CN105777732B - 一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用 - Google Patents

一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种合成利伐沙班中间体B的方法，该方法在反应溶剂甲苯中，在脱保护试剂乙醇胺的作用下，将原料A中的邻苯二甲酰亚胺保护基脱除，并经后处理后，获得中间体B。同时，本发明还公开了本发明所述的合成利伐沙班中间体B的方法在制备利伐沙班中的应用。与现有的合成利伐沙班的路线相比，本发明采用4‑(4‑碘苯基)‑3‑吗啉酮与N‑(3‑氨基‑2‑羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺缩合关环，再使用乙醇胺溶液脱除邻苯二甲酰亚胺保护基，避免了甲胺溶液和肼的使用，从而避免了使用甲胺溶液或肼所造成的毒副作用，环境友好，且收率较高。

Description

一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用。
背景技术
利伐沙班(英文通用名为rivaroxaban，中文商品名为拜瑞妥，英文商品名为Xarelto)由德国拜耳制药公司开发，已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。利伐沙班是第一个获批的Xa因子抑制剂，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，可用于预防深层静脉血栓形成、急性冠状动脉综合征和中风。研究发现，在降低深层静脉血栓和肺栓塞方面，利伐沙班优于依诺肝素，但在出血率方面，两者相似，均比较低。利伐沙班于2008年9月在加拿大首次上市，2008年10月获得欧盟批准，2009年获得SFDA批准进入中国，2011年7月获FDA批准上市。到目前为止，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、澳大利亚、中国和美国等100多个国家和地区获得注册批准。利伐沙班现用于临床剂型为片剂，与达比加群酯被认为是未来最有前景的抗血栓药物。
利伐沙班的合成路线主要有以下几种：
路线一：US 20110034465公开的合成路线。
原料4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经缩合，环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应后，再与氯甲酸甲酯反应得(S)-2-羟基-3-(1，3-二氧-异二氢吲哚-2-基)丙基-4-(3-氧-吗啉)苯基氨基甲酸甲酯，经缩合，在甲胺及乙醇作用下得利伐沙班，具体反应路线如附图1所示。
在该合成路线中，使用甲胺水溶液脱除邻苯二甲酰亚胺保护基。甲胺具有刺激性气味且容易引起慢性中毒，其与空气混合能形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸。若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险，放大生产时有一定的危险。同时所用甲胺为40％甲胺水溶液，使得这步反应在调酸成盐后收率偏低。
路线二：WO 2009023233公开的合成路线。
以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-环氧氯丙烷为原料反应，在DMF溶剂下与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，然后氨解制得手性氨基化合物，与5-氯噻吩-2-酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，具体反应路线如附图2所示。
路线三：文献Gutcait,A.et al.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7(6)，1641-1648和文献Roehrig,S.et al.J.Med.Chem.2005，48(19)，5900-5908公开的合成路线。
3-氯-1,2-丙二醇经环合后，与邻苯二甲酰亚胺反应，然后与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应，在CDI及肼作用下制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，在吡啶及四氢呋喃作用下与5-氯噻吩-2-酰氯反应得利伐沙班，具体反应路线如附图3所示。
在路线二和路线三中，均使用肼脱除邻苯二甲酰亚胺保护基。肼为急性毒性，半数致死量为25mg/kg，有剧毒，具有溶血性质。其蒸气能侵蚀黏膜，并导致头昏，刺激眼睛，使眼红肿、化脓，损害肝脏，使血糖降低、血液缺水，并引起贫血。
由此可见，对现有的合成利伐沙班的技术路线进行改造，避免使用甲胺溶液或肼所造成的毒副作用在利伐沙班的生产中就具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种环境友好，且收率较高的制备利伐沙班的方法。
为此，本发明一方面提供了一种合成利伐沙班中间体B的方法，包括如下步骤，在反应溶剂中，在脱保护试剂的作用下，将原料A中的邻苯二甲酰亚胺保护基脱除，并经后处理后，获得中间体B，
其中，原料A为2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，中间体B为4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮。
在本发明优选的实施方案中，反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃。
在本发明进一步优选的实施方案中，反应溶剂为甲苯，其用量为5ml/g～7ml/g。
在本发明优选的实施方案中，脱保护试剂选自甲醇胺和乙醇胺。
在本发明进一步优选的实施方案中，脱保护试剂为乙醇胺。
在本发明优选的实施方案中，脱除邻苯二甲酰亚胺保护基是在80-85℃下完成的。
在本发明优选的实施方案中，所述的后处理方式包括分离甲苯层，用甲苯洗涤醇胺层，合并甲苯层以及浓缩的步骤。
在本发明进一步优选的实施方案中，还包括加入甲醇重结晶的步骤。
本发明另一方面还提供了本发明所述的合成利伐沙班中间体B的方法在制备利伐沙班中的应用。
由本发明的描述可知，与现有的合成利伐沙班的路线相比，本发明采用4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮与N-(3-氨基-2-羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺缩合关环，再使用乙醇胺溶液脱除邻苯二甲酰亚胺保护基，避免了甲胺溶液和肼的使用，从而避免了使用甲胺溶液或肼所造成的毒副作用，环境友好，且收率较高。
附图说明
图1：US 20110034465公开的合成利伐沙班的技术路线图。
图2：WO 2009023233公开的合成利伐沙班的技术路线图。
图3：文献Gutcait,A.et al.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7(6)，1641-1648和文献Roehrig,S.et al.J.Med.Chem.2005，48(19)，5900-5908公开的合成利伐沙班的技术路线图。
图4：本发明的合成中间体B的技术路线图。
图5：实施例1制备得到的中间体B的质谱图。
图6：实施例1制备得到的中间体B的HPLC谱图。
图7：实施例2制备得到的中间体B的HPLC谱图。
图8：实施例3制备得到的中间体B的质谱图。
图9：实施例3制备得到的中间体B的HPLC谱图。
图10：实施例4制备得到的中间体B的HPLC谱图。
图11：实施例5制备得到的中间体B的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
本发明所使用的缩写的含义列于下表中。
缩写及英文 含义
THF 四氢呋喃
DMF N，N-二甲基甲酰胺
BTC 三光气
K2CO3 碳酸钾
DCM 二氯甲烷
实施例1：中间体B的合成实例1
向5L的三口瓶中加入原料A(100.0g，240mmol)和甲苯500ml(5ml/g),搅拌，达到悬浮状态，加热至80-85℃，随后在75-80℃下，将145ml(2.4mol)乙醇胺加入到悬浮液中，将混合物于80-85℃下搅拌2小时，在此期间固体逐渐溶解。反应完毕后，分离醇胺层，用甲苯洗涤醇胺层两次，每次100ml，合并甲苯层，浓缩得油状物体。加入甲醇重结晶得粉状晶体，30℃减压干燥10小时，获得约63.21g固体，即中间体B。收率约为92.0％，Ms为292.09，HPLC为99.65％。中间体B的质谱图和HPLC谱图参见附图5和6。
实施例2：中间体B的合成实例2
向5L的三口瓶中加入原料A(100.0g，240mmol)和甲苯700ml(7ml/g),搅拌，达到悬浮状态，加热至80-85℃，随后在75-80℃下，将145ml(2.4mol)乙醇胺加入到悬浮液中，将混合物于80-85℃下搅拌2小时，在此期间固体逐渐溶解。反应完毕后，分离醇胺层，用甲苯洗涤醇胺层两次，每次100ml，合并甲苯层，浓缩得油状物体。加入甲醇重结晶得粉状晶体，30℃减压干燥10小时，获得约66.99g固体，即中间体B。收率约为95.87％，Ms为291.30，HPLC为99.92％。中间体B的HPLC谱图参见附图7。
实施例3：中间体B的合成实例3
向5L的三口瓶中加入原料A(100.0g，240mmol)和二氯甲烷600ml(6ml/g)，搅拌，达到悬浮状态，加热至40-42℃，随后在40-42℃下，将145ml(2.4mol)乙醇胺加入到悬浮液中，将混合物于40-42℃下搅拌2小时，在此期间固体逐渐溶解。反应完毕后，分离醇胺层，用二氯甲烷洗涤醇胺层两次，每次50ml，合并二氯甲烷层，50ml水洗涤二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥后，浓缩得油状物体。加入甲醇重结晶得粉状晶体，30℃减压干燥10小时，获得约,61.17g固体，即中间体B。收率约为87.5％，Ms为291.19，HPLC为98.40％。中间体B的质谱图和HPLC谱图参见附图8和9。
实施例4：中间体B的合成实例4
向5L的三口瓶中加入原料A(100.0g，240mmol)和THF600ml(6ml/g)，搅拌，达到悬浮状态，加热至65-68℃，随后在65-68℃下，将145ml(2.4mol)乙醇胺加入到悬浮液中，将混合物于65-68℃下搅拌2小时，在此期间固体逐渐溶解。反应完毕后，分离醇胺层，用THF洗涤醇胺层两次，每次50ml，合并THF层，50ml水洗涤THF层，加入无水硫酸钠干燥后，浓缩得油状物体。加入甲醇重结晶得粉状晶体，30℃减压干燥10小时，获得约,59.2g固体，即中间体B。收率约为85.2％，Ms为291.30，HPLC为97.26％。中间体B的HPLC谱图参见附图10。
实施例5：中间体B的合成实例5
向5L的三口瓶中加入原料A(100.0g，240mmol)和甲苯700ml(7ml/g),搅拌，达到悬浮状态，加热至80-85℃，随后在75-80℃下，将145ml(2.4mol)甲醇胺加入到悬浮液中，将混合物于80-85℃下搅拌2小时，在此期间固体逐渐溶解。反应完毕后，分离醇胺层，用甲苯洗涤醇胺层两次，每次100ml，合并甲苯层，浓缩得油状物体。加入甲醇重结晶得粉状晶体，30℃减压干燥10小时，获得约64.1g固体，即中间体B。收率约为91.85％，Ms为291.30，HPLC为99.57％。中间体B的HPLC谱图参见附图11。

Claims (6)

1.一种合成利伐沙班中间体B的方法，包括如下步骤，在反应溶剂中，在脱保护试剂的作用下，将原料A中的邻苯二甲酰亚胺保护基脱除，并经后处理后，获得中间体B，
其中，原料A为2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，中间体B为4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮；
其中所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃；
所述脱保护试剂选自甲醇胺和乙醇胺；
所述的后处理方式包括分离醇胺层，用与所述反应溶剂相同的甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃洗涤醇胺层，合并洗涤层以及浓缩的步骤；以及随后加入甲醇重结晶的步骤。
2.根据权利要求1所述的合成利伐沙班中间体B的方法，其中反应溶剂为甲苯。
3.根据权利要求2所述的合成利伐沙班中间体B的方法，其中反应溶剂的用量为5ml/g～7ml/g。
4.根据权利要求1所述的合成利伐沙班中间体B的方法，其中脱保护试剂为乙醇胺。
5.根据权利要求4所述的合成利伐沙班中间体B的方法，其中脱除邻苯二甲酰亚胺保护基是在80-85℃下完成的。
6.权利要求1-5中任一项所述的合成利伐沙班中间体B的方法在制备利伐沙班中的应用。
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