JP2014527977A - 新規合成方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、セロトニン受容体の１Ａサブタイプ（即ち、５ＨＴ1A）に対して親和性を有する化合物の製造方法に関する。本発明の方法は、既知の合成方法に比べて利点を与える。本発明の方法によって得られる化合物は治療学的方法において有用である。本発明の化合物はまた、任意にはインビボイメージング操作による検出のために適した部分を含むことができ、したがってこれらの化合物はインビボイメージング方法において有用である。かかる化合物は、特に様々な神経学的及び／又は精神医学的障害の治療及び診断において有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、セロトニン受容体の１Ａサブタイプ（即ち、５ＨＴ1A）に対して親和性を有する化合物の製造方法に関する。本発明の方法は、既知の合成方法に比べて利点を与える。本発明の方法によって得られる化合物は治療学的方法において有用である。本発明の化合物はまた、任意にはインビボイメージング操作による検出のために適した部分を含むことができ、したがってこれらの化合物はインビボイメージング方法において有用である。かかる化合物は、特に様々な神経学的及び／又は精神医学的障害の治療及び診断において有用である。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、いくつかの神経学的及び精神医学的障害において役割を演じている。それは、大うつ病、双極性障害、摂食障害、アルコール中毒、疼痛、不安、強迫性障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び他の精神医学的疾患と結び付けられてきた。それはまた、抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬を含む多くの向精神薬の作用を媒介することにも関係している。セロトニン受容体には、１ダースを超える既知のサブタイプが存在している。これらのセロトニン受容体のうち、５ＨＴ1A受容体は、背側縫線核における前シナプス自己受容体として、及び終末野領域における５ＨＴに対しての後シナプス受容体としての役割を演じる。脳内のセロトニン系は、不安及び気分状態を含む様々な生理学的機能及び挙動を調節する重要な神経伝達網である。（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ １“Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５ＨＴIA Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，ｉｎ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３０，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｉ，ｐｐ．１−９，１９９５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい。）
５ＨＴ1A受容体のイメージングは、特に限定されないが、ＡＤ（ニューロン損失）及び大うつ障害（ＭＤＤ）を含む多くのＣＮＳ疾患の診断又は治療モニタリングにおいて非常に有用であろう。陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）用の比較的新しいアンタゴニストトレーサーは、トランス−［１８Ｆ］ＭｅＦＷＡＹであり（Ｓａｉｇａｌ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ；４７：１６９７）、これはＡＤ診断における用途のために提唱された有望にトレーサーである（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｊ Ｌａｂ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；５０：３７５）。基準化合物及びその放射性標識用前駆体の合成法はＭｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ（２００６ Ｊ Ｌａｂ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；５０：３７５）によって記載されており、最近には修正された合成法がＣｈｏｉ ｅｔ ａｌ（２０１０ Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｋｏｒｅａ；３１：２３７１）によって記載された。下記のスキームは、これらの先行技術方法の主要段階を示している。
Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌの方法に比べてＣｈｏｉ ｅｔ ａｌの方法には利点が存在するものの、Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌの方法で主張された利点の全てが本発明者らの手で再現できたわけではなかった。特に、本発明者らがＣｈｏｉ ｅｔ ａｌの方法をやや大規模に実施しようとした場合には困難に遭遇した。本発明者らは、化合物３から４への還元がエステルの還元に加えてアミド結合の顕著な開裂も生じることを観察した。本発明者らによれば、アミド結合の開裂は、反応をスケールアップした場合に最も顕著となることが判明した。その場合、本発明者らはＭｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌの方法に対するＣｈｏｉ ｅｔ ａｌの還元方法の利点を見出すことができない。さらに、熱力学的安定性の低下のため、トランス−ＭｅＦＷＡＹに関して上記に記載した先行技術方法に準拠するシス−ＭｅＦＷＡＹの合成は、塩基加水分解中のエピマー化、ＬｉＡｌＨ4還元中のアミドの開裂、及びエステルからアルコールへの不完全な転化を含む複数の問題によって影響される。
その結果、ＭｅＦＷＡＹ及び関連化合物の合成方法には改良の余地が存在している。
米国特許出願公開第２００７／１９６２７１号明細書
本発明は、既知の方法に比べて利点を与えるＭｅＦＷＡＹ及び類似化合物の新規製造方法を提供する。本発明の合成経路は、化合物を合成するために必要な全段階数を減少させると共に、より温和な反応条件を使用する。それはまた、スケールアップにも順応し得る。さらに、本発明の方法は熱力学的により不安定なシス異性体をまずまずの収率で得るためにも適している。
合成方法
一態様では、本発明は、次の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（式中、
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ1-4アルコキシてせあり、
Ｒ2は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、Ｃ1-4アルキル又は脱離基であり、
前記化合物はインビボイメージング方法で検出可能な１つの原子を任意に含む。）
（ｉ）次の式ＩＩの化合物のボラン還元によって次の式ＩＩＩの化合物を得る段階、及び
（式中、Ｒ3はＲ1に関して定義した通りである。）
（式中、Ｒ4はＲ1に関して定義した通りである。）
（ｉｉ）前記式ＩＩＩの化合物の転化によって前記式Ｉの化合物を得る段階
を含んでなる方法に関する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択された置換基を意味し、これらの原子の非放射性同位体ばかりでなく放射性同位体も包含することを意図している。特に、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）によって検出し得る放射性ハロゲン原子が包含される。ＰＥＴに関しては、好適な放射性ハロゲンは陽電子放射体であり、17Ｆ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ及び124Ｉを含む。ここで、18Ｆ及び124Ｉが好ましく、18Ｆが最も好ましい。ＳＰＥＣＴに関しては、好適な放射性ハロゲンはγ放射体であり、123Ｉ、131Ｉ及び77Ｂｒを含み、123Ｉが好ましい。125Ｉは特に除外されるが、これはインビボイメージングで使用するのに適さないと見なされるからである。
本明細書中で使用する「アルキル」という用語は、一般式ＣnＨ2n+1（式中、ｎは好ましくは１〜３の整数である。）を有する基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル及びイソプロピルがある。
「アルコキシ」という用語は、鎖中にエーテル基（即ち、−Ｏ−基）を含む上記に定義したアルキル（例えば、メトキシ及びエトキシ）を意味する。
「フルオロ」という用語は、ハロゲンの定義に関連して上記に定義したフッ素の放射性同位体又はフッ素の非放射性同位体を意味する。
「ブロモ」という用語は、ハロゲンの定義に関連して上記に定義した臭素の放射性同位体又は臭素の非放射性同位体を意味する。
本発明の文脈における「クロロ」という用語は、塩素の非放射性同位体である置換基をいう。
「脱離基」という用語は求核置換に適した部分をいい、不均一結合開裂に際して１対の電子と共に離脱する分子フラグメントである。例えば、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモ及びヨード基、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基、及びアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基がある。
「インビボイメージング方法で検出し得る原子」とは、一般に、インビボイメージング剤の一部として被験体に投与した後に前記被験体の外部から検出できる任意の原子をいう。本発明の場合、この原子は式Ｉに関する定義に含まれる原子の放射性同位体であって、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）によって検出し得るものであることが想定されている。ある種の放射性ハロゲン原子は、この点で好適なものとして既に上記に定義されている。加えて、式Ｉの化合物はインビボイメージング方法で検出し得る原子として11Ｃを含み得ることも意図されている。これは、11ＣがＰＥＴイメージングのために有用な陽電子放出同位体だからである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、（ｉ）鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）から導かれるもの、及び有機酸（例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）から導かれるもののような生理学的に許容される酸付加塩、並びに（ｉｉ）アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリン）との塩、及びアミノ酸（例えば、アルギニン及びリシン）との塩のような生理学的に許容される塩基塩から選択される塩をいう。
「ボラン還元」という用語は、適当な形態でボラン（ＢＨ3）を含む試薬を用いて実施される還元反応をいう。好適な試薬の非限定的な例には、ジボラン（Ｂ2Ｈ6）又はＢＨ3のルイス酸−ルイス塩基錯体がある。好適なＢＨ3のルイス酸−ルイス塩基錯体の例には、ＢＨ3・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）又はＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ（ジメチルスルフィド）がある。
式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に「転化」させる段階とは、式ＩのＲ1又はＲ2の位置に所望の置換基を付加するために必要な合成段階をいう。好ましくは、本発明の文脈では、式ＩのＲ2の位置に所望の置換基を導入するために修飾が実施される。
本発明の方法に関連してで定義された化合物は１以上のキラル中心を有することが可能であり、それ故にかかる化合物は様々な立体異性形態で存在し得る。したがって、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が全ての可能な立体異性体を包含することは言うまでもない。例えば、一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物はそれぞれ下記の式を有し得る。
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物はそれぞれ下記の式を有し得る。
式Ｉ中では、Ｒ1は好ましくはヒドロキシルであるか、或いは別法としてメトキシて゜ある。
式Ｉ中では、Ｒ2は好ましくはフルオロであり、この場合にフルオロは好ましくは18Ｆである。別の実施形態では、Ｒ2は好ましくは上記に定義した脱離基であり、これはＲ2が18Ｆである前記式Ｉの化合物を得るために適した前駆体化合物を与える。
本発明の方法で使用するための式ＩＩの化合物は、Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ（２０１０ Ｂｕｌｌ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ；３１（８）：２３７１−２３７４）によって記載された方法の使用又はその簡単な変法によって製造できる。したがって、２−アミノピリジン１とクロロアセチルクロリド２とを室温で反応させれば、２−（クロロアセチル）アミドピリジン３が得られる。
次の段階では、８０℃のＤＭＦ中においてＫ2ＣＯ3及びＮａＩの存在下で３をフェニルピペラジン４で処理ずれば、対応するフェニルピペラジニルアミドピリジン５が得られる。
式中、ＰＧは水素又は保護基を表し、好ましくは保護基である。好適な保護基は、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、或いは４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジルのようなベンジル基である。
ＰＧが水素である中間体５は、別法として、先ずＣｈｏｉ ｅｔ ａｌ（上述）の方法に従ってメチル化誘導体（即ち、上記式のＰＧがメチルを表すもの）を製造し、次いで脱メチル化して５を得ることでも到達できる。所望ならば、上記に定義した好適な保護基を付加すればよい。この脱メチル化のために使用できる試薬の非限定的な例には、ＢＢｒ、ヨウ化トリメチルシリル、ピリジニウムトシレート及びｔ−ブチルチオール酸カリウムがある。
次いで５を還元することで、５−ＨＴ1A受容体に対する既知の選択的アンタゴニスト（ＷＡＹ−１００６３４）の誘導体６が得られる。
別法として、中間体６は、中間体５のメチル化誘導体（即ち、ＰＧがメチルであるもの）を還元することでアミド酸素を除去して中間体６のメチル化バージョン（即ち、ＰＧがメチルであるもの）を得、次いでこの生成物を脱メチル化してＰＧが水素である中間体６を得ることによっても到達できる。所望ならば、公知の方法を用いて保護基ＰＧを付加することができる。還元及び（ＰＧがメチルである場合の）脱メチル化段階を実施するための好適な手段の非限定的な例は、本明細書中の他の箇所に記載した通りである。
Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ（２０１０ Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｋｏｒｅａ；３１：２３７１）に記載されているもののようなカップリング条件を用いて、６をシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸９とカップリングすることで、水性ワークアップ後にカルボン酸中間体１０（式ＩＩの化合物）を導くことができる。
対称的な二酸化合物９の使用は、カップリング段階で４−カルボメトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸を使用する先行技術方法に比べて追加の利点を与える。先行技術方法の化合物は、９から製造し、続いて使用前に精製する必要がある。したがって、本発明のこの好ましい態様は、先行技術方法よりさらに少ない数の段階を必要とする方法をもたらす。
ボラン還元剤による１０の還元は１２（式ＩＩＩの化合物）を与える。この還元剤は６を再生する顕著な量のアミド開裂を不必要に生じることがないので、公知の方法に比べて利点が得られる。さらに本発明の方法は、式Ｉの化合物の製造を、本発明者らが先行技術方法では許されないことを見出した量までスケールアップすることを可能にする。したがって本発明の方法は、式Ｉの化合物を、例えば１００ｍｇ〜グラム量、２００ｍｇ〜グラム量又は５００ｍｇ〜グラム量で製造することができる。「グラム量」という用語は、少なくとも１ｇを意味すると解釈される。
また、シス異性体の場合には、ボラン還元の使用によって一層顕著な利点が存在する。先行技術方法のようにＬｉＡｌＨ4を還元剤として使用した場合、それは水に接触すると直ちに塩基性水酸化リチウムに転化する。本発明者らは、本明細書中に記載した化合物のシス−トランス異性化が塩基性条件下でトリガーされることを観察した。したがって、ボラン還元段階がわずかに酸性であることは特に望ましい。好ましいボラン還元剤の例には、ボラン−ＴＨＦ錯体及びボラン−ジメチルスルフィドがある。
別法として、アミドカップリング反応を用いて６を１１と反応させて１２を直接に得ることができる。好適なカップリング剤の非限定的な例には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又は他のベンゾトリアゾール系ペプチドカップリング試薬がある。
次いで、公知の方法を用いて中間体１２を転化し、続いてＰＧが保護基である場合には脱保護することで、例えば次式のような本発明の化合物を得ることができる。
式中、ＬＧは本明細書中で上記に定義したような脱離基である。
別法として、式ＩＩＩの化合物は生成物と見なすことができる。したがって、本発明の別の態様は、上記に記載されたボラン還元段階（ｉ）を含んでなる前記式ＩＩＩの化合物の製造方法に関する。式Ｉの化合物の製造方法に関して本明細書中に記載された本発明の態様であって、前記式ＩＩＩの化合物の製造方法に適用し得るものは、前記後者の方法に対して等しく適用される。
好ましい実施形態では、本発明の転化段階は、前記式ＩＩＩの化合物を適当なフッ素、臭素又は塩素源と反応させることで、Ｒ2がフルオロ、ブロモ又はクロロである式Ｉの化合物を得ることを含んでいる。適当なフッ素、臭素又は塩素源は当業者にとって公知であり、かつ容易に入手できる。
別の好ましい実施形態では、本発明の転化段階は、前記式ＩＩＩの化合物を適当な脱離基源と反応させることで、Ｒ2が脱離基である式Ｉの化合物を得ることを含んでいる。本発明のこの実施形態では、本方法はさらに、Ｒ2が脱離基である前記式Ｉの化合物を適当な18Ｆ源と反応させることで、Ｒ2が18Ｆである式Ｉの化合物を得る追加段階を含んでいる。「適当な 18 Ｆ源」という用語は、好ましくは［18Ｆ］フッ化物イオンをいう。
放射性フッ素化反応用の［18Ｆ］フッ化物イオン（18Ｆ-）は、通常は核反応18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られ、カチオン性対イオンの添加及びそれに続く水の除去によって反応性にされる。この目的のための好適なカチオン性対イオンは、無水反応溶媒中において、18Ｆ-の溶解性を維持するのに十分な溶解度を有するべきである。好適な対イオンには、ルビジウム又はセシウムのような大きいが軟らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体化したカリウム、或いはテトラアルキルアンモニウム塩がある。好ましい好適な［18Ｆ］フッ化物イオン源は［18Ｆ］フッ化カリウム及び［18Ｆ］フッ化セシウムから選択され、最も好ましくは、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）を用いて［18Ｆ］フッ化物イオンを活性化した［18Ｆ］フッ化カリウムである。これは、無水溶媒中でのその溶解性が良く、かつ18Ｆ-の反応性を高めるからである。
現在、特にＰＥＴトレーサーとして使用するための18Ｆ標識化合物の合成は、例えばＴｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦＡＳＴｌａｂ（商標）（いずれもＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）のような自動化合成装置によって最も簡便に実施されている。好ましい実施形態では、式Ｉの18Ｆ標識化合物を得るための方法は、好ましくは自動化合成装置によって自動化される。放射化学は、「カセット」を装置に取り付けることにより、自動化合成装置上で実施される。通常、かかるカセットは流体通路、反応器、及び試薬バイアル並びに放射合成後の清掃段階で使用される任意の固相抽出カートリッジを受け入れるためのポートを含んでいる。自動化合成のために必要な試薬、溶媒及び他の消耗品もまた、濃度、体積、送出時間などに関する最終ユーザーの要求条件を満たすように自動化合成装置を運転させるソフトウェアを保持したコンパクトディスクのようなデータ媒体と共に含めることができる。
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の方法はさらに、（Ｒ2が脱離基であるものを除き）式Ｉの化合物を製剤化することで、前記化合物及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含む医薬組成物を得る段階を含んでいる。
医薬組成物は、経口的に或いはその他任意の常用経路によって（例えば、輸液又はボーラス注射によって、或いは上皮又は粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、腸管粘膜など）を通しての吸収によって）投与できる。投与は全身的又は局所的であり得る。被験体への投与のために適した様々な送達系（例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入）が知られている。
投与方法には、特に限定されないが、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入及び局所適用（特に、耳、鼻、眼又は皮膚への局所適用）がある。若干の例では、投与は血流中への本発明の化合物の放出をもたらす。
医薬組成物は、組成物を被験体に適切に投与するための形態を与えるのに適した量の生理学的に許容される賦形剤を任意に含み得る。かかる生理学的に許容される賦形剤は、注射用水、静菌注射用水、無菌注射用水、及び石油由来、被験体由来、植物由来又は合成由来のものを含む油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）のような液体であり得る。薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤が使用できる。一実施形態では、生理学的に許容される賦形剤は、被験体に投与する場合に無菌である。本発明の化合物を静脈内に投与する場合、水は特に有用な賦形剤である。食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液もまた、特に注射液用の液体賦形剤として使用できる。好適な薬学的賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。医薬組成物は、所望ならば、少量の湿潤剤又は乳化剤或いはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含むカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾル剤、噴霧剤又は懸濁剤の形態或いは使用に適したその他任意の形態を取り得る。
以下の非限定的な実施例によって本発明を例示する。
実施例の簡単な説明
実施例１は、（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（トランス−ＭｅＦＷＡＹ）の合成を記載している。
実施例２は、（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成を記載している。
実施例３は、（１ｒ，４ｒ）−４−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成を記載している。
実施例４は、（１ｓ，４ｓ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成を記載している。
比較例５は、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドから（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドへの先行技術還元を記載する比較例である。
実施例中で使用される略語のリスト
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＥＭ ２−メトキシエトキシメチル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＴｃ トシレート
ＰＧ 保護基
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
実施例１：（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（ＭｅＦＷＡＹ）の合成
１(ｉ) ２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−アミノピリジン（２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．２３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（３．９６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固して褐色の油状物を得た。
残留物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（１５〜５０％（Ｂ）、４０ｇ、１０．０ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ベージュ色の固体（２．３１ｇ、６４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは両出発原料の存在を示したので、生成物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（４０〜７５％（Ｂ）、４０ｇ、１８．３ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出する高性能シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって再精製することで、生成物をベージュ色の固体（１．９２ｇ、５３％）としてを得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ7Ｈ7ＣｌＮ2Ｏに関するｍ／ｚ計算値，１７０．０；実測値，１７１．０(Ｍ＋Ｈ)+。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH ４．１８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ 2），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ，ピリジル−５−ＣＨ），７．６８−７．７５（１Ｈ，ｍ，ピリジル−４−ＣＨ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ピリジル−３−ＣＨ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び１．０Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）及び８．９８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC ４２．８（ＣＨ2），１１３．９（ピリジル−３−ＣＨ），１２０．５（ピリジル−５−ＣＨ），１３８．５（ピリジル−４−ＣＨ），１４７．９（ピリジル−６−ＣＨ），１５０．４（ピリジル−２−ＣＮ）及び１６４．５（Ｃ＝Ｏ）。
１(ｉｉ) ２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．１６ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．９２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液及びヨウ化ナトリウム（２５３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（５０〜１００％（Ｂ）、１００ｇ、２７．０ＣＶ、６０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物をオフホワイトのガム状物（２．８１ｇ、７７％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2に関するｍ／ｚ計算値，３２６．２；実測値，３２７．０。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH ２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２'−＆６'−ＣＨ 2），３．１７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，３'−＆５'−ＣＨ 2），３．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ 2），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3），６．８５−７．０６（５Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ及び１．９Ｈｚ，ピリジル−４−ＣＨ），８．２４−８．３２（２Ｈ，ｍ，ピリジル−３−ＣＨ及びピリジル−６−ＣＨ）及び９．６３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC ５０．６（３'−＆５'−ＣＨ2），５３．８（４'−＆６'−ＣＨ2），５５．３（ＯＣＨ3），６２．２（ＣＨ2），１１１．２（フェニル−３−ＣＨ），１１３．８（ピリジル−３−ＣＨ），１１８．３（フェニル−５−ＣＨ），１１９．８（フェニル−４−ＣＨ），１２１．０（フェニル−６−ＣＨ），１２３．１（ピリジル−５−ＣＨ），１３８．３（ピリジル−４−ＣＨ），１４０．９（フェニル−２−Ｃ），１４７．９（ピリジル−６−Ｃ），１５１．０（ピリジル−２−Ｃ），１５２．２（フェニル−１−Ｃ）及び１６９．２（Ｃ＝Ｏ）。
１(ｉｉｉ) Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン
０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（５．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２．０２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液２６．７ｍＬ）をゆっくりと添加し、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、これを酢酸エチルで濾過し、得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固することで、所望の生成物を黄色の油状物（４．３７ｇ、７９％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏに関するｍ／ｚ計算値，３１２．２；，３１３．１。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH ２．６９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２"−ＣＨ 2及び２'−＆６'−ＣＨ 2），３．１０（４Ｈ，ｂｒ ｓ，３'−＆５'−ＣＨ 2），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１"−ＣＨ 2），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3），５．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ピリジル−５−ＣＨ），６．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ及び０．９Ｈｚ，ピリジル−５−ＣＨ），６．８４−７．０２（４Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．１Ｈｚ及び１．９Ｈｚ，ピリジル−４−ＣＨ）及び８．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ及び０．９Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC ３８．５（１"−ＣＨ2），５０．６（３'−＆５'−ＣＨ2），５３．１（４'−＆６'−ＣＨ2），５５．３（ＯＣＨ3），５６．８（２"−ＣＨ2），１０７．０（ピリジル−３−ＣＨ），１１１．１（フェニル−３−ＣＨ），１１２．６（ピリジル−５−ＣＨ），１１８．２（フェニル−５−ＣＨ），１２１．０（フェニル−４−ＣＨ），１２２．９（フェニル−６−ＣＨ），１３７．３（ピリジル−４−ＣＨ），１４１．３（フェニル−２−Ｃ），１４８．２（ピリジル−６−ＣＨ），１５２．２（ピリジル−２−Ｃ）及び１５８．８（フェニル−１−Ｃ）。
１(ｉｖ) （１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸（１ｇ、５．８１３ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（７．４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、５ｍＬ）との混合物を１時間加熱還流した。窒素雰囲気下でジクロロメタンを用いて、過剰の塩化オキサリルを共蒸留した。得られた固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（１．４５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１５２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下において２５℃でゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、蒸発させて残留物を得た。残留物を水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬの水に１ｇを溶解）に溶解し、得られた水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で洗浄した。水性層を（濃ＨＣｌを用いて）ｐＨ約６．５〜６．６に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させることで、所望の生成物を白色の泡状物（１．１ｇ、５２％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4に関するｍ／ｚ計算値，４６６．３；実測値，４６６．２。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH １．０３−１．８６（１０Ｈ，ｍ，６ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ及びＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），２．６７−２．８７（６Ｈ，ｍ，３'−＆５'−ＣＨ 2及び２"−ＣＨ 2），３．０４（４Ｈ，ｂｒ ｓ，４'−＆６'−ＣＨ 2），３．８３（３Ｈ，ｓ，フェニル−ＯＣＨ 3），３．９５（２Ｈ，ｍ，１"−ＣＨ 2），６．９５−７．０１２（４Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ），７．２０−７．３２（２Ｈ，ｍ，ピリジル−３−ＣＨ，ピリジル−５−ＣＨ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ピリジル−４−ＣＨ），及び８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）。
１(ｖ) （１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、２３．０ｍＬ）を三等分して１時間ごとに冷溶液に添加した。添加の完了後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。蒸発したメタノール及び（高沸点物を含む）残留物を、ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて共蒸留することで粗生成物（０．６５ｇ、９７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ3に関するｍ／ｚ計算値，４５２．３；実測値，４５２．３。
１(ｖｉ) （（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（８５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を分離した。ＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固した。残留物を、ヘキサン（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（１０〜５０％（Ｂ））で溶出する中性アルミナ（１００ｇ）上での手動カラムクロマトグラフィーによって精製することで、高真空下での乾燥後に所望の生成物を泡状物（５５０ｍｇ、４８％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓに関するｍ／ｚ計算値，６０６．３；実測値，６０５．６。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）：δH ０．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．３４−１．８３（７Ｈ，ｍ，６ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ及びＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，シクロヘキシル−ＣＨＣＨ2ＯＴｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ，トシル−ＣＨ 3），２．４６−２．５８（６Ｈ，ｍ，３'−＆５'−ＣＨ 2及び２"−ＣＨ 2），２．９０（４Ｈ，ｂｒ ｓ，４'−＆６'−ＣＨ 2），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ 2ＯＴｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ，フェニル −ＯＣＨ 3），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１"−ＣＨ 2），６．８２−７．０４（４Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ），７．２５−７．４８（４Ｈ，ｍ，ピリジル−３−ＣＨ，ピリジル−５−ＣＨ及び２ｘトシル−ＣＨＣＣＨ3），７．６８−７．８８（３Ｈ，ｍ，ピリジル−４−ＣＨ及び２ｘトシル−ＣＨＣＳＯ2）及び８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）。
１(ｖｉｉ) （１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（トランス−ＭｅＦＷＡＹ）
氷水浴中において、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１７μＬ）を添加し、窒素雰囲気下において周囲温度で９４時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（２〜１０％（Ｂ）、４ｇ、７６．０ＣＶ、１８ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物を無色の油状物（１４ｍｇ、３５％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ35ＦＮ4Ｏ2に関するｍ／ｚ計算値，４５４．３；実測値，４５５．２(Ｍ＋Ｈ)+。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH ０．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．５４−１．８６（７Ｈ，ｍ，６ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ及びシクロヘキシル−ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，シクロヘキシル−ＣＨＣＨ2Ｆ），２．６１（６Ｈ，ｍ，２ｘピペラジニル−ＣＨ 2及び２"−ＣＨ 2），２．９８（４Ｈ，ｂｒ ｓ，２ｘピペラジニル−ＣＨ 2），３．８４（３Ｈ，ｓ，フェニル−ＯＣＨ 3），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１"−ＣＨ 2），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，ＪCF＝４７．７Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ 2Ｆ），６．８３−７．０１（４Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ，ピリジル−３−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），７．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ及び１．８Ｈｚ，ピリジル−４−ＣＨ）及び８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び１．２Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC ２７．４（２ｘシクロヘキシル−ＣＨ2（ＣＨＣＨ2Ｆ）），２８．７（２ｘシクロヘキシル−ＣＨ2（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ）），３７．７（シクロヘキシル−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ），４２．１（シクロヘキシル−ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），４５．３（１"−ＣＨ2），５０．６（２'−＆６'−ＣＨ2），５３．４（２"−，３'−＆５'−ＣＨ2），５５．３（フェニル−ＯＣＨ3），１１１．２（フェニル−３−ＣＨ），１１８．１（フェニル−５−ＣＨ），１２０．９（フェニル−４−ＣＨ），１２２．２（フェニル−６−ＣＨ），１２２．８（ピリジル−５−ＣＨ及びピリジル−３−ＣＨ），１３８．２（ピリジル−４−ＣＨ），１４２．３（フェニル−２−ＣＯ），１４９．３（ピリジル−６−ＣＨ），１５２．２（フェニル−１−ＣＮ）及び１７５．８（Ｃ＝Ｏ）。19Ｆ ＮＭＲ（２８３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δF −２２３．９。
実施例２：（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
２(ｉ) ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ジオキサンの１：１：１混合物（６０ｍＬ）中の２−（１−ピペラジノ）フェノール（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（２．１２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ2Ｏ（４．４１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、固体が生成するまで周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固した。残留物及び固体生成物を合わせ、沸騰石油エーテルから再結晶することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをベージュ色の固体（３．３８ｇ、７２％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ3に関するｍ／ｚ計算値，２７８．２；実測値，２７７．０(Ｍ−Ｈ)+。
1Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ ７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ，フェニル−３−ＣＨ及びフェニル−４−ＣＨ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ，フェニル−６−ＣＨ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ，フェニル−５−ＣＨ），３．６３−３．５３（ｍ，４Ｈ，２'−＆６'−ＣＨ 2），２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ，３'−＆５'−ＣＨ 2），１．５０−１．４８（ｓ，９Ｈ，３ｘＣＨ 3）。
２(ｉｉ) ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散液４７４ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。次いで、それにＭＥＭクロリド（１．４８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）を添加し、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。有機部分をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（１０〜４０％（Ｂ）、５０ｇ、２０．０ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油状物（９３７ｍｇ、２２％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ ７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ，フェニル−３−ＣＨ），７．０１−６．８８（ｍ，３Ｈ，フェニル−４−ＣＨ，フェニル−５−ＣＨ及びフェニル−６−ＣＨ），５．３３−５．２９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ 2Ｏ），３．８９−３．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ 2），３．６０−３．５４（ｍ，６Ｈ，及び２'−＆６'−ＣＨ 2），３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ 3），３．０３−２．９６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ，３'−＆５'−ＣＨ 2），１．４９−１．４５（ｓ，９Ｈ，３ｘＣＨ 3）。
２(ｉｉｉ) １−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン（４，ＰＧ＝ＭＥＭ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をニートのＴＦＡ（５ｍＬ）にゆっくりと溶解し、周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃の飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で中和した。水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機部分を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して淡黄色の残留物を得た。次いで、水性層を追加の飽和炭酸カリウム溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、水及び追加のＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で分配した。有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固することで、１−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジンを淡黄色の油状物（４５０ｍｇ、６９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ ７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ，フェニル−３−ＣＨ），６．９６−６．８４（ｍ，３Ｈ，フェニル−４−ＣＨ，フェニル−５−ＣＨ及びフェニル−６−ＣＨ），５．２９−５．２３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ 2Ｏ），３．９０−３．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ 2），３．６０−３．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ 2ＯＣＨ2），３．４０−３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3），３．１１−２．８９（ｓ，８Ｈ，４ｘピペラジニル−ＮＣＨ 2）。
２(ｉｖ)：２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（５，ＰＧ＝ＭＥＭ）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５８４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４５分間撹拌した。冷却した反応混合物に、２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド３（２８８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８０℃で３時間続けた。冷却した反応混合物を蒸発させて大部分のＤＭＦを除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、蒸発乾固し、残留物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（４０〜９０％（Ｂ）、５０ｇ、２５．０ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミドを淡黄色の油状物（５１５ｍｇ、７６％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ ９．６２−９．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９−８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジル−６−ＣＨ），８．２５−８．２０（ｍ，１Ｈ，ピリジル−３−ＣＨ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ，ピリジル−４−ＣＨ），７．１１−６．８８（ｍ，５Ｈ，４ｘフェニル−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），５．２９−５．２６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ 2Ｏ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ 2），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ 2ＯＣＨ2），３．３５−３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3），３．２０−３．１１（ｍ，６Ｈ，２"−ＣＨ 2及び３'−＆５'−ＣＨ 2），２．８１−２．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，２'−＆６'−ＣＨ 2）。13Ｃ ＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ １６９．１８（Ｃ＝Ｏ），１５１．０８（フェニル−１−Ｃ），１５０．１０（ピリジル−２−Ｃ），１４８．０８（ピリジル−６−ＣＨ），１４２．１４（フェニル−２−Ｃ），１３８．３９（ピリジル−４−ＣＨ），１２３．２３（ピリジル−５−ＣＨ），１２２．８８（フェニル−６−ＣＨ），１１９．９４（フェニル−４−ＣＨ），１１８．８２（フェニル−５−ＣＨ），１１６．８７（フェニル−３−ＣＨ），１１３．９２（ピリジル−３−ＣＨ），９４．３３（ＯＣＨ2Ｏ），７１．６８（ＣＨ3ＯＣＨ 2），６７．９９（ＣＨ2ＣＨ 2ＯＣＨ2），６２．３６（２"−ＣＨ2），５９．１１（ＯＣＨ 3），５３．９９（３'−＆５'−ＣＨ 2），５０．７５（２'−＆６'−ＣＨ 2）。
２(ｖ)：Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（６，ＰＧ＝ＭＥＭ）
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．８７ｍＬ）をゆっくりと添加し、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチルで濾過し、得られた溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して黄色の油状残留物を得た。残留物を、ジクロロメタン（Ａ）：メタノール（Ｂ）（２〜１０％（Ｂ）、５０ｇ、２１．２ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミンを黄色の油状物（１９５ｍｇ、４０％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ ８．１６−８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジル−６−ＣＨ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ，ピリジル−４−ＣＨ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ，フェニル−３−ＣＨ），７．０１−６．９１（ｍ，３Ｈ，４−，５−＆６−フェニル−ＣＨ），６．５８−６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジル−３−ＣＨ），６．４３−６．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジル−５−ＣＨ），５．３５−５．２３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ 2Ｏ），５．１８−５．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ 2），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ 2ＯＣＨ2），３．３８−３．３６（ｓ，５Ｈ，ＯＣＨ 3及び１"−ＣＨ 2），３．１２−３．０７（ｍ，４Ｈ，３'−＆５'−ＣＨ 2），２．７２−２．６２（ｍ，６Ｈ，２"−ＣＨ 2及び２'−＆６'−ＣＨ 2）。13Ｃ ＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ １５８．９０（フェニル−１−Ｃ），１５０．０９（ピリジル−２−Ｃ），１４８．２６（ピリジル−６−ＣＨ），１４２．４８（フェニル−２−Ｃ），１３７．３９（ピリジル−４−ＣＨ），１２３．００（フェニル−６−ＣＨ），１２２．８８（フェニル−４−ＣＨ），１１８．７０（フェニル−５−ＣＨ），１１６．８９（フェニル−３−ＣＨ），１１２．７８（ピリジル−５−ＣＨ），１０７．１５（ピリジル−３−ＣＨ），９４．３５（ＯＣＨ2Ｏ），７１．７１（ＣＨ3ＯＣＨ2），６７．９８（ＣＨ2 ＣＨ2ＯＣＨ2），５９．１３（ＯＣＨ3），５６．８９（２"−ＣＨ2），５３．３３（３'−＆５'−ＣＨ2），５０．７４（２'−＆６'−ＣＨ2），３８．６１（１"−ＣＨ2）。
２(ｖｉ)：（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（１０、ＰＧ＝ＭＥＭ）
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸（１ｇ、５．８１３ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（７．４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、５ｍＬ）との混合物を１時間加熱還流した。窒素雰囲気下でジクロロメタンを用いて、過剰の塩化オキサリルを共蒸留した。１，４−シクロヘキサンジカルボン酸クロリドの一部（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（１７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ）の溶液を添加し、周囲温度で１時間撹拌した。
反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、有機部分を蒸発乾固した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機部分を回収し、濃ＨＣｌを用いて水性層をｐＨ約６．５に調整し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせて乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固して１３ｍｇの無色油状物を得た。水溶液にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、無色油状物と合わせ、蒸発乾固して（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（全部で２４０ｍｇ、７７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ ８．５７−８．４２（ｍ，１Ｈ，ピリジル−６−ＣＨ），７．８２−７．６８（ｍ，１Ｈ，ピリジル−４−ＣＨ），７．３２−７．１７（ｍ，２Ｈ，ピリジル−３−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），７．１５−７．０３（ｍ，１Ｈ，フェニル−３−ＣＨ），７．０２−６．８１（ｍ，３Ｈ，３ｘフェニル−ＣＨ），５．３９−５．１４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ 2Ｏ），４．０５−３．７２（ｍ，２Ｈ，１"−ＣＨ 2），３．７２−３．２２（ｍ，７Ｈ，２ｘＯＣＨ 2及びＯＣＨ 3），３．０２−２．９５（ｓ，４Ｈ，２ｘピペラジニル−ＣＨ 2），２．７５−２．５２（ｍ，６Ｈ，２ｘピペラジニル−ＣＨ 2及び２"−ＣＨ 2），２．３４−２．０９（ｍ，２Ｈ，２ｘシクロヘキシル−ＣＨ），２．０７−１．６８（ｍ，４Ｈ，４ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ，２ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．３６−１．０８（ｍ，２Ｈ，２ｘシクロヘキシル）。
２(ｖｉｉ) （１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１２、ＰＧ＝ＭＥＭ）
０℃の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１９１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２２ｍＬ）を１時間に１回ずつ３時間にわたって添加した。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固して無色の固体残留物（５２０ｍｇ）を得たが、これはクロロホルムに不溶であり、メタノールにやや難溶であった。1Ｈ ＮＭＲは多量の水の存在を示したので、残留物を水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（２〜１０％（Ｂ）、１２ｇ、２８．０ＣＶ、３０ｍＬ／分）で溶出する高性能シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを無色の油状物（６５ｍｇ、２８％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ3に関するｍ／ｚ計算値，５２６．３；実測値，５２７．３(Ｍ＋Ｈ)+。
1Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ ８．５６−８．４３（ｍ，１Ｈ，ピリジル−６−ＣＨ），７．８２−７．６８（ｍ，１Ｈ，ピリジル−４−ＣＨ），７．３２−７．１８（ｍ，２Ｈ，ピリジル−３−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），７．００−６．８０（ｍ，４Ｈ，４ｘフェニル−ＣＨ），５．２８−５．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ 2Ｏ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ 2），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ 2ＯＣＨ2），３．３８−３．３５（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ3及び１"−ＣＨ 2），３．００−２．９３（ｓ，４Ｈ，３'−＆５'−ＣＨ 2），２．６３−２．４９（ｍ，６Ｈ，２"−ＣＨ 2及び２'−＆６'−ＣＨ 2），１．８８−１．７０（ｍ，４Ｈ，４ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．７０−１．２１（ｍ，４Ｈ，４ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．０６−０．８３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ），０．８３−０．６４（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ １７６．０３（Ｃ＝Ｏ），１５０．０３（ピリジル−６−ＣＨ），１４９．２２（ピリジル−２−Ｃ），１４２．３７（フェニル−１−Ｃ），１３８．２９（フェニル−２−Ｃ），１３８．１２（ピリジル−４−ＣＨ），１２２．８９（ピリジル−３−ＣＨ），１２２．８１（ピリジル−５−ＣＨ），１２２．３２（フェニル−６−ＣＨ），１１８．５５（フェニル−４−ＣＨ），１１６．８７（フェニル−５−ＣＨ），１１１．
１８（フェニル−３−ＣＨ），９４．３１（ＯＣＨ2Ｏ），７１．６９（ＣＨ3ＯＣＨ 2），６８．３４（ＣＨ2ＣＨ 2ＯＣＨ2），６７．９５（ＣＨ2ＯＨ），５９．１４（ＯＣＨ3），５３．５５（３'−＆５'−ＣＨ2），５０．７０（２'−＆６'−ＣＨ2），４２．４７（シクロヘキシル−ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），３９．７０（シクロヘキシル−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ），３３．６３（１"−ＣＨ2），２９．０１（２ｘシクロヘキシル−ＣＨ2（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ）），，２８．５７（２ｘシクロヘキシル−ＣＨ2（ＣＨＣＨ2ＯＨ））。
２(ｖｉｉｉ) （１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
氷水浴中において、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３２μＬ）を添加し、溶液を周囲温度で２３時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（２〜１０％（Ｂ）、１２ｇ、２８．０ＣＶ、３０ｍＬ／分）で溶出する高性能シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを無色の固体（７ｍｇ）として得た。
２(ｉx) （１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（３％（Ｂ）、４ｇ、３０．０ＣＶ、１８ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ25Ｈ33ＦＮ4Ｏ2に関するｍ／ｚ計算値，４４０．３；実測値，４４１．３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例３：（１ｒ，４ｒ）−４−（［ 18 Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
３(ｉ) （（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５滴）を添加する。混合物を２５℃から２４時間撹拌する。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残留物を、ヘキサン（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（１０〜５０％（Ｂ））で溶出する中性アルミナ（１００ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。ヒドロキシル上の保護基を除去するための脱保護は、放射性標識段階３(ｉｉ)の前又は後において酸加水分解により実施できる。
３(ｉｉ) （１ｒ，４ｒ）−４−（［ 18 Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
撹拌羽根を備えた３ｍＬのホイートンバイアル中において、炭酸カリウム溶液（５０μＬ、０．１Ｍ）をＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（５．０ｍｇ）及び無水アセトニトリル（０．５０ｍＬ）に添加する。［18Ｆ］フッ化物イオン（水溶液）をバイアルに添加し、Ｎ2流下で１１０℃に加熱して［18Ｆ］フッ化物イオンを共沸的に乾燥する。さらに２部分の無水アセトニトリル（２×０．５ｍＬ）を添加し、同様に乾燥する。反応バイアルを室温に冷却し、無水ＤＭＦ（１５０μＬ）中の前駆体（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｍｇ）を添加する。反応物を１１０℃で３０分間撹拌する。反応物をアセトニトリル（０．６ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣシステムにロードする。手動スイッチを用いて生成物を回収し、水で全量２０ｍＬに希釈し、（１ｍＬのエタノール及び２ｍＬの水でプライミングした）ｔＣ１８ Ｌｉｇｈｔ Ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジ上にロードする。生成物をエタノール（０．５ｍＬ）で溶出し、リン酸緩衝食塩水（４．５ｍＬ）で希釈する。
実施例４：（１ｓ，４ｓ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
４(ｉ) （１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（０．９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、０．８１ｍｌ）との混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、乾燥窒素雰囲気下において０℃のＤＣＭ中の（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニルジクロリドに１時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。ＤＣＭ層を分離除去した。次いで、水性層を固体重炭酸ナトリウムで中和し、析出した生成物をＤＣＭ中に抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（１．４ｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の段階で直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4に関するｍ／ｚ計算値，４６６．３；実測値，４６６．２(Ｍ)+。
トランス異性体に関して実施例１に記載したのと同じ条件下で還元及びフッ素化を実施した。
比較例５：（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドから（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドへの先行技術還元
０℃のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．３５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍエーテル溶液２．９５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素雰囲気下において０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて分配し、有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。
残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（５〜１０％（Ｂ）、５０ｇ、２４．３ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出する高性能シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドとＮ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミンとの６０：４０混合物を得た。さらなるクロマトグラフィーを実施したが、生成物を効果的に分離することは可能でなかった。

Claims (25)

  1. 次の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    （式中、
    Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ1-4アルコキシてせあり、
    Ｒ2は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、Ｃ1-4アルキル又は脱離基であり、
    前記化合物はインビボイメージング方法で検出可能な１つの原子を任意に含む。）
    （ｉ）次の式ＩＩの化合物のボラン還元によって次の式ＩＩＩの化合物を得る段階、及び
    （式中、Ｒ3はＲ1に関して定義した通りである。）
    （式中、Ｒ4はＲ1に関して定義した通りである。）
    （ｉｉ）前記式ＩＩＩの化合物の転化によって前記式Ｉの化合物を得る段階
    を含んでなる方法。
  2. 前記式Ｉの化合物が次の式Ｉ−ｔｒａｎｓのものであり、
    前記式ＩＩの化合物が次の式ＩＩ−ｔｒａｎｓのものであり、
    前記式ＩＩＩの化合物が次の式ＩＩＩ−ｔｒａｎｓのものである、請求項１記載の方法。
    （式中、Ｒ1-4は請求項１で定義した通りである。）
  3. 前記式Ｉの化合物が次の式Ｉ−ｃｉｓのものであり、
    前記式ＩＩの化合物が次の式ＩＩ−ｃｉｓのものであり、
    前記式ＩＩＩの化合物が次の式ＩＩＩ−ｃｉｓのものである、請求項１記載の方法。
    （式中、Ｒ1-4は請求項１で定義した通りである。）
  4. Ｒ1がヒドロキシルである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
  5. Ｒ1がメトキシである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記式Ｉの化合物がインビボイメージング方法で検出可能な原子を任意に含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
  7. インビボイメージング方法で検出可能な前記原子が18Ｆである、請求項６記載の方法。
  8. Ｒ2が18Ｆである、請求項７記載の方法。
  9. 前記ボラン還元段階がジボラン（Ｂ2Ｈ6）又はボラン（ＢＨ3）のルイス酸−ルイス塩基錯体を含む試薬を用いて実施される、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記ＢＨ3のルイス酸−ルイス塩基錯体がＢＨ3・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）又はＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ（ジメチルスルフィド）を含む、請求項９記載の方法。
  11. 前記式ＩＩの化合物が次の式ＩＩａの化合物の酸加水分解によって得られる、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
    （式中、Ｒ3aは請求項１でＲ3に関して定義した通りである。）
  12. 前記式ＩＩａの化合物が次の式ＩＩａ−ｔｒａｎｓの化合物である、請求項１１記載の方法。
  13. 前記式ＩＩａの化合物が次の式ＩＩａ−ｃｉｓの化合物である、請求項１１記載の方法。
  14. 前記式ＩＩの化合物が、次の式ＩＩｂの化合物を塩化オキサリルの存在下で過剰のシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸と反応させることによって得られる、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
    （式中、Ｒ3bは請求項１でＲ3に関して定義した通りである。）
  15. 前記シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸がトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸である、請求項１４記載の方法。
  16. 前記シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸がシス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸である、請求項１４記載の方法。
  17. 前記転化段階が、式ＩＩＩの化合物を適当なハロゲン源と反応させることで、Ｒ2がハロゲンである式Ｉの化合物を得ることを含む、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. さらに、前記式Ｉの化合物を製剤化して医薬組成物を得ることを含む、請求項１７記載の方法。
  19. 前記転化段階が、式ＩＩＩの化合物を適当な脱離基源と反応させることで、Ｒ2が脱離基である式Ｉの化合物を得ることを含む、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
  20. Ｒ2が脱離基である前記式Ｉの化合物を適当な18Ｆ源と反応させることで、Ｒ2が18Ｆである式Ｉの化合物を得る追加段階を含む、請求項１９記載の方法。
  21. 前記適当な18Ｆ源が［18Ｆ］フッ化物イオン（18Ｆ-）源である、請求項２０記載の方法。
  22. 前記反応が自動化される、請求項２０又は請求項１記載の２１記載の方法。
  23. 前記反応が自動化合成装置上で実施される、請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. さらに、前記式Ｉの化合物を製剤化して放射性医薬組成物を得ることを含む、請求項２０乃至請求項２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 請求項１に記載した式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、請求項１に記載したボラン還元段階（ｉ）を含んでなる方法。
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