CN104098558B

CN104098558B - 酰胺类化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104098558B
Application number: CN201410351314.6A
Authority: CN
Inventors: 王晓东; 潘璐; 屠永锐; 徐爱民; 纪九胜; 蒋天行; 张涛; 韩强; 钟静芬
Original assignee: Changzhou City No4 Pharmaceutical Factory Co Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Changzhou City No4 Pharmaceutical Factory Co Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-07-22
Filing date: 2014-07-22
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2034-07-22
Also published as: CN104098558A

Abstract

本发明提供了一类式a的酰胺类化合物及其制备方法。所述的式a化合物(其中，R₁同说明书中所述定义)为新化合物，是用于静脉栓塞相关疾病的化合物c在合成中产生的有关物质，可用作化合物c质量控制中有关物质的对照品或者标准品，从而有利于化合物c的药品质量控制。

Description

酰胺类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种酰胺类化合物及其制备方法。属于医药合成领域。

背景技术

深静脉栓塞形成大都发生于制动状态，尤其是骨科大手术。致病因素有血流缓慢、静脉壁损伤和高凝状态三大因素。髋关节周围骨折术后和髋、膝关节置换术后易发生深静脉血栓(DVT)，若治疗不及时，极有可能导致患者的下肢功能丧失，严重者可能会形成肺栓塞(PE)而致死。因此，静脉栓塞相关疾病日益成为危害健康的疾病，抗凝治疗是必不可失的措施。

化合物c是由德国拜耳公司与美国强生公司联合开发研制的第一个口服直接Xa因子抑制剂。已在欧盟、美国和中国等多个国家批准上市。临床上批准用于预防择期全髋关节或全膝关节手术成年患者静脉血栓的形成，降低非瓣膜性房颤患者脑卒中风险，还可用于治疗深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)以及预防DVT和PE复发。

专利WO2004060887A1公开了制备化合物c的路线，如下述路线所示：

根据工艺条件和反应机理分析，化合物c合成中会产生该有关物质a1，且在得到的多批化合物c中均存在0.01％～0.1％的化合物a1，化合物a1从化合物c中靠结晶、柱层析等方法难以得到，因此，截至目前，现有技术中尚未报道过或者得到过化合物c在合成中产生的有关物质a1，也没有化合物a1结构式或者制备方法的相关报道。

发明内容

本发明提供了一类酰胺类化合物及其制备方法。本发明所述的酰胺类化合物a，为化合物c在合成中产生的有关物质。因此，本发明的化合物a可用作化合物c质量控制中有关物质的对照品或者标准品。本发明技术方案如下：

本发明提供一种式a的化合物，

其中，R₁选自5-氯噻吩-2-羰基、4-氯噻吩-2-羰基、3-氯噻吩-2-羰基、4，5-二氯噻吩-2-羰基，并且R₁上的羰基与氮连接；优选地，R₁选自5-氯噻吩-2-羰基、4，5-二氯噻吩-2-羰基；更优选地，R₁为5-氯噻吩-2-羰基。

本发明还提供了上述所述的化合物的制备方法，包括将式b的化合物与式e的4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐在溶剂中和缩合剂存在下反应制得式a化合物的步骤，

其中，所述的R₁同上述所述定义。

上述所述的制备方法，其中所述的缩合剂选自EDC·HCl(即1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、CDI(即N,N'-羰基二咪唑)、HOBT(即1-羟基苯并三唑)或DMAP(即4-二甲氨基吡啶)；优选地，所述的缩合剂为EDC·HCl。

上述所述的制备方法，其中所述的溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选所述的溶剂为二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺比例为1:1的混合溶剂。

上述所述的制备方法，其中，所述溶剂使用的量，优选为1g化合物b采用8-10mL溶剂。

上述所述的制备方法，其中，所述化合物b/所述缩合剂的用量摩尔比，优选为1:1-1:1.2。

上述所述的制备方法，其中，所述化合物b/化合物e的摩尔比，优选为1:1。

上述所述的制备方法，其中，所述反应的反应温度优选为0℃-50℃，更优选反应温度为0℃-25℃。

上述所述的制备方法，其中还包括由式c化合物制得式b化合物的步骤，所述步骤中，式c化合物水解得到式d化合物，式d化合物酰胺化得到式b化合物，

其中，所述的R1同上述所述定义。

其中，所述的水解反应为化合物c在酸性条件下，吗啉酮开环，得到化合物d。

其中所述的酰胺化反应为化合物d与酰卤试剂R1-X(X选自卤素，优选为氯)可在常规的酰胺化反应条件下进行。例如，在合适溶剂(如水、丙酮等)中，在碳酸钾存在下，化合物d和酰卤试剂R1-X(R1如上所定义；X选自卤素，优选为氯)进行酰胺化反应，得到化合物b。

作为本发明另一目的，还提供了本发明上述所述的式a化合物(即化合物a)的用途，其中，该化合物用作化合物c质量控制中有关物质的对照品或者标准品，或者用于化合物c的杂质鉴定。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，从而得到本发明各较佳的实施方式。

本发明所取得的技术效果和积极进步在于提供了一类全新的化合物a，经鉴定和确认，该化合物是作为药品的化合物c在合成中产生的有关物质。本发明采用定向合成的方法，成功地制得了酰胺类化合物a，克服了现有技术中化合物c在合成中所产生的有关物质难以获得，进而造成化合物c在合成中所产生的有关物质不清楚，并且靠常规的结晶、过柱的方法很难得到，导致了不利于化合物c药品质量控制的问题。本发明也为化合物c的质量标准制订提供了重要对照品或者标准品。

术语

除非另有说明，本文中使用到的缩写min是指分钟，h是指小时，MS是指质谱分析，NMR是指核磁图谱分析。

以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围内。

具体实施方式

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件。

实施例1

化合物c10g(23.0mmol)投入反应瓶内，加入乙酸20g，水10g，浓盐酸60g，搅拌，加热至回流,反应6h，析出固体，停止加热，冷却至室温，抽滤，乙酸洗，得白色固体8.7g(收率：77.2％)，MS(m/z)：454.12[M+H]⁺。

实施例2

四口瓶内加入化合物d1g(2.2mmol)与水12ml，室温搅拌，全溶后加碳酸钾0.6g，然后滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯的丙酮溶液(0.4g+18ml)，滴毕，搅拌2h，旋蒸，水层用二氯甲烷萃取，有机相合并，旋蒸，得固体b10.9g(收率：68.3％)，MS(m/z)：598.06[M+H]⁺

实施例3

四口瓶内加入化合物b13g(5.0mmol)，化合物e(4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐)1.65g(5.0mmol)，EDC·HCl1.14g(6.0mmol)，二氯甲烷-DMF混合溶剂(1:1)24ml，0℃N₂保护下搅拌1h，室温搅拌过夜后停止反应，抽滤，滤液浓缩得油状物，加二氯甲烷12ml溶解,用饱和碳酸氢钠水溶液洗，干燥有机相，抽滤，旋干。得到目标化合物3.36g(收率76.9％)。MS(m/z)：893.01[M+Na]⁺；¹HNMR(DMSO.400MHz)δ：3.44-3.50(m,2H),3.57-3.61(m,2H),3.61-3.65(m,2H),3.68-3.73(dd,2H),3.77-3.83(m,1H),3.85-3.89(m,3H),3.89-3.93(dd,2H),3.94-3.99(m,2H),4.10-4.16(t,1H),4.18-4,21(s,2H),4.21-4.26(t,1H),4.71-4.79(m,1H),4.82-4.90(m,1H),6.50-6.55(d,1H),6.91-6.95(d,1H),7.17-7.21(d,1H),7.37-7.41(d,2H),7.41-7.45(d,2H),7.51-7,58(d,2H),7.62-7.68(d,2H),7.68-7.72(d,1H),8.00-8.09(t,1H),8.95-9.02(t,1H)。

实施例4

四口瓶内加入化合物b10.2g(0.33mmol),化合物e(4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐)0.11g(0.33mmol)，二氯甲烷-DMF(1:1)混合溶剂2ml，CDI0.2g(1.23mmol)，10℃搅拌反应8h，抽滤，旋干，柱层析得到0.19g目标化合物(收率64.2％)，MS(m/z)：893.03[M+Na]⁺。

实施例5

四口瓶内加入化合物b10.5g(0.83mmol),化合物e(4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐)0.275g(0.83mmol)，甲苯5ml，CDI0.5g(3.1mmol)，25℃搅拌，反应8h停止反应，抽滤，旋干，柱层析得到目标化合物0.41g(收率56.2％)，MS(m/z)：893.03[M+H]⁺。

Claims

1.一种式a的化合物，

其中，R₁为5-氯噻吩-2-羰基，并且R₁上的羰基与氮连接。

2.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括将式b的化合物与式e的4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐在溶剂中和缩合剂存在下反应制得式a化合物的步骤，

其中，所述的R₁同权利要求1所述定义。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述的缩合剂选自EDC·HCl、CDI、HOBT或DMAP。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述的缩合剂为EDC·HCl。

5.根据权利要求2－4中任一项所述的制备方法，其中所述的溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的溶剂为二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺比例为1:1的混合溶剂。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述溶剂使用的量为1g化合物b采用8-10mL溶剂。

8.根据权利要求2－4中任一项所述的制备方法，其中，所述化合物b/所述缩合剂的用量摩尔比为1:1-1:1.2。

9.根据权利要求2－4中任一项所述的制备方法，其中，所述化合物b/化合物e的摩尔比为1:1。

10.根据权利要求2－4中任一项所述的制备方法，其中，所述反应的反应温度为0℃-50℃。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，反应温度为0℃-25℃。

12.根据权利要求2－4中任一项所述的制备方法，其中还包括由式c化合物制得式b化合物的步骤，所述步骤中，式c化合物水解得到式d化合物，式d化合物酰胺化得到式b化合物，

其中，所述的R₁同权利要求1所述定义。

13.一种如权利要求1所述的式a的化合物的用途，其中，该化合物用作化合物c质量控制中有关物质的对照品或者标准品

。