JPH02258738A - ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンゾシクロアルケニルジヒドロキシア
ルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する製薬
組成物に関する。

メバロン酸の名称で知られる３、３−ジヒドロキシ−３
−メチルペンタン酸の成る誘導体は、コレステロールを
生合成する原因となる酵素の３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル補准素Ａレダクターゼの阻害剤であること
は知られている（ＳｉｎｇｅｒらのＰｒｏｅ　。

Ｓｅ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、　１０
２．２７５．１９５９）６より最近には、以前メビノリ
ンと呼ばれ今ではロバスタチンと呼ばれるメバロン酸か
ら誘導した化合物は高コレステロール血症の処置に用い
得る医薬組成物の活性成分として提案されている（未開
特許第４，２３１，９３８号参照）。

今般偶然にも見出された所によれば、ベンゾシクロアル
ケニルジヒドロキシアルカン酸の新規な誘導体には低コ
レステロール血症、抗血栓及び抗菌特性が付与されてい
る。

本発明は更に詳しく言えば、本発明をより良く理解しう
るようにしかも単に例として番号を付けた次式１ 〔式中Ｘは−ＣＨ２−メチレン鎖結合又は酸素又は硫黄
原子を表わし；Ｒ□及びＲ３は同じでも異なっても良く
、水素、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わすか又はＲ４及びＲ２が一緒になって適当ならば１〜
３個の炭素原子を含有するアルキル基の１個又は２個に
より対称置換されたー（ＣＨ２）。−アルキレン連鎖（
但しｎは４又は５に等しい）を形成でき；Ｒ３及びＲ４
は同じでも異なっても良く。

水素、フッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオルメチル
、１〜３個の炭素原子を含有するＮ、Ｎ−ジアルキルア
ミノ、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル、１〜５
個の炭素原子を含有するアルコキシ、１〜３個の炭素原
子を含有するアルキルチオ、あるいは場合によっては１
〜３個の炭素原子を含有するアルキル、１〜３個の炭素
原子を含有するアルコキシ、フッ素又は塩素を表わしう
る同じでも異なっていても良い置換基の精々２個で置換
されたフェニル基を表わし、置換基Ｒ３及びＲ４の１方
がトリフルオルメチル、　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、
フェニル又は置換フェニル基を表わす時には３′、４′
又は５′位（メタ又はバラ位）に存在し、他方の置換基
は水素原子を表わすものとし；Ｒ９及びＲ６は同じでも
異なっていても良く、水素、フッ素、塩素又は臭素原子
、トリフルオルメチル、１〜３個の炭素原子を含有する
アルキル、１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ、
あるいは適当な場合には１〜３Ｈの炭素原子を含有する
アルキル、１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ、
フッ素又は塩素原子を表わしうる同じでも異なっていて
も良い置換基の精々２個で置換されたフェニル基を表わ
し、置換基Ｒ１及びＲ１の１方がトリフルオルメチル、
フェニル又は置換フェニル基を表わす時には６又は７位
に存在し、他方の置換基は水素原子を表わすものとし；
置換基Ｒ３及びＲ４又はＲ１及びＲ６はまた２個の隣接
した位置にある場合には一緒になって次式ニーＣ）Ｉ＝
Ｃ）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨｌ）、−又は−Ｏ（Ｃ
Ｈｔ　）ｐＯ− （但しｍは３又は４であり、Ｐは１又は２である）のジ
エチレン、アルキレン又はアルキレンジオキシよりなる
２価の基を形成でき、Ｒ１及びＲ４又はＲ２及びＲ１が
２価のアルキレンジオキシ基を表わす時には３′及び４
′位又は４′及び５′位又は５び７位に結合しているも
のとし；Ｒ１及びＲ，の各々は水素原子を表わすか又は
存在するＣ−Ｃ結合と一緒になってトランス形（Ｅ）の
二重結合を形成し；Ｒ９及びＲ１０の各々は水素原子を
表わすか又は一緒になって１〜３個の炭素原子を含有す
るジアルキルメチレン基を形成し；　Ｒｌｚはこれが結
合しているＣ０基と共に遊離酸、エステル、アミド又は
酸塩の官能基を表わすか又はＲ９と共にδ−ラクトン環
を形成する〕を有するベンゾシクロアルケニルジヒドロ
キシアルカン酸化合物に関する。

前記式１の化合物はエステル及びアミドの形で得ること
ができ、本発明の一部を成す。

特に好ましい化合物は、Ｒ１１が１〜４個の炭素原子を
含有するアルコキシベンジルオキシ、１〜３個の炭素原
子を含有するアルキルアミノ又はＮ。

Ｎ−ジアルキルアミノ、４〜６個の炭素原子を含有する
アルキルイミノ、３〜６個の炭素原子を含有するシクロ
アルキルアミノ又はアミノ又はベンジルアミノ基を表わ
す式１の生理上許容できるエステル及びアミドである。

塩の形の式１の化合物、即ちＲｌＬが式−〇−Ｍ＋（但
しＰは製薬上許容できるカチオンを表わす）の残基を表
わす式１の化合物は本発明の一部を成し；これらのうち
で特に好ましい化合物はナトリウム、カリウム、マグネ
シウム及びアンモニウム塩である。

ＲＬｌがＲ３と共に単結合を形成する時には式１の化合
物はδ−ラクトンの形で存在でき；δ−ラクトン形の式
１の化合物は本発明の一部を形成する。

本発明の好ましい形式によると、本発明の要旨はＲ１及
びＲ２が同一で非置換のアルキレン連鎖−（ＣＨよ）。

−（但しｎは４又は５に等しい）を形成する式１の化合
物である。

Ｒ□及びＲ２が１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす時には、これらの置換基の特定の意義は例え
ばメチル基である。

Ｒ８及びＲ２が−（ｃＨｄｎ−アルキレン連鎖を形成す
る時にはｎの特定の値は例えば４である。

Ｒ３及びＲ４の何れかの場合の特定の意義は単に例とし
てハロゲン原子を表わす時にはフッ素又は塩素であり； １〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす時に
は、メチル又はエチル基であり；１〜５個の炭素原子を
含有するアルコキシ基を表わす時にはメトキシ又はエト
キシ基であり；１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
チオ基を表わす時にはメ、チルチオ基であり； 置換フェニル基を表わす時には、フッ素又はメチル又は
メトキシ基でパラ置換したフェニル基である。

Ｒ３及びＲ４が−（ＣＨ２）、−を形成する時のｍの特
定の値は例として４である。

Ｒ１及びＲ４が−ｏ　（ｃＨ２）、ｏ−アルキレンジオ
キシ基を形成する時のｐの特定の値は例えば１である。

Ｒ１及びＲ４が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基及び／又はハロゲン原子を表わすか又はハロゲン原子
と１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ基とを表す
す時；Ｒ１及びＲ４の１方がハロゲン原子、１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル。

１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ又は１〜３個
の炭素原子を含有するアルキルチオ基を表わし他方が水
素原子を表わす時にはＲ３及びＲ４の特に適当な定義を
生ずる。

例えばＲ３及びＲ４が３′位及び５′位のメチル、４′
位のフッ素と３′位のメチル、３′及び４′位のフッ素
、３′又は４′位のフッ素と水素原子、４′位のメチル
又はエチルと水素原子、３′又は４′位のメトキシと水
素原子、３′又は４′位の塩素と水素原子、又は２個の
水素原子を表わす時には、Ｒ１及びＲ４の適当な特定の
定義を生ずる。

Ｒｓ及びＲ１の何れかの特定の意味は例としてハロゲン
原子を表わす時にはフッ素又は塩素であり； １〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす時に
はメチル基であり； １〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす時
には、メトキシ基であり； 置換フェニル基を表わす時には、フッ素又は塩素又はメ
トキシ基でパラ置換されたフェニル基である。

Ｒ７及びＲ＠が一緒になって−（ＣＯＺ）＋−アルキレ
ン連鎖を形成する時のｍの特定の値は例えば４である。

Ｒ１及びＲ６が一緒になって一部（ＣＩ、）ｐＯ−アル
キレンジオキシ連鎖を形成する時のｐの特定の値は１で
ある。

例えばＲ９及びＲ，がハロゲン（フッ素、塩素、臭素）
、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル又は１〜３個
の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす時又はＲ１
及びＲ，の１方がフッ素、塩素又は臭素でありうるハロ
ゲンを表わすか又は１〜３個の炭素原子を含有するアル
キル又は１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わし他方が水素原子を表わす時には、Ｒ１及びＲ７の
特に適当な定義を生ずる。

例えばＲ５びＲ６が５及び７位のメチル、６位の塩基と
水素、６位のメトキシと水素、６又は７位のフッ素と水
素原子、６又は７位のメチルと水素。

６又は７位の４−フルオルフェニルと水素又は２個の水
素を表わす時にはＲ１及びＲ１の特定の適当な定義を生
ずる。

Ｒ３及びＲ１０がジアルキルメチレンを形成する時のこ
れらの特定の意味は例えばジメチルメチレン基である。

Ｌｘの特定の意義は例として、 １〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす時
にはメトキシ又はエトキシ基であり；１〜３個の炭素原
子を含有するアルキルアミノ基を表わす時にはメチルア
ミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノ基であり； １〜３個の炭素原子を含有するＮ、Ｎ−ジアルキルアミ
ノ基を表わす時にはジエチルアミノ基であり；４〜６個
の炭素原子を含有するイミノ基を表わす時にはピロリジ
ノ基である。

Ｒ７及びＲ，が一緒に結合部を形成する式１の化合物は
Ｒ７及びＲ，の各々が水素原子を表わす式１の対応の化
合物よりも好ましい。

全て他が同じであるならば、Ｒ９及びＲ１０が水素原子
を表わす式〕の化合物はＲ８及びＲｏ。がジアルキルメ
チレン基を形成する化合物よりも好ましい。

全て他が同じであるならば、式１の非ラクトン系化合物
がδ−ラクトン化合物よりも好ましい。

式１の非ラクトン系化合物のうちで、エステル、アミド
及び塩が遊離酸よりも一般に好ましい。

全て他が同じであるならば、エリスロ立体異性体がスレ
オ立体異性体よりも好ましい（用語エリスロ及びスレオ
は基ＯＲ，及びＯＲ□０の相対的配向を記載している）
。

式１のδ−ラクトン系化合物のうちで、トランス立体異
性体がシス立体異性体よりも好ましい（用語シス及びト
ランスはδ−ラクトン環の２個の置換基の相対的な軸方
向の又は赤道方向の位置に関している）。

特に好ましい本発明化合物の特定群は前記式１の化合物
で、 （Ａ）　Ｘが酸素又は硫黄原子又はメチレン連鎖を表わ
し、Ｒ□及びＲ２の各々がメチル基を表わすか又は一緒
になって−（ＣＨ２）４−のテトラメチレン連鎖を形成
し、Ｒ□及びＲ４又はＲ５及びＲ５の１方のみが水素原
子を表わし、Ｒ７及びＲ，が一緒になって二重結合を形
成し、Ｒ３及びＲ１０の各々が水素原子を表わすか、又
は （Ｂ）　Ｘ、　ＲいＲ８、Ｒ１、Ｒｏ、Ｒ，及びＲ１０
が（Ａ）に定義した意義を有し、Ｒ２及びＲ４の１方が
水素原子を表わし、他方がフッ素又は塩素原子を表わし
、Ｒ５びＲ６の１方のみが水素原子を表わすか、又は（
Ｃ）　Ｘ、　Ｒ□、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ，及びＲ１０
が（Ａ）ニ定義した意義を有し、Ｒ１及びＲ４の１方が
水素原子であり、他方がフッ素又は塩素原子であり、Ｒ
９及びＲ６の各々が水素原子を表わすか、又は （Ｄ）　Ｘ、　Ｒｏ、　Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ，及びＲ
ＥＤが（Ａ）に定義した意義を有し、Ｒ１及びＲ４の各
々が水素原子であり、Ｒ５びＲ６の１方のみが水素原子
を表わすか、又は （Ｅ）　Ｘ、　Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＧ、Ｒ１、Ｒ１，
Ｒ３及びＲｏ。が（Ｃ）に定義した意義を有し、Ｒ１及
びＲ２が一緒になって−（Ｃ）１２）４−のテトラメチ
レン連鎖を形成するか、又は （Ｆ）　Ｘ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３及びＲ１
６が（Ｅ）に定義した意義を有し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５び
Ｒ５の各々が水素原子を表わす化合物を包含する。

Ｒ９及びＲ１０の各々が水素原子を表わすか又は一緒に
なってジアルキルメチレン基を形成する時はＯＲ，及び
ＯＲ１，を担持する２個の炭素原子である少なくとも２
個の不斉中心を式１の各化合物は含有し、さもなくばＲ
１及びＲＬＬが一緒になって単結合を形成する時に環内
酸素原子に対してαの位置に位置したヒドロキシル化炭
素と第３級炭素とである少なくとも２個の不斉中心を式
１の各化合物は含有する。

この結果として、式１に対応する遊離酸、エステル、ア
ミド、塩又はδ−ラクトンの各化合物はＲ及びＳの通常
の配置記号を用いることによりＲＲ。

ｓｓ、ｇｓ及びＳＲで表すして偏左右立体異性体対中の
少なくとも４個の立体異性体の形で又はＲＲ−ＳＳ及び
ＲＳ　＝　ＳＲの偏左右立体異性体のラセメート混合物
の形で存在できる。

全てのこれらの立体異性体は本発明の一部を成す。

前記式１の化合物は、特にＲ１及びＲ２が異なる時には
２個以上の不斉中心を含有でき、これによって追加の立
体異性体を生じ、これも本発明の一部を成す。

例えばラセメートを解像することにより又は光学活性化
合物を原料として合成することにより式１の光学活性形
の化合物を単離又は合成すること及びかくして単離した
異性体の生物特性をＪメ下に記載した試験により決定す
ることは当業者の通常の能力内である。

生理的に許容しうるエステル及びアミドは本発明の化合
物のエステル又はアミドを意味し、これを生理的な条件
で加水分解した時には、かかる条件下でアルコール又は
アミンを生じこれは生理的に許容しうる即ち所望の投与
量で無毒である。

用語アルキルは水素原子の除去により対応のアルカンか
ら誘導した線状又は分枝、飽和炭化水素連鎖を意味する
。

用語アルコキシは酸素原子を介して親分子に結合した前
述の如きアルキル基を意味する。

用語アルキルアミノは水素原子及び前述の如きアルキル
基によって置換された窒素原子を意味し。

遊離の原子価は親分子との結合部を形成するのに用いら
れる。

用語ジアルキルアミノは水素原子が前述の如きアルキル
基で置換された前述の如きアルキルアミノ基を意味する
。

用語イミノは２個のアルキル基が一緒になってアルキレ
ン連鎖を形成する前述の如きジアルキルアミノ基を意味
する。

１〜Ｘ個の炭素原子を含有するジアルキル・・・なる表
現はジアルキル残基を形成する２個のアルキル基の各々
が個々に１〜Ｘ個の炭素原子を含有できることを意味す
る。

本発明の特定の化合物として、単に例として次の化合物
を挙げうる： 化合物Ｎａ　１　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　［４−（４−フルオルフェニル）−３−スピ
ロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート
。

化合物Ｎａ　２　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
フェニル−３−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシヘプ
ト−６−エノエート。

化合物＆３：（＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ−７−
　（４−（４−クロルフェニル）−２，２−ジメチル−
２８−ベンゾチアピラン−３−イル）−３，５−ジヒド
ロキシヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎｏ、　４　：　（”ｐ−）エチル　エリスロー
７−　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（
２，１’−シクロペンチル−２１４−１−ペンゾビラン
ン）−３ｙ５−ジヒドロキシヘプタノエート。

化合物Ｎａ　５　：　（＋、−）ナトリウム　６Ｅ−エ
リスロ−７−（４−（４−フルオルフェニル）−３−ス
ピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン）］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエー
ト。

化合物Ｎα６：（＋、−）ベンジル　６Ｅ−エリスロ−
７−［４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２
，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕
−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物ＮＣ１７：　（＋、−）−６Ｅ−エリスロ−７−
　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２，
１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルヘプト−６−ニンア
ミド。

化合物ＮＱ　８　：　（＋、−）−トランス−６−（Ｉ
Ｅ−２−（４−（４−フルオルフェニル）〜３−スピロ
（２，１’−シクロペンチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン
）〕−エチニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロピラン−２−オン。

化合物Ｎα９　：　（＋、−）−トランス−４−ヒドロ
キシ−３，４゜５．６−チトラヒドロー６−　（２−（
４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２，１’
−シクロペンチルー２）１−１−ベンゾピラン）〕エチ
ル）ピラン−２〜オン。

化合物＆１０：（＋、−）ナトリウム　エリスロー７−
　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ　（２
，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕
−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート。

化合物Ｎｃ１１：（＋、−）エチル　（６−（ＩＥ−２
−［４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２，
ｉ’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−
エチニル）２ｒ２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４
−イル）アセテート。

化合物Ｎａ１２　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−〔４−フェニル−３−
スピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎｃ１３　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　（４−（４−エチルフェニル）−３−スピロ
（２，１’−シクロペンチル−２８−１−ベンゾピラン
）〕　−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート
。

化合物＆１４　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリスロ
−３，５−ジヒドロキシ−７−〔６−メチル−４−フェ
ニル−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−
１−ベンゾビラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎ（１１５：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−〔７−フルオル−４−フェニル−３−スピロ（
２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）
〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物ＮＱ１６　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（４−メチルフ
ェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎｏ１７　：　Ｄ＋−）エチル　６Ｅ−エリスロ
−７−　（４−（３−フルオルフェニル）−３−スピロ
（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎα１８　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリス
ロ−３．５−ジヒドロキシ−７−（４−（４−メトキシ
フェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎα１９　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　（４−（４−クロルフェニル）−３−スピロ
（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
）〕　−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート
。

化合物歯２０　：　（＋、−）エチル　ＧＥ−エリスロ
−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（１−ナフチル）
−３−スピロ（２゜１′−シクロペンチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎα２１　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（３，５−ジメ
チルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン月ヘプト−６−エノエート
。

化合物Ｎα２２：（＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ−
７−　（４−（４−フルオルフェニル）−５，７−シメ
チルー３−スピロ（２，１’−シクロペンチルー２Ｈ−
１−ベンゾピラン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−
６−エノエート。

化合物凪２３　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ
−７−　（４−（４−エトキシフェニル）−３−スピロ
（２，１’−シクロペンチル−２Ｂ−１−ベンゾピラン
）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎｏ２４　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（４−イソプロ
ピルオキシフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロ
ペンチル−２１ト１−ベンゾピラン）〕ヘプト−６−エ
ノエート。

化合物Ｎａ２５　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　（４−（４−フルオルフェニル）−６−メド
キシー３−スピロ（２゜１′−シクロペンチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン）〕−３゜５−ジヒドロキシヘプト−
６−エノエート。

化合物Ｎα２６　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　（４−（４−トリフルオルメチルフェニル）
−３−スピロ（２゜１′−シクロペンチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン）〕−３゜５−ジヒドロキシヘプト−６−
エノエート。

化合物歯２７　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ
−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（４−ｎ−ペンチ
ルオキシフェニル）−３−スピロ（２，１，’−シクロ
ペンチルー２Ｈ−Ｌ−ベンゾピラン）〕−ヘプト−６−
エノエート。

化合物ＮＱ２８　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピ
ロ（２，１’−シクロペンチルへ２Ｈ−１−ナフト（ｂ
）ビラン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノ
エート。

化合物Ｎα２９　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（４−メチルチ
オフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル
ー２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−合プトー６−エノエー
ト。

化合物＆３０　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリスロ
−７−（４−（４−ｔａｒｔ−ブチルフェニル）−３−
スピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエ
ート。

化合物＆３１　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリスロ
−７−　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ
（２，１’−シクロへキシル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物走３２　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ
−７−　（４−（４−フルオルフェニル）−７−イソプ
ロビルオキシ−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル
ー２Ｈ−１−ベンゾピラン）］−３，５−ジヒドロキシ
ヘプト−６−エノエート。

化合物ＮＱ３３　：　（＋、−）−６Ｅ−エリスロ−７
−　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２
，１’−シクロベンチル−２８−１−ベンゾピラン）〕
−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エンアミド。

化合物Ｎα３４　：　（＋、−）−６Ｅ−エリスロ−？
−（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２，
１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕〕
〜３，５−ジヒドロキシーＮ−イソプロピルヘプト６−
エンアミド。

化合物Ｎα３５　：　（＋、−）　−６Ｅ−エリスロ−
７−（４−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−
スピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン）］　−］３．５−ジヒドロキシーＮ、Ｎ−テト
ラメチレンヘプト６−エンアミド。

化合物Ｎｏ３６　：　（＋、−）−６Ｅ−エリスロ−７
−　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２
，１’−シクロペンチル−２８−１−ベンゾピラン）〕
−３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−シクロへキシルヘプト−
６−エンアミド。

化合物Ｎａ３７　：　（＋、−）−６Ｅ−エリスロ−Ｎ
−ベンジル−７−［４−（４−フルオルフェニル）−３
−スピロ（２，Ｌ’−シクロペンチルー２Ｈ−１−ベン
ゾピラン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン
アミド。

化合物ＮＱ３８　：　（”＋−）ナトリウム　６Ｅ−エ
リスロ−７−（４−（４−エチルフェニル）−３−スピ
ロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート
。

化合物Ｎα３９　：　（＋、−）ナトリウム　６Ｅ−エ
リスロ−３，５−ジヒドロキシ−７−〔６−メチル−４
−フェニル−３−スピロ（２，１’−シクロペンチルー
２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物＆４０　：　（＋、−）ナトリウム　６Ｅ−エリ
スロ−３．５＝ジヒドロキシ−７−（４−（４−イソプ
ロピルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペン
チル−２８−１−ベンゾピラン）〕ヘプト〜６−エノエ
ート。

化合物Ｎα４１．　：　（＋、−）ナトリウム　６Ｅ−
エリスロ−３，５−ジヒドロキシ−７−〔４−フェニル
−３−スピロ（２，１′−シクロペンチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｍａ４２　：　（＋、−）ナトリウム　６Ｅ−エ
リスロ−７−（４−（４−クロルフェニル）−３−スピ
ロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン月−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物＆４３　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリスロ
−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−フェニル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イル）ヘプト−６−エノエート
。

化合物Ｎα４４　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　（４−（４−フルオルフェニル）−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３，
５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎα４５　：　（＋、−）エチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　Ｃ４−（４−フルオルフエニル）−２−イン
プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）〕−３
，５−ジヒドロキシヘプト−６−エ゛ノエート。

化合物Ｎａ４６　：　（＋、−）−トランス−４−ヒド
ロキシ−３，４゜５．６−チトラヒドロー６−（ＩＥ−
４−フェニル−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン）エチニル〕−２Ｈ−ピラン
ー２−オン。

化合物Ｎα４７’　（’＋−）−トランス−６−（ＩＥ
−２−［４−（４−フルオルフェニル）−６−メトキシ
ル３−スピロ（２１１’〜シクロベンチルー２Ｈ−１−
ベンゾピラン）〕−エチニル）−４−ヒドロキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２トビランー２−オン。

化合物Ｎａ４８　：　（”、−）−トランス−６−（Ｉ
Ｅ−２−（＋、、２−ジヒドロー２．２−ジメチル−４
−２エニルー３−ナフチル）エチニル〕−４−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２
−オン。

化合物Ｎｃ４９　：　（”＋−Ｅ　トランス−４−ヒド
ロキシ−３，４゜５．６−チトラヒドロー６−（ＩＥ−
２−（２）１−２．２−ジメチル−４−フェニル−３−
ベンゾチアピラニル）エチニル〕−２トビランー２〜オ
ン。

化合物ＮＱ５０　：　（＋ｐ−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−〔４−フェニル−３−
スピロ（２，！’−シクロペンチルー１，２−ジヒドロ
ナフタレン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎｏ５Ｌ　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　（４−（＝１−フルオルフェニル）−１，２
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ナフチル）−３，
５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎｃｉ５２　：　（”＋−）メチル　６Ｅ−エリ
スロ−７−（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−フェニル−３−ナフチル）　−３，５−ジヒドロキシ
ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎａ５３　：　（”＋−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピ
ロ（２，１’−シクロペンチル−１，２−ジヒドロナフ
タレン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエ
ート。

化合物１（ｉ５４　：　（”＋−）メチル　６Ｅ−エリ
スロ−７−　（４−（４−クロルフェニル）−３−スピ
ロ（２，１’−シクロペンチル−１，２−ジヒドロナフ
タレン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエ
ート。

化合物Ｎｃ５５　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−［４−（４−クロルフェニル）−１，２−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３−ナフチル）−３，５−ジ
ヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎα５６：（÷、−）メチル　６Ｅ−エリスロ−
７−（４−（３−フルオルフェニル）−３−スピロ（２
，１’−シクロペンチル−１，２−ジヒドロナフタレン
）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎα５７　：　（＋、−）ナトリウム　６Ｅ！−
エリスロ−７−（４−（４−フルオルフェニル）−１，
２−ジヒドロ−３−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシ
ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎａ５８　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−（１，２−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−
フェニル−３−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシヘプ
ト−６−エノエート。

化合物＆５９　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ
−７−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−４−フェニル
−３−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−
エノエート。

化合物にα６０　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−〔８−メチル−４−（
４−メチルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロ
ペンチル−１，２−ジヒドロナフタレン）〕ヘプト−６
−エノエート。

化合物Ｎα６１　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−７−（６−クロル−４−（４−クロルフェニル）−
３−スピロ（２゜１′−シクロペンチル−１，２−ジヒ
ドロナフタレン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６
−エノエート。

化合物ＮＱ６２　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−〔８−メチル−４−（
４−メトキシフェニル）−３−スピロ（２，１’−シク
ロペンチル−１，２−ジヒドロキシナフタレン）〕ヘプ
ト−６−エノエート。

化合物Ｎｃｉ６３　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリ
スロ−７−〔６−クロル−４−（４−フルオルフェニル
）−３−スピロ（２゜１′−シクロペンチル−１，２−
ジヒドロナフタレン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト
−６−エノエート。

化合物Ｎｏ６４　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−？−（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−
メドキシー３−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシヘプ
ト−６−エノエート。

化合物Ｎα６５　：　（＋、−）ナトリウム　６Ｅ−エ
リスロ−３，５−ジヒドロキシ−７−〔４フェニル−３
−スピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベン
ゾチアピラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物晃６６７　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ−
３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（４−メチルフェニ
ル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−
１−ベンゾチアピラン）〕ヘプト−６−エノエート。

化合物Ｎａ６１　：　（＋、−）メチル　６Ｅ−エリス
ロ−３，５−ジヒドロキシ−７−〔４−フェニル−２，
２−ジメチル−３−２Ｈ−ベンゾチアピラニル）ヘプト
−６−エノエート。

化合物Ｎａ６８　：　（”＋−）ナトリウム　６Ｅ−エ
リスロ−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−フェニル−
２，２−ジメチル−３−２８−ベンゾチアピラニル）ヘ
プト−６−エノエート。

化合物Ｎα１〜Ｎα６８の構造式を次に示す。

Ｃ以下余白） 化合物Ｈａ　６ 化合物Ｈａ　３ 化合物）（α８ 化合物Ｎα１４ 化合物Ｎα１１ 化合物Ｎα１６ 化合物＆２２ 化合物Ｎα１９ 化合物Ｎａ２４ 化合物Ｎａ３０ 化合物Ｎ０２７ 化合物Ｎα３２ 化合物Ｎｎ３８ Ｃ，Ｈｓ 化合物Ｎα３５ 化合物黙４０ 化合物Ｎ（１４０ 化合物Ｎα３７ 化合物Ｎα４２ 化合物Ｎα５４ 化合物Ｎα５１ 化合物Ｎα５６ 化合物Ｎ（１６１ 化合物＆６２ 化合物Ｎａ５９ 化合物Ｎα６４ 化合物Ｎα６７ 本発明はまた少なくとも次の工程 （ａ）次式４ （式中Ｘ、　Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ
１、Ｒ８及びＲＩＬは後記の如くである）のケトエステ
ルを還元し且つ適当な場合には （ｂ）式（１）の化合物のエステル交換又はδ−ラクト
ン形の式（１）の化合物のアルコーリシス又は塩の形の
式（１）の化合物のアルキル化を行なうか、又は （ｃ）エステル又はδ−ラクトン形の式（１）の化合物
の加水分解を行なうか、又は （ｄ）　Ｒ，及びＲ，又はＲ９及びＬｘ　が一緒になっ
て単結合を形成する時には、塩の形の式（１）の対応の
化合物を第３Ｒりａルアミンで処理するか、又は（ｅ）
　Ｒ１、Ｒ，及びＲｈｏが水素原子を表わし、Ｒ１及び
＋＋ｔｔが一緒になって単結合を形成する時には、式（
１）（但しＲ７及びＲ，が二重結合を形成する）のδ−
ラクトン化合物の接触還元又は式（１）（但しＲ３、Ｒ
，及びＲ１０は水素原子を表わす）の対応の酸性化合物
のラクトン化を行なうか、又は （ｆ）エステル又はδ−ラクトン形の式（１）の化合物
のアミノリンスを行なうか、又は （ｇ）　Ｒ９及びＲ１０が一緒になってジアルキルアル
キレン基を形成する時には式（１）（但しＲ１及びＲ１
０の各々は水素原子を表わす）の対応の化合物をアルコ
キシアルケンを用いて環化することからなる本発明の化
合物の製造方法に関する。

前記式１（但しＸ、　Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ１、
Ｒ１、Ｒ。

及びＲ８は前述した意義を有し、Ｒ９及びＲ１０は水素
原子を表わす）の化合物は次の反ル図式ｌに例示した反
応順序によってエステル形で製造できる。

反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示した如く、前記式２（但しＲいＲ２、Ｒ
５、Ｒ４，Ｒｓ、　Ｒ１、Ｒ，及びＲ２は前述した如く
である）のアルデヒド化合物を式３（但しＲ工、は前述
した如くである）のナトリウムとリチウムとの混合複塩
の形の適当なアセドアテートと共にＴＨＦの如き極性溶
剤中でアルドール縮合にかけると、式４の７−置換−５
−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエートを得
る（ＫｒａｕｓらのＪ　、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　４８．２１１１．１９８３参照）。

ＴＨＦ又はエーテルの如き不活性溶剤に溶解しであるエ
ステル４をホウ水素化アルカリ金属、好ましくはホウ水
素化ナトリウムで処理して（方法Ａ）スレオ異性体とエ
リスロ異性体との混合物の形の化合物１を生成し、これ
は例えばクロマトグラフィーの如き通常の物理化学的方
法によって分離できる。

エリメロ形の本発明の化合物を与える点で方法Ａよりも
好ましい刑法（方法Ｂ）は、ＴＨＦの如き適当な溶剤に
溶解しであるエステル４を錯化剤、好ましくはトリブチ
ルボランの如きトリアルキルボランで処理するか（Ｎａ
ｒａｓａｋａのＣｈｅｗ。

Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１４１５〜１４１８．１９８０参照
）又はメトキシジエチルボランの如きアルコキシジアル
キルボランで処理してから（ＣｈｅｍらのＴｅｔｒａｈ
ｅｄ。

Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２８（２）、　１５５〜１５８．１
９８７参照）ホウ水素化アルカリ金属で還元することに
在る。

前記式２（但しＲ７及びＲｏは一緒になって二重結合を
形成する）の化合物は次の反応図式Ｈに例示した反応順
序により製造できる。

反応図式■ る）の化合物は、アセトニトリルの如き不活性溶剤中で
２０℃と還流温度との間の温度でＮ、Ｎ−ジメチル−３
−アミノアクロレインと共にビルスマイヤー反応にかけ
て（υ１ｌｒｉｃｈ及びＢｒｅｉｔｍａｉｅｒの５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　８．６４１〜６４５．１９８３参照）、
ＮＭＲ分光分析によって示される如きトランス形の化合
物２を得る。

前記式２（但しＲ７及びＲ８は一緒になって二重結合を
形成する）のアルデヒドを製造する別の方法は次の反応
図式■によって例示される。

反応図式■ 反応図式■に示した如く、前記式５（但しＸ、Ｒ１、Ｒ
１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５びＲ，は前述の意義を有す分析に
よって示される如きトランス形のアルデヒド２を形成す
る。

前記式２（但しＲ７及びＲ，は一緒になって二重結合を
形成する）のアルデヒド中間体を製造する別法は次の反
応図式■によって例示される。

反応図式■ 反応図式■に示した如く、前記式５の化合物をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は四塩化炭素又は塩
化メチレンの如き塩素化溶剤中でＮ−ブロムスクシンイ
ミド（ＮＢＳ）と臭素化反応にかけて対応の３−ブロム
化合物６を生成し、これを適当な溶剤、好ましくはエー
テル例えばジエチルエーテル中でブチルリチウムで次い
で３−エトキシアクロレイン又はＮ、Ｎ−ジメチル−３
−アミノアクロレインで連続的に処理して、　ＮＭＲ，
分光反応図式■ （続き） 反応図式■に示した如く、前記式５の化合物を不活性溶
剤中でＮ、Ｎ−ジメチル−ホルムアミドと共にビルスマ
イヤー反応にかけて（ＪａｃｋｇｏｎらのＪ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１０３．５３３．１９８１参
照）対応のアルデヒド７を形成し、これをエトキシ又は
メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン又
はメチル又はエチルホスホノアセテートと共にウィチッ
ヒ反応にかけて（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、
　１４．２７３．１６５６参照）ＮＮＲ分光分析によっ
て示さ九るトランス形の３−置換プロペン酸エステル８
を得る。

Ｘが硫黄原子を表わす時が特に好ましい式８の中間体化
合物を製造する別の方法は、トリエチルアミン又は重炭
酸ナトリウムの如き塩基性試薬の存在下に、木炭上に分
散させたパラジウム又はパラジウ゛ムシクロライド又は
そのアセテートの如きパラジウムの誘導体の存在下に且
つ配位子、好ましくはトリアリールホスフィン例えば、
トリーオルト−トリルホスフィンの如き配位子の存在下
にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの如き適当な溶剤中で
弐６のブロム化合物をアルキルアクリレート好ましくは
メチル又はエチルアクリレートと反応させることに在る
。

エステル８を溶剤中で一般にはジエチルエーテル又はＴ
ＨＦ中でジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡ
Ｌ）で還元して対応の３−置換トランスプロペノール９
にさせ、次いでこれをＤＭＳＯ中で塩化オキザリルで（
ＳｗｅｒｎらのＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。

４３、２４８０．１９７８）又は例えばＴＨＦの如き適
当な溶剤中で二酸化マンガンで酸化を加減しながら行な
ってトランス形の式２のアルデヒドを生成する。

前記式２（Ｒ１及びＲ３は水素原子を表わす）のアルデ
ヒドは、次の反応図式■によって例示した反応順序によ
り製造できる。

反応図式■ 反応図式■の反応順序によると、前記式２（但しＲ７及
びＲ８は二重結合を形成する）のアルデヒドを酸性樹脂
の存在下に例えば式 ＨＣ（ＯＲ１１）バ但しＲ１２は１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル好ましくはメチル又はエチル基を表わ
す）のオルトホルメートでアセタール化反応にかけるか
あるいは式Ｒ工２０Ｈ〔式中Ｒ１は前記の意義を有する
か又は式−（ＣＨ２）ｑｏ旧但しｑは２又は３である）
の基を表わしつる〕のアルコールで酸触媒反応にかけて
化合物１０（但しメチレン基−ＲＩＺ・・・Ｒ１２−は
その時これが結合している酸素原子と共に５又は６員環
を形成する）を形成する。

次いで化合物ｌＯは、例えばＴ旺又はメタノールの如き
アルコールの様な適当な溶剤中で、例えば木炭上に分散
させたパラジウムの如き金属触媒の存在下に好ましくは
低圧で水素添加して対応の３−置換プロパンアルデヒド
１１とし、次いでこれを通常の脱アセタール化法によっ
てプロパンアルデヒド２に脱アセタール化でき、通常の
脱アセタール化法には例えばアセトン−水混合物中で酸
性樹脂で７セタールの処理又はより一般には単一の溶剤
中で又は適当な溶剤の混合物中で酸性触媒でアセタール
の処理がある。

前記式２（但しＲ７及びＲ，は水素原子を表わす）のア
ルデヒド化合物を製造する別法は、トリエチルアミン又
は重炭酸ナトリウムの如き塩基性試薬の存在下に、木炭
上に分散させたパラジウム又はパラジウムジクロライド
又はそのアセテートの如きパラジウムの誘導体の存在下
に及び配位子、好ましくは例えばトリーオルト−トリル
ホスフィンの如きトリアリールホスフィンの存在下にＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドの如き適当な溶剤中で弐６
のブロム化合物をアリルアルコールと反応させることに
在る。

式５の化合物は次の反応図式■によって例示された反応
順序により製造できる。

反応図式■ 適当なリチウム又はマグネシウム化合物で処理して１−
２付加により対応のアルコール１４を生成し１次いでこ
れを酸性硫酸カリウム又はＰ−トルエンスルホン酸の如
き脱水剤の作用によって脱水して所望の化合物とする。

前記式１２（但しＸは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒい
Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前述の如くである）の化合物はＫ
ａｂｂｅらの５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１２．８８６．１
９７８の方法により調製される。

前記式１２（但しＸはメチレン連鎖を表わし、Ｒｏ、Ｒ
２、Ｒ９及びＲ６は前述の如くである）の化合物は次の
反応図式■によって例示された反応順序により製造され
る。

反応図式■によると、式１２（但しＸ、　Ｒ１、Ｒ５、
Ｒ５びＲ６は前述の如くである）のケトン化合物を式１
３（但しＲ１及びＲ４は前述の如くである）の反応図式
■によって示される如く、前記式１５（但しＲ１、Ｒ１
、Ｒ，及びＲ，は前述の如くである）のシアノエステル
をグリコール性水酸化カリウムにより加水分解且つ脱カ
ルボキシル化して対応の酸１６にし１次いでこれを酸性
媒質中で加熱することにより化合物１２に環化させる。

式１５の化合物はＰｒｏｕｔらのＯｒｇ、　５ｙｎｔｈ
、、　Ｃｏ１１．　ＩＶ巻、　９３．１９６３に記載さ
れた方法により調製される。

エステル形の式１の化合物は、Ｒ１１が異なる式１の化
合物のエステル交換によっであるいはδ−ラクトン形の
式１の化合物のアルコーリシスによっであるいは塩好ま
しくはナトリウム塩の形の式１の化合物を式Ｒ１ｍ−Ｂ
ｒ（１）（但しＬｘは前述の如くである）の臭化物又は
ヨウ化物でＯ−アルキル化することによって製造できる
。

前記式１（但しＲ？及びＲ，は水素原子を表わす）に対
応するエステルは、好ましくは低圧で例えばＴＨＦの如
き適当な溶剤中でパラジウム又は白金酸化物の如き金属
触媒の存在下に前記式１（但しＲ１及びＲ９は二重結合
を形成する）の対応のエステルを水素添加することによ
り製造できる。

塩の形の式１の化合物は、エステルの形好ましくはメチ
ル又はエチルエステルあるいはδ−ラクトン形の式１の
対応の化合物を、適当な溶剤例えばアルコール中で例え
ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで塩基性加水分
解することにより製造できる。

式１（但しＲ１及びＲ６は一緒になって二重結合を形成
する）のδ−ラクトン化合物は塩好ましくはナトリウム
塩の形の式１の対応化合物を適当な溶剤好ましくはアセ
トン又はブタノンの如きカルボニル含有溶剤中でクロル
アミン、好ましくは２−クロルエチル−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミンと反応させることにより製造できる。

前記式１（但しＲ３、Ｒ８及びＲ１０は水素原子を表わ
す）のδ−ラクトン化合物は式１（但しＲ１，はヒドロ
キシル基である）の対応の酸のラクトン化によって製造
され；該ラクトン化反応はベンゼン、トルエン、キシレ
ン又はこれらの混合物の如き不活性芳香族溶剤中でしか
も適当ならば例えばＰ−トルエンスルホン酸の如き脱水
剤の存在下に前記の式１の酸を加熱することにより行な
うのが好ましく；前記式１（但しＲ１、Ｒ，及びＲ１０
は水素原子を表わす）のδ−ラクトン化合物を製造する
別の高度に有用な方法は、金属触媒好ましくは木炭上に
分散させたパラジウム又は酸化白金の存在下に適当な溶
剤中で好ましくはＴ）ＩＦの如きエーテル又はメタノー
ル又はエタノールの如きアルコール中で前記式１（但し
Ｒ７及びＲ８又はＲ，及びＲＬＸは一緒になって結合を
形成する）の対応の不飽和化合物を不均質な相中で水素
添加することに在る。

前記式１（但しＲ９及びＲ１０は水素原子を表わす）の
酸性化合物は塩の形の式１の対応の化合物の酸性化によ
り又は木炭上に分散させたパラジウムの存在下に対応の
ベンジルエステル即ち式１（但しｎｘｚはベンジルオキ
シ残基を表わす）の化合物を水添分解することにより製
造できる。

アミド形の式１の化合物は極性溶剤中で好ましくはメタ
ノール又はエタノール中で式１の対応のエステル好まし
くはメチル又はエチルエステルあるいはδ−ラクトン形
の式１の対応の化合物を過剰のアミンでアミノリンスす
ることにより製造される。

前記式１（但しＲ９及びＲ１０が一緒になって０１〜。

ジアルキルメチレン基を形成する）の化合物は式１（但
しＲ３及びＲ１０は水素原子を表わす）の対応の化合物
を、適当な溶剤中で例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの如き溶剤中でｐ−トルエンスルホン酸の如き酸性触
媒の存在下に適当なアルコキシアルケン（用語アルコキ
シアルケンは前述した如きアルコキシ好ましくはメトキ
シにより二重結合上に置換された３〜７個の炭素原子を
含有するアルケンを表わす）と反応させることにより製
造される。

種々の形での本発明の化合物；酸、塩、エステル、アミ
ド又はラクトンは前記した方法により相互に転化でき従
ってこれらの種々の形状は本発明の化合物の合成に用い
得る中間体を成すことを認めるのが適当である。

立体異性体（シス、トランス、スレオ、エリスロ、鏡像
体）の混合物は適当な合成段階で常法によって分離でき
る。

常法は、例えば再結晶、クロマトグラフィー又は光学活
性化合物との組合せ体の形成の如き当業者に周知の全て
の方法を意味することを意図する９前記式２．４，５．
６．７．８．９．１０．１１及び１４に対応の合成中間
体化合物は、式５（但しＲ１及びＲ８は水素を表わし、
ＸはＳ又はＣ１２を表わす）の生成物を除いては本発明
の一部を成し、これらの化合物の若干はＤｅｇａｎｉ、
　Ａｎｎ、　ＣｈｅＩｌ、　（Ｒｏｍｅ）１９７１．６
１（２）　ｐ７９３〜８１３により且っＰｅｎｎ、　Ｊ
、　Ｍａｇｎ、　Ｒｅ５ｏｎ。

１９７５、１８（１）　ｐ６〜１１により知られている
。

本発明はまたこれらの合成中間体を製造する方法に関す
る。

前記式１の化合物は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リル補磐素Ａレダクターゼを阻害する特性を有し、従っ
て強力な低コレステロール血症作用を発揮する。

前記式１の化合物はまた、血小板の抗凝集作用に反映さ
れる特性であるトロンボキサンＡ２の受容体に拮抗しう
るちのである。

本発明の化合物のこれらの特性は、例えば糖尿病の血栓
徴候、アテローム性動脈硬化及び過脂肪蛋白血症の如き
種々の心臓血管疾患を処置するのに医薬として用いるの
に該化合物を特に有利とさせる。

更には、本発明の化合物には抗菌特性が付与され、これ
によって該化合物に抗真菌作用を有する医薬として多大
の利点を与える。

本発明の化合物の製薬特性は次の試験によって証明され
ている。

試験Ａ　：　ＢｕｃｈｅｒらのＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ
ｅＩｌｌ、、２２２．１〜１５、１９５５びＡｌｂｅｒ
ｔｓらのＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃｅｄ、　Ｓｃｉ
。

ＵＳＡ、　７７（７）、　３９５７〜３９６１．１９８
０によって記載された方法によりラットにおける生体内
での肝臓の１４０−コレステロール発生の測定。

試験Ｂ　：ＥｎｄｏらのＢｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、　Ａｃｔａ、　５７５゜２２６〜２７６、１９７
９によって記載された方法によりトリトンＶＲ１３３９
で静脈内処置したラットにおける生体内の全コレステロ
ール血症の測定。

試験０８次の要領でモルモットにおけるＴＸＡ、受容体
のアゴニストによって誘発された血小板凝集の測定；麻
酔したモルモットの大動脈穿刺によって血小板富化血漿
（ＰＲＰ）を製造する；血液（９容量）をクエン酸三ナ
トリウム（１容量）の１０６ｍＭ溶液上に収集して凝固
を防止する。緩慢な遠心分離によりＰＲＰを単離しく１
０分、３８０　ｇ　）、Ｃｈｒｏｍｌｏｇ−４００型の
凝集計中で放置して少なくとも３分間反応させる（３７
℃、緩慢な撹拌付き）。血小板の凝集は例えば）ｌａｌ
ＢｓｔｅｉｎのＬｉｆｅ、　Ｓｃｉ、、　１８．１６９
〜１７８．１９７６により略号名Ｕ４６６１９により知
られる化合物（２０ｍＭの濃度）の如きＴＸＡ、受容体
の直接的なアゴニストの添加により誘発される０本発明
の化合物を試験管内で試験する。

例えば、試験Ａでは、化合物翫１．２．１９及び６５に
ついて０　、１７　ｍｇ　／　ｋｇ、　０　、６　ｍｇ
　／　ｋｇ、０．０９■／ｋｇ及び０．７８■／ｋｇの
ＨＤ、。値がそれぞれ得られ、同じ条件下でロベスタチ
ンについては０．３９■／ｋｇのＨＤ、。値が得られた
。

試験Ｂでは、同じ化合物について２９．１００．１１０
及び７４■／ｋｇのＥＤ□値がそれぞれ得られ、同じ条
件下でロベスタチンについては１３０■／ｋｇのＥＤｚ
、値が得られた。

試験Ｃでは、化合物Ｎα１及び１９について９１及び２
８　Ｘ　１０−’モル／ＱのＩＣ１０値が得られた。

本発明はまた、純粋な状態で又は不活性又は生理的に活
性でありうる、製薬観点から許容できる他の生成物と組
合せた形で、そのまま用いた式１の化合物よりなる医薬
に関する。

これらの医薬は錠剤、ゼラチンカプセル、カプセル、粉
末、顆粒等の如き広範囲の種々の薬量形態により投与で
きる。これらの組成物においては活性成分をラクトース
又は澱粉の如き１つ又はそれ以上の不活性希釈剤と混合
し；更にはこれらの組成物は希釈剤以外の物質例えばタ
ルク又はステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤を含有
でき、経口投与用の水性懸濁液、エリキシル剤又はシロ
ップが望ましい時には、水、エタノール、プロピレング
リコール及び種々の同様な組合せの如き希釈剤と同時に
適当ならば乳化剤及び／又は懸濁剤と共に、必須の活性
成分を種々の甘味剤及び／又は芳香剤と組合せることが
できる。

経口投与に適当で単一投薬量の形で与えた本発明の製薬
組成物は１〜５００■の活性成分を含有する。

次の実施例はこの型式の組成物を例示するが、何らこれ
に限定するものではない。

叉庶五 活性成分　　　　　　　　　１０■ ラクトース　　　　　　　　１０４■ 小麦澱粉　　　　　　　　　３０■ タルク　　　　　　　　　　　２．５ｍｇボリビドン賦
形剤　　　　　　３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　０．５■ 本発明を次の実施例により説明するが、これに限定され
るものではない。実施例において；但し書きがなければ
全ての蒸発は減圧下で回転蒸発器で行なう。

温度は℃で表わす。

室温を示す時には、これは１８℃〜２５℃の温度である
。

但し書きがなければ１反応進行の程度は薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）により監視する。

適当な場合には、新規な化合物はそれらの物理定数、Ｍ
Ｐとして示した融点又はＢとして示した沸点、応用でき
るならば続いてミリバールで表わした圧力の例示によっ
て特徴付けられる。

示される収率は単に例として与えてあり可能な最高値で
はない。

但し書きがなければ、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）
はプロトンＮＭＲであり、内部標準としてテトラメチル
シランの存在下に６０ＭＨｚで記録し；化学シフトはｐ
ｐｍで与えてあり；信号は次の略号：Ｓ＝−重項、ｄ＝
二重項、ｄｄ＝二重項の対、ｔ＝三重項、９＝四重項、
１１＝多重項を用いて記載する。

化合物の赤外スペクトル（ＩＲ）は固体化合物の場合に
は臭化カリウムに分散させた試料を用いて記録し、液体
の場合にはフィルムとして記録する。

去Ｗ （＋、−）エチル　６Ｅ−エリスロ−７−　（４−（４
−フルオルフェニル）−３−スピロ−（２，１’−シク
ロペンチルー２Ｈ−１ベンゾビラン）〕　−３，５−ジ
ヒドロキシ−ヘプト−６−エノエート〔化合物Ｎａ　１
−式１　：　Ｘ　＝　Ｏ、Ｒ１−Ｒ１＝−（ＣＨ２）４
−、　Ｒ，＝４’Ｆ、　Ｒ４＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ１
０＝Ｈ。

Ｒ，−Ｒ，＝結合、Ｒｔ　Ｌ　＝　ＯＣｚ　Ｈｓ　）の
製造工豊工＝ ４−（４−フルオルフェニル）−３，４−ジヒドロ−４
−ヒドロキシスピロ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１
′−シクロペンタン）（反応図式■−式１４） 操作は湿分から保護した反応器中で窒素雰囲気中で行な
った。エーテル還流を温和に保持するように、２００ｄ
のジエチルエーテルに溶かした１−ブロム−４−フルオ
ルベンゼンの４３．７５ｇ（０，２５モル）を、１３０
ｄのジエチルエーテルに懸濁させたマグネシウム削り屑
の６．０７ｇ（０，２５ｇ原子）に添加した。該混合物
を４時間還流保持し１次いで室温に冷却し。

この温度で、６０ｄのジエチルエーテルに溶かしたスピ
ロ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロペンタ
ン−４−オン）ＣＫａｂｂｅらの５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　
１２．　＆８６．１９７８により！１１１ｍシた〕の２
０ｇ（０，１モル）の溶液を、温和にニーチル還流を保
持するのに要した割合で添加した。

該混合物を室温で２時間攪拌し次いで化学量論に関して
大過剰の塩化アンモニウムの氷入り水溶液にそそぎ；懸
濁液を完全に溶解させるに十分な量の希塩酸を添加し、
有機相を分離し、中性のＰＨとなるまで水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させた
；３０ｇの油状物が得られ、これを次の合成にそのまま
用いた。

二呈又： ４−（４−フルオルフェニル）スピロ（２）１−１−ベ
ンゾピラン−２，１′−シクロペンタン）（反応図式■
−式５）３０ｇ（０，１モル）の工程１からの粗製物と
３ｇのＫＨ３Ｏ，（処理すべき化合物の重量の１／１０
）との混合物を３０分間減圧（１６ｍｍＨｇ）下に１２
０℃の温度に加熱した。残渣を必要な量のジクロルメタ
ンに溶解させ、この溶液を水洗し１次いで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させ；得られた固
体をメチルアルコールに分散させた。

に、Ｐ、＝７６−８℃（ジイソプロピルエーテル）−収
率＝７５％。

（ＴＬＣニジリカゲル：酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）−ヘ
キサン：　５−９５：　１スポツト 元素分析：　ＣｔｓＨｌｔＦＯＭ、ｗ、（分子量）　＝
２８０．．３３ＣＨＦ 計算値　　　　８１，４０　　　６，１１　　　６．７
８％実測値　　　　８１，５３　　　６．２０　　　６
．７５％ｆｉ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）： １．２５−２．７０（ｍ、８）１）；　５．．７３（ｓ
、ＩＨ）；６．５０−７．８７（ｍ、８Ｈ） 工五主： ２Ｅ−３−（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピ
ロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−ベンゾピラン）
〕〕プロプー２−エナール反応図式■−式２） 操作は湿分から保護した反応器中で窒素雰囲気下に行っ
た。但し書きがなければ、反応混合物の温度は次の操作
中は一２０℃に保持した。２９．１ｇ（０，１９モル）
のオキシ塩化燐を、　３０分に亘って攪拌しながら、　
２００ａｊのアセトニトリルに溶かした２０．９ｇ（０
，２モル）のＮ、Ｎ−ジメチル−３−アミノアクロレイ
ンの溶液に添加し；攪拌を１０分間持続し、次いで１ｏ
ｏＬ：ｉのアセトニトリルに溶かした工程２からの化合
物１１．２ｇ（０，０４モル）を１５分間に亘って添加
した０次いで該混合物を室温に戻させ、薄層クロマトグ
ラフィーにより監視して原料が消失するまで加熱還流し
た。この場合には要した加熱時間は４０時間であった。

該混合物を蒸発させ、残渣を１０００ａｄの氷入り水に
そそぎ、必要量の濃水酸化ナトリウムの添加により中和
しくｐＨ＝　９）　、該溶液を１５分間攪拌し次いで１
０００ａＪの塩化メチレンで抽出した（２　Ｘ　５００
ａＪ）　。

有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、１００ＯＣＩ／のヘキサンをこ九に添加し、１００ｇ
のシリカゲルの存在下に攪拌した。濾過及び蒸発後に、
油状物が得られ、これはヘキサンに分散させた時には晶
出して黄色固体となる。

Ｍ、Ｐ、＝１０８〜１１℃（ジイソプロピルエーテル）
−収率＝８．４ｇ＝６３％ （丁ＬＣ：　シリカゲル：　Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン：１
−９：１スポツト 元素分析：　Ｃ２２Ｈ１０ＦＯ，Ｍｌ／＝３３４．３７
ＣＨＦ 計算値　　　７９，０２　　　　５．７３　　　　５．
６８％実測値　　　７８，８２　　　　５，７５　　　
　５．６５％１Ｊユ： νＣ１（０，１６７０ロー１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）： １．２２５−２−８７（＋８）１）；５．９８　（ｄｄ
、１）Ｉ　Ｊ＝１７Ｈｚ及び７Ｈｚ）；　６．３７−７
．５（ｍ、９８）；　９．２５（ｄ、ＩＨＪニアＨｚ）
工ｎｕ Ｄ、−）エチル　６Ｅ−７−（４−（４−フルオルフェ
ニル）−３−スピロ（２，１，’−シクロペンチルー２
Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−〕５−ヒドロキシー３−オ
キソヘプト６−エノエート（反応図式■−式４） 操作は窒素雰囲下で湿分の不在下に行ない、混合物の温
度は但し書きがなければ一２０℃に保持した。２５ｄの
Ｔ）ＩＦに溶かした５、６　ｇ　（０，０４３モル）の
エチルアセトアセテートを、３００ｃｄのテトラヒドロ
フラン（Ｔ１１Ｆ）に入れた１、２　ｇ　（０，０５モ
ル）の水素化ナトリウムの懸濁物に溶かし；該混合物を
２０分間攪拌し、ヘキサンに入れたブチルリチウムの１
．６Ｎ溶液の２７ｄ（即ち０．０４３モルのＢｕＬ４）
を次いでこれに１５〜２０分間に亘って添加し、該混合
物の攪拌を２０分間持続し１次いで１４０ｄのＴＨＦに
入れた工程３からのアルデヒドの８．７　ｇ　（０，０
２６モル）の溶液をこれに滴加させた。該混合物の攪拌
を３時間続行し、３Ｎ塩酸溶液の４０ｍｎをこれに一２
０℃と１０℃との間で滴加した。酢酸エチルで抽出後に
、有機相をｐＨ７となるまで水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ。

次いで蒸発乾固させると油状物が得られ、ヘキサンに分
散させた時には晶出した６ Ｍ、Ｐ、＝８７〜９０℃（酢酸エチル）−収率、＝１１
０ｇ＝９０．９％ （ＴＬＣニジリカゲル：　Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン：　１
−２：　　１スポツト 元素分析：　Ｃ１、Ｈ１、ＦＯ，ＭＶ＝４６４．５１Ｃ
ＨＦ 計算値　　　７２，４０　　　　６，２９　　　　４．
０９％実測値　　　７２．３３　　　　６．３１　　　
　４．０５％１、Ｒ工： ９０Ｈ：　３４２０ａｍ−１ ｖＣＯ：　１７４０及び１７１０ｃｎ−”Ｎ、Ｍ、Ｒ，
（ＣＤＣＩ、）： ！、３２（ｔ、３Ｈ）；　　１．５−２．３５（ｍ、８
）１）；　　２．５２（ｄ、２）１）；３．９２−４．
６５（ｍ、３Ｈ）；　　５．３０（ｄｄ、ＩＨＪ＝１５
□８玉及び５．５１（ｚ）；　６．００（ｄ、ＩＨＪ＝
１５ｊ３Ｈｚ）；６．２５−７．５０（ｍ、８Ｈ）。

工程５： （＋、−）ｘチｆｉｖ　　６Ｅ−１１Ｊス０−７−（４
−（４−７＃ｔ＃フエニル）−３−スピロ（２，１’−
シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン）〕−３，５
−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート（化合物Ｎα１
） 操作は窒素雰囲下に湿気から保護した反応器中で行なっ
た。但し書きがなければ、反応混合物の温度は次の操作
中は一７０℃に保持した。ＴＨＦに入れたジエチルメト
キシボランのＩＮ溶液の１．７ａｉ（即ち０．００７モ
ル＋１０％のボラン）を攪拌しながら５分間に亘って、
６５ｃｄのＴ）ＩＦと１５（！＋？のメタノムルとの混
合物に入れた工程４からのケトエステルの３．２５ｇ　
（０，００７モル）の溶液に添加した。該混合物の攪拌
は４０分間持続し４．ホウ水素化ナトリウム０．２９ｇ
（０，００７モルで１０％）をこれに添加した。該混合
物の攪拌を５時間持続し、該混合物を６．５−の酢酸の
添加により酸性化し、その後に８０ｃｄの酢酸エチルを
これに添加した。

該混合物の温度を室温に戻させ、該混合物を重炭酸ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄しく２　Ｘ　２００ａｌ）、
次いで水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。得られた残留油を６０
ａＪのメタノールに溶かし、この溶液を３５℃で２０分
間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。この操作を一定重量
となるまで更新し、この場合には操作は４回更新した。

３．１ｇの固体がかくして得られジイソプロピルエーテ
ルに分散させた。

に、Ｐ、　＝　１１２〜４℃（酢酸エチル）−収率＝　
２．４８　ｇ　＝７６％（ＴＬＣニジリカゲル：　Ａｃ
０Ｅｔ−ヘキサン：　１−１：　　１スポツト 元素分析：　Ｃ１、Ｈ１、ＦＯ，ＭＶ＝４６６．５５Ｃ
ＨＦ 計算値　　　７２゜０８　　　　６．７０　　　　４．
０７％実測値　　　７１，８２　　　　６，８３　　　
　３．９０％Ｔ、Ｒ，： ｖＯＨ：　３３９０ａａ−１ ｖＣｏ　：　１７１５ａａ−１ Ｎ−Ｍ−Ｒ−（ＣＤＣ１ａ　）−２００ＭＨｚ：１．２
７（ｔ、３Ｈ）；　　１．２０−１．５８（ｍ、２Ｈ）
；　１．６０−２．２９（ｍ、８Ｈ）；　２．３６−２
．４４（ｍ、２Ｈ）；　４．１７（ｑ、２Ｈ）；４．０
０−４．２９（＋、２１（）；５．３４（ｄｄ、ＩＨＪ
＝１６．１七及びＪ＝６．３七）；　５．９４（ｄｄ、
ＩＨＪ＝１６．１七及び１．２玉）；６．５４（ｄｄ、
１）Ｉ　Ｊ＝７．７七及び１．５七）；６．７０−６．
８５（ｍ、２Ｈ）　；７．００−７．２０（ｍ、５ｔ（
）。

Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，ニ −２５０スフエロジル　５μ　シリカカラム−２５４ｎ
ｍ　ＵＶ検出 一可動相：　Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン−ＡｃＯｌｌ：　３
５−６５−０．０１１ピーク（１１，１分） 尖産皿又 （＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ−７−（１，２−ジ
ヒドロ−２゜２−ジメチル−４−フェニル−３−ナフチ
ル）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート（
化合物＆２−式１：％式％ 及びＲ，＝結合；Ｒ１１＝ＯＣＨ２）の製造盃艮上土 エチル　２−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロピ
ル）シアノアセテート（反応図式■−式１５）温和な還
流を保持するように、４００ｄのエーテルに入れた１０
０　ｇ　（０，７９モル）の塩化ベンジルの溶液を、１
００ｄのエーテル中の１９．２ｇ　（０，７９ｇ原子）
のマグネシウム削り屑の懸濁物に添加した。該混合物を
１５分間加熱還流させ、次いで１３０ｄのエーテルに入
れたエチルイソプロピリデンシアノアセテートの１０１
．１　ｇ　（０，６６モル）の溶液を添加して温和な還
流を保持した６該混合物を２時間加熱還流させ次いで冷
却し、４００ａ＋？の水を徐々に添加し。

続いて１００ｄの２０％硫酸を添加した。該混合物を３
０分間攪拌し１次いで有機相を分離した。水性相をエー
テルで抽出し、合したエーテル相をＩＡ酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸留した。

Ｂ、、、＝１１．５〜１２１℃−収率−１４７ｇ　＝９
０％Ｔ、Ｒ，： ｖ　Ｃ＝０：　１７４０ａ＋＋−’　；　ｖ　ＣＮ；　
２２５０ａ＋＋−”Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）： １−１．５（ｍ、９ｔ（）ｉ　　２．７５（ｓ、２Ｈ）
；　３．２５（ｓ、ＬＨ）；４．２（ｑ、２Ｈ）；　　
６，７−７．６（ｍ、５Ｈ）。

工払λ工 ３．３−ジメチル−フェニルブタンｒａ（反応図式−式
１６）２３０ｃｄのエチレングリコールに入れた７０ｇ
の水酸化カリウムの溶液を冷却することなく工程１から
の化合物７０ｇ（０，２８５モル）に添加した。該混合
物を３時間１５分加熱還流した（１４０℃）。揮発性溶
剤を１５＋＋ｍＨｇで蒸発させ１次いで混合物を６時間
加熱還流した（１９７℃）、該混合物を冷却し、５００
ｄの水をこれに添加し、エーテルで抽出した。水性相は
濃塩酸の添加により酸性化し、ベンゼンで抽出した。

ベンゼン相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、蒸発乾固させた。４８．７ｇの油状物がかくして
単離され、これをそのまま次の合成に用いた。収率＝８
９％ ＬＬニ ジＣ＝Ｏ：　１７００ロ″１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、　）　： １（ｓ、６Ｈ）；　　２．２（ｓ、２）１）；　　２．
６５（ｓ、２）１）；６．８〜７．５（ｍ、５Ｈ）。

工程３　： １．２，３．４−テトラヒドロ−３，３−ジメチル−１
−オキソナフタレン（反応図式■−式１２） ２９２ｇのポリ燐酸と８６０ｃｎｒのキシレンとの混合
物を７０〜８０℃に加熱し、５５０ｄのキシレンに入れ
た工程２からの化合物４８．７　ｇ　（０，２５３モル
）をこの温度で添加した。該混合物を６時間３０分加熱
還流させ、次いで冷却し、キシレン相を分離した。２０
００ｄの水を残留無機相に添加し、これをキシレンで抽
出した。有機相を合し、水酸化ナトリウムの１０％水溶
液次いで水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。該混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、残留油を蒸
留した。

Ｂ、、２＝７２〜９０℃−収率＝８７．５％Ｌ虹ニ ジＣ＝０：　１６８０Ｇ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）： ０．８−１．２（ｍ、６１１）ｉ　２．５（ｓ、２Ｈ）
；　２．８（ｓ、２Ｈ）；７−７．７（ｍ、３Ｈ）；　
　８（ｄｄ、ＩＨ）。

工ＪしＬＬ １．２，３．４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−３，
３−ジメチル−１−フェニルナフタレン（反応図式■−
式１４）エーテル還流を温和に保持するように１５０ａ
ｌのエーテルに入れた８６．９５ｇ　（０，５５モル）
のブロムベンゼンの溶液を、　２００ａ＆のエーテルに
懸濁させた８、０７ｇ　（１，１６ｇ原子）のリチウム
に添加した。該混合物を４５分間加熱還流させ、次いで
冷却し、１５０ｄのエーテルに入れた工程３からの化合
物３８．６ｇ（０，１９モル）を５〜１０℃でこれに添
加した。該混合物を室温で４時間攪拌し、１５０ｍの水
をこれに添加しその間温度を５〜１０℃に保持した。該
混合物を１５分間攪拌し、次いで有機相を分離し、水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発
させた。黄色固体が得られ、これをヘキサンに分散させ
、濾取し、乾燥した。

Ｍ、Ｐ、　＝　１０７−１１０℃　　収率＝４７．４　
ｇ　＝８５％二艮ｌ上 １．２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−フェニルナ
フタレン（反応図式■−式５）を実施例１の工程２の方
法により工程４の化合物から製造した。

Ｂ、、、＝１０３〜１０５℃　Ｍ、Ｐ、＝８２〜８４℃
　収率：８９％元素分析：　Ｃ１，Ｈｌ、　　　Ｍ、Ｌ
＝２３４．３４ＣＨ 計算値　　　９２，２６　　　　７．７４％実測値　　
　９２，４２　　　　７．６４％Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ
Ｉ、　）　： １．０５（ｓ、６１（）；　２．７（ｓ、２）１）；　
５．７（ｓ、１ｔＯ；６．７５−７．４（ａ、９Ｈ）。

工丘且工 ３−ブロム−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−フェニルナフタレン（反応図式■−弐６） 反応混合物の温度が３０℃を越えないような割合で、　
１２０ｃｄのＤＭＦに溶解した２５ｇ（０，１４モル）
のＮ−ブロムスクシンイミドを１２０ｄのＤＭＦに入れ
た工程５からの化合物２７．３　ｇ　（０，１１７モル
）の適当に攪拌したｌ！Ｉ濁物に添加した。該混合物の
攪拌は室温で２４時時間待し次いで４８時間放置した１
次いで該混合物を８００ｄの氷水にそそぎ、　４００ａ
Ｊのエーテルで抽出しく２　Ｘ　２００Ｃ！Ｉり、合し
た抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エー
テルを蒸発させ、残留油を溶離剤としてヘキサンを用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。ヘキサ
ンの蒸発後に油状物が得られ、これを次の合成にそのま
ま用いた。

収率＝３２．４ｇ＝８９％ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）： ］、、２（ｓ、６Ｈ）；　２．９５（ｓ、２Ｈ）；　６
．３〜７．５（ｍ、９Ｈ）。

工丘ユ± ３Ｅ−３−（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−フェニル−３−ナフチル）プロプ−２−エナール（反
応図式■−式但し書きがなければ、次の操作は一５０℃
の温度で行なった。ヘキサンに入れたブチルリチウムの
１．６Ｎ溶液の１３．８ａＪ　（即ち０．０２２モルの
Ｂｕｌｉ）を。

−５０℃に冷却し且つ適当に攪拌した１００ｄのエーテ
ルに入れた工程６からの化合物６．２６ｇ（０，０２モ
ル）の溶液に添加した。該混合物の温度を次いで室温に
戻させ、該混合物を１時間２０分加熱還流させ次いで−
５０〜−６０℃に冷却し、３０ｄのエーテルに溶かした
２ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−３−アミノアクロレインをこ
れに添加した。該混合物の攪拌を一５０℃で１時間３０
分持続し、その温度を室温に戻させ、攪拌を３０分間持
続し５次いで全体を攪拌しながら３００ｄの１０％塩酸
にそそいだ。有機相を分離し、吹いで水洗し、水性相を
塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、全ての有機相
を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させ
、残留油をペンタンから晶出させた。

河、ｐ、　＝　ｔｏｓ〜１０８℃−収率＝２．６ｇ＝４
５％１、Ｒ，： ｖ　Ｃ：ｏ　：　１６８０ａａ−” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１２）： １．２（ｓ、６Ｈ）；　２．８（ｓ、２Ｈ）；　６．０
５（ｄｄ、　Ｊ＝１６．５及び７．５．　ＩＨ）；　６
，４−７．５（＋、　ｌ０Ｈ）：９．５（ｄ：　Ｊ＝７
．５．　ＩＩＩ）。

二１目ＬＬ （±）メチル　６Ｅ−１−（１，２−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−フェニル−３−ナフチル）−５−ヒド
ロキシージヒドロキシヘプト−６−エノエート（反応図
式Ｉ−式４）実施例１の工程４の方法により工程７の化
合物から標記化合物を製造した。これは油状物の形であ
る。収率＝８７％ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、　）　： １．１（ｓ、６Ｈ）；　１．９−２．６（＋ｍｔ３）１
）；　２．７２（ｓ、２）り；３．３（ｓ、２Ｈ）；　
３．６５（ｓ、３）１）；　３．４５−４．５（＋、２
）１）；４．８−５．３５（ｍ、ＩＨ）；　６（ｄ、　
Ｊ＝１５．７５．１８）；６．３５−７．５（ｍ、５Ｈ
）。

工監ｌ± （＋、−）メチル　６Ｅ−エリスロ−７−（１，２−ジ
ヒドロキシル２，２−ジメチル−４−フェニル−３−ナ
フチル）　−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエ
ート（化合物島２）実施例１の工程５の方法により工程
８の化合物から標記化合物を製造した（黄色固体）。

河、Ｐ、　＝　１０１〜１１０３℃　　収率＝２゜２ｇ
　＝　６７％元素分析二ｃ、、ｏ、、０．　　　ＭＶ＝
４０６．５２ＣＮ 計算値　　　７６．８２　　　　７．４４％実測値　　
　７６．５７　　　　７゜４３％去】１」止 （１）メチル　６Ｅ−エリスロ−７−　（４−（４−ク
ロルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾチア
ピラン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６
−エノエート（化合物Ｎｃ３−式１　：　Ｘ＝５、　Ｒ
□、　Ｒ２＝ＣＨ１、Ｒ，＝４’ＣＱ；　Ｒ。

＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ５及びＲ，＝結合
、　Ｒ１、＝ＯＣＪＩ、）の製造 工五よ± ４−（４−クロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２，２〜ジメチル−２Ｈ−ベンゾチアピラ
ン（反応図式■９式１４） 実施例２の工程４の方法により２，３−ジヒドロ−２゜
２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾチアピラン−４−オンから
標記化合物を製造した。

次の合成にそのまま用いた。

工里呈上 ４−（４−クロルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾチアピラン（反応図式■−５）、これは実施例
１の工程２の方法により工程１の化合物から製造した。

河、Ｐ、　＝　１００−１０２℃（ジイソプロピルエー
テル）−収率＝５０％ 元素分析：　Ｃ１、Ｈ１、ＣＩＳ　　　ＭＶ＝２８５．
８１ＨＣｌ５ 計算値　　７１，１９　　５．２７　　Ｉ２．３６　　
１１．１１１％実測値　　７０，９４　　５．４２　１
２．６０　　１０．９０％Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、　
）： ２（Ｉ！、６）１）；　５．７５（５、ＩＨ）；　６．
７５−７．５（ｍ、８Ｈ）。

工匿主上 ３−ブロム−４−（４−クロルフェニル）−２，２−ジ
メチル−２トベンゾチアビラン（反応図式■−弐６）、
これは実施例２の工程６の方法により工程２の化合物か
ら製造した：エーテルの蒸発後に、固体が得られこれを
一２０℃に冷却したメタノールの必要量に分散させ、生
成し光固体を次いで濾過し、乾燥させた。

月、Ｐ、　＝　１５０〜１５６℃−収率＝８８％Ｎ」■
（、（ＣＤＣｉ、３： １．６（ｓ、６Ｈ）：　６．２〜７．８（ｍ、８Ｈ）。

工Ｕと エチル　２Ｅ−３−（４−（４−クロルフェニル）−２
，２−ジメチル−２１１−ベンゾチアピラン−３＝イル
）プロプ−２−エノエート（反応図式■−式８） 操作は窒素雰囲気下で、大気の湿分から保護した反応器
中で行なった。工程３からの化合物２０．１ｇ　（０，
０５５モル）と２７．５ａＪ　（０，２５４モル）のア
クリル酸エチルと１３０２のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドと１３０ｄのトリエチルアミンと１ｇのトリーオル
ト−トリルホスフィンど０，２５　ｇのパラジウムジア
セテートとの混合物を４時間加熱還流させ、該混合物を
氷水にそそぎ、必要量のエーテルで抽出し、ごのエーテ
ル抽出液を塩酸及び水で交互にＰＨ＝７となるまで洗浄
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ；濾過し、エー
テルを蒸発させ、残渣を一２０℃に冷却したヘキサンに
分散させ、生成した固体を濾取し、乾燥させた。

Ｍ、Ｐ、　＝　９７−９９℃（ＣＨ，０Ｈ）−収率＝９
１％９１％元素　Ｃ１、）！、、Ｃ１Ｏ，Ｓ　　　ＭＷ
＝３６４．９１ＣＨＣＩ　　　Ｓ 計算値　　６１１１，６５　　５．５０　９．２１　８
．３３％実測値　　６８，５８　　５，７９　９．４５
　８．３０％Ｎ。Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）： １−１．７５（ｍ、９Ｈ）；３．７５−４．５（９，２
８）；　５．３−５．７５（ｄ。

ＬＨ）；　　６，５−７．５（ｎ＋、９Ｂ）。

工Ｊ目ＬＬ ２Ｅ−３〜［４−Ｃ４−クロルフェニル）−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾチアピラン−３−イル〕プロプー
２−エノール（反応図式■−式９） 操作は窒素雰囲気下に大気の湿分から保護した反応器で
行なった。テトラヒドロフランに入れた水素化ジイソブ
チルアルミニウムのＩＮ溶液の１９６−（即ち０，０４
９Ｘ４モルのＤＩＢＡＬ）を、−２０℃に冷却した１８
０ｄのテトラヒドロフランに入れたＩＬ９ｇ（０，０４
９モル）の工程４からの化合物の溶液に添加し、該混合
物を室温で１時間撹拌し、２０Ｍの水を該混合物に添加
した。この添加は発熱反応であり、添加割合は混合物の
温度を３０℃以下に保持するように加減し、該混合物を
必要量の濃塩酸の添加によりｐＨ＝１にまで酸性化し、
次いでエーテルで抽出した。エーテル相を水で中性とな
るまで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。

濾過続いてエーテルの蒸発後に油状物が得られこれを５
℃に冷却した必要量のヘキサンに分散させ。

生成した固体を濾取し、乾燥させた。

Ｍ、Ｐ、＝１０５−１０８℃（ヘキサン）−収率＝８７
％元素分析：　Ｃ１、ｌ（、、ＣｌＯ３ＭＶ＝３４２．
８７ＣＨＣＩ　　　　Ｓ 計算値　　７０．０６　　５．５９　　１０．３４　９
．３５％実測値　　６９，９１　　５．７ｇ　　　１０
，５２　９．３０％工ｌ且上 ２Ｅ−３−（４−（４−クロルフェニル）−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾチアピラン−３−イル〕プロプー
２−エナール（反応図式■−式２） 操作は大気の湿分から保護した反応器中で行ない、工程
５からの化合物１４．６３ｇ（０，０４２７モル）と２
２．２６ｇ（０，０４２７Ｘ６モル）の二酸化マンガン
と３００ａｉのジクロルメタンとの混合物を室温で４８
時間撹拌し１次いで該混合物を濾過し、ジクロルメタン
を濾液から蒸発させ、固体の残渣を必要量のジイソプロ
ピルエーテルに分散させ、濾過し、乾燥させた。

Ｍ、Ｐ、　＝　１３２−１３４℃（ＣＨａ　Ｃｏｗ　Ｃ
ｚ　）Ｉｓ　）−収率＝８２％元素分析：　Ｃ２，Ｈ１
、ＣｌＯ３ＭＷ＝３４０．８６ＣＨＣＩ　　　　Ｓ 計算値　　７０，４７　　５．０３　１０．４０　９．
４１％実測値　　７０，２７　　４．９ｇ　　１０．５
１　９．８５％Ｎ。Ｍ、ｆｔ、（Ｃ［ｌＣ１２）： １．５（ｓ、６）１）；　５，７５−６．２５（９，Ｉ
Ｈ）；　６．７５−７．５（ｍ。

９Ｈ）；　９．２５−９．５（ｄ、１ｉｔ）。

工ｊビしＬ （＋、−）メチル　６Ｅ−７−［４−（４−クロルフェ
ニル）−２゜２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾチアピラン−
３−イル］−５−ヒドロキシー３−オキソヘプト−６−
エノエート（反応図式ｌ−式４） これは実施例１の工程４の方法により工程６の化合物か
ら製造した。

Ｍ、Ｐ、＝８６−８８℃（ＣＩｌ、０）ｌ）−収率＝９
４％肛肛： ｖ　Ｃ＝Ｏ：　　１７４０及び１７０００１１″′１Ｎ
、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ□）： １．５（ｓ、６Ｈ）；　２．２５−２．７５（ｍ、３Ｈ
）；　３．３（ｓ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；４
．２５−４．５（ｍ、ＩＨ）；　５−５．５５（ｄｄ、
ＬＨ）；５．７５−６．２５（ｄ、ＩＨ）；　６．５−
７．５（＋ａ、８Ｎ）。

ユｊ目ＬＬ （１）メチル　６Ｅ−エリスロ−７−　［４−（４−ク
ロルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾチア
ピラン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６
−エノエート（反応図式Ｉ−式１） これは実施例１の工程５の方法により工程１の化合物か
ら製造した。

Ｍ、Ｐ、＝１１５−１１７℃（ジイソプロピルエーテル
）−収率＝５８％ 元素分析：　Ｃ１、Ｈ，７ＣＩＯ，Ｓ　　　Ｍ１１＝４
５８．９９ＣＨＣＩ　　　Ｓ 計算値　　６５，４２　　５．９３　　７，７２　６．
９８％実測値　　６５．５２　　６．０２　　７．８０
　７．０９％Ｌ虹： ？　ＣＯ＝１７２０ｃｍ−１ ｙ　ＯＨ＝３４００ｃｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ□）： １．５（ｓ、５Ｂ）；　　２，５（ｄ、２Ｈ）；　　３
−３．７５（ｍ、２）＋）；　　３．７５（ｓ、３）１
）；　　４−４．５　　（ｍ、２Ｈ）；５−５．５（ｄ
ｄ、ＩＨ）；　　５．７５−６．２５（ｄ、ＩＨ）；　
　６．５−７．５（ｍ、８Ｈ）。

スＪ１例工 ζ１．−）エチル　エリスロー７−　（４−（４−フル
オルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾビラン）〕−３，５−ジヒドロキ
シヘプタノエート（化合物４−式１　：　ｘ＝ｏ；　Ｒ
，−Ｒ２ニー（ＣＨ２）、、　Ｒ３＝４’Ｆ、　Ｒ４＝
Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ１０＝）Ｉ、　Ｒ４
＝ＯＣ２Ｈ２）の製造工Ｊｌ： ３Ｅ−３−（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピ
ロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾビラ
ン）〕〕プロプー２−エナールジメチルアセタール反応
図式Ｖ−式１０）操作は窒素雰囲気下に湿分から保護し
た反応器中で行なった。　１６．７５ｇ（０，０５モル
）の３Ｅ−３−（４−（４−フルオルフェニル）−３−
スピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン）〕〕プロプー２−エナールこれ自体実施例１の
工程１．２及び３の方法によりスピロ（２Ｈ−１−ベン
ゾビラン−２，１′−シクロペンタン−４−オン）から
ｍｌＫした〕と２．２５ｇのアンバーリスト１５樹脂と
の混合物を、６２５ｄのメチルオルトホルメート中で室
温で７時間撹拌した。２．２５ｇのアンバーリスト樹脂
を再び添加し該混合物を室温で１２時間撹拌した。この
処理を４回連続して反復し１次いで混合物を濾過し、過
剰のメチルオルトホルメートを蒸発させた。白色固体を
単離し、ヘキサンに分散させ、濾取し乾燥させた。

に、Ｐ、　＝　１１２−１１４℃−収率＝１６．３ｇ＝
８８％Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１２）： ２．１−２．２（ｍ、３Ｎ）；　３．０７（ｓ、６Ｈ）
；　６．０５　（ｄ、ＩＮ、に５Ｈｚ）；　５．３（ｄ
ｄ、ＬＨ，Ｊ：５Ｈｚ及び１６）１ｚ）；　６．０５（
ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；　６．３−７．２（ｍ、８Ｈ）
。

１呈呈上 ３−　Ｃ４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（
２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン）
〕プロパナールジメチルアセタール（反応図式■−式１
１）１０（ｌａ＆のＴｌ（Ｆに溶解した工程１からの化
合物３．８ｇ（ｏ、ｏｉモル）を、木炭に分散させた０
、５ｇのパラジウムの存在下に常圧で且つ室温で水添し
た、吸収されるべき理論容量の水素に達した後に、該混
合物を濾過し、ＴＨＦを蒸発させた。油状物が得られ、
放置すると晶出した。かくして得られた固体をヘキサン
に分散させ次いで濾取し、乾燥させた。

河、Ｐ、＝８３−８５℃−収率＝３．２ｇ＝８４％（Ｔ
ＬＣ：　シリカゲル：　Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン：１−９
ニスポツト） Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、　）： １．９−２．５（ｍ、１２Ｈ）；　　３．２（ｓ、６Ｈ
）；４．１５（ｔ、ＩＨ，Ｊ：５Ｈｚ）；　　６．３−
７．２５（１ｍ、８Ｈ）。

工ＪじＬＬ ３−　（４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（
２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン）
〕プロパナール（反応図式■−式２） 工程２からの化合物２ｇ（０，００５２モル）と２ｇの
アンバーリスト１５樹脂との混合物を室温で９６時間撹
拌し、該樹脂を濾去し、濾液を蒸発乾固させ５残渣を４
Ｍの塩化メチレンに溶解させ、水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し蒸発乾固させた。かくしてｏ、９
ｇの化合物が得られた。

暦、Ｐ、　＝　１１３−１２０℃＝（ジイソプロピルエ
ーテル）１、Ｒ，： Ｖ　Ｃ＝Ｏ：　　１７２０ａｉ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、　）： １−２．５（ｍ、１０）１）；　　６．２−７．２（ｍ
、８Ｈ）；　９．５５　；ｓ、１Ｂ）元素分析：　Ｃ２
２Ｈ１、ＦＯ，ＭＩｉ＝３３６．３９ＣＨＦ 計算値　　７８．５５　　６，２９　５．６５％実測値
　　７ｇ、３３　　６．０４　５．５７％工程４： （１）エチル　７−　（４−（４−フルオルフェニル）
−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル−２Ｈ−１−
ベンゾビラン）〕−〕５−ヒドロキシー３−オキソーヘ
プタノエート反応図式Ｉ−式４−Ｒ，＝Ｒ，＝）Ｉ） これは実施例１の工程４の方法により工程３の化合物か
ら製造した。標記化合物は油状物（収率：５１％）の形
で得られ、これを次の合成にそのまま用いた。

工１Ｊニー （＋、−）エチル　エリスロー７−　（４−（４−フル
オルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−３，５−ジヒドロキ
シヘプタノエート（化合物ＮＱ　４　） これは実施例１の工程５の方法により工程４の化合物の
還元により製造した（白色化合物）。

阿、Ｐ、　＝　１０３−１０５℃（ジイソプロピルエー
テル）−収率＝６５％ 元素分析：Ｃ３，Ｈ，３ＦＯｓＭＶ＝４６８．５４ＣＨ
Ｆ 計算値　　７１，７７　　７，１０　４．０５％実測値
　　７１．６３　　７゜１１　３．９１１１％Ｎ。Ｍ、
Ｒ，（ＣＤＣＩ、）： ０．９−２．２５（ｍ、１７Ｈ）；　２．３５（ｄ、２
Ｈ，Ｊ＝６）１ｚ）；　３−３．５（ｍ、２）１）；　
３．５−３．９（＋ａ、ＬＨ）；　３．９−４．４（ｍ
、３Ｈ）；６．２−７．２（鳳、８）１）。

１厳■旦 り、−）ナトリウム　６Ｅ−エリスロ−？−（４−（４
−フルオルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロ
ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−３，５−ジヒ
ドロキシヘプト−６−エノエート〔化合物Ｈα５−式１
　：　Ｘ＝Ｏ，Ｒ１−Ｒ２＝−（Ｃ）！、）、−：　Ｒ
，＝４’Ｆ；　Ｒ４＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ１０＝Ｈ：
　Ｒ７及びＲ，＝結合；Ｒ１１＝−０−Ｎａ”）の製造
３０ｄのエタノールに入れた２、１４ｇ（０，００４６
モル）の化合物Ｎａ４を６０℃に加熱して澄明な溶液を
得。

この溶液を次いで室温に冷却し、０．１８ｇ（０，００
４６モル）の水酸化ナトリウムベレットを１００ｄの水
に溶かすことにより前もって調製した水酸化ナトリウム
の水溶液をこれに添加した。該混合物を３０分間撹拌し
、濾過し、蒸発乾固させ、残渣は６０℃で減圧（０，５
＋＊＋ｍＨｇ）下に１時間加熱することにより乾燥させ
た。

に、Ｐ、＝不確定−収率＝２．０４ｇ＝９６％（ＴＬＣ
ニジリカゲル：　Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン：　１−１＋３
％ＡｃＯＨ：　　１スポツト） 元素分析：　Ｃｆｆ５Ｈ１、ＦＮａＯ，−ＭＶ＝４６０
．４７ＣＨＦ　　　　Ｎａ 計算値　　６７．８２　　５．６９　４，１３　　４．
９９％実測値　　６７．４４　　５，７１　３，９１　
　５．１１％失１１１影 （＋、−）ベンジル　６Ｅ−エリスロ−７−　（４−（
４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シク
ロペンチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン）］−３，５−ジ
ヒドロキシヘプト−６−エノエート〔化合物ＮＯ２−式
１　；ｘ＝ｏ、　Ｒ１−Ｒ，＝−（ＣＨ２）、−、Ｒ，
＝４’Ｆ、　Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ１０＝Ｈ，Ｒ
７及びＲ，＝結合重　Ｒ１１＝Ｃ，Ｈ，ＣＨ，Ｏ−）の
製造０．６３８ｇ　（０，００３３７モル＋１０％）の
臭化ベンジルを、４０ａｉ？のメチルエチルケトンに入
れた１、５５ｇ（０，００３３７モル）の化合物Ｎｏ　
５の溶液に添加し、該混合物を３時間加熱還流させた。

　０．６３８ｇの臭化ベンジルを再び添加し、該混合物
を８時間加熱還流させた。

該混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を必要量の酢
酸エチルに溶解させ、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。

残留油は、酢酸エチル−ヘキサンの３０／７０％混合物
を溶離剤として用いて１５ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけた。収集したフラクション■は溶剤の
蒸発後に固体を生成し、これをジイソプロピルエーテル
に分散させた。固体を濾取し乾燥させた。

河、Ｐ、　＝　８１−８３℃、収率＝１．１７ｇ＝６６
％元素分析　Ｃ３３Ｈ，１ＦＯ，ＭＷ＝５２８．５９Ｈ
Ｆ 計算値　　７４，９８　　６，２９　　３．５９％実測
値　　７４．９１　　６，２３　　３．５５％Ｎ。Ｍ、
Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　： １．１−２．３（ｍ、ｌ０Ｈ）；　　２．４５（ｄ、２
ＨＪ＝６．７Ｈｚ）；　　２．７−３．２（ｍ、ＬＨ（
ＤｚＯ）〕；　　３，３−３．６（ａ、ＩＨ（Ｄ、Ｏ）
；　　３．８−４．５（＋１，２Ｈ）；　　５．０−５
．６（ｓ＋ｄ、　　３Ｈ）；　５．９（ｄ、ＩＨＪ：１
５．７Ｈｚ）；　　６，３−７．７（ｍ、１３Ｈ）。

ス】１」入 （＋、−）−６Ｅ−エリスロ−７−　（４−（４−フル
オルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチ
ルー２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕　−３，５−ジヒドロ
キシ−Ｎ−メチルヘプト−６−ニンアミド〔化合物Ｎａ
’ｌ−式１　；ｘ＝ｏ、　Ｒ，−Ｒ，＝−（ＣＩ、）、
−、Ｒ，＝４’Ｆ、　１（４＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝）ｉ
１０＝Ｈ。

Ｒ７及びＲ，＝結合、Ｒ工、＝ＣＨ，Ｎ）ｌ−］の製造
エタノールに入れたメチルアミンの３３％溶液の２５ｃ
ｄに溶かした０、６７ｇ（０，００１６５モル）の化合
物Ｎα１の溶液を室温で２４時間攪拌した。溶剤を蒸発
させ、残渣を８ｄの酢酸エチルに分散させ、濾過し、乾
燥させた。

阿、Ｐ、　＝　１５０−１５２℃、収率＝０．５２ｇ＝
７０％元素分析　Ｃ１、Ｈ１０ＦＮＯ４ＭＷ＝＝４５１
．５４ＨＮＦ 計算値　　７１，６６　　６．９０　　３．１０　　４
．２０％実測値　　７１，４７　　６．７６　　２，９
３　　４．０８％人血叢且 （＋、−）トランス−６−（ＩＥ−２−（４−（４−フ
ルオルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペン
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕エチニル）−４−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ンー２−オン〔化合物ＮＯ２−式１；ｘ＝Ｑ、　Ｒ，−
Ｒ２＝−（ＣＨ２）、−、Ｒ，＝４’Ｆ、　Ｒ４＝Ｒ，
＝Ｒ，＝Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ５及びＲ，＝結合重　Ｒ％及び
Ｒ１１＝結合〕の製造 操作は湿分の不在下に行なった。１２０−のアセトンに
入れた６ｇ（０，０１３５モル）の化合物Ｎα４と１．
９４ｇ（０，０１３５モル）の２−クロルエチルジエチ
ルアミンとの混合物を３時間加熱還流させた。アセトン
を蒸発させ、残渣を必要量の酢酸エチルに溶解させた。

該溶液をＰＨ７となるまで水洗し次いで硫酸ナトリウム
」二で乾燥させた。これを濾過し、酢酸エチルを蒸発さ
せた。固体が得られ、これを１２０ａＪの酢酸エチルか
ら直ちに再結晶させた。

に、Ｐ、　＝　１８８−１９１℃、収率＝４．２７ｇ＝
７９％元素分析：　Ｃ１、）！、、ＦＯ，ＭＷ＝４２０
．４９ＨＦ 計算値　７４．２７　　５，９９　　４．５２％実測値
　７４，０７　　６，０４　　４，４９％ｈムＲ，（Ｄ
ＮＳＯ−ｄ、）　−２００ＭＨｚ：１．４５−２．２０
（ａ、１０）１）；　２．３４（ｄｄ、１）Ｉ　Ｊ＝１
６）１ｚ及び３．４５Ｈｚ）；　３．９３−４．１．Ｏ
（ｍ、Ｉｔ（）；　４．８５−５．０（ｍ、１Ｎ）；５
．１１（ｄ、ＩＨＪ＝３．３Ｈｚ）；　４．４２（ｄｄ
、ＩＨＪ＝１６．３Ｈｚ及び６．７Ｈｚ）；　６．０２
（ｄ、ＩＨＪ＝１６．３Ｈｚ）；　６．４２−６．５４
（ｍ、ＬＨ）；　６，７２−６．８３（ｍ、２Ｈ）；　
７．０７−７．３４（ｍ。

５Ｈ）。

次１α１史 （＋、−）トランス−４−ヒドロキシ−３，４，５−テ
トラヒドロ−６−（２−Ｃ４−（４−フルオルフェニル
）−３−スピロ（２゜１′−シクロペンチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン）〕エチル）ピラン−２−オン〔化合物
ＮＱ９−式１　；Ｘ＝０．　Ｒ，−Ｒ，＝−（ＣＨ２）
、−、Ｒ，＝４’Ｆ、　　Ｒ４＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ
，＝Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ５及びＲ１０＝結合重の製造 ７０ａｄのＴＨＦに入れた１、７２ｇ（０゜００４０９
モル）の化合物Ｎｎ　８を、　０．１ｇの木炭分散パラ
ジウムの存在下に常圧で且つ室温で水素添加した。吸取
すべき理論量の水素に達した後に、該混合物を濾過し、
濾液を蒸発させ、得られた残渣をジイソプロピルエーテ
ルに分散させた。

かくして得られた固体を濾取し、乾燥させた。

Ｍ、Ｐ、＝　１５６−１５７℃（ジイソプロピルエーテ
ル）−収率＝０．７ｇ＝４１％ 元素分析　Ｃ３２）！２．ＦＯ４Ｍｌ／＝４２２．５０
ＨＦ 計算値　　７３，９１　　６，４４　　４．５０％実測
値　　７３，８３　　６．３２　　４．４０％Ｎ。Ｍ、
Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ、）＝２００ＭＨｚ：１．３８−２
．２１（ａ＋、１４Ｈ）；　２．３９（ｄｄ、１）Ｉ　
Ｈ：１７．２Ｈｚ及び２，１ｌｌ（ｚ）；　２．５７（
ｄｄ、ＩＨＪ：１７．２Ｈｚ及び４．６Ｈｚ）；３．９
６−４．１１（ｍ、ＩＨ）；　４．２５−４．４６（ｍ
、ＩＨ）；　５，０４（ｄ。

ＩＨＪ＝３．２Ｈｚ）；　　６．３１−６．４１（ｍ、
１８）；　　６．６９−６．８５（ｍ、２Ｈ）；　７．
Ｑ２−７．３４（ｍ、５Ｈ）。

去】１１制 （÷、−）ナトリウム　エリスロー７−　（４−（４−
フルオルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペ
ンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕　−３，５−ジヒ
ドロキシヘプタノエート〔化合物ＮＱＬＯ−式１　；　
Ｘ＝Ｏ，Ｒ１−Ｒ２＝−（’ＣＨＩ’）４−。

Ｒ，＝４’Ｆ、　Ｒ４：Ｒ，＝Ｉ’ｌ、＝Ｒ７＝Ｒ，＝
＝Ｒ，＝Ｒ１，＝Ｈ、Ｒ５。

＝−０−Ｎａ”）の製造 ０．２２ｇ　（０，０００５２モル）の化合物ＩＪＱ　
９と、２５ｆｆｌのエタノールに入れた水酸化ナトリウ
ムのＩＮ水溶液の０．５２ｃｄ　（０，０００５２モル
−５％）との混合物を室温で攪拌させた。エタノールを
蒸発させ、残渣をエーテルに分散させ、かくして得られ
た固体を濾取し、乾燥させた。

（丁ＬＣ；　シリカゲル；　Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン：　
１−Ｉ＋３％Ａｃｕｔｅ：１スポツト 阿、Ｐ、＝不確定＝収率＝０．１２ｇ＝５０％元素分析
：　　Ｃ２ｇＨｚｓＦＮａＯ，ＭＷ＝４６２．４８ＣＨ
Ｆ　　　　Ｎａ 計算値　　６７．５２　　６．１０　　４，１１　　４
．９７％実測値　　６７．３０　　５．９２　　３．９
０　　５．００％実施例１１ （＋、−）エチル　エリスロー？−（４−（４−フルオ
ルフェニル）−３−スピロ（２，１’−シクロペンチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−３，５−ジヒドロキシ
ヘプタノエート（化合物Ｎα４）の製造 １００ｄのＴ１イＦに溶かした１、４ｇ（０，０（１３
モル）の化合物Ｎα１を０．６ｇの木炭分散パラジウム
の存在下に常圧で水添した。

吸収すべき理論量の水素に達した後に、該混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固させ、残渣をヘキサンに分散させ３
濾過し乾燥させた７ 呂、Ｐ、　＝　１０３〜１０５℃（ジイソプロピルエー
テル）、収率＝１ｇ＝７１％ 夫ル鮮Ｕ （＋、−）エチル　トランス−（６−（−１Ｅ−２−（
４−（４−フルオルフェニル）−３−スピロ（２，１’
−シクロベンチルー２ト１−ベンゾピラン）〕エチニル
）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル
）アセテート〔化合物Ｎ０１１−式１式％ ］ ２５ｃｄのＤＭＦに入れた２ｇ（０，００４３モル）の
化合物Ｎα１と０．７　ｇの２−メトキシプロペンと８
ｍｇのｐ−）−ルエンスルホン酸１水和物との混合物を
室温で４８時間攪拌した。１２５ａｊのエーテルを添加
し、該混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し
次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発乾固させた。油状物が得られ、これ
をヘキサンから晶出させた。固体を濾取し、乾燥し、溶
剤及び溶離剤としてヘキサン−酢酸エチルの１＝１の混
合物を用いて２０ｇのシリカゲル上でグロマトグラフィ
ーにかけた。合したフラクションＩ及び■を蒸発させ、
得られた残渣をヘキサンから晶出させた。固体を濾取し
乾燥させた。

河、Ｐ、　＝　１０３〜１０５℃−収率＝０．９５ｇ＝
４４％元素分析：　Ｃ１、）Ｒ３，Ｆ’０．　　　ＭＷ
＝５０６．６１ＨＦ 計算値　　７３，５０　　６．９６　　３．７５％実測
値　　７３．５４　　６．９８　　３．７３％５Ｍ、Ｒ
，（ｃｏｃｌ、　）： ０．９〜２．５（ｍ、１．６８）？　　３．９〜４．５
（ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｑ、２Ｎ＞；５．１５（ｄｄ
、ＬＨ）；５．９５（ｄ、ＩＩ（）；　　６．２−７．
２５（ｍ、８Ｈ）。

本発明の化合物の次の実施例において、用いた略号は次
の意義を有する；Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝
プロピル、８ｚ＝ベンジル、Ｐｅ　＝　ｎ−ペンチル、
ｄＢｕ　＝第３級ブチル、ｉ、Ｐｒ＝イソプロピル、Ｐ
ｈｅ　＝フェニル、　Ｐｙｒ＝ピロリジノ。

実−度珂ｉ旦 実施例１〜１２の適当な方法を用いて、式１　〔但しＸ
＝Ｏであり、Ｒｏ及びＲ２は−（ＣＨ２）＝一連鎖を形
成し、Ｒ１及びＲ，は一緒になって単結合を形成し、、
Ｒ。

及びＲ１０の各々は水素原子を表わす〕の化合物を製造
した（以下の表参照）。

（前頁続き） しＸ　＝　Ｏ、Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ１０＝Ｈ、
Ｒ５及びＲ１は結合を形成する）の化合物を製造した（
以下の表参照）。

実施例１〜１２の適当な方法を用いて、式１（但し、Ｒ
４＝Ｒ，＝Ｒ１０＝Ｈであり、Ｒ７及びＲ１又はＲ，及
びＲ□１は一緒になって単結合を形成する）の化合物を
製造した（以下の表参照）。

実施例１〜１２の適当な方法を用いて、式１ 実施例１〜１２の適当な方法を用いて、式１（但しＸ＝
ＣＨ，又はＳであり、Ｒ４＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒ１０：Ｈで
あり、Ｒ７及びＲ，は単結合を形成する）の化合物を製
造した（以下の表参照）。

適当な場合には実施例１〜４の中間体工程の方法を用い
て、次の中間体化合物を製造したが、これに限定される
ものではない。

災１舅Ｈ 前記式４〔但しＸ＝Ｏであり、Ｒ１及びＲ１は−（ＣＯ
２）イー連鎖を形成し、Ｒ７及びＲ１は一緒になって結
合を形成し、Ｒ１は水素を表わす〕の中間体化合物：（
前頁続き） 前記式４（但Ｌ　Ｘ　＝　Ｏ、Ｒ４＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｒｇ
＝Ｈ。

びＲ１は結合を形成する）の中間体化合物：Ｒ１及 前記式４（但しＸ士ＣＨ，又はＳ　、　Ｒ４＝Ｒ，＝Ｒ
，＝）ｌ、Ｒ７及びＲ１は結合を形成し、Ｒ□１＝メト
キシである）の中間体化合物ニ ス」１匹２０ 前記式２〔但しＸ＝０、Ｒ１及びＲ２は−（ＣＨ２）ｎ
−を形成し、Ｒ７及びＲ，は結合を形成する）の中間体
化合物： （前頁続き） 失Ｊ！ｊＬｕｌ 前記式２ ％式％ Ｒ７及びＲ８は一緒になって結合を形成する） の中間体化合物： 前記式６ ％式％ ： 前記式５ （但しＸ＝Ｏであり、 Ｒ１及びＲはテト ラメチレン連鎖ニ ー（ｃｏり＊−を形成する）の中間体 化合物： 去ＪＬｆ２Ｌ遅− 前記式５ ％式％） ： 去】１１匝 前記式８ （但しＸ＝Ｓ。

Ｒ４”　Ｒｓ　”　Ｈ。

Ｒ，＝Ｃ２）！、で ある） の中間体化合物； 前記式９ ％式％ ： Ｃａ１ｃ、は計算値、Ｆｄ、は実測値を表わす。

１１／２分子の水で算出した。

Ｃａ　ｌｃ、は計算値、Ｆｄ、は実測値を表わす。

１１７２分子の水で算出した。

Ｃａｆｅ、は計算値、Ｆｄ、は実測値を表わす。

−１／２分子の水で算出した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中Ｘは−ＣＨ＿２−メチレン鎖結合又は酸素又は硫
   黄原子を表わし；Ｒ＿１及びＲ＿１は同じでも異なって
   も良く、水素、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わすか又はＲ＿１及びＲ＿２が一緒になって適当
   ならば１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基の１個
   又は２個により対称置換された−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ア
   ルキレン連鎖（但しｎは４又は５に等しい）を形成でき
   ；Ｒ＿３及びＲ＿４は同じでも異なっても良く、水素、
   フッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオルメチル、１〜
   ３個の炭素原子を含有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、
   １〜４個の炭素原子を含有するアルキル、１〜５個の炭
   素原子を含有するアルコキシ、１〜３個の炭素原子を含
   有するアルキルチオ、あるいは場合によっては１〜３個
   の炭素原子を含有するアルキル、１〜３個の炭素原子を
   含有するアルコキシ、フッ素又は塩素を表わしうる同じ
   でも異なっていても良い置換基の精々２個で置換された
   フェニル基を表わし、置換基Ｒ＿３及びＲ＿４の１方が
   トリフルオルメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、フェ
   ニル又は置換フェニル基を表わす時には３′，４′又は
   ５′位（メタ又はパラ位）に存在し、他方の置換基は水
   素原子を表わすものとし；Ｒ＿５及びＲ＿６は同じでも
   異なっていても良く、水素、フッ素、塩素又は臭素原子
   、トリフルオルメチル、１〜３個の炭素原子を含有する
   アルキル、１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ、
   あるいは適当な場合には１〜３個の炭素原子を含有する
   アルキル、１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ、
   フッ素又は塩素原子を表わしうる同じでも異なっていて
   も良い置換基の精々２個で置換されたフェニル基を表わ
   し、置換基Ｒ＿５及びＲ＿６の１方がトリフルオルメチ
   ル、フェニル又は置換フェニル基を表わす時には６又は
   ７位に存在し、他方の置換基は水素原子を表わすものと
   し；置換基Ｒ＿３及びＲ＿４又はＲ＿５及びＲ＿６はま
   た２個の隣接した位置にある場合には一緒になって次式
   ：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−
   又は−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｐＯ− （但しｍは３又は４であり、ｐは１又は２である）のジ
   エチレン、アルキレン又はアルキレンジオキシよりなる
   ２価の基を形成でき、Ｒ＿３及びＲ＿４又はＲ＿５及び
   Ｒ＿６が２価のアルキレンジオキシ基を表わす時には３
   ′及び４′位又は４′及び５′位又は６及び７位に結合
   しているものとし；Ｒ＿７及びＲ＿８の各々は水素原子
   を表わすか又は存在するＣ−Ｃ結合と一緒になってトラ
   ンス形（Ｅ）の二重結合を形成し；Ｒ＿９及びＲ＿１＿
   ０の各々は水素原子を表わすか又は一緒になって１〜３
   個の炭素原子を含有するジアルキルメチレン基を形成し
   ；Ｒ＿１＿１はこれが結合しているＣＯ基と共に遊離酸
   、エステル、アミド又は酸塩の官能基を表わすか又はＲ
   ＿９と共にδ−ラクトン環を形成する〕を有するベンゾ
   シクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物。 ２、Ｒ＿１＿１がヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を含
   有するアルコキシ、ベンジルオキシ、１〜３個の炭素原
   子を含有するアルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルア
   ミノ、４〜６個の炭素原子を含有するイミノ、３〜６個
   の炭素原子を含有するシクロアルキルアミノ、アミノ又
   はベンジルアミノ又は−Ｏ＾−Ｍ＾＋（但しＭ＾＋は製
   薬上許容しうるカチオンを表わす）を表わすか、又はＲ
   ＿１＿１がＲ＿９と共に単結合を形成する請求項１記載
   の化合物。 ３、Ｒ＿１及びＲ＿２の各々がメチル基を表わす又は一
   緒になってテトラメチレン連鎖を形成し、Ｒ＿３及びＲ
   ＿４又はＲ＿５及びＲ＿６は同じでも異なっても良く、
   水素、フッ素又は塩素原子、メチル、エチル、メトキシ
   、メチルチオ、フェニル、４−フルオルフェニル、４−
   メチルフェニル又は４−メトキシフェニル基を表わすか
   又は一緒になってジエチレン−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
   −、テトラメチレン−（ＣＨ＿２）＿４−又はメチレン
   ジオキシ−Ｏ（ＣＨ＿２）Ｏ−の２価の基を形成する請
   求項１又は２に記載の化合物。 ４、（Ａ）Ｘが酸素又は硫黄原子又はメチレン連鎖を表
   わし、Ｒ＿１及びＲ＿２の各々がメチル基を表わすか又
   は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿４−のテトラメチレン
   連鎖を形成し、Ｒ＿３及びＲ＿４又はＲ＿５及びＲ＿６
   の１方のみが水素原子を表わし、Ｒ＿７及びＲ＿８が一
   緒になって二重結合を形成し、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０の
   各々が水素原子を表わすか、又は （Ｂ）Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９及
   びＲ＿１＿０が（Ａ）に定義した意義を有し、Ｒ＿３及
   びＲ＿４の１方が水素原子を表わし、他方がフッ素又は
   塩素原子を表わし、Ｒ＿５及びＲ＿６の１方のみが水素
   原子を表わすか、又は（Ｃ）Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
   ７、Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１０が（Ａ）に定義した意
   義を有し、Ｒ＿３及びＲ＿４の１方が水素原子であり、
   他方がフッ素又は塩素原子であり、Ｒ＿５及びＲ＿６の
   各々が水素原子を表わすか、又は （Ｄ）Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９及
   びＲ＿１＿０が（Ａ）に定義した意義を有し、Ｒ＿３及
   びＲ＿４の各々が水素原子であり、Ｒ＿５びＲ＿６の１
   方のみが水素原子を表わすか、又は （Ｅ）Ｘ、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、
   Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０が（Ｃ）に定義した意義
   を有し、Ｒ＿１及びＲ＿２が一緒になって−（ＣＨ＿２
   ）＿４−のテトラメチレン連鎖を形成するか、又は （Ｆ）Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９及
   びＲ＿１＿０が（Ｅ）に定義した意義を有し、Ｒ＿３、
   Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６の各々が水素原子を表わす請
   求項１又は２記載の化合物。 ５、（＋、−）エチル６Ｅ−エリスロ−７−〔４−（４
   −フルオルフェニル）−３−スピロ（２，１′−シクロ
   ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−３，５−ジヒ
   ドロキシヘプト−６−エノエート、（＋、−）ナトリウ
   ム６Ｅ−エリスロ−７−〔４−（４−フルオルフェニル
   ）−３−スピロ（２，１′−シクロペンチル−２Ｈ−１
   −ベンゾピラン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプト−６
   −エノエート、（＋、−）メチル６Ｅ−エリスロ−７−
   （１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−フェニル
   −３−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−
   エノエート、（＋、−）エチル６Ｅ−エリスロ−７−〔
   ４−（４−クロルフェニル）−３−スピロ−（２，１′
   −シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−３，
   ５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート、（＋、−）
   ナトリウム６Ｅ−エリスロ−７−〔４−（４−クロルフ
   ェニル）−３−スピロ（２，１′−シクロペンチル−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン）〕−３，５−ジヒドロキシヘプ
   ト−６−エノエート、（＋、−）メチル６Ｅ−エリスロ
   −３，５−ジヒドロキシ−７−（４−フェニル−２，２
   −ジメチル−３−２Ｈ−ベンゾチアピラニル）ヘプト−
   ６−エノエート、（＋、−）ナトリウム６Ｅ−エリスロ
   −３，５−ジヒドロキシ−７−（４−フェニル−２，２
   −ジメチル−３−２Ｈ−ベンゾチアピラニル）ヘプト−
   ６−エノエート、（＋、−）ナトリウム６Ｅ−エリスロ
   −３，５−ジヒドロキシ−７−〔４−フェニル−３−ス
   ピロ（２，１′−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾチ
   アピラン）〕ヘプト−６−エノエート、（＋、−）エチ
   ルエスリロ−７−〔４−（４−フルオルフェニル）−３
   −スピロ（２，１′−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン）〕−３，５−ジヒドロキシペプタノエートか
   ら選ばれる請求項１又は２記載の化合物。 ６、少なくとも次の工程 （ａ）次式４ ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、
   Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿１＿１は後記の如くで
   ある）のケトエステルを還元し且つ適当な場合には （ｂ）式（１）の化合物のエステル交換又はδ−ラクト
   ン形の式（１）の化合物のアルコーリシス又は塩の形の
   式（１）の化合物のアルキル化を行なうか、又は （ｃ）エステル又はδ−ラクトン形の式（１）の化合物
   の加水分解を行なうか、又は （ｄ）Ｒ＿７及びＲ＿８又はＲ＿９及びＲ＿１＿１が一
   緒になって単結合を形成する時には、塩の形の式（１）
   の対応の化合物を第３級クロルアミンで処理するか、又
   は（ｅ）Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿１＿０が水素原子を表
   わし、Ｒ＿９及びＲ＿１＿１が一緒になって単結合を形
   成する時には、式（１）（但しＲ＿７及びＲ＿８が二重
   結合を形成する）のδ−ラクトン化合物の接触還元又は
   式（１）（但しＲ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿１＿０は水素原
   子を表わす）の対応の酸性化合物のラクトン化を行なう
   か、又は （ｆ）エステル又はδ−ラクトン形の式（１）の化合物
   のアミノリンスを行なうか、又は （ｇ）Ｒ＿９及びＲ＿１＿０が一緒になってジアルキル
   アルキレン基を形成する時には式（１）（但しＲ＿９及
   びＲ＿１＿０の各々は水素原子を表わす）の対応の化合
   物をアルコキシアルケンを用いて環化することからなる
   請求項１又は２に記載の式（１）の化合物の製造方法。 ７、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼２ ▲数式、化学式、表等があります▼４ ▲数式、化学式、表等があります▼５ ▲数式、化学式、表等があります▼６ ▲数式、化学式、表等があります▼７ ▲数式、化学式、表等があります▼８ ▲数式、化学式、表等があります▼９ ▲数式、化学式、表等があります▼１０ ▲数式、化学式、表等があります▼１１ ▲数式、化学式、表等があります▼１４ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
   ６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿
   １は請求項１に定義した如くであり、Ｒ＿１＿２は１〜
   ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか又はＲ
   ＿１＿２・・・Ｒ＿１＿２は−（ＣＨ＿２）＿ｑ−メチ
   レン基（但しｑは２又は３である）を表わすか又はこれ
   らが結合している酸素原子と共に５員又は６員環を形成
   し、但しＲ＿１及びＲ＿２が水素原子を表わしＸがＳ又
   はＣＨ＿２を表わす式５の化合物を除く］で表わされる
   、請求項１又は２に記載の式１の化合物を製造する際の
   中間体化合物。 ８、適当な錯化剤の存在下に適当な溶剤中で対応のアセ
   トアセテートＬｉＣＨ＿２ＣＯ（Ｎａ）ＣＯＲ＿１＿１
   を式２の対応の化合物とアルドール縮合させることから
   なる、請求項７に記載の式４の中間体化合物の製造方法
   。 ９、式５の対応の化合物を以下の成分と反応させること
   からなり、即ち （Ａ）２０℃と還流温度との間の温度で不活性溶剤中に
   Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３−アミノアクロレインと反応さ
   せてトランス形の式２の対応化合物を形成するか；又は （Ｂ）適当な溶剤中でＮ−ブロムスクシンイミドと反応
   させて式６の対応の３−臭素化化合物を製造し、（ａ）
   これを適当な溶剤中でブチルリチウム、次いで３−エト
   キシアクロレイン又はＮ，Ｎ−ジメチル−３−アミノア
   クロレインと反応させてトランス形の式２の対応化合物
   を形成するか；又は （ｂ）これを塩基性試薬及びパラジウム誘導体の存在下
   に適当な溶剤中でアルキルアクリレートと反応させて対
   応の化合物８を形成するか；又は（Ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルホルムアミドと反応させて式７の対応のアルデヒドを
   製造し、これをエトキシ−又はメトキシ−カルボキシメ
   チレントリフェニルホスホラン又はメチル又はエチルト
   リフェニルホスホノアセテートと反応させてトランス形
   の式８の対応の３−置換プロペン酸エステルを与え、対
   応の化合物８を還元してトランス形の式９の対応の３−
   置換プロペノールの形にさせ、次いでこれを適当な溶剤
   中で酸化を加減しながら行なってトランス形の式２の対
   応の化合物を製造することからなる、請求項７に記載の
   式２（但しＲ＿７及びＲ＿８は二重結合を表わす）の中
   間体化合物の製造方法。 １０、式１１の対応の化合物を適当な溶剤中で酸性触媒
   と共に脱アセタール化反応にかけ、対応の化合物１１は
   式２の対応のアルデヒドのアセタール化により得られた
   式１０（但しＲ＿７及びＲ＿８は二重結合を表わす）の
   対応の化合物の接触水添によって製造するものとし、あ
   るいは式６の対応の化合物を適当な塩基性試薬の存在下
   にアリルアルコールで処理して式２の対応のアルデヒド
   を得ることからなる、請求項７に記載の式（但しＲ＿７
   及びＲ＿８は水素を表わす）の中間体化合物の製造方法
   。 １１、製薬上許容しうる賦形剤と混合して請求項１に記
   載のベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化
   合物の少なくとも１種を有効成分として含有することか
   らなる、心臓血管疾患、糖尿病の血栓徴候、アテローム
   性動脈硬化又は過脂肪蛋白血症を処置する際の低コレス
   テロール血症剤、アテローム性動脈硬化防止剤又は抗血
   栓剤として有用な製薬組成物。 １２、製薬上許容しうる賦形剤と混合して１〜５００ｍ
   ｇの有効成分を含有する単位投薬の形で用いる、請求項
   １１記載の組成物。