CN109020874B - 一种阿哌沙班中间体及其制备方法 - Google Patents

一种阿哌沙班中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种阿哌沙班中间体及其制备方法，包括：5‑氯戊酰氯与溴素进行溴化反应得到2‑溴‑5‑氯戊酰氯；在有机碱的作用下，2‑溴‑5‑氯戊酰氯和对碘苯胺反应得到式(IV)化合物；在无机碱的作用下，式(IV)化合物进行关环反应得到式(III)化合物；式(III)化合物与叠氮化合物进行叠氮取代反应得到式(II)化合物；碱金属醇盐与式(II)化合物反应得到式(I)化合物；各化合物结构式为：
Figure DDA0001789012020000011

Description

一种阿哌沙班中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于阿哌沙班合成技术领域，更具体地，涉及一种阿哌沙班中间体1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)是百时美施贵宝与辉瑞联合研发的一种抗凝血产品，用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防。阿哌沙班于2011年获得美国FDA批准，并于2013年获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证并在中国上市。
阿哌沙班的结构式为：
Figure BDA0001789012010000011
美国专利US8884016提出了经由1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮合成阿哌沙班的技术路线。
该合成路线为：
Figure BDA0001789012010000012
作为该合成路线中的关键中间体之一，1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮在现有技术中是通过对化合物
Figure BDA0001789012010000021
进行脱羧水解去除基团Z(羧基、酯基或氰基)制备得到的。该方法只是在US8884016提及，没有具体方案。该方法存在的问题是：原料不易得，含有多羰基的且带Z基团的化合物不容易合成，类似的结构往往需要贵金属催化的偶联反应才能完成，成本较高，不适合大量生产制备。
发明内容
针对上述问题，本发明提出一种阿哌沙班中间体及其制备方法，该方法以廉价的5-氯戊酰氯为原料，经过简单的溴化、酰胺化，环合、叠氮取代、水解等步骤就可以得到目标中间体1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮。该方法反应简单，不需要贵金属催化，操作简便，每步收率较高，适合大规模工业化制备。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)于有机溶剂中，将5-氯戊酰氯与溴素进行溴化反应，得到2-溴-5-氯戊酰氯；
(2)于有机溶剂中，在有机碱的作用下，将2-溴-5-氯戊酰氯和对碘苯胺进行酰胺化反应，得到式(IV)化合物；
(3)在无机碱的作用下，将式(IV)化合物进行关环反应，得到式(III)化合物；
(4)于有机溶剂中，将式(III)化合物与叠氮化合物进行叠氮取代反应，得到式(II)化合物；
(5)于有机溶剂中，将碱金属醇盐与式(II)化合物反应得到式(I)化合物1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮；
其中，式(I)化合物的结构为：
Figure BDA0001789012010000022
式(II)化合物的结构为：
Figure BDA0001789012010000023
式(III)化合物的结构为：
Figure BDA0001789012010000031
式(IV)化合物的结构为：
Figure BDA0001789012010000032
步骤(1)所述的反应，包括如下步骤：
将5-氯戊酰氯溶于有机溶剂中，之后缓慢滴加溴素，然后升温至60～90℃反应8～20h，即得2-溴-5-氯戊酰氯。
步骤(1)还包括蒸馏、洗涤产品的步骤。
步骤(1)中的洗涤，为用环己烷洗涤。
步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯亚砜、乙酸乙酯或二氯甲烷。
步骤(1)所述的反应在惰性气体保护下进行。
步骤(2)所述的反应，包括如下步骤：
将有机碱、对碘苯胺溶于有机溶剂中，之后滴加2-溴-5-氯戊酰氯，然后于0～10℃反应2～4h，即得式(IV)化合物。
步骤(2)还包括洗涤产品的步骤。
步骤(2)中的洗涤，为分别用水和甲苯洗涤。
步骤(2)中所述的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。
步骤(2)中所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
步骤(2)所述的反应在惰性气体保护下进行。
步骤(3)所述的反应，包括如下步骤：
将无机碱加入有机溶剂中，然后分批加入式(IV)化合物，于10～50℃反应2～8h，即得式(III)化合物。
步骤(3)还包括过滤并将滤液中溶剂蒸除的步骤。
步骤(3)所述的无机碱为磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯。
步骤(3)所述的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(3)所述的反应在惰性气体保护下进行。
步骤(4)所述的反应，包括如下步骤：
于有机溶剂中，将式(III)化合物加入与叠氮化合物，于15～35℃反应2～5h，即得式(II)化合物。
步骤(4)还包括洗涤产品的步骤。
步骤(4)中的洗涤，为分别采用碳酸氢钠水溶液洗涤、水洗和异丙醇洗涤。
步骤(4)所述的有机溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
步骤(4)所述的叠氮化合物为叠氮化钠。
步骤(4)所述的反应在惰性气体保护下进行。
步骤(5)所述的反应，包括如下步骤：
将碱金属醇盐加入有机溶剂中，然后加入式(II)化合物，于5～35℃反应1～4h，即得式(I)化合物。
步骤(5)还包括洗涤产品的步骤。
步骤(5)中的洗涤，为分别采用酸洗、水洗和醇洗。
所述的酸洗为盐酸洗涤。
所述的醇洗为异丙醇洗涤。
步骤(5)所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基四氢呋喃中的一种或多种与乙醇、甲醇的一种或多种的混合溶剂。
步骤(5)所述的碱金属醇盐为乙醇钠、甲醇钠或乙醇钾。
步骤(5)所述的反应在惰性气体保护下进行。
本发明还提供由上述方法制备得到的式(I)化合物。
本发明各步骤反应物的摩尔比可根据反应方程式设定，也可使部分反应物相对过量从而使得非过量反应物反应更充分。摩尔比的设定可根据本领域技术人员的常规操作进行选择。
本发明的有益效果在于：
原料5-氯戊酰氯廉价易得，反应过程简便易行，不会用到昂贵的金属催化剂。
合成方案每步收率较高，成本可控，适合大规模工业化制备。
具体实施方式
实施例1
(1)在干净、干燥的500mL三口瓶中，分别加入5-氯戊酰氯(137.5克，GC>99.0％)和二氯亚砜(94.9克)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，缓慢滴加无水溴素(425.2克)，2～4小时滴加完毕，之后升温至70～78℃搅拌12～20小时，反应结束。
之后先常压蒸出过量的氯化亚砜、溴素及氢溴酸等酸性液体，后改用减压蒸至无液体流出；然后降温至50～60℃，氮气放空，加入环己烷(70.1克，KF：0.03％)；先常压蒸出，后改用减压蒸至无液体流出；重复操作环己烷洗涤步骤，最终得到210克橙黄色液体(2-溴-5-氯戊酰氯)，粗品收率101.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62–4.53(m,1H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.36–2.33(m,1H),2.24–2.18(m,1H),2.02–1.91(m,2H).
(2)在干净、干燥的3L三口瓶中，先后分别加入甲苯(343.4克，KF：0.07％)，三乙胺(151.8克，KF：0.05％)和对碘苯胺(149.3克，KF：0.05％)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，滴加2-溴-5-氯戊酰氯(208.1克)的甲苯(201.6克，KF：0.07％)溶液，滴加完毕后控制内温在3～10℃搅拌2～4小时，反应结束。
之后滴加纯化水(721.1克)搅拌洗涤后抽滤，滤饼加纯化水(298.6克)漂洗，抽干；滤饼再加甲苯(258.3克)漂洗，抽干；滤饼干燥12～24小时，得到206克黄色固体(式IV)化合物，HPLC:96.8％，收率：72.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),4.47–4.54(m,1H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),2.40–2.36(m,1H),2.27–2.23(m,1H),2.05–1.95(m,2H).
(3)在干净、干燥的1L三口瓶中，先后加入乙腈(821.3克，KF：0.05％)和无水磷酸钾(310.8克，干失：0.2％)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，分批加入式(IV)化合物(20.33*10克，KF：0.2％)，溶解后，于25～30℃保温搅拌3～5小时，反应结束。
降温至15～25℃，抽滤；加乙腈(406.6克)漂洗滤饼，抽干，滤液于40～50℃减压(真空度：-0.095MPa)浓缩至干，得到黄色固体(式III化合物)。
到206克黄色固体(式IV)化合物，HPLC:96.8％，收率：72.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),3.57(dt,J＝10.9,4.9Hz,1H),2.47–2.35(m,2H),2.24–2.05(m,2H),1.95–1.78(m,1H).
(4)将步骤(3)得到的黄色固体加入二甲基乙酰胺(113.8克，KF：0.06％)中，之后转至2L三口反应瓶，再加入二甲基乙酰胺(449.3克，KF：0.06％)，在氮气保护下，降温至15～20℃，分批加入叠氮化钠固体(9克*3)于1～2小时加料完毕，之后升温至22～27℃，搅拌反应2～5小时，反应结束。
降温至10～15℃，滴加碳酸氢钠水溶液(17.4克碳酸氢钠+1138.5克纯化水)到上述反应液，内温控制在15～25℃，抽滤，滤饼加纯化水(122克*4)漂洗，抽干，滤饼再加异丙醇(63克，KF：0.03％)漂洗，抽干，滤饼回到反应瓶，加异丙醇(314.6克，KF：0.03％)，洗涤，过滤，滤饼加异丙醇(77.3克，KF：0.03％)漂洗，抽干，得到106克淡黄色粉末(式II化合物)，收率：63.5％(两步收率，以式IV化合物计算)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.67(m,2H),7.15–7.03(m,2H),4.38(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H),3.61(ddd,J＝11.8,7.7,5.7Hz,1H),3.55–3.44(m,1H),2.13–2.01(m,1H),1.94–1.79(m,2H),1.76–1.63(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.85,142.86,138.12,137.93,128.85,128.66,92.21,59.68,59.64,50.74,27.29,20.58.
(5)在干净、干燥的3L三口瓶中，先后加入无水四氢呋喃(720.8克，KF：0.05％)和乙醇钠乙醇溶液(wt％:21％，5.02克)，置换氮气，开启搅拌，之后降温至0～5℃，分批加入式II化合物粉末(10.6克*10，KF：0.5％)，之后升温至15～25℃，搅拌反应1～2小时，反应结束。
降温至10～15℃，将12％盐酸水溶液滴加到上述反应液，内温不超过15℃，然后滴加纯化水(1782.9克)，过滤，滤饼加纯化水(85.9克*2)漂洗，抽干；滤饼再加异丙醇(92.3克)漂洗，抽干；滤饼干燥后即得75克淡黄色粉末(式I化合物)，HPLC:99.1％，含量：98.5％，收率：76.82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),3.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(t,J＝6.7Hz,2H),2.25–2.09(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ192.59,157.35,142.36,138.15,137.95,128.26,128.00,92.58,92.57,50.69,38.68,21.94.
实施例2
(1)在三口瓶中，分别加入5-氯戊酰氯(100克，GC>99.0％)和无水乙酸乙酯(100克)，置换氩气，开启搅拌；溶解后，缓慢滴加无水溴素(310克)，之后升温至75～85℃搅拌15～20小时，反应结束。
之后蒸馏至无液体流出，然后降温至50～60℃，加入环己烷洗涤多次，最终得到橙黄色液体(2-溴-5-氯戊酰氯)152克。
(2)在三口瓶中，先后分别加入二氯甲烷，二异丙基乙基胺(143克)和对碘苯胺(110克)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，滴加2-溴-5-氯戊酰氯(152克)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后控制内温在0～5℃搅拌2小时，反应结束。
之后用水洗涤后再加甲苯漂洗，得到黄色固体(式IV)化合物148克。
(3)在三口瓶中，先后加入乙腈(600克，KF：0.05％)和无水碳酸钾(226克)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，分批加入式(IV)化合物(10*14.8克)，溶解后，于10～15℃保温搅拌8小时，反应结束。
降温至15～25℃，抽滤；加乙腈漂洗滤饼，抽干，滤液于40～50℃减压浓缩至干，得到黄色固体(式III化合物)145克。
(4)将步骤(3)得到的黄色固体145克加入二甲基甲酰胺中，之后转至三口反应瓶，再加入二甲基甲酰胺，在氮气保护下，降温至15～20℃，分批加入叠氮化钠固体(3*6.5克)，之后升温至25～30℃，搅拌反应2～5小时，反应结束。
降温至10～15℃，分别采用碳酸氢钠水溶液、水、异丙醇洗涤，得到淡黄色粉末(式II化合物)75克。
(5)在三口瓶中，先后加入甲苯(600克)和甲醇钠甲醇溶液(wt％:21％，3.5克)，置换氮气，开启搅拌，之后降温至0～5℃，分批加入式II化合物粉末(7.5克*10，KF：0.5％)，之后于5～10℃，搅拌反应2～4小时，反应结束。
降温至10～15℃，分别采用12％盐酸、水和异丙醇洗涤，得到淡黄色粉末(式I化合物)50克。
实施例3
(1)在三口瓶中，分别加入5-氯戊酰氯(150克，GC>99.0％)和二氯甲烷，置换氩气，开启搅拌；溶解后，缓慢滴加无水溴素(450克)，之后升温至85～90℃搅拌8～15小时，反应结束。
之后蒸馏至无液体流出，然后降温至50～60℃，加入环己烷洗涤多次，最终得到橙黄色液体(2-溴-5-氯戊酰氯)220克。
(2)在三口瓶中，先后分别加入甲苯，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(180克)和对碘苯胺(165克)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，滴加2-溴-5-氯戊酰氯(220克)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后控制内温在8～10℃搅拌4小时，反应结束。
之后用水洗涤后再加甲苯漂洗，得到黄色固体(式IV)化合物210克。
(3)在三口瓶中，先后加入乙腈(800克，KF：0.05％)和无水碳酸铯(450克)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，分批加入式(IV)化合物(21*10克)，溶解后，于40～50℃保温搅拌2小时，反应结束。
降温至15～25℃，抽滤；加乙腈漂洗滤饼，抽干，滤液于40～50℃减压浓缩至干，得到黄色固体(式III化合物)。
(4)将步骤(3)得到的黄色固体加入甲苯中，之后转至三口反应瓶，再加入甲苯，在氮气保护下，降温至15～20℃，分批加入叠氮化钠固体(10克*3)，之后控制温度于15～23℃，搅拌反应2～5小时，反应结束。
降温至10～15℃，分别采用碳酸氢钠水溶液、水、异丙醇洗涤，得到淡黄色粉末(式II化合物)110克。
(5)在三口瓶中，先后加入甲基四氢呋喃和乙醇钾乙醇溶液(wt％:21％，5.5克)，置换氮气，开启搅拌，之后降温至0～5℃，分批加入式II化合物粉末(11.0克*10，KF：0.5％)，之后于10～20℃，搅拌反应3小时，反应结束。
降温至10～15℃，分别采用12％盐酸、水和异丙醇洗涤，得到淡黄色粉末(式I化合物)77克。
实施例4
(1)在三口瓶中，分别加入5-氯戊酰氯(120克，GC>99.0％)和二甲亚砜，置换氩气，开启搅拌；溶解后，缓慢滴加无水溴素(400克)，之后升温至60～70℃搅拌10～15小时，反应结束。
之后蒸馏至无液体流出，然后降温至50～60℃，加入环己烷洗涤多次，最终得到橙黄色液体(2-溴-5-氯戊酰氯)195克。
(2)在三口瓶中，先后分别加入二氯甲烷，三乙胺(145克)和对碘苯胺(149.3克)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，滴加2-溴-5-氯戊酰氯(195克)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后控制内温在5～10℃搅拌3小时，反应结束。
之后用水洗涤后再加甲苯漂洗，得到黄色固体(式IV)化合物180克。
(3)在三口瓶中，先后加入乙腈(750克，KF：0.05％)和无水磷酸钾(300克)，置换氮气，开启搅拌；溶解后，分批加入式(IV)化合物(18*10克)，溶解后，于15～25℃保温搅拌2～4小时，反应结束。
降温至15～25℃，抽滤；加乙腈漂洗滤饼，抽干，滤液于40～50℃减压浓缩至干，得到黄色固体(式III化合物)。
(4)将步骤(3)得到的黄色固体加入二甲基乙酰胺中，之后转至三口反应瓶，再加入二甲基乙酰胺，在氮气保护下，降温至15～20℃，分批加入叠氮化钠固体(8.5克*3)，之后控制温度于28～℃，搅拌反应2～5小时，反应结束。
降温至10～15℃，分别采用碳酸氢钠水溶液、水、异丙醇洗涤，得到淡黄色粉末(式II化合物)97克。
(5)在三口瓶中，先后加入四氢呋喃和乙醇钠乙醇溶液(wt％:21％，5.0克)，置换氩气，开启搅拌，之后降温至0～5℃，分批加入式II化合物粉末(9.7克*10，KF：0.5％)，之后于25～35℃，搅拌反应2小时，反应结束。
降温至10～15℃，分别采用12％盐酸、水和异丙醇洗涤，得到淡黄色粉末(式I化合物)64克。
实施例5
(1)在三口瓶中，分别加入5-氯戊酰氯(46克，GC>99.0％)和二甲亚砜，开启搅拌；溶解后，缓慢滴加无水溴素(142克)，之后升温至67～82℃搅拌12～15小时，反应结束。
之后蒸馏至无液体流出，然后降温至50～60℃，加入环己烷洗涤多次，最终得到橙黄色液体(2-溴-5-氯戊酰氯)65克。
(2)在三口瓶中，先后分别加入二氯甲烷，三乙胺(50克)和对碘苯胺(50克)，开启搅拌；溶解后，滴加2-溴-5-氯戊酰氯(65克)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后控制内温在5～10℃搅拌3小时，反应结束。
之后用水洗涤后再加甲苯漂洗，得到黄色固体(式IV)化合物66克。
(3)在三口瓶中，先后加入乙腈(280克，KF：0.05％)和无水磷酸钾(105克)，开启搅拌；溶解后，分批加入式(IV)化合物(6.6*10克)，溶解后，于30～40℃保温搅拌2小时，反应结束。
降温至15～25℃，抽滤；加乙腈漂洗滤饼，抽干，滤液于40～50℃减压浓缩至干，得到黄色固体(式III化合物)。
(4)将步骤(3)得到的黄色固体加入二甲基乙酰胺中，之后转至三口反应瓶，再加入二甲基乙酰胺，降温至15～20℃，分批加入叠氮化钠固体(3克*3)，之后控制温度于32～35℃，搅拌反应2～5小时，反应结束。
降温至10～15℃，分别采用碳酸氢钠水溶液、水、异丙醇洗涤，得到淡黄色粉末(式II化合物)35克。
(5)在三口瓶中，先后加入四氢呋喃和乙醇钠乙醇溶液(wt％:21％，2克)，开启搅拌，之后降温至0～5℃，分批加入式II化合物粉末(3.5克*10，KF：0.5％)，之后于25～35℃，搅拌反应4小时，反应结束。
降温至10～15℃，分别采用12％盐酸、水和异丙醇洗涤，得到淡黄色粉末(式I化合物)25克。

Claims (9)

1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)于有机溶剂中，将5-氯戊酰氯与溴素进行溴化反应，得到2-溴-5-氯戊酰氯；
(2)于有机溶剂中，在有机碱的作用下，将2-溴-5-氯戊酰氯和对碘苯胺进行酰胺化反应，得到式(IV)化合物；
(3)在无机碱的作用下，将式(IV)化合物进行关环反应，得到式(III)化合物；
(4)于有机溶剂中，将式(III)化合物与叠氮化合物进行叠氮取代反应，得到式(II)化合物；
(5)于有机溶剂中，将碱金属醇盐与式(II)化合物反应得到式(I)化合物1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮；
其中，式(I)化合物的结构为：
Figure FDA0003042339870000011
式(II)化合物的结构为：
Figure FDA0003042339870000012
式(III)化合物的结构为：
Figure FDA0003042339870000013
式(IV)化合物的结构为：
Figure FDA0003042339870000014
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应，包括如下步骤：
将5-氯戊酰氯溶于有机溶剂中，之后缓慢滴加溴素，然后升温至60～90℃反应8～20h，即得2-溴-5-氯戊酰氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应，包括如下步骤：
将叔胺、对碘苯胺溶于有机溶剂中，之后滴加2-溴-5-氯戊酰氯，然后于0～10℃反应2～4h，即得式(IV)化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的反应，包括如下步骤：
将无机碱加入有机溶剂中，然后分批加入式(IV)化合物，于10～50℃反应2～8h，即得式(III)化合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的无机碱为磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的反应，包括如下步骤：
于有机溶剂中，将式(III)化合物加入与叠氮化合物，于15～35℃反应2～5h，即得式(II)化合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的叠氮化合物为叠氮化钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的反应，包括如下步骤：
将碱金属醇盐加入有机溶剂中，然后加入式(II)化合物，于5～35℃反应1～4h，即得式(I)化合物。
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