮加热溶解，活性炭脱色，冷冻得到类白色固体产品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
5.根据权利要求4所述的一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）是在保护气下，将所得棕色粘稠油状产物溶于水中，开动搅拌，冰盐浴冷却至温度小于0℃，分多次加入氧化钙粉末，控制内温小于10℃，随后升温至40~50℃，在40~48℃的温度下反应过夜。
6.根据权利要求4所述的一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）所得棕色油状物用丙酮和水溶解，加入硅藻土和活性炭，回流2~2.5h，趋热过滤，浓缩至无溶剂，得到油状物。
7.根据权利要求6所述的一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）所得油状物用丙酮回流溶解，冷冻析出土黄色粗品晶体。
8.根据权利要求7所述的一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）所得土黄色粗品晶体再用丙酮回流溶解，活性炭脱色，冷冻析晶，得到类白色固体产品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
9.根据权利要求2所述的一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于：原料D-葡萄糖、冰醋酸和乙醇的质量体积比为176~352g:56ml:250ml。
CN201510081689.XA 2015-02-15 2015-02-15 一种2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法 Pending CN104693157A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510081689.XA CN104693157A (zh) 2015-02-15 2015-02-15 一种2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510081689.XA CN104693157A (zh) 2015-02-15 2015-02-15 一种2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104693157A true CN104693157A (zh) 2015-06-10

Family

ID=53340750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510081689.XA Pending CN104693157A (zh) 2015-02-15 2015-02-15 一种2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104693157A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543114A (zh) * 2016-11-03 2017-03-29 上海微巨实业有限公司 一种2‑c‑甲基‑d‑核糖酸‑1,4‑内酯的合成方法
CN115448896A (zh) * 2022-10-24 2022-12-09 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种索非布韦中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007025304A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 The Chancellors, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Process for preparing saccharinic acids and lactones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007025304A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 The Chancellors, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Process for preparing saccharinic acids and lactones

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID J. HOTCHKISS ET AL.: "Amadori ketoses with calcium hydroxide and the Kiliani reaction on 1-deoxy ketoses: two approaches to the synthesis of saccharinic acids", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
DEVENDAR RAO ET AL.: "Towards the biotechnological isomerization of branched sugars: D-tagatose-3-epimerase equilibrates both enantiomers of 4-C-methyl-ribulose with both enantiomers of 4-C-methyl-xylulose", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
KATHRINE V. BOOTH ET AL.: "Carbon-branched carbohydrate chirons: practical access to both enantiomers of 2-C-methyl-ribono-1,4-lactone and 2-C-methyl-arabinonolactone", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543114A (zh) * 2016-11-03 2017-03-29 上海微巨实业有限公司 一种2‑c‑甲基‑d‑核糖酸‑1,4‑内酯的合成方法
CN115448896A (zh) * 2022-10-24 2022-12-09 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种索非布韦中间体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104086379B (zh) 达格列净中间体的合成方法
CN105254603A (zh) 呋喃铵盐的合成工艺
CN102417491A (zh) 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
CN103483324B (zh) 拉帕替尼的新制备方法
CN105330581A (zh) 一种(s)-奥拉西坦的制备方法
CN104693157A (zh) 一种2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法
CN105440012A (zh) 一种来那度胺及其中间体的制备方法
CN103709209A (zh) 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法
CN101050206A (zh) 一种制备瑞格列奈的方法
CN103665063B (zh) 一种制备异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的方法
CN113999194B (zh) 呋喃铵盐的制备方法
CN104693025A (zh) 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的加料方式
CN115557928A (zh) 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法
CN104478974A (zh) 一种20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法
CN101914112B (zh) 一种布他磷的制备方法
CN103524502B (zh) 制备他达拉非的方法
CN104109182A (zh) 一种制备盐酸吉西他滨的方法
CN103145639A (zh) 2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法
CN112679505B (zh) 一种4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法
CN103694285B (zh) 一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法
CN103694286B (zh) 制备异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的方法
CN103113441A (zh) 一种制备卡培他滨的方法
CN103709210A (zh) 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备工艺
CN103694284B (zh) 一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备工艺
CN102212099A (zh) 去氢表雄酮的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150610

RJ01 Rejection of invention patent application after publication