CN103524502B - 制备他达拉非的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备他达拉非的方法。本方法以D-色氨酸为起始料来合成他达拉菲。利用本发明的制备他达拉菲的方法可以有效地制备他达拉菲，并且合成效率高，所制备他达拉菲的纯度较高。另外，该制备方法还具有起始原料易得、工艺操作简单、反应条件温和、无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物等优点，从而更适合大规模、工业化生产他达拉菲。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。具体而言，涉及制备他达拉非的方法。
背景技术
他达那非(tadalafil，化合物I)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，其化学结构如下图所示，
他达那非由美国的Lilly制药公司研发，是依靠PDE－5通过抑制cGMP的分解来提高NO的血管扩张作用，使ED病人重新获得阴茎勃起的能力，主要用于治疗男性勃起功能障碍。2003年2月在欧洲上市，2003年12月在美国上市，是FDA批准的第三个用于ED的新药。目前制备他达拉非的方法虽然很多，但存在着制备工艺复杂、合成效率低、产品纯度低、难以工业化生产等缺点。
因此，目前制备他达拉非的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出了可以有效地制备他达拉非的方法。
本发明提出了一种制备他达拉非的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
1)参照下图，将式1所示化合物与二氯亚砜接触，以便生成式2所示化合物，
2)参照下图，将所述式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物，
3)参照下图，将所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式6所示化合物，
4)参照下图，将所述式6所示化合物与碳酸钾接触，以便生成他达拉非，即他达拉非，
需要说明的是，在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合；在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”；在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征；在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。
利用根据本发明实施例的制备他达拉非的方法可以有效地制备他达拉非，并且合成效率高，所制备他达拉非的纯度较高、该制备方法未见文献报道。另外，该制备方法还具有起始原料易得、工艺操作简单、反应条件温和、无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物等优点，从而更适合大规模、工业化生产他达拉非。
根据本发明的实施例，在步骤1)中，将式1所示化合物(即D-色氨酸)与二氯亚砜进行接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在步骤1)中，在第一溶剂中，在存在DMF时，将所述式1所示化合物与二氯亚砜接触，其中，所述第一溶剂为选自丙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿和甲基叔丁基醚的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在0～80摄氏度下，将所述式1所示化合物与二氯亚砜接触。
根据本发明的具体示例，将式1所示化合物、二氯亚砜、DMF在第一溶剂中进行反应，以便生成式2所示化合物的步骤，优选地，包括：称取100g式1所示化合物于反应容器(例如2L三口瓶)中，随着搅拌加入1000ml二氯甲烷和117gSOCl2，5mlDMF，加热至40摄氏度，反应1小时，反应结束后冷却至室温，旋干，得式3所示化合物的盐酸盐。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
根据本发明的实施例，在生成式2所示化合物之后，不需要对所生成的式2所示化合物进行清洗纯化。
根据本发明的实施例，在步骤2)中，将式2所示化合物与式3所示化合物接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在第二溶剂中，在存在三乙胺时，将式2所示化合物与式3所示化合物接触，其中，所述第二溶剂为选自丙酮、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在步骤2)中，在0～50摄氏度下，将式2所示化合物与式3所示化合物接触。
根据本发明的具体示例，将将式2所示化合物与化合物3混合，以便生成式4所示化合物的步骤，优选地包括：将100g式3所示化合物置于反应容器(例如2L三口瓶)中，加入1000ml二氯甲烷，搅拌，冷却至0摄氏度，待式3所示化合物溶解后，缓慢加入222g化合物2，加完之后保持0摄氏度反应30min，升高温度到25摄氏度，点板观察到原料消失，停止反应，加入乙酸乙酯和水，分层，萃取，有机相用水洗三次，饱和食盐水洗三次，干燥，浓缩后加入6N-12N的浓盐酸使得产物成盐析出，过滤得到式4所示化合物。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
根据本发明的实施例，在步骤3)中，将式4所示化合物与式5所示化合物接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在步骤3)中，在氮气保护下，在第三溶剂中，将式4所示化合物与式5所示化合物接触，其中，所述第三溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在步骤3)中，在0～100摄氏度下，将式4所示化合物与式5所示化合物接触。
根据本发明的具体示例，将式4所示化合物与化合物5接触，以便生成式6所示化合物的步骤，优选地包括：在反应容器(例如2L三口瓶)中，加入100g式4所示化合物和1000ml异丙醇，51g化合物5，氮气保护下搅拌，加热至60～100摄氏度后回流反应16小时，点板观测原料消失，将反应液冷却到0摄氏度，过滤，用冷的异丙醇洗涤，得式6所示化合物。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
根据本发明的实施例，在步骤4)中，将式6所示化合物与碳酸钾接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在第四溶剂中，将式6所示化合物与碳酸钾接触，其中，所述第四溶剂为选自DMF、DMSO、DMA、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在步骤4)中，在25～120摄氏度下，将式6所示化合物与碳酸钾接触。
根据本发明实施例的制备他达拉非的方法可以实现下列优点至少之一：
1、根据本发明实施例的制备他达拉非的方法，合成效率高，所制备他达拉非的纯度也较高；
2、根据本发明实施例的制备他达拉非的方法，起始原料易得，从而有利于降低生产成本；
3、根据本发明实施例的制备他达拉非的方法，工艺操作简单，生产周期短；
4、根据本发明实施例的制备他达拉非的方法，反应条件温和、无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物；以及
5、根据本发明的实施例的制备他达拉非的方法，更适合于大规模、工业化生产他达拉非。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
一般方法
参照下图，在下列实施例中，制备他达拉非的方法主要包括以下步骤：
1)在第一温度下，将化合物1(D-色氨酸，如前所述即为式1所示化合物，下同)与二氯亚砜，DMF在溶剂中反应得到化合物2；
2)将化合物2与化合物3，加热至第二温度，反应后得到化合物4；
3)在第三温度下，将化合物5与化合物4反应生成化合物6；
4)在第四温度下，将化合物6和碳酸钾在溶剂中反应得到化合物I他达拉非。
实施例1
称取100g化合物1于2L的三口瓶中，搅拌，加入1000mL二氯甲烷和117gSOCl2，5mLDMF加热至40摄氏度。反应1小时后冷却，旋干，得128g化合物3，粗产率>99％。熔点：230～232摄氏度(分解)。
实施例2
将100g化合物3置于2L三口瓶中，加入1000mL二氯甲烷，搅拌，降温至0摄氏度，待化合物3溶解后，加入146g二异丙基乙基胺，缓慢加入222g化合物2，加完之后保持0摄氏度反应10分钟，升高温度到25摄氏度，搅拌反应4小时，停止反应，加入二氯甲烷和水，分层，萃取。有机相用水洗三次，饱和食盐水洗三次，干燥，浓缩后加入12N的浓盐酸使得产物成盐析出，过滤，得到得220.2g，产率94％。1HNMR(CDCl3):δ8.25(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(m,2H),7.00-7.19(m,3H),5.65(d,J＝8.3Hz,1H),4.95-5.07(m,3H),4.05(d,J＝17.3Hz,1H),3.88(d,J＝17.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.09-3.16(m,2H),2.86(s,1H)；MS(m/z):326.1[M+H]+。
实施例3
将100g化合物3置于2L三口瓶中，加入1000mL二氯甲烷，搅拌，降温至0摄氏度，待化合物3溶解后，加入108g三乙胺，缓慢加入222g化合物2，加完之后保持0摄氏度反应10分钟，升高温度到25摄氏度，点板观察到原料消失，停止反应，加入EA和水，分层，萃取。有机相用水洗三次，饱和食盐水洗三次，干燥，浓缩后加入12N的浓盐酸使得产物成盐析出，过滤，得到得化合物4，质量164g，产率70％。
实施例4
在2L三口瓶中加入100g化合物4和1000mL异丙醇，搅拌，加入51g化合物5，加热至80摄氏度后回流反应16小时，将反应液冷却到0摄氏度，滤出固体，冷的异丙醇洗涤得到化合物6，质量111g，产率89％。1HNMR(CDCl3):δ7.45(d,J＝6.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.16(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.81(dd,J＝8.0HzandJ＝1.7Hz,1H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(s,2H),5.09(s,1H),3.88(dd,J＝11.1HzandJ＝4.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.67(s,3H),3.14(ddd,J＝15.0Hz,J＝4.3HzandJ＝1.9Hz,1H),2.91(ddd,J＝15.0Hz,J＝11.0HzandJ＝2.5Hz,1H)；MS(m/z):408.1[M+H]+。
实施例5
在2L三口瓶中加入100g化合物4和1000mL乙醇，搅拌，加入51g化合物5，加热至80摄氏度后回流反应48小时，将反应液冷却到0摄氏度，滤出固体，冷的异丙醇洗涤得到58.6g化合物6，产率47％。
实施例6
在2L三口瓶中加入1LDMF，然后分别加入100g化合物6和85g碳酸钾，反应加热至90摄氏度后反应8小时。点板观测原料消失，反应冷却至室温，然后加入2000mL的水，有大量固体产生，过滤，水洗。过滤得到粗品化合物I，用异丙醇和水搅拌洗涤，过滤，质量86g，产率89.6％。1HNMR(CDCl3)δ8.11(s,1H),7.60(d,1H,J＝7.6Hz),7.28-7.12(m,3H),6.81(d,1H,J＝7.9Hz),6.71(s,1H),6.66(d,1H,J＝8.1Hz),6.12(s,1H),5.83(d,2H,J＝6.6Hz),4.28(dd,1H,J＝11.5,4.3Hz),4.08(d,1H,J＝17.5Hz),3.90(d,1H,J＝17.5Hz),3.77(dd,1H,J＝16.1,4.3Hz),3.20(dd,1H,J＝16.1,11.5Hz),3.02(s,3H)；MS(m/z):390.1[M+H]+。
实施例7
在2L三口瓶中加入1L四氢呋喃，然后分别加入100g化合物6和85g碳酸钾，反应加热至70摄氏度回流反应24小时。反应冷却至室温，减压除去溶剂，然后加入2000mL的水洗涤，过滤得到粗品化合物I，用异丙醇和水搅拌洗涤，过滤，质量70g，产率73％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，这些均落在本发明的权利保护范围。
Claims (8)
1.一种制备他达拉非的方法，其特征在于，包括：
1)将式1所示化合物与二氯亚砜接触，以便生成式2所示化合物；
2)在第二溶剂中，在存在三乙胺时，将所述式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物，其中，所述第二溶剂为选自丙酮、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃的至少一种；
3)将所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式6所示化合物；以及
4)将所述式6所示化合物与碳酸钾接触，以便生成他达拉非，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，在第一溶剂中，在存在DMF时，将所述式1所示化合物与二氯亚砜接触，其中，所述第一溶剂为选自丙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿和甲基叔丁基醚的至少一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，在0～80摄氏度下，将所述式1所示化合物与二氯亚砜接触。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，在0～50摄氏度下，将式2所示化合物与式3所示化合物接触。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，在氮气保护下，在第三溶剂中，将式4所示化合物与式5所示化合物接触，其中，所述第三溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，在0～100摄氏度下，将式4所示化合物与式5所示化合物接触。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤4)中，在第四溶剂中，将式6所示化合物与碳酸钾接触，其中，所述第四溶剂为选自DMF、DMSO、DMA、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤4)中，在25～120摄氏度下，将式6所示化合物与碳酸钾接触。
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