JP7431155B2 - テトラヒドロナフチルウレア誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の例示的な態様は、より具体的には、以下の態様[1]~[5]のとおりであり得る。
[1]本発明の第1の態様は、下記式(I):
(1)下記式(TH-1):
(5)下記式(AM-1):
(8)前記混合溶液(7)を、0℃から前記混合溶液(7)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程、を含む製造方法である。
ここで、上記式(AM-1)は、以下に示す5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-アミンである。
[1-6-2]前記態様[1]の工程(1)において、反応溶液のpHは、好ましくは、pH=7.4~8.0であり;より好ましくは、pH=7.4、又はpH=8.0である。
2個の置換基がR1によって置換する場合の部分構造式は、下記部分構造式(PH-5)ないし式(PH-10))で表わされる置換様式をとり;
より好ましくは、1個の置換基がR1によって置換する場合(p=1)は、下記部分構造式:
で表わされる置換様式をとり;より具体的な置換基との組み合わせとしては、下記部分構造式:
から選ばれる置換様式をとる。
2個の置換基がR1によって置換する場合(p=2)は、下記部分構造式:
で表わされる置換様式をとり;
より具体的な置換基との組み合わせとしては、下記部分構造式:
の置換様式をとる。
(1)下記式(TH-1):
(2)前記混合溶液(1)を、反応温度(外温)30℃~50℃の範囲、好ましくは、35~45℃の範囲の温度で反応を行い、下記式(EP-1):
(3)前記式(EP-1)で表される化合物をアンモニア水に加え、前記式(EP-1)で表される化合物とアンモニア水とを含む混合溶液を得る工程、及び
(4)前記混合溶液を、0℃から前記混合溶液(3)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(AM-X)で表される化合物を得る工程、を含む製造方法である。
前記態様[2]の工程(1)において、反応溶液のpHは、好ましくは、pH=7.4~8.0であり;より好ましくは、pH=7.4、又はpH=8.0である。
式:
2個の置換基がR1によって置換する場合(p=2)は、下記部分構造式:
より具体的な置換基との組み合わせとしては、下記部分構造式:
(1)下記式(TH-1):
2個の置換基がR1によって置換する場合(p=2)は、下記部分構造式:
(3)下記式(EP-1):
(4)前記混合溶液(3)を、0℃から前記混合溶液(3)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(AM-X)で表される化合物を得る工程、を含む製造方法である。
(5)下記式(AM-1):
前記式(CB-1)で表わされる化合物と、
下記式(AM-X):
(8)前記混合溶液(7)を、0℃から前記混合溶液(7)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程、を含む製造方法である。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化C1-6アルキル基」等における「ハロゲン化」とは、置換基として数個の、好ましくは1~5個の前記「ハロゲン原子」を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「シアノ化C1-6アルキル」等における「シアノ化」とは、置換基として数個の、好ましくは1~5個の「シアノ基」を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「シアノ化C1-6アルキル基」とは、前記「C1-6アルキル」が数個の、好ましくは1~5個のシアノで任意に置換されている基を意味し、例えば、シアノメチル、1-シアノエチル、又は2-シアノエチル等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化C1-6アルコキシ基」とは、前記した「ハロゲン化C1-6アルキル」が酸素原子に結合したハロゲン化アルコキシを表し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、又は1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2-7アルカノイル基」とは、前記「C1-6アルキル基」にカルボニル基が結合した、「C1-6アルキルカルボニル基」を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、又は2-メチルシクロプロピルカルボニル等の基が挙げられる。
なお、本明細書において、特に断らない限り、「室温」とは、実験室、研究室等の温度の意味であり、通常約1℃から約30℃、好ましくは通常約5℃から約30℃、より好ましくは通常約15℃から約25℃、更に好ましくは20±3℃の温度を示すものとする。
本発明の製造方法において、化合物の抽出、乾燥、精製等の工程は、周知の方法で適宜行い得る。
本発明の製造方法において、各工程における反応時間は、特に断らない限り、反応が十分に進行する時間であればよく、適宜選択し得る。
以下に、本発明における、式(TH-1)[式(TH-1)中のp及びR1の定義は、態様[1]中の式(I)の定義と同じである]で表される化合物の製造方法について詳細に説明する。式(TH-1) で表される化合物及びその溶媒和物は、市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料若しくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、例えば、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。
[製造方法A]中、RAは、特に断らない限り、メチル基、エチル基、プロピル基、tert-ブチル基等のC1-6アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。
又、式(SM-1)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『シンセッティク コミュニケーションズ(Synthetic Communications)、31(14)、2177-2183頁、2001年』等に記載された方法に準じて、アルキルハライド剤(例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等)存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン等の極性溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(IM-1)で表される化合物を製造することができる。
以下に、本発明における、式(AM-1)で表される化合物の製造方法について詳細に説明する。式(AM-1) で表される化合物及びその溶媒和物は、市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料若しくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、例えば、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。
下記製造方法中、[B]は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はボロン酸N-メチルイミノ二酢酸(MIDA)エステル等である。
<工程3>[製造方法B]<工程2>で得られる式(IM-7)及び式(RG-2)[式(RG-2)の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である]で表わされる化合物を用いて、上記[製造方法B]<工程1>に準じる反応を行い、式(AM-1)の化合物を製造することができる。
前記反応温度における、「-78℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、-78℃から反応に用いる溶媒(又は混合溶媒)が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「-78℃から溶媒が還流する温度で」とは、-78℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。また、同様に「-78℃から反応溶液が還流する温度で」とは、-78℃から反応溶液が還流する温度迄の範囲内の任意の温度を意味する。
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「溶媒」、「反応に関与しない溶媒」又は「反応に不活性な溶媒」と記載した場合、使用する溶媒は、一種の溶媒を単独で用いてもよく、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよいことを意味する。
参考例、実施例、及び実験例中のLC-Mass測定条件は、Waters AQUITY UPLCシステムおよびBEH C18カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)(Waters)を用い、アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液=5:95(0分)~95:5(1.0分)~95:5(1.6分)~5:95(2.0分)の移動相およびグラジエントである。
(実施例2)の表中の溶媒の欄のDCMは、ジクロロメタン、DCEは、1,2-ジクロロエタンを意味する。
市販の4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS番号:2979-69-3)(1.0g)のメタノール(10mL)溶液に、氷水冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.24g)を2回に分けて加え、室温で1時間攪拌した。減圧下にてメタノールを除去し、得られた残渣に1規定水酸化ナトリウム水溶液(30mL)と酢酸エチル(40mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記化合物(1.0g)を淡黄色油状物として得た。
MS-ESI(m/z)[M+H]+=159(-OH)、保持時間=1.04(分)。
(参考例1)<工程1>で得られた化合物(1.0g)とp-トルエンスルホン酸・1水和物(0.05g)のトルエン(10mL)溶液を90℃で1.5時間攪拌した。室温まで放冷後、酢酸エチル(40mL)と飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥した有機層をろ過後、得られた酢酸エチルを減圧下にて濃縮することにより標記化合物(0.86g)を黄色油状物として得た。
MS-ESI(m/z)[M+H]+=159、保持時間=1.25(分)。
市販の2-クロロ-5-メチル-3-ピリジンアミン(CAS番号:34552-13-1)(1.0g)、フェニルボロニックアシッド(0.86g)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.81g)を、エタノール(15mL)、トルエン(35mL)、および2規定炭酸カリウム水溶液(11mL)の混合溶媒に加え、窒素雰囲気下、100℃で18時間攪拌した。放冷後、撹拌して得られた反応液に酢酸エチルと水を加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層をろ過後、得られた酢酸エチルを減圧下にて留去し、得られた残渣をヘプタン/酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ヘプタン/酢酸エチル=70:30-65:35-60:40)を通して得られた溶液を減圧下にて留去することで、標記化合物(1.2g)を無色固体として得た。
MS-ESI(m/z)[M+H]+=185、保持時間=0.58(分)。
(参考例2)<工程1>で得られた化合物(0.19g)のN-メチルピロリドン(2.0mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(0.21g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水(2.0mL)を加え、tert-ブチルメチルエーテルで二回抽出、有機層を水で洗浄した。得られたtert-ブチルメチルエーテルを減圧下にて留去し、得られた残渣を、ヘプタン/酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(固定相:アミノ-シリカゲル、移動相:ヘプタン/酢酸エチル=90:10~30:10)を通して得られた溶液を減圧下にて留去することで、標記化合物(0.20g)を褐色固体として得た。
MS-ESI(m/z)[M+H]+=263,265、保持時間=1.02(分)。
(参考例2)<工程2>で得られた化合物(0.40g)の1,2-ジメトキシエタン(10mL)と水(2.0mL)の混合溶液に、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.44g)、炭酸セシウム(1.5g)およびジクロロ[1,1‘ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(0.12g)を加え80℃で4時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えた。反応液及び水の混合溶液中の不溶物をセライトパッドで濾別し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液から有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層をろ過後、得られた酢酸エチルを減圧下にて留去し、得られた残渣をヘプタン/酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(固定相:アミノ-シリカゲル、移動相:ヘプタン/酢酸エチル=100:0~50:50)を通して得られた溶液を減圧下にて留去することで、標記化合物(0.31g)を得た。
MS-ESI(m/z)[M+H]+=277(-OH)、保持時間=0.66(分)。
2,2,2-トリクロロエチル (5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル)カルバメート(式(CB-1)においてY=2,2,2-トリクロロエトキシ基の化合物)の合成(前記態様中の工程(5)(6)):
1H-NMR(#)(CDCl3) δ: 8.89 (2H, s), 8.41 (1H, br s), 7.67-7.61 (2H, m), 7.60-7.47 (3H, m), 7.06 (1H, br s), 4.86 (2H, s), 2.81 (3H, s), 2.50 (3H, s).
LCMS m/z [M+H]+=451、453、455.UPLC保持時間:1.12分
[i室温反応する場合]その後、前記反応溶液に30%過酸化水素水を加え、室温で撹拌した。反応後、室温下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層と抽出溶液の混合溶液を減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成体を褐色油状物質として得た。
[ii加熱反応する場合]その後、当該反応溶液が還流する温度(ジクロロメタンの場合:外温が40℃±5℃、1,2-ジクロロエタンの場合:外温が60℃±5℃)に昇温させ、前記反応溶液に30%過酸化水素水を加え、更に反応溶液が還流する温度(ジクロロメタンの場合:外温が40℃±5℃、1,2-ジクロロエタンの場合:外温が60℃±5℃)で撹拌した。反応後、室温下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層と抽出溶液の混合溶液を減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成体を褐色油状物質として得た。
なお、表B中の溶媒のDCEは1,2-ジクロロエタンを意味し、DCMはジクロロメタンを意味する。
参考例2aは、Synlett,20,p3545-3547,2006年(非特許文献3)に記載の反応条件下での反応であり、参考例2bは、Synlett,15,p2445-2447,2007年(非特許文献4)に記載の反応条件下での反応である。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.37-7.30 (2H, m), 7.20 (1H, td, J = 7.2, 1.2 Hz), 3.86 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.73-3.71 (1H, m), 2.21 (1H, dd, J = 15.2, 2.8 Hz), 1.84 (1H, d, J = 15.2 Hz), 1.36 (3H, s), 1.31 (3H, s).
LCMS m/z [M+H]+=175、UPLC保持時間: 4.08分
光学純度分析:1% イソプロパノール (0.1%ジエチルアミン含有), 3.0mL/分, CHIRALCEL OD-H(4.6mm×150mm、5.0μm)(daicel), major 2.35, minor 2.20.
[(1R,2R)-1-アミノ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オールのデータ];
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.62-7.60 (1H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 4.79 (1H, d, J = 4.0 Hz) 3.49-3.40 (2H, m), 1.85 (2H, br s), 1.78 (1H, dd, J = 13.2, 2.8 Hz), 1.28 (3H, s), 1.23 (3H, s).
LCMS m/z [M+H]+=192、UPLC保持時間: 2.39分
光学純度分析:10% メタノール (0.1%ジエチルアミン含有), 3.0mL/分, CHIRALCEL OD-H(4.6mm×150mm、5.0μm)(daicel), major 1.90分, minor 2.32分. 鏡像体過剰率99%.
得られた、(1R,2R)-1-アミノ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オールは、下記(実験例1)に示すように有機酸との付加塩・水和物を形成できる。
(実施例3)の方法で得られた化合物(9.5g)とD-(-)-酒石酸(7.4 g)をアセトニトリル(113mL)と水(12.5mL)の混合溶媒に溶解し、75℃で1時間加熱還流した。反応液を冷却し、室温で2時間撹拌後、析出した白色固体を濾取し、水とアセトニトリルの混合溶液で洗浄することで標記化合物(12g)を得た。
[(1R,2R)-1-アミノ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール (2S,3S)-2,3-ジヒドロスクシネート 1水和物のデータ];
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.4, 1.0 Hz), 4.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.96 (2H, s), 1.89 (1H, dd, J = 12.8, 3.4 Hz), 1.72 (1H, t, J = 12.8 Hz), 1.32 (3H, s), 1.27 (3H, s).
LCMS m/z [M+H]+= 192、UPLC保持時間: 2.43分
光学純度分析:10% メタノール (0.1%ジエチルアミン含有), 3.0mL/分, CHIRALCEL OD-H(4.6mm×150mm、5.0μm)(daicel), major 1.89分, minor 2.38分. 鏡像体過剰率100%.
1-((1R,2R)-2-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-3-(5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル)ウレア(式(I)においてp=0の化合物)の合成(前記態様中の工程(7)(8)):
[1-((1R,2R)-2-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-3-(5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル)ウレアのデータ];
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.94 (2H, s), 8.42 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 7.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.52-7.43 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.21-7.16 (4H, m), 4.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.58 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.75-3.68 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.84 (1H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 1.70 (1H, t, J = 12.0 Hz), 1.31 (3H, s), 1.23 (3H, s).
LCMS m/z [M+H]+=494.UPLC保持時間: 3.75分
光学純度分析:30% エタノール, 3.0mL/分, CHIRALPAK IC(4.6mm×150mm、5.0μm)(daicel), major 3.34分, minor 2.83分. 鏡像体過剰率100%.
Claims (13)
- 下記式(I):
[式(I)中、pは、0、1、及び2から選ばれる整数であり;R1は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノ化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、モノ/ジC2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、及びC1-6アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基であり;環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基である]で表される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(1)下記式(TH-1):
[式(TH-1)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物と、チタン触媒と、下記式(LG-1):
で表わされる配位子と、過酸化水素水と、緩衝液とを、溶媒中に加えて混合溶液(1)を得る工程、
(2)前記混合溶液(1)を、外温30℃~50℃の範囲の温度で反応を行い、下記式(EP-1):
[式(EP-1)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物を得る工程、
(3)前記式(EP-1)で表される化合物とアンモニア水とを含む混合溶液(3)を得る工程、
(4)前記混合溶液(3)を、0℃から前記混合溶液(3)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、下記式(AM-X):
[式(AM-X)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物を得る工程、
(5)下記式(AM-1):
[式(AM-1)中、環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基である]で表わされる化合物と、トリホスゲン、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸p-ニトロフェニル、クロロギ酸p-トリル、N,N′-カルボニルジイミダゾール、及びN,N′-ジスクシンイミジルカルボナートから選ばれるウレア化剤と、塩基とを、溶媒に加えて混合溶液(5)を得る工程、
(6)前記混合溶液(5)を、0℃から前記混合溶液(5)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、下記式(CB-1):
[式(CB-1)中、環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基であり;Yは、トリクロロメトキシ基、塩素原子、2,2,2-トリクロロエトキシ基、フェノキシ基、p-ニトロフェノキシ基、p-メチルフェノキシ基、イミダゾール-1-イル基、及び(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ基から選ばれる基である]で表わされる化合物を得る工程、
(7)前記式(AM-X)で表わされる化合物と、前記式(CB-1)で表わされる化合物と、塩基とを、溶媒に加えて混合溶液(7)を得る工程、及び
(8)前記混合溶液(7)を、0℃から前記混合溶液(7)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする、製造方法。 - 式(I)中、pは0又は1であり、
R1は、ハロゲン原子、又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、
工程(1)中のチタン触媒は、チタンテトラメトキシド、チタンテトラエトキシド、チタンテトラノルマルプロポキシド、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトラノルマルブトキシド、又はチタンテトラターシャリーブトキシドであり、
工程(1)中の溶媒は、有機溶媒であり、
工程(1)中の緩衝液は、クエン酸/NaOH緩衝液、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝液、ホウ酸/NaOH緩衝液、リン酸緩衝液、又はKH2PO4/NaOH緩衝液であり、
工程(5)中のウレア化剤は、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸p-トリル、又は2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートであり、
工程(5)中の塩基は、有機塩基であり、
工程(5)中の溶媒は、非プロトン性極性溶媒であり、
式(CB-1)中のYは、フェノキシ基、p-メチルフェノキシ基、又は2,2,2-トリクロロエトキシ基であり、
工程(7)中の塩基は、有機塩基であり、
工程(7)中の溶媒は、非プロトン性極性溶媒である、
請求項1に記載の製造方法。 - 式(I)中、pは0であり、
工程(1)中のチタン触媒は、チタンテトライソプロポキシドであり、
工程(1)の溶媒は、ジクロロメタンであり、
工程(1)中の緩衝液は、リン酸緩衝液であり、
工程(5)中のウレア化剤は、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートであり、
工程(5)中の塩基は、ピリジンであり、
工程(5)中の溶媒は、1,2-ジクロロエタンであり、
式(CB-1)中のYは、2,2,2-トリクロロエトキシ基であり、
工程(7)中の塩基は、ジアザビシクロウンデセンであり、
工程(7)中の溶媒は、ジメチルスルホキシドである、
請求項1に記載の製造方法。 - 工程(1)において、過酸化水素水の量が、式(TH-1)で表される化合物1等量に対して、1.5~10等量の範囲であり、かつ、チタン触媒の量が、式(TH-1)で表される化合物に対し0.1~10mol%の範囲である、請求項1~3のいずれかに記載の製造方法。
- 工程(1)において、反応溶液のpHが、pH=7.4~8.0である、請求項1~4のいずれかに記載の製造方法。
- 工程(1)において、溶媒の量が、式(TH-1)で表される化合物の質量に対して、5~20倍量の範囲である、請求項1~5のいずれかに記載の製造方法。
- 工程(1)において、反応温度(外温)が35~45℃の範囲である、請求項1~6のいずれかに記載の製造方法。
- 工程(4)の反応が、封管反応瓶を用いる封管反応である、請求項1~7のいずれかに記載の製造方法。
- 下記式(AM-X):
[式(AM-X)中、pは、0、1、及び2から選ばれる整数であり;R1は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノ化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、モノ/ジC2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、及びC1-6アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基である]で表される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(1)下記式(TH-1):
[式(TH-1)中、p及びR1は、前記式(AM-X)中の定義と同じである]で表される化合物と、チタン触媒と、下記式(LG-1):
で表わされる配位子と、過酸化水素水と、緩衝液とを、溶媒中に加えて混合溶液(1)を得る工程、
(2)前記混合溶液(1)を、外温30℃~50℃の範囲の温度で反応を行い、下記式(EP-1):
[式(EP-1)中、p及びR1は、前記式(AM-X)中の定義と同じである]で表される化合物を得る工程、
(3)前記式(EP-1)で表される化合物とアンモニア水とを含む混合溶液(3)を得る工程、及び
(4)前記混合溶液(3)を、0℃から前記混合溶液(3)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、前記式(AM-X)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする、製造方法。 - 下記式(I):
[式(I)中、pは、0、1、及び2から選ばれる整数であり;R1は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノ化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、モノ/ジC2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、及びC1-6アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基であり;環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基である]で表される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(5)下記式(AM-1):
[式(AM-1)中、環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基である]で表わされる化合物と、トリホスゲン、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸p-ニトロフェニル、クロロギ酸p-トリル、N,N′-カルボニルジイミダゾール、及びN,N′-ジスクシンイミジルカルボナートから選ばれるウレア化剤と、塩基とを、溶媒に加えて混合溶液(5)を得る工程、
(6)前記混合溶液(5)を、0℃から前記混合溶液(5)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、下記式(CB-1):
[式(CB-1)中、環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基であり;Yは、トリクロロメトキシ基、塩素原子、2,2,2-トリクロロエトキシ基、フェノキシ基、p-ニトロフェノキシ基、p-メチルフェノキシ基、イミダゾール-1-イル基、及び(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ基から選ばれる基である]で表わされる化合物を得る工程、
(7)下記式(AM-X):
[式(AM-X)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物と、前記式(CB-1)で表わされる化合物と、塩基とを、溶媒に加えて混合溶液(7)を得る工程、及び
(8)前記混合溶液(7)を、0℃から前記混合溶液(7)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする、製造方法。 - 下記式(I):
[式(I)中、pは、0、1、及び2から選ばれる整数であり;R1は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノ化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、モノ/ジC2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、及びC1-6アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基であり;環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基である]で表される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(1)下記式(TH-1):
[式(TH-1)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物と、チタン触媒と、下記式(LG-1):
で表わされる配位子と、過酸化水素水と、緩衝液とを、溶媒中に加えて混合溶液(1)を得る工程、
(2)前記混合溶液(1)を、外温30℃~50℃の範囲の温度で反応を行い、下記式(EP-1):
[式(EP-1)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物を得る工程、
(3)前記式(EP-1)で表される化合物とアンモニア水とを含む混合溶液(3)を得る工程、
(4)前記混合溶液(3)を、0℃から前記混合溶液(3)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、下記式(AM-X):
[式(AM-X)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物を得る工程、
(7)前記式(AM-X)で表わされる化合物と、式(CB-1):
[式(CB-1)中、環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基であり;Yは、トリクロロメトキシ基、塩素原子、2,2,2-トリクロロエトキシ基、フェノキシ基、p-ニトロフェノキシ基、p-メチルフェノキシ基、イミダゾール-1-イル基、及び(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ基から選ばれる基である]で表わされる化合物と、塩基とを、溶媒に加えて混合溶液(7)を得る工程、及び
(8)前記混合溶液(7)を、0℃から前記混合溶液(7)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする、製造方法。 - 下記式(I):
[式(I)中、pは、0、1、及び2から選ばれる整数であり;R1は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノ化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、モノ/ジC2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、及びC1-6アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基であり;環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基である]で表される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(3)下記式(EP-1):
[式(EP-1)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物とアンモニア水とを含む混合溶液(3)を得る工程、
(4)前記混合溶液(3)を、0℃から前記混合溶液(3)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、下記式(AM-X):
[式(AM-X)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物を得る工程、
(7)前記式(AM-X)で表わされる化合物と、式(CB-1):
[式(CB-1)中、環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基であり;Yは、トリクロロメトキシ基、塩素原子、2,2,2-トリクロロエトキシ基、フェノキシ基、p-ニトロフェノキシ基、p-メチルフェノキシ基、イミダゾール-1-イル基、及び(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ基から選ばれる基である]で表わされる化合物と、塩基とを、溶媒に加えて混合溶液(7)を得る工程、及び
(8)前記混合溶液(7)を、0℃から前記混合溶液(7)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする、製造方法。 - 下記式(I):
[式(I)中、pは、0、1、及び2から選ばれる整数であり;R1は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノ化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、モノ/ジC2-7アルカノイルアミノ基、カルボキサミド基、及びC1-6アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基であり;環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基である]で表される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(7)下記式(AM-X):
[式(AM-X)中、p及びR1は、前記式(I)中の定義と同じである]で表される化合物と、式(CB-1):
[式(CB-1)中、環Aは、5-メチル-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2-フェニルピリジン-3-イル基であり;Yは、トリクロロメトキシ基、塩素原子、2,2,2-トリクロロエトキシ基、フェノキシ基、p-ニトロフェノキシ基、p-メチルフェノキシ基、イミダゾール-1-イル基、及び(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ基から選ばれる基である]で表わされる化合物と、塩基とを、溶媒に加えて混合溶液(7)を得る工程、及び
(8)前記混合溶液(7)を、0℃から前記混合溶液(7)が還流する温度までの間のいずれかの温度で反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程、
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JP2008255086A (ja) | 2007-03-10 | 2008-10-23 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性エポキシ化合物の製造方法 |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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KONDO, S. et al.,Angewandte Chemie International Edition,2008年,Vol. 47,pp. 10195-10198 |
Also Published As
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