CN104086539A - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents

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宋洪海
王兴锋
黄海平
林松
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了一种利伐沙班的制备方法。其是以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)和2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)为起始原料，经过胺与环氧的开环反应、羰基咪唑关环反应、乙醇胺脱保护以及胺与酰氯的对接反应制备利伐沙班。本发明提供的利伐沙班的制备方法操作简单，避免了毒性溶剂或试剂在最后一步生产中的使用，从而能够得到高纯的产品，并且收率高，成本低，适合工业化规模生产。

Description

一种利伐沙班的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术
利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban，化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其结构式为：
利伐沙班是由德国拜尔公司研发的一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点。利伐沙班是第一种口服Xa因子直接抑制剂，能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
鉴于利伐沙班良好的市场前景，有关其制备方法目前已经开展了很多研究工作。在已有的制备方法中，每种方法都存在优缺点，目前国内外常见的制备方法主要有以下几种。
方法一：德国拜尔公司在获得授权的专利文献US7157456、US7576111、US7585860、US7592339、US7598378、US20030153610、CN1900074中公布的方法如下：
然而这种方法无法实现利伐沙班工业化规模生产。鉴于以上缺点，拜尔公司于2010年在授权专利CN1906191中对以上方法进行了改进，新方法可以实现工业化规模生产利伐沙班。
方法二：德国Christian公司在美国授权的专利US2007149522中报道的制备方法如下：
由于该方法在反应中用到了醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，而且最后一步用到了毒性试剂甲苯和N-甲基吡咯烷酮，这些有毒物质必须要从最终产物中除掉，直到达到各种物质规定的最大许可限度，这就增加了生产成本。
方法三：德国拜耳公司在中国授权的专利CN101821260中公布的方法如下：
此方法中底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)在间苯二甲酸的作用下与2-(氯甲基)环氧乙烷在回流条件下反应生成化合物(XII)，但由于间苯二甲酸容易与底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)成盐，从而导致底物反应不完全。另外，在由化合物(XII)制备化合物(XIV)的时候，由于要用N,N-二甲基甲酰胺加热到150℃，反应温度过高，因此该方法在工业化过程中也会遇到诸多问题。
通过上面的分析可知，在现在制备利伐沙班的方法中，有些方法无法进行工业化生产，有些方法虽然可以进行工业化生产，但是在最后一步生产中用到了毒性试剂而且存在收率低，成本高等缺点。
此外，虽然拜耳公司通过专利CN1906191对其前期专利CN1900074进行了工艺改进，并且改进后的工艺可以很好地实现工业化生产，但是通过研究发现，其改进工艺仍然存在问题，可通过进一步的优化改进工艺的相关参数，从而能够实现以优良的收率和纯度来制备利伐沙班。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简单，可避免使用毒性较大的溶剂，收率高，成本低，适合工业化生产的利伐沙班的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的利伐沙班的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
1)以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)和部分2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)作为起始原料，在有机溶剂中，加热至70℃进行反应，反应完毕后降温浓缩溶剂，补加余量的2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)，继续升温至70℃进行反应，反应完毕后降温，得到2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)；
2)将羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶环化2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)在有机溶剂中加热进行反应而制备出2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)；
3)在有机溶剂中采用加热的方式用乙醇胺除去2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)上的邻苯二甲酰亚胺保护基，反应完毕后，在60-70℃的温度下向该反应混合物中滴加氢溴酸水溶液，直至pH为2-3，使4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)以溴化氢盐的形式被分离出来；
4)将4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)溶于有机溶剂中，滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)，在有机碱作用下，对接反应制备出5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)。
本制备方法的路线如下：
所述的步骤1)中4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)、2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)及有机溶剂的用量比为1:1.5:23；有机溶剂为乙醇和水的混合溶剂，乙醇：水的体积比为4:1；第一阶段反应4小时，然后降温到25-45℃，优选30-35℃；第二阶段反应4小时，降温到25-45℃，优选25-30℃；浓缩掉的溶剂体积为反应溶剂重量的1/2；第二次和第一次使用的2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)的用量比为0.4-0.7：0.3-0.6，优选为0.6：0.4。
所述的步骤2)中羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶环化2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)和有机溶剂的用量比为1.5:0.25:1；有机溶剂为四氢呋喃。
所述的步骤3)中乙醇胺与2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)的用量比为4:1，有机溶剂为乙醇。
所述的步骤4)中使用的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少一种或所述溶剂与水的混合物；有机碱为三乙胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；滴加化合物5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)的温度为10-20℃，反应温度为25℃。
本发明提供的利伐沙班的制备方法操作简单，避免了毒性溶剂或试剂在最后一步生产中的使用，从而能够得到高纯的产品，并且收率高，成本低，适合工业化规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的利伐沙班的制备方法进行详细说明。
实施例1：
a)制备2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)
向3L的反应瓶中加入无水乙醇(1.48kg)和工艺水(467g)，开动搅拌器进行搅拌，然后依次加入4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)(62.3g)和2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)(65.9g)，开始加热至70℃，反应4小时，停止加热，降温到35℃，抽滤，固体用90％的乙醇(150g)淋洗，母液抽回反应瓶中，蒸出1kg溶剂，向其中补加2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)(32.9g)，加热至70℃，反应4小时，停止加热，降温到30℃，抽滤，固体用90％的乙醇(100g)淋洗，滤液作为废液处理，合并两次抽滤得到的固体，干燥。得到121.8g产品，纯度：96％，熔点：217℃。
b)制备2-({5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)
向2L的反应瓶中加入四氢呋喃(812.1g)，开动搅拌器进行搅拌，然后依次加入2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)(115.4g)，羰基二咪唑(94.7g)和4-二甲氨基吡啶(8.9g)，开始加热至69℃，反应3小时，停止加热，降温到25℃，抽滤，固体用四氢呋喃(50.0g)淋洗，干燥。得到113.2g产品，纯度：97％，熔点：219℃。
c)制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)氢溴酸盐
向2L的反应瓶中加入乙醇(873g)，开动搅拌，然后向其中依次加入2-({5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)(113.2g)，乙醇胺(65.6g)，开始加热至78℃，反应3小时，降到70℃，向其中加入20％的氢溴酸溶液(537.8g)，继续搅拌1小时，停止加热，降温到25℃，抽滤，固体用乙醇(100.2g)淋洗，干燥。得到94.8g产品。
d)制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)
向3L的反应瓶中加入乙酸乙酯(900g)，工艺水(973g)，开动搅拌，然后向其中加入4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)氢溴酸盐(94.8g)和三乙胺(28.4g)，降温至15℃，向其中滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)(46.5g)，然后升到25℃，反应2小时，抽滤，固体用工艺水(100g)淋洗，干燥，得到109g粗品。
向3L的反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(1600g)，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)粗产品(500g)，搅拌加热至80℃，继续搅拌10分钟体系澄清，抽滤除去机械杂质，滤液转移至洁净的3L瓶中，在80℃，边搅拌边向其中滴加35％的乙醇水溶液(1000g)，滴加完毕，搅拌降温析晶，温度降至25℃抽滤，固体用90％乙醇水溶液(1600g)在加热回流下打浆1小时，再次抽滤，固体干燥。得到475g产品，纯度99.8％，单杂<0.10％。熔点：231.85℃。
实施例2：
a)制备2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)
向3L的反应瓶中加入无水乙醇(1.48kg)和工艺水(467g)，开动搅拌器进行搅拌，然后依次加入4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)(62.3g)和2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)(65.9g)，开始加热至70℃，反应4小时，停止加热，降温到25℃，抽滤，固体用90％的乙醇(150g)淋洗，母液抽回反应瓶中，蒸出1kg溶剂，向其中补加2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)(32.9g)，加热至70℃，反应4小时，停止加热，降温到35℃，抽滤，固体用90％的乙醇(100g)淋洗，滤液作为废液处理，合并两次抽滤得到的固体，干燥。得到117.8g产品，纯度：90％，熔点：217℃。
b)制备2-({5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)
向2L的反应瓶中加入四氢呋喃(812.1g)，开动搅拌器进行搅拌，然后依次加入2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)(115.4g)，羰基二咪唑(94.7g)和4-二甲氨基吡啶(4.5g)，开始加热至69℃，反应3小时，停止加热，降温到25℃，抽滤，固体用四氢呋喃(50.0g)淋洗，干燥。得到111.2g产品，纯度：60％，熔点：219℃。
c)制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)氢溴酸盐
向2L的反应瓶中加入乙醇(873g)，开动搅拌，然后向其中依次加入2-({5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)(113.2g)，乙醇胺(32.8g)，开始加热至78℃，反应3小时，降到70℃，向其中加入50％的氢溴酸溶液(215.1g)，继续搅拌1小时，停止加热，降温到25℃，抽滤，固体用乙醇(100.2g)淋洗，干燥。得到80.8g产品。
d)制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)
向3L的反应瓶中加入二氯甲烷(1170g)，工艺水(973g)，开动搅拌器进行搅拌，然后向其中加入4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)氢溴酸盐(94.8g)，DBU(42.4g)降温至15℃，向其中滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)(46.5g)，然后升到25℃，反应2小时，抽滤，固体用工艺水(100g)淋洗，干燥。得到81g粗品。
向3L的反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(1600g)，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)粗产品(500g)，搅拌加热至80℃，继续搅拌10分钟体系澄清，抽滤除去机械杂质，滤液转移至洁净的3L瓶中，在80℃，边搅拌边向其中滴加35％的乙醇水溶液(1500g)，滴加完毕，搅拌降温析晶，温度降至25℃抽滤，固体用90％乙醇水溶液(1600g)在加热回流下打浆1小时，再次抽滤，固体干燥。得到430g产品，纯度99.8％，单杂<0.10％。熔点：231.85℃。
实施例3：
a)制备2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)
向3L的反应瓶中加入无水乙醇(1.48kg)和工艺水(467g)，开动搅拌，然后依次加入4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)(62.3g)和2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)(65.9g)，开始加热至70℃，反应4小时，停止加热，降温到35℃，抽滤，固体用90％的乙醇(150g)淋洗，母液抽回反应瓶中，蒸出1kg溶剂，向其中补加2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)(39.54g)，加热至70℃，反应4小时，停止加热，降温到30℃，抽滤，固体用90％的乙醇(100g)淋洗，滤液作为废液处理，合并两次抽滤得到的固体，干燥。得到122.9g产品，纯度：96％，熔点：217℃。
b)制备2-({5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)
向2L的反应瓶中加入四氢呋喃(812.1g)，开动搅拌，然后依次加入2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)(115.4g)，羰基二咪唑(94.7g)和4-二甲氨基吡啶(17.8g)，开始加热至69℃，反应3小时，停止加热，降温到25℃，抽滤，固体用四氢呋喃(50.0g)淋洗，干燥。得到110.2g产品，纯度：95％，熔点：218℃。
c)制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)氢溴酸盐
向2L的反应瓶中加入乙醇(873g)，开动搅拌，然后向其中依次加入2-({5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)(113.2g)，乙醇胺(49.2g)，开始加热至78℃，反应3小时，降到70℃，向其中加入20％的氢溴酸溶液(537.8g)，继续搅拌1小时，停止加热，降温到25℃，抽滤，固体用乙醇(100.2g)淋洗，干燥，得到90.8g产品。
d)制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)
向3L的反应瓶中加入二氯甲烷(1170g)，工艺水(973g)，开动搅拌器进行搅拌，然后向其中加入4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)氢溴酸盐(94.8g)，DBU(42.4g)降温至15℃，向其中滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)(46.5g)，然后升到25℃，反应2小时，抽滤，固体用工艺水(100g)淋洗，干燥，得到81g产品。
向3L的反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(1600g)，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)粗产品(500g)，搅拌加热至80℃，继续搅拌10分钟体系澄清，抽滤除去机械杂质，滤液转移至洁净的3L瓶中，在80℃，边搅拌边向其中滴加50％的乙醇水溶液(1000g)，滴加完毕，搅拌降温析晶，温度降至25℃抽滤，固体用90％乙醇水溶液(1600g)在加热回流下打浆1小时，再次抽滤，固体干燥。得到460g产品，纯度99.1％，单杂<0.10％。熔点：231.85℃。

Claims (5)

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的利伐沙班的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
1)以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)和部分2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)作为起始原料，在有机溶剂中，加热至70℃进行反应，反应完毕后降温浓缩溶剂，补加余量的2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)，继续升温至70℃进行反应，反应完毕后降温，得到2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)；
2)将羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶环化2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)在有机溶剂中加热进行反应而制备出2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)；
3)在有机溶剂中采用加热的方式用乙醇胺除去2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)上的邻苯二甲酰亚胺保护基，反应完毕后，在60-70℃的温度下向该反应混合物中滴加氢溴酸水溶液，直至pH为2-3，使4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)以溴化氢盐的形式被分离出来；
4)将4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)溶于有机溶剂中，滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)，在有机碱作用下，对接反应制备出5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)、2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)及有机溶剂的用量比为1:1.5:23；有机溶剂为乙醇和水的混合溶剂，乙醇：水的体积比为4:1；第一阶段反应4小时，然后降温到25-45℃，优选30-35℃；第二阶段反应4小时，降温到25-45℃，优选25-30℃；浓缩掉的溶剂体积为反应溶剂重量的1/2；第二次和第一次使用的2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)的用量比为0.4-0.7：0.3-0.6，优选为0.6：0.4。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶环化2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)和有机溶剂的用量比为1.5:0.25:1；有机溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中乙醇胺与2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)的用量比为4:1，有机溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中使用的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少一种或所述溶剂与水的混合物；有机碱为三乙胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；滴加化合物5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)的温度为10-20℃，反应温度为25℃。
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