DE69008205T2 - Abkömmlinge von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Pharmazeutika. - Google Patents

Abkömmlinge von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Pharmazeutika.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzocycloalkenyl-dihydroxy-alkansäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Es ist bekannt, daß bestimmte Derivate der 3,5-Dihydroxy-3-methyl-pentansäure, die auch unter der Bezeichnung "Mevalonsäure" bekannt ist, Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Reduktase, welches für die Biosynthese des Cholesterins verantwortlich ist (vgl. SINGER und Koll., Proc. Sc. Exper. Biol. Med. 102 (1959) 275), darstellen.
  • In jüngerer Zeit ist eine von der Mevalonsäure abgeleitete Verbindung, die als "Lovastatin" und früher "Mevinolin" bezeichnet wird, als Wirkstoff für Arzneimittelzubereitungen vorgeschlagen worden, die zur Behandlung von Hypercholesterinämien geeignet sind (siehe das US-Patent 4 231 938 der Firma MERCK).
  • Es hat sich nun zufälligerweise gezeigt, daß neue Derivate von Benzocycloalkenyl-dihydroxy-alkansäuren hypercholesterinämische, antithrombotische und antifungistische Eigenschaften besitzen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel 1, die zum besseren Verständnis der Erfindung und lediglich als Beispiel mit Ziffern versehen worden ist:
  • in der
  • in der X eine Methylenkette -CH&sub2;-, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet.
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen. R&sub1; und R&sub2; können weiterhin gemeinsam eine Alkylenkette -(CH&sub2;)n- darstellen, die gegebenenfalls symmetrisch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und deren Anzahl der Kettenglieder 4 oder 5 betragen kann.
  • R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, stellen Wasserstoffatome, Halogenatome (Fluor, Chlor oder Brom), Trifluormethylgruppen, N,N-Dialkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch höchstens zwei Substituenten substituiert sein können, die gleichartig oder verschieden sein können, und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome (Fluor oder Chlor) dar, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Substituenten R&sub3; oder R&sub4; eine Trifluormethylgruppe, eine N,N-Dialkylaminogruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, er in Stellung 3', 4' oder 5' (meta oder para) der Formel 1 steht und der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatome, Halogenatome (Fluor, Chlor oder Brom), Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch höchstens zwei Substituenten substituiert sind, die gleichartig oder verschieden sein können, und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogene (Chlor oder Fluor) sein können, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Substituenten R&sub5; oder R&sub6; eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, er in Stellung 6 oder 7 der Formel 1 steht und der andere Substituent ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die Substituenten R&sub3; und R&sub4; bzw. R&sub5; und R&sub6; können, wenn sie an benachbarten Stellungen stehen, gemeinsam zweiwertige Gruppen bilden, wie Diethylengruppen, Alkylengruppen oder Alkylendioxygruppen bzw. der Formeln: -CH=CH-CH=CH-, -(CH&sub2;)m-, -O(CH&sub2;)pO-, worin m den Wert 3 oder 4 und p den Wert 1 oder 2 aufweisen können, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub3; und R&sub4; bzw. R&sub5; und R&sub6; eine zweiwertige Alkylendioxygruppe bilden, diese an den Stellungen 3' und 4' bzw. 4' und 5' bzw. den Stellungen 6 und 7 der Formel 1 gebunden sind.
  • Die Substituenten R&sub7; und R&sub8; bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder bilden gemeinsam mit der vorhandenen C-C-Bindung eine Doppelbindung der trans-Form (E).
  • Die Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub0; bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder bilden gemeinsam einen Dialkylmethylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • R&sub1;&sub1; kann eine Hydroxylgruppe darstellen, in welchem Fall die Verbindungen der Formel 1 Carbonsäuren der freien Säureform darstellen.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können weiterhin in Form der Ester und der Amide erhalten werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
  • Besonders bevorzugt sind die physiologisch annehmbaren Ester und Amide der Formel 1, worin der Substituent R&sub1;&sub1; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine N,N-Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Iminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe oder eine Benzylaminogruppe bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel 1 in Form der Salze, d. h. der Formel, in der der Substituent R&sub1;&sub1; einen Rest der Formel O&supmin;M&spplus; darstellt, worin M&spplus; ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung; von diesen Salzen sind besonders bevorzugt die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Ammoniumsalze.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können in Form der δ-Lactone existieren, wenn der Substituent R&sub1;&sub1; mit dem Substituenten R&sub9; eine Einfachbindung darstellt; die Verbindungen der Formel 1 in Form des δ-Lactons sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten R&sub1; und R&sub2; identisch sind oder eine nichtsubstituierte Alkylenkette -(CH&sub2;)n bilden, worin die Anzahl n der Kettenglieder 4 oder 5 beträgt.
  • Eine besondere Bedeutung der Substituenten R&sub1; und R&sub2; als Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise die Methylgruppe.
  • Ein besonderer Wert von n für den Fall, da die Substituenten R&sub1; und R&sub2; eine Alkylenkette -(CH&sub2;)n- bilden, ist beispielsweise die Ziffer 4.
  • Besondere Bedeutungen für die Substituenten R&sub3; bzw. R&sub4; sind beispielsweise:
  • - wenn sie Halogenatome darstellen: Fluor oder Chlor;
  • - wenn sie eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen: Methyl oder Ethyl;
  • - wenn sie eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen: Methoxy oder Ethoxy;
  • - wenn sie eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen: Methylthio;
  • - wenn sie eine substituierte Phenylgruppe darstellen: Phenyl, welches in der para-Stellung durch ein Fluoratom, durch eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe substituiert ist.
  • Eine besondere Bedeutung von m, wenn die Substituenten R&sub3; und R&sub4; eine zweiwertige Gruppe -(CH&sub2;)m- bilden, ist beispielsweise die Ziffer 4.
  • Ein besonderer Wert von p für den Fall, da die Substituenten R&sub3; und R&sub4; eine zweiwertigen Alkylendioxygruppe -O(CH&sub2;)pO- bilden, ist beispielsweise die Ziffer 1.
  • Besonders geeignete Bedeutungen der Gruppen R&sub3; und R&sub4; sind beispielsweise der Fall, daß R&sub3; und R&sub4; Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome oder ein Halogenatom und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten; wenn einer der Substituenten R&sub3; und R&sub4; ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom.
  • Spezifische geeignete Bedeutungen der Gruppen R&sub3; und R&sub4; sind beispielsweise dann gegeben, wenn sie Methylgruppen in der 3'- und 5'-Stellung, ein Fluoratom in der 4'-Stellung und eine Methylgruppe in der 3'-Stellung, Fluoratome in der 3'- und 4'-Stellung, ein Fluoratom in der 3'-Stellung oder in der 4'-Stellung und ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe in der 4'- Stellung und ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe in der 3'- oder 4'-Stellung und ein Wasserstoffatom, eine Chloratom in der 3'- oder 4'-Stellung und ein Wasserstoffatom oder Wasserstoffatome bedeuten.
  • Besondere Bedeutungen für die Substituenten R&sub5; und R&sub6; sind beispielsweise:
  • - wenn sie Halogenatome darstellen: Fluor oder Chlor;
  • - wenn sie eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen: Methyl;
  • - wenn sie eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen: Methoxy;
  • - wenn sie eine substituierte Phenylgruppe darstellen: eine in der para-Stellung durch ein Fluoratom oder ein Chloratom oder eine Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe.
  • Ein besonderer Wert von m für den Fall, da die Substituenten R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Alkylenkette -(CH&sub2;)m- bilden, ist beispielsweise die Ziffer 4.
  • Ein besonderer Wert von p dann, wenn die Substituenten R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Alkylendioxygruppe -O(CH&sub2;)pO- bilden, ist die Ziffer 1.
  • Besonders geeignete Bedeutungen der Gruppen R&sub5; und R&sub6; liegen beispielsweise dann vor, wenn sie Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom), Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder wenn einer der Substituenten R&sub5; oder R&sub6; ein Halogenatom, das Fluor, Chlor oder Brom sein kann, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und der andere Substituent ein Wasserstoffatom.
  • Spezifische geeignete Bedeutungen der Gruppen R&sub5; und R&sub6; sind beispielsweise dann gegeben, wenn sie Methylgruppen in den 5- und 7-Stellungen, ein Chloratom in der 6-Stellung und ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe in der 6-Stellung und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom in der 6- oder 7-Stellung und ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe in der 6- oder 7-Stellung und ein Wasserstoffatom, eine 4-Fluor-phenylgruppe in der 6- oder 7-Stellung und ein Wasserstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeuten.
  • Eine besondere Bedeutung der Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub0;, wenn diese eine Dialkylmethylengruppe bilden, ist beispielsweise Dimethylmethylen.
  • Besondere Bedeutungen der Substituenten R&sub1;&sub1; sind lediglich als Beispiel:
  • - wenn er eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt: Methoxy oder Ethoxy;
  • - wenn er eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt: Methylamino, Ethylamino oder Isopropylamino;
  • - wenn er eine N,N-Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt: Diethylamino;
  • - wenn er eine Iminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt: Pyrrolidino.
  • Die Verbindungen der Formel 1, worin die Substituenten R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung bilden, sind gegenüber den entsprechenden Verbindungen der Formel 1, worin die Substituenten R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, bevorzugt.
  • Bei sonst gleichen Verhältnissen sind die Verbindungen der Formel 1, worin die Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, gegenüber jenen Verbindungen bevorzugt, bei denen die Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub0; eine Dialkylmethylengruppe bilden.
  • Bei sonst gleichen Bedeutungen sind die Verbindungen der Formel 1, die nicht in der Lactonform vorliegen, gegenüber den δ-Lactonverbindungen bevorzugt.
  • Von den nicht in der Lactonform vorliegenden Verbindungen der Formel 1 sind die Ester, die Amide und die Salze im allgemeinen gegenüber den freien Säuren bevorzugt.
  • Bei im übrigen gleichen Verhältnissen sind die erythro-Stereoisomeren den threo-Stereoisomeren gegenüber bevorzugt (wobei die Bedeutungen erythro und threo Bezug nehmen auf die relative Stellung der Gruppen OR&sub9; und OR&sub1;&sub0;).
  • Von den δ-Lactonverbindungen der Formel 1 sind die trans-Stereoisomeren den cis-Stereoisomeren gegenüber bevorzugt (wobei die Begriffe cis und trans sich auf die relativen axialen oder äquatorialen Stellungen der beiden Substituenten des δ-Lactonrings beziehen).
  • Spezifische Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die besonders bevorzugt sind, umfassen die Verbindungen der Formel 1, worin:
  • A) X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylenkette, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe oder gemeinsam eine Tetramethylenkette -(CH&sub2;)&sub4;-, lediglich eine der Gruppen R&sub3; und R&sub4; bzw. R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom, R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung und R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • B) X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; besitzen die oben unter A) angegebenen Bedeutungen, einer der Substituenten R&sub3; und R&sub4; bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere ein Fluoratom und lediglich einer der Substituenten R&sub5; und R&sub6; bedeutet ein Wasserstoffatom.
  • C) X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; besitzen die oben unter A) angegebenen Bedeutungen, einer der Substituenten R&sub3; und R&sub4; bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere ein Fluoratom oder ein Chloratom und jeder der beiden Substituenten R&sub5; und R&sub6; bedeutet ein Wasserstoffatom.
  • D) X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; besitzen die oben unter A) angegebenen Bedeutungen, die beiden Substituenten R&sub3; und R&sub4; bedeuten Wasserstoffatome und lediglich eine der Gruppen R&sub5; und R&sub6; bedeutet ein Wasserstoffatom.
  • E) X, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; besitzen die oben unter C) angegebenen Bedeutungen und R&sub1; und R&sub2; bilden gemeinsam eine Tetramethylenkette -(CH&sub2;)&sub4;-.
  • F) X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; besitzen die oben unter E) angegebenen Bedeutungen und jeder der Substituenten R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; bedeutet ein Wasserstoffatom.
  • Jede Verbindung der Formel 1 umfaßt mindestens zwei asymmetrische Zentren, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, die die Reste OR&sub9; und OR&sub1;&sub0; tragen, wenn die Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder gemeinsam eine Dialkylmethylengruppe bilden, oder es handelt sich um das eine Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom und das tertiäre Kohlenstoffatom in der α-Stellung zu dem in dem Zyklus vorliegenden Sauerstoffatom, wenn die Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine Bindung bilden.
  • Daraus ergibt sich, daß jede Verbindung, ob es sich nun um die freie Säure, den Ester, das Amid, das Salz oder das δ-Lacton der Formel 1 handelt, in Form von mindestens vier Stereoisomeren zu jeweils zwei Diastereoisomeren vorliegen kann, die unter Anwendung der üblichen Konfigurationsbezeichnungen R und S als RR, SS, RS und SR oder in Form von diastereoisomeren Racematmischungen RR-SS und RS-SR vorliegen können.
  • Sämtliche Stereoisomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können mehr als zwei asymmetrische Zentren aufweisen, insbesondere dann, wenn die Substituenten R&sub1; und R&sub2; voneinander verschieden sind, wodurch sich zusätzliche Stereoisomere ergeben, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
  • Es liegt im Rahmen der normalen Fähigkeit des Fachmanns, eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel 1 zu isolieren oder zu synthetisieren, beispielsweise durch Aufspaltung eines Racemats oder durch Synthese ausgehend von einer optisch aktiven Verbindung, und die biologischen Eigenschaften der in dieser Weise isolierten Isomeren gemäß den nachfolgend beschriebenen Methoden zu bestimmen.
  • Unter physiologisch annehmbarem Ester und Amid versteht man einen Ester oder ein Amid einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche bei der Hydrolyse unter physiologischen Bedingungen bei solchen Bedingungen einen physiologisch annehmbaren Alkohol oder ein physiologisch annehmbares Amin bildet, d. h. der bzw. das bei den gewünschten Dosierungen nicht toxisch ist.
  • Unter dem Begriff "Alkyl" ist eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette zu verstehen, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus dem entsprechenden Alkan abgeleitet ist.
  • Der Begriff"Alkoxy" umfaßt eine Alkylgruppe der oben angegebenen Art, die über ein Sauerstoffatom an das Grundmolekül gebunden ist.
  • Unter dem Begriff "Alkylamino" versteht man ein Stickstoffatom, das durch ein Wasserstoffatom und durch eine Alkylgruppe der oben definierten Art substituiert ist, wobei die freie Valenz dazu dienen kann, eine Bindung mit dem Grundmolekül zu bilden.
  • Unter dem Begriff "N,N-Dialkylamino" ist eine Alkylaminogruppe der oben definierten Art zu verstehen, bei der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe der oben definierten Art ersetzt ist.
  • Unter dem Begriff"Imino" ist eine Dialkylaminogruppe der oben definierten Art zu verstehen, bei der die beiden Alkylgruppen gemeinsam eine Alkylenkette bilden.
  • Der Ausdruck "Dialkyl... mit 1 bis x Kohlenstoffatomen" bedeutet, daß jede der beiden Alkylgruppen, die den Dialkylrest bilden, unabhängig 1 bis x Kohlenstoffatome enthalten kann.
  • Als spezifische erfindungsgemäße Verbindungen kann man lediglich als Beispiele die folgenden Verbindungen nennen, deren Strukturformeln in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind.
  • Verbindung Nr. 1: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-hepten-säureethylester.
  • Verbindung Nr. 2: (+ ,-)-6E-erythro-7-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 3: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-2,2-dimethyl- 2H-benzothiapyran-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 4: (+ ,-)-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-heptansäureethylester.
  • Verbindung Nr. 5: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 6: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäurebenzylester.
  • Verbindung Nr. 7: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-N-methyl-6-heptenamid.
  • Verbindung Nr. 8: (+,-)-trans-6-(1E-2-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyranon.
  • Verbindung Nr. 9: (+,-)-trans-4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-(2-(4-(4- fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-ethyl)-2-pyranon.
  • Verbindung Nr. 10: (+ ,-)-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-heptansäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 11: (+ ,-)-(6-(1E-2-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-ethenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)-essigsäure- ethylester.
  • Verbindung Nr. 12: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-phenyl-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 13: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Ethyl-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 14: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(6-methyl-4-phenyl-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 15: (+,-)-6E-erythro-7-(7-Fluor-4-phenyl-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 16: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-methyl-phenyl)-3-spiro(2H-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 17: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(3-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 18: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-Methoxy-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 19: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 20: (+,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(1-Naphthyl)-3- spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 21: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(3,5-dimethylphenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyrano-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 22: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-5,7-dimethyl- 3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 23: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Ethoxy-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 24: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-isopropyloxyphenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 25: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-6-methoxy-3- spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 26: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 27: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-n-pentyloxyphenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 28: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- naphtho(b)pyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 29: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-methylthiophenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 30: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-tert.-Butyl-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 31: (+,-)-6E-erythro-4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1-cyclohexyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 32: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-7-isopropyloxy-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 33: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureamid.
  • Verbindung Nr. 34: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-N-isopropyl-6-heptenamid.
  • Verbindung Nr. 35: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-3-spiro(2H- 1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-N,N-tetramethylen-6-heptenamid.
  • Verbindung Nr. 36: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-N-cyclohexyl-6-heptenamid.
  • Verbindung Nr. 37: (+ ,-)-6E-erythro-N-Benzyl-7-(4-(4-fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptenamid.
  • Verbindung Nr. 38: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Ethyl-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 39: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(6-methyl-4-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 40: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-isopropylphenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 41: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-Phenyl-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 42: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-3-spiro(2H-1- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 43: (+,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-phenyl-2H-1- benzopyran-3-yl)-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 44: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 45: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-2-isopropyl- 2H-1-benzopyran-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester.
  • Verbindung Nr. 46: (+,-)-trans-4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-(1E-2-(4- phenyl-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-ethenyl)-2H-2-pyranon.
  • Verbindung Nr. 47: (+,-)-trans-6-(1E-2-(4-(4-Fluor-phenyl)-6-methoxy-3- spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-2-pyranon.
  • Verbindung Nr. 48: (+ ,-)-trans-6-(1E-2-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-2-pyranon.
  • Verbindung Nr. 49: (+,-)-trans-4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-(1E-2- (2H-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-benzothiapyranyl)-ethenyl)-2H-2-pyranon.
  • Verbindung Nr. 50: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-phenyl-3-spiro(1,2-dihydro-naphthalin-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 51: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-1,2-dihydro- 2,2-dimethyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 52: (+ ,-)-6E-erythro-7-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 53: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-4-phenyl-3-spiro(1,2- dihydro-naphthalin-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 54: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-3-spiro(1,2-dihydro-naphthalin-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 55: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-1,2-dihydro- 2,2-dimethyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 56: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(3-Fluor-phenyl)-3-spiro(1,2-dihydro-naphthalin-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 57: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-1,2-dihydro-3- naphthyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 58: (+ ,-)-6E-erythro-7-(1,2-Dihydro-2-isopropyl-4-phenyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 59: (+,-)-6E-erythro-7-(1,2-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-3- naphthyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 60: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(8-methyl-4-(4-methyl-phenyl)-3-spiro(1,2-dihydro-naphthalin-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 61: (+ ,-)-6E-erythro-7-(6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-3-spiro(1,2-dihydro-naphthalin-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 62: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(8-methyl-4-(4-methoxy-phenyl)-3-spiro(1,2-dihydro-naphthalin-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 63: (+ ,-)-6E-erythro-7-(6-Chlor-4-(4-fluor-phenyl)-3-spiro(1,2-dihydro-naphthalin-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 64: (+ ,-)-6E-erythro-7-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-naphthyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 65: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-phenyl-3-spiro(2H-1-benzothiapyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Verbindung Nr. 66: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-(4-methyl-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzothiopyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 67: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-phenyl-2,2-dimethyl-2H-3-benzothiapyranyl)-6-heptensäuremethylester.
  • Verbindung Nr. 68: (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-phenyl-2,2-dimethyl-2H-3-benzothiapyranyl)-6-heptensäure-natriumsalz.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens folgendes umfassen:
  • a) Die Reduktion eines Ketoesters der allgemeinen Formel 4, in der X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub1;&sub1; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen
  • und gegebenenfalls
  • b) die Umesterung der Verbindungen der Formel 1 oder die Alkoholyse der Verbindungen der Formel 1 in Form des δ-Lactons oder schließlich die Alkylierung der Verbindungen der Formel 1 in Form der Salze,
  • c) die Hydrolyse der Verbindungen der Formel 1 in Form des Esters oder des δ-Lactons,
  • d) wenn R&sub7; und R&sub8; bzw. R&sub9; und R&sub1;&sub1; eine Einfachbindung bedeuten: die Behandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in Form der Salze mit einem tertiären Chloramin,
  • e) wenn R&sub7;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom bedeuten und R&sub9; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine Bindung bilden: die katalytische Reduktion der δ-Lactonverbindungen der Formel 1, worin R&sub7; und R&sub8; eine Bindung bilden oder die Lactonisierung der entsprechenden Säureverbindungen der Formel 1, worin R&sub7;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom bedeuten,
  • f) die Aminolyse der Verbindungen der Formel 1 in Form des Esters oder des δ-Lactons,
  • g) wenn R&sub9; und R&sub1;&sub0; gemeinsam eine Dialkylmethylengruppe bilden, die Cyclisierung der entsprechenden Verbindungen der Formel 1, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einem Alkoxyalken.
  • Die Verbindungen der Formel 1, worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen und worin die Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können in Form des Esters gemäß der Reaktionsfolge hergestellt werden, die durch das folgende Schema I verdeutlicht wird: SCHEMA I SCHEMA I (Fortsetzung) Methode
  • Wie in dem Schema I angegeben ist, werden die Aldehydverbindungen der Formel 2, worin die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die oben angegebenen besonderen oder allgemeinen Bedeutungen besitzen, einer Aldolkondensation mit einem geeigneten Acetoacetat in Form des gemischten Natrium- und Lithium-disalzes der Formel 3, worin R&sub1;&sub1; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie THF (vgl. KRAUS et coll., J. Org. Chem., 48(1983), 2111) unterworfen zur Bildung der substituierten 5-Hydroxy-3-oxo-6-hepten-7-säure-Derivate.
  • Die Ester 4 führen in Lösung in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Ether, wenn sie mit einem Alkalimetallborhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, behandelt werden (Methode A), zu den Verbindungen 1 in Form einer Mischung der threo- und erythro-Isomeren, welche mit Hilfe üblicher physikalisch- chemischer Methoden, wie beispielsweise der Chromatographie, getrennt werden können.
  • Eine Variante (Methode B), die gegenüber der Methode A bevorzugt ist, da sie die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro-Form liefert, besteht darin, zunächst eine Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid zu bewirken, die Ester 4 in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, die THF, mit einem Komplexierungsmittel, vorzugsweise einem Trialkylboran, wie Tributylboran (vgl. NARASAKA, Chem. Letters (1980), 1415-1418), oder einem Alkoxydialkylboran, wie Methoxydiethylboran (vgl. CHEN et coll., Tetrahed. Lett 28(2) (1987), 155-158) zu behandeln.
  • Die Verbindungen der Formel 2, worin die Substituenten R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung bilden, können gemäß der durch das folgende Schema II verdeutlichten Reaktionsfolge hergestellt werden: SCHEMA II
  • Wie in dem Schema II angegeben ist, werden die Verbindungen der Formel 5, worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen, mit N,N-Dimethylamino-3-acrolein einer Vilsmeier-Reaktion (vgl. ULLRICH und BREITMAIER, Synthesis 8 (1983), 641-645) in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Rückflußtemperatur unterworfen zur Bildung der Verbindungen 2 in der trans-Form, wie es aus dem NMR-Spektrum hervorgeht.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der Formel 2, worin R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung bilden, wird durch das folgende Schema III verdeutlicht: SCHEMA III Lösungsmittel
  • Wie in dem Schema III angegeben ist, werden die Verbindungen der Formel 5 in N,N-Dimethylformamid (DMF) oder einem chlorierten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, einer Bromierungsreaktion mit N- Bromsuccinimid (NBS) unterworfen, um die entsprechenden 3-bromierten Verbindungen der Formel 6 zu bilden, die anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie beispielsweise Diethylether, mit Butyllithium und dann mit 3-Ethoxy-acrolein oder 3-N,N-Dimethylamino-acrolein behandelt werden zur Bildung der Aldehyde 2 in Form der trans-Isomeren, wie es aus dem NMR-Spektrum hervorgeht.
  • Eine Alternative zur Herstellung der Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel 2, worin R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung bilden, wird durch das folgende Schema IV verdeutlicht: SCHEMA IV SCHEMA IV (Fortsetzung)
  • Wie aus dem Schema IV hervorgeht, werden die Verbindungen der Formel V in einem inerten Lösungsmittel einer Vilsmeier-Reaktion mit N,N-Dimethylformamid (vgl. JACKSON et coll., J. Am. Chem. Soc. 103 (1981), 533) unterworfen zur Bildung der entsprechenden Aldehyde 7, die dann mit Ethoxy- oder Methoxy-carbonyl-methylen-triphenylphosphoran oder auch mit einem Phosphonoessigsäuremethylester oder -ethylester (vgl. Organic Reactions 14 (1965), 273) einer Wittig-Reaktion unterzogen werden zur Bildung der 3-substituierten Propenester der Formel 8, die, wie das NMR-Spektrum zeigt, in der trans-Form vorliegen.
  • Eine Alternative zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel 8, die besonders bevorzugt ist, wenn X ein Schwefelatom darstellt, besteht darin, eine bromierte Verbindung der Formel 6 in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triethylamin oder Natriumbicarbonat, von auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium oder einem Palladiumderivat, wie Palladiumdichlorid oder seinem Acetat, und einem Liganden, vorzugsweise eine Triarylphosphin, wie beispielsweise Triorthotolylphosphin, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, mit einem Alkylacrylat, vorzugsweise Methylacrylat oder Ethylacrylat, umzusetzen.
  • Die Ester 8 werden in einem Lösungsmittels, im allgemeinen Diethylether oder THF, mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) zu den entsprechenden 3- substituierten trans-Propenolen 9 reduziert, die dann einer milden Oxidation mit Oxalylchlorid in DMSO (vgl. SWERN et Coll., J. Org. Chem., 43 (1978), 2480) oder mit Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, unterworfen werden zur Bildung der Aldehyde der Formel 2 in der trans-Form.
  • Die Aldehyde der Formel 2, worin die Substituenten R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können gemäß der durch das folgende Schema V verdeutlichten Reaktionsfolge hergestellt werden: SCHEMA V Katalysator
  • Gemäß der in dem Schema V angegebenen Reaktionsfolge werden die Aldehyde der Formel 2, worin R&sub7; und R&sub8; eine Doppelbindung bilden, in Gegenwart eines sauren Harzes einer Acetalisierungsreaktion mit beispielsweise einem Orthoameisensäureester der Formel HC(OR&sub1;&sub2;)&sub3;, worin R&sub1;&sub2; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, bedeutet, unterworfen oder auch einer säurekatalysierten Reaktion mit einem Alkohol der Formel R&sub1;&sub2;OH, worin R&sub1;&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)qOH darstellen kann, worin q = 2 oder 3 darstellt, zur Bildung der Verbindungen 10, wobei die Methylengruppe-R&sub1;&sub2; ... R&sub1;&sub2;- mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden ist, einen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bildet.
  • Die Verbindungen 10 werden anschließend vorzugsweise bei niedrigem Druck und in Gegenwart eines metallischen Katalysators, wie beispielsweise auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, oder einem Alkohol, wie Methanol, zu den entsprechenden 3- substituierten Propanaldehyd-acetalen hydriert, die anschließend mit Hilfe üblicher Desacetalisierungsverfahren, die beispielsweise durch Behandlung des Acetals mit einem sauren Harz in einer Aceton-Wasser-Mischung oder allgemeiner mit einem sauren Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung, zu den Propanaldehyden 2 desacetalisiert werden.
  • Eine Alternative zur Herstellung der Aldehydverbindungen der Formel 2, worin die Substituenten R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, besteht darin, die Bromverbindungen der Formel 6 in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triethylamin oder Natriumbicarbonat, auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium oder einem Palladiumderivat, wie Palladiumdichlorid oder seinem Acetat, und einem Liganden, vorzugsweise einem Triarylphosphin, wie beispielsweise Triorthotolylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit Allylalkohol umzusetzen.
  • Die Verbindungen der Formel V können gemäß der durch das folgende Schema VI verdeutlichten Verfahrensweise hergestellt werden: SCHEMA VI
  • gemäß dem die Ketonverbindungen der Formel 12, worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen besonderen oder allgemeinen Bedeutungen besitzen, mit der geeigneten Lithium- oder Magnesiumverbindung der Formel 13, worin R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen, behandelt werden, so daß sie durch 1-2-Addition die entsprechenden Alkohole 14 ergeben, die durch Behandeln mit einem Entwässerungsmittel, wie Kaliumbisulfat oder p-Toluolsulfonsäure, zu den gewünschten Verbindungen 5 dehydratisiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel 12, worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen, werden nach dem Verfahren von KABBE et Coll. (Synthesis, 12 (1978), 886) hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel 12, worin X eine Methylenkette darstellt und R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen, werden gemäß der durch das folgende Reaktionsschema VII verdeutlichten Reaktionsfolge hergestellt: SCHEMA VII (Glykol)
  • Wie in dem Schema VII angegeben ist, werden die Cyanoester der Formel 15, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen, mit Kaliumhydroxid in Glykol zu den entsprechenden Säuren 16 hydrolysiert und decarboxyliert, welche Säuren dann durch Erhitzen in saurem Medium zu den Verbindungen 12 cyclisiert werden. Die Verbindungen der Formel 15 werden nach dem von PROUT et Coll. beschriebenen Verfahren (Org. Synth., Coll. Vol. IV (1963), 93) hergestellt.
  • Die in Form des Esters vorliegenden Verbindungen der Formel 1 können auch durch Umesterung von Verbindungen der Formel 1, die durch den Substituenten R&sub1;&sub1; verschieden sind, oder durch Alkoholyse der Verbindungen der Formel 1 in Form des δ-Lactons oder auch durch O-Alkylierung der Verbindungen der Formel 1 in Form der Salze, vorzugsweise der Natriumsalze, mit einem Bromid oder Iodid der Formel R&sub1;&sub1;-Br(I), worin R&sub1;&sub1; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.
  • Die Ester der Formel 1, worin die Substituenten R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können auch durch Hydrieren der entsprechenden Ester der Formel 1, worin die Substituenten R&sub7; und R&sub8; eine Bindung darstellen, vorzugsweise unter geringem Druck und in Gegenwart eines metallischen Katalysators, wie Palladium oder Platinoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, hergestellt werden.
  • Die in Form der Salze vorliegenden Verbindungen der Formel 1 können durch basische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in Form der Ester, vorzugsweise der Ethylester oder der Methylester oder auch in Form des δ-Lactons, mit beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, hergestellt werden.
  • Die δ-Lactonverbindungen der Formel 1, worin die Substituenten R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung bilden, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in Form der Salze, vorzugsweise des Natriumsalzes, mit einem Chloramin, vorzugsweise 2-Chlor-ethyl-N,N- diethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem carbonylierten Lösungsmittel, wie Aceton oder Butanon, umsetzt.
  • Die δ-Lactonverbindungen der Formel 1, worin R&sub7;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, werden durch Lactonisieren der entsprechenden Säuren der Formel 1, d. h. worin R&sub1;&sub1; eine Hydroxylgruppe darstellt, hergestellt, wobei die Lactonisierungsreaktion vorzugsweise durch Erhitzen der Säuren in einem inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder einer Mischung davon, und gegebenenfalls in Gegenwart eines entwässernden Mittels, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, bewirkt wird. Ein weiteres sehr geeignetes Verfahren zur Herstellung der δ-Lactonverbindungen der Formel 1, worin R&sub7;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, besteht darin, die entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel 1, d. h. der Formel, in der R&sub7;und R&sub8; bzw. R&sub9; und R&sub1;&sub0; gemeinsam eine Bindung bilden, in heterogener Phase und in Gegenwart eines metallischen Katalysators, vorzugsweise von auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium oder Platinoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie THF, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, zu hydrieren.
  • Die sauren Verbindungen der Formel 1, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können durch Ansäuern der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in Form der Salze oder auch durch Hydrogenolyse der entsprechenden Benzylester, d. h. der Verbindungen der Formel 1, worin R&sub1;&sub1; eine Benzyloxygruppe darstellt, in Gegenwart von auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 in Form des Amids werden durch Aminolyse der entsprechenden Ester der Formel 1, vorzugsweise der Methylester oder der Ethylester, oder auch der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in Form der δ-Lactone, mit einem Überschuß des Amins in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel 1, worin die Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub0; gemeinsam eine Dialkylmethylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden, erhält man durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel 1, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, mit dem geeigneten Alkoxyalken (wobei der Begriff Alkoxyalken für ein Alken mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das an der Doppelbindung durch eine Alkoxygruppe der oben definierten Art, vorzugsweise eine Methoxygruppe, substituiert ist) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, hergestellt.
  • Es ist festzuhalten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihren unterschiedlichen Formen, nämlich der Säure, des Salzes, des Esters, des Amids oder des Lactons, gemäß den oben beschriebenen Verfahren ineinander umgewandelt werden können, so daß diese unterschiedlichen Formen ebenfalls nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen.
  • Die Mischung der Stereoisomeren (cis, trans, threo, erythro und der Enantiomeren) können mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen in den geeignetsten Synthesestufen voneinander getrennt werden.
  • Unter üblichen Verfahrensweisen sind sämtliche Verfahren zu verstehen, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise die Umkristallisation, die Chromatographie oder die Bildung von Kombinationen mit optisch aktiven Verbindungen.
  • Die Synthese-Zwischenprodukte der Formeln 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 14 sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung, mit Ausnahme der Produkte der Formel 5, worin R&sub1; und R&sub2; H und X S oder CH&sub2; bedeuten, wobei gewisse Verbindungen dieser Art aus Degani, Ann. Chem. (Rom), 61(2), (1971), S. 793 bis 813 und Penn, J. Magn. Reson., 18(1), (1975), S. 6 bis 11, bekannt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Synthese-Zwischenprodukte.
  • Die Verbindungen der Formel 1 besitzen die Fähigkeit, die 3-Hydroxy-3- methyl-glutaryl-Coenzym A-Reduktase zu inhibieren und üben daher eine starke hypocholesterinämische Wirkung aus.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind ebenfalls dazu geeignet, die Rezeptoren von Thromboxan A&sub2; zu antagonisieren, eine Eigenschaft, die sich in einer gegen die Blutplättchenaggregation gerichteten Wirkung manifestiert.
  • Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen machen ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von verschiedenartigen kardiovaskulären Erkrankungen besonders interessant, wie beispielsweise thrombotischen Manifestationen des Diabetes, der Arteriosklerose und von Hyperlipoproteinämien.
  • Darüber hinaus entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen antifungistische Wirkungen, die ihnen starkes Interesse als Arzneimittel mit antimykotischer Wirkung verleihen.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bei den folgenden Untersuchungen verdeutlicht:
    • Test A:
  • In vivo-Messung der Leber-¹&sup4;C-cholesterogenese an der Ratte nach der von BUCHER et Coll., J. Biol. Chem., 222 (1956) 1-15 und ALBERTS et Coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77(7), (1980), 3957-3961 beschriebenen Methode.
    • Test B:
  • Bestimmung der totalen "In vivo"-Cholesterolämie an der intravenös mit Triton WR 1339 behandelten Ratte nach der von ENDO et Coll., Biochim. Biophys. Acta, 575 (1979), 226-276 beschriebenen Methode.
    • Test C:
  • Bestimmung der durch einen Agonisten der Rezeptoren des TXA&sub2; am Meerschweinchen verursachten Blutplättchenaggregation: man bereitet plättchenreiche Plasmen (PRP) durch Aortapunktion der betäubten Tiere; man fängt das Blut (9 Vol.) in einer 106 mM Lösung von Trinatriumcitrat (1 Vol.) auf, um eine Koagulation zu verhindern. Dann isoliert man die PRP durch langsames Zentrifugieren (10 min, 380 g) und inkubiert während mindestens 3 min (37ºC unter langsamem Rühren) in einem Aggregometer des Typs CHRONOLOG-400. Die Plättchenaggregation wird durch Zugabe eines direkten Agonisten der Rezeptoren des TXA&sub2; induziert, beispielsweise der unter der Code-Nummer U 46619 bekannten Verbindung (20 nM) nach MALMSTEIN, Life Sci., 18 (1976), 169-178, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen "in vitro" untersucht werden.
  • Beispielsweise ergaben sich für die Verbindungen Nr. 1, 2, 19 und 65 bei dem Test A DE&sub5;&sub0;-Werte von 0,17 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,09 mg/kg bzw. 0,38 mg/kg, während Lovastatin unter den gleichen Bedingungen einen DE&sub5;&sub0;-Wert von 0,39 mg/kg aufweist.
  • Mit den gleichen Verbindungen ergaben sich bei dem Test B DE&sub2;&sub5;-Werte von 29, 100, 110 mg/kg und 74 mg/kg und für Lovastatin bei den gleichen Bedingungen ein DE&sub2;&sub5;-Wert von 130 mg/kg.
  • Bei Test C ergaben sich mit den Verbindungen Nr. 1 und Nr. 19 CI&sub5;&sub0;-Werte von 91 und 28 x 10&supmin;&sup6; Mol/Liter.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 entweder in reiner Form oder in Form einer Kombination mit irgendeinem anderen pharmakologisch annehmbaren Produkt, welches inert oder physiologisch aktiv sein kann.
  • Die Arzneimittel können in einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, wie Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Pulvern, Granulaten etc... Bei diesen Zubereitungen wird der Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Lactose oder Stärke, vermischt. Darüber hinaus können diese Zubereitungen weitere Substanzen als Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat. Wenn wäßrige Suspensionen, Elixiere oder Sirupe für die orale Verabreichung gebildet werden sollen, kann der wesentliche Wirkstoff mit verschiedenartigen Süßungsmitteln und/oder Aromastoffen, gegebenenfalls Emulgiermitteln und/oder Suspendiermitteln zusammen mit den Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und verschiedenen ähnlichen Zusatzstoffen kombiniert werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind für die Verabreichung auf oralem Wege geeignet und liegen in Einheitsdosisform, die 1 bis 500 mg des Wirkstoffs enthält, vor.
  • Das folgende Beispiel verdeutlicht, ohne einschränkend zu sein, eine Zubereitung dieser Art.
    • BEISPIEL
  • Wirkstoff 10 mg
  • Lactose 104 mg
  • Getreidestärke 30 mg
  • Talkum 2,5 mg
  • Polyvidon als Trägermaterial 3 mg
  • Magnesiumstearat 0,5 mg
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken.
  • - Sämtliche Maßnahmen des Eindampfens wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, in einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck durchgeführt.
  • - Die Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben.
  • - Wenn auf "Raumtemperatur" Bezug genommen ist, handelt es sich um eine Temperatur zwischen 18º und 25ºC.
  • - Wenn nichts anderes angegeben ist, wird das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (CCM) überwacht.
  • - Die neuen Verbindungen sind gegebenenfalls durch ihre physikalischen Kenndaten, den Schmelzpunkt oder den Siedepunkt, gegebenenfalls gefolgt durch einen Hinweis auf den Druck in Millibar, angegeben.
  • - Die gegebenenfalls angegebenen Ausbeuten dienen lediglich der Erläuterung und sind nicht die höchstmöglichen.
  • - Die kernmagnetischen Resonanzspektren sind, wenn nichts anderes angegeben ist, die Protonenresonanzspektren und wurden bei 60 MHz in Gegenwart von Tetramethylsilan als internem Standard aufgezeichnet; die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben; die Signale sind durch die folgenden Abkürzungen bezeichnet: s = Singulett, d = Doublett, dd = Doublett eines Doubletts, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett.
  • - Die Infrarotspektren der Verbindungen wurden ausgehend von in Kaliumbromid dispergierten Proben im Fall von festen Substanzen oder als Film im Fall von flüssigen Substanzen aufgezeichnet.
    • BEISPIEL 1: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester (Verbindung Nr. 1 - Formel 1: X=0, R&sub1;-R&sub2; = -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; = 4'F, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H, R&sub7;-R&sub8;= Bindung, R&sub1;&sub1; = OC&sub2;H&sub5;). Stufe 1: 4-(4-Fluor-phenyl)-3,4,-dihydro-4-hydroxy-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'- cyclopentan) - (Schema VI - Formel 14)
  • Man arbeitet unter einer Stickstoffatmosphäre in einem feuchtigkeitsgeschützten Reaktionsgefäß. Zu 6,07 g (0,25 Grammatom) Magnesium in Form von Drehspänen in Suspension in 130 cm³ Diethylether gibt man in der Weise, daß ein schwaches Rückflußssieden des Ethers erreicht wird, 43,75 g (0,25 Mol) 1- Brom-4-fluor-benzol in Lösung in 200 cm³ Diethylether.
  • Man hält die Mischung während 4 Stunden am Rückflußsieden, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und gibt bei dieser Temperatur eine Lösung von 20 g (0,1 Mol) Spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentan-4-on) [hergestellt gemäß Kabbe et Coll., Synthesis 12 (1978), 886] in 60 cm³ Diethylether zu, wobei der Zusatz in der Weise erfolgt, daß sich ein schwaches Rückflußsieden des Ethers ergibt.
  • Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt sie dann auf eine eisgekühlte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid, die in großem Überschuß über das stöchiometrische Verhältnis vorliegt. Man gibt eine ausreichende Menge verdünnter Chlorwasserstoffsäure zu, um die Suspension vollständig zu lösen, wonach man die organische Phase abdekantiert, mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert wäscht, über Natriumsulfat trocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 30 g eines Öls, welches so, wie es ist, in der nächsten Synthesestufe verwendet wird.
    • Stufe 2: 4-(4-Fluor-phenyl)-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentan) - (Schema VI - Formel 5).
  • Man erhitzt eine Mischung von 30 g (0,1 Mol) des rohen Produkts der Stufe 1 und 3 g KHSO&sub4; (1/10 des Gewichts der zu behandelnden Verbindung) während 30 Minuten unter vermindertem Druck (16 mmHg) auf eine Temperatur von 120ºC.
  • Man löst den Rückstand in einer ausreichenden Menge Dichlormethan, wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet sie dann über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel zur Trockne. Der erhaltene Feststoff wird in Methylalkohol dispergiert.
  • Schmelzpunkt = 76-78ºC (Diisopropylether) - Ausbeute = 75 %.
  • (Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel: Ethylacetat (AcOEt)-Hexan: 5- 95: 1 Flecken
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;FO Molekulargewicht = 280,33
  • C % H % F %
  • Berechnet: 81,40 6,11 6,78
  • Gefunden: 81,53 6,20 6,76
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,25 - 2,70 (m, 8H); 5,73 (s, 1H); 6,50 - 7,87 (m, 8H)
    • Stufe 3: 2E-3-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))propen-2-al (Schema II - Formel 2)
  • Man arbeitet unter einer Stickstoffatmosphäre in einem feuchtigkeitsgeschützten Reaktionsgefäß. Wenn nichts anderes angegeben ist, hält man die Temperatur der Reaktionsmischung während der Dauer der folgenden Maßnahmen bei -20ºC. Man gibt zu einer Lösung von 20,9 g (0,2 Mol) 3-N,N-Dimethylamino-acrolein in 200 cm³ Acetonitril im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren 29,1 g (0,19 Mol) Phosphoroxidchlorid; setzt das Rühren während 10 Minuten fort und gibt dann im Verlaufe von 15 Minuten 11,2 g (0,04 Mol) der Verbindung der Stufe 2 in Lösung in 100 cm³ Acetonitril zu. Man läßt die Mischung sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt sie zum Sieden am Rückfluß, bis das Ausgangsprodukt verschwunden ist, was durch Dünnschichtchromatographie überwacht wird, wobei im vorliegenden Fall die erforderliche Heizdauer 40 Stunden beträgt.
  • Man dampft die Mischung ein und gießt dann den Rückstand in 1000 cm³ eisgekühltes Wasser, neutralisiert durch Zugabe einer ausreichenden Menge konzentrierter Natriumhydroxidlösung (pH = 9), rührt die Lösung während 15 Minuten und extrahiert dann mit 1000 cm³ Methylenchlorid (2 x 500 cm³).
  • Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert, gibt 1000 cm³ Hexan zu und rührt in Gegenwart von 100 g Kieselgel. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen erhält man ein Öl, welches beim Dispergieren in Hexan zu einem gelben Feststoff kristallisiert.
  • Schmelzpunkt = 108-111ºC (Diisopropylether) - Ausbeute = 8,4g = 63 %
  • (Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1-9: 1 Flecken)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;FO&sub2; Molekulargewicht = 334,37
  • C % H % F %
  • Berechnet: 79,02 5,73 5,68
  • Gefunden: 78,82 5,75 5,65
  • IR-Spektrum: νCHO: 1670 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,25 - 2,87 (m, 8H); 5,98 (dd, 1H, J = 17 Hz und 7 Hz); 6,37 - 7,5 (m, 9H); 9,25 (d, 1H, J = 7 Hz)
    • Stufe 4: (+ ,-)-6E-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-5-hydroxy-3-oxo-6-heptensäureethylester (Schema I - Formel 4).
  • Man arbeitet unter einer Stlckstoffatmosphäre und in Abwesenheit von Feuchtigkeit, wobei man, wenn nichts anderes angegeben ist, die Temperatur der Mischung bei -20ºC hält.
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrid in 300 cm³ (THF) 5,6 g (0,043 Mol) Ethylacetoacetat in Lösung in 25 cm³ THF, rührt die Mischung während 20 Minuten und gibt dann im Verlaufe von 15 - 20 Minuten 27 cm³ einer 1,6N Lösung von Butyllithium in Hexan (d. h. 0,043 Mol BuLi) zu, setzt das Rühren der Mischung während 20 Minuten fort und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 8,7 g (0,026 Mol) des Aldehyds der Stufe 3 in 140 cm³ THF zu. Man setzt das Rühren der Mischung während 3 Stunden fort, gibt dann tropfenweise 40 ml einer 3N Chlorwasserstoffsäurelösung bei einer Temperatur zwischen -20ºC und 10ºC zu. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase bis zu einem pH-Wert von 7 mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält ein Öl, welches beim Dispergieren in Hexan kristallisiert.
  • Schmelzpunkt = 87 - 90ºC (Ethylacetat) - Ausbeute = 110 g = 90,9 %
  • (Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1-2: 1 Flecken)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;FO&sub5; Molekulargewicht = 464,51
  • C % H % F %
  • Berechnet: 72,40 6,29 4,09
  • Gefunden: 72,33 6,31 4,05
  • IR-Spektrum:
  • νOH: 3420 cm&supmin;¹
  • νCO: 1740 und 1710 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,32 (t, 3H); 1,5 - 2,35 (m, 8H); 2,52 (d, 2H); 3,92 - 4,65 (m, 3H); 5,30 (dd, 1H, J = 15,8 Hz und 5,5 Hz); 6,00 (d 1H, J = 15,8 Hz); 6,25 - 7,50 (m, 8H).
    • Stufe 5: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester (Verbindung Nr. 1).
  • Man arbeitet unter einer Stickstoffatmosphäre in einem feuchtigkeitsgeschützten Reaktionsgefäß.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, wird die Reaktionsmischung während der Dauer der folgenden Maßnahmen bei -70ºC gehalten.
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,25 g (0,007 Mol) des Ketoesters der Stufe 4 in einer Mischung aus 65 cm³ THF und 15 cm³ Methanol im Verlaufe von 5 Minuten unter Rühren 7,7 cm³ einer 1N Lösung von Diethylmethoxyboran in THF (d. h. 0,007 Mol + 10 % Boran).
  • Man setzt das Rühren der Mischung während 40 Minuten fort und gibt dann 0,29 g (0,007 Mol + 10 %) Natriumborhydrid zu. Man setzt das Rühren der Mischung während 5 Stunden fort und säuert dann durch Zugabe von 6,5 cm³ Essigsäure an, wonach man 80 cm³ Ethylacetat zusetzt.
  • Man läßt die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen, wäscht die Mischung anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (2 x 200 cm³) und anschließend mit Wasser, dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das zurückbleibende Öl wird in 60 cm³ Methanol gelöst, wonach man diese Lösung während 20 Minuten bei 35ºC rührt und dann zur Trockne eindampft. Man wiederholt diese Maßnahmen bis zur Gewichtskonstanz, wobei im vorliegenden Fall diese Maßnahmen 4-mal wiederholt werden.
  • Man erhält in dieser Weise 3,1 g eines Feststoffs, den man in Diisopropylether dispergiert.
  • Schmelzpunkt = 112 - 114ºC (Ethylacetat) - Ausbeute = 2,48 g = 76 %
  • (Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1-1: 1 Flecken)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;FO&sub5; Molekulargewicht = 466,55
  • C % H % F %
  • Berechnet: 72,08 6,70 4,07
  • Gefunden: 71,82 6,83 3,90
  • IR-Spektrum:
  • νOH: 3390 cm&supmin;¹
  • νCO: 1715 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) - 200 MHz:
  • 1,27 (t, 3H); 1,20 - 1,58 (m, 2H); 1,60 - 2,29 (m, 8H); 2,36 - 2,44 (m, 2H); 4,17(q, 2H); 4,00-4,29(m, 2H); 5,34(dd, 1H, J = 16,1 Hz und J = 6,3Hz); 5,94 (dd, 1H, j = 16,1 Hz und 1,2 Hz); 6,54 (dd, 1H, J = 7,7 Hz und 1,5 Hz); 6,70 - 6,85 (m, 2H); 7,00 - 7,20 (m, 5H).
  • HPLC-Chromatographie:
  • - Siliciumdioxidsäule 5 u Spherosyl 25 cm
  • - Detektor: UV - 254 nm
  • - Mobile Phase: AcOEt-Hexan-AcOH: 35-65-0,01
  • 1 Peak: (11,1 min).
    • BEISPIEL 2: (+,-)-6E-erythro-7-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-3,5- dihydroxy-6-heptensäuremethylester (Verbindung Nr. 2 - Formel 1: X = CH&sub2;; R&sub1; = R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H; R&sub7; und R&sub8; = Bindung; R&sub1;&sub1; = OCH&sub3;) Stufe 1: 2-(2,2-Dimethyl-3-phenyl-propyl)-cyanessigsäureethylester (Schema VII - Formel 15).
  • Zu einer Suspension von 19,2 g (0,79 Grammatom) Magnesium in Form von Drehspänen in 100 cm³ Ether gibt man in der Weise, daß ein schwaches Rückflußsieden aufrechterhalten wird, eine Lösung von 100 g (0,79 Mol) Benzylchlorid in 400 cm³ Ether.
  • Man erhitzt die Mischung während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß und gibt dann in der Weise, daß ein schwaches Rückflußsieden erreicht wird, eine Lösung von 101,1 g (0,66 Mol) Isopropyliden-cyanessigsäureethylester in 130 cm³ Ether zu.
  • Man erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab und gibt langsam 400 cm³ Wasser und dann 100 cm³ 20 %-iger H&sub2;SO&sub4; zu.
  • Man rührt die Mischung während 30 Minuten und dekantiert dann die organische Phase ab. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, trocknet die Etherphasen, vereinigt sie über Natriumsulfat, filtriert und destilliert.
  • Siedepunkt0,3 = 115 - 121ºC - Ausbeute = 147 g = 90 %
  • IR-Spektrum: νC=O: 1740 cm&supmin;¹; νCN: 2250 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1 - 1,5 (m, 9H); 2,75 (s, 2H); 3,25 (s, 1H); 4,2 (q, 2H); 6,7 - 7,6 (m, 5H).
    • Stufe 2: 3,3-Dimethyl-4-phenyl-butansäure (Schema VII - Formel 16).
  • Zu 70 g (0,285 Mol) der Verbindung der Stufe 1 gibt man ohne Kühlung eine Lösung von 70 g Kaliumhydroxid in 230 cm³ Ethylenglykol.
  • Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden und 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß (140ºC). Man verdampft die flüchtigen Lösungsmittel unter einem Druck von 15 mmHg und erhitzt dann während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß (197ºC).
  • Man kühlt die Mischung, gibt 500 cm³ Wasser zu und extrahiert mit Ether.
  • Man säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Benzol.
  • Man wäscht die Benzolphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein.
  • Man isoliert in diese Weise 48,7 g eines Öls, welches so, wie es ist, in der nächsten Synthesestufe verwendet wird. Ausbeute = 89 %.
  • IR-Spektrum: νC=O: 1700 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1 (s, 6H); 2,2 (s, 2H); 2,65 (s, 2H); 6,8 - 7,5 (m, 5H)
    • Stufe 3: 1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethyl-1-oxo-naphthalin (Schema VII - Formel 12).
  • Man erhitzt eine Mischung aus 292 g Polyphosphorsäure und 860 cm³ Xylol auf 70 bis 80ºC und gibt bei dieser Temperatur 48,7 g (0,253 Mol) der Verbindung der Stufe 2 in Lösung in 550 cm³ Xylol zu.
  • Man erhitzt die Mischung während 6 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab, dekantiert die Xylolphase ab, gibt 2000 cm³ Wasser zu der verbleibenden anorganischen Phase und extrahiert mit Xylol.
  • Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer wäßrigen 10%- igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und destilliert das zurückbleibende Öl.
  • Siedepunkt0,2 = 72 - 90ºC - Ausbeute = 87,5 %
  • IR-Spektrum: νC=O: 1680 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 0,8 - 1,2 (m, 6H); 2,5 (s, 2H); 2,8 (s, 2H); 7 - 7,7 (m, 3H); 8 (dd, 1H).
    • Stufe 4: 1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-3,3-dimethyl-1-phenyl-naphthalin (Schema VI - Formel 14).
  • Zu 8,07 g (1,16 Grammatom) Lithium in Suspension in 200 cm³ gibt man in der Weise, daß ein schwaches Rückflußsieden des Ethers erreicht wird, eine Lösung von 86,95 g (0,55 Mol) Brombenzol in 150 cm³ Ether zu.
  • Man erhitzt die Mischung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt zwischen 5 und 10ºC 38,6 g (0,19 Mol) der Verbindung der Stufe 3 in Lösung in 150 cm³ Ether zu.
  • Man rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann 150 cm³ Wasser zu, wobei man die Temperatur zwischen 5 und 10ºC hält.
  • Man rührt während 15 Minuten, dekantiert dann die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel.
  • Man erhält einen gelben Feststoff, den man in Hexan dispergiert, absaugt und trocknet.
  • Schmelzpunkt = 107 - 110ºC - Ausbeute = 47,4 g = 85 %
    • Stufe 5:
  • 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-naphthalin (Schema VI - Formel 5) erhält man ausgehend von der Verbindung der Stufe 4 nach dem Verfahren der Stufe 2 des Beispiels 1.
  • Siedepunkt0,1 = 103 - 105ºC Schmelzpunkt = 82 - 84ºC Ausbeute = 89 %
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8; Molekulargewicht = 234,34
  • C % H %
  • Berechnet: 92,26 7,74
  • Gefunden: 92,42 7,64
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,05 (s, 6H); 2,7 (s, 2H); 5,7 (s, 1H); 6,75 - 7,4 (m, 9H).
    • Stufe 6: 3-Brom-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-naphthalin (Schema III - Formel 6).
  • Zu einer in geeigneter Weise gerührten Suspension von 27,3 g (0,117 Mol) der Verbindung der Stufe 5 in 120 cm³ DMF gibt man in der Weise, daß die Temperautr der Mischung 30ºC nicht übersteigt, 25 g (0,14 Mol) N-Bromsuccinimid in Lösung in 120 cm³ DMF.
  • Man setzt das Rühren der Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur fort und läßt während 48 Stunden stehen, gießt die Mischung dann auf 800 cm³ eisgekühltes Wasser, extrahiert mit 400 cm³ Ether (2 x 200 cm³), wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat; man verdampft den Ether und chromatographiert den öligen Rückstand über Kieselgel unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel. Nach dem Verdampfen des Hexans erhält man ein Öl, welches so, wie es ist, bei der weiteren Synthese verwendet wird.
  • Ausbeute = 32,4 g = 89 %.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,2 (s, 6H); 2,95 (s, 2H); 6,3 - 7,5 (m, 9H).
    • Stufe 7: 3E-3-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-propen-2-al (Schema III - Formel 2).
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, werden die folgenden Maßnahmen bei einer Temperatur von -50ºC durchgeführt.
  • Zu einer Lösung von 6,26 g (0,02 Mol) der Verbindung der Stufe 6 in 100 cm³ auf -50ºC gekühlten und in geeigneter Weise gerührten Ether gibt man 13,8 cm³ einer 1,6N Lösung von Butyllithium in Hexan (d. h. 0,022 Mol BuLi). Anschließend läßt man die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen, erhitzt während 1 Stunde und 20 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf zwischen -50 und -60ºC ab und gibt 2 g 3-N,N-Dimethylamino-acrolein in Lösung in 30 cm³ Ether zu.
  • Man setzt das Rühren der Mischung während 1 Stunde und 30 Minuten bei -50ºC fort und läßt dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, setzt das Rühren während 30 Minuten fort und gießt dann das Ganze unter Rühren auf 300 cm³ 10 %-ige Chlorwasserstoffsäure. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Natriumsulfat, verdampft die Lösungsmittel und kristallisiert das zurückbleibende Öl in Pentan.
  • Schmelzpunkt = 105 - 108ºC - Ausbeute = 2,6 g = 45 %
  • IR-Spektrum: νC=O: 1680 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;).
  • 1,2 (s, 6H); 2,8 (s, 2H); 6,05 (dd : J= 16,5 und 7,5, 1H); 6,4 - 7,5 (m, 10H); 9,5 (d : J = 7,5, 1H).
    • Stufe 8: (±)-6E-7-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-5-hydroxy-3- oxo-6-heptensäuremethylester (Schema I - Formel 4).
  • Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der Stufe 7 gemäß der Verfahrensweise der Stufe 4 des Beispiels 1.
  • Die Verbindung liegt vor in Form eines Öls. Ausbeute = 87 %.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,1 (s, 6H); 1,9 - 2,6 (m, 3H); 2,72(5, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,45 - 4,5 (m, 2H); 4,8 - 5,35 (m, 1H); 6 (d : J = 15,75, 1H); 6,35 - 7,5 (m, 5H).
    • Stufe 9: 5(+,-)-6E-erythro-7-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-3,5- dihydroxy-6-heptensäuremethylester (Verbindung Nr. 2).
  • Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der Stufe 8 nach der Verfahrensweise von Stufe 5 des Beispiels 1.
  • Gelber Feststoff.
  • Schmelzpunkt = 101 - 103ºC - Ausbeute = 2,2 g = 67 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub4; Molekulargewicht 406,52
  • C % N %
  • Berechnet: 76,82 7,44
  • Gefunden: 76,57 7,43
    • BEISPIEL 3: (±)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3- yl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester (Verbindung Nr. 3 - Formel 1:X = S, R&sub1;, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub4; = 4'Cl, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H, R&sub7; und R&sub8;=Bindung, R&sub1;&sub1; = OCH&sub3;). Stufe 1:
  • 4-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran - (Schema VI - Formel 14) erhält man ausgehend von 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-4H-4-benzothiapyranon nach dem Verfahren der Stufe 4 von Beispiel 2. Man verwendet das Produkt in roher Form bei der weiteren Synthese.
    • Stufe 2:
  • 4-(4-Chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran - (Schema VI - Formel 5) erhält man ausgehend von der Verbindung der Stufe 1 nach der Verfahrensweise der Stufe 2 von Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt = 100 - 102ºC (Diisopropylether) - Ausbeute = 50 %
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClS Molekulargewicht = 286,81
  • Cl % H % Cl % S %
  • Berechnet: 71,19 5,27 12,36 11,18
  • Gefunden: 70,94 5,42 12,60 10,90
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;).
  • 2 (s, 6H); 5,75 (s, 1H); 6,75 - 7,5 (m, 8H).
    • Stufe 3:
  • 3-Brom-4-(4-chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran - (Schema III - Formel 6) erhält man ausgehend von der Verbindung der Stufe 2 nach der Verfahrensweise der Stufe 6 von Beispiel 2. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man einen Feststoff, den man in einer ausreichenden Menge auf -20ºC abgekühltem Methanol dispergiert, wonach man den gebildeten Feststoff absaugt und trocknet.
  • Schmelzpunkt = 150 - 156ºC - Ausbeute = 88 %
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,6 (s, 6H); 6,2 - 7,8 (m, 8H).
    • Stufe 4: 2E-3-(4-(4-Chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-2-propensäureethylester (Schema IV - Formel 8).
  • Man arbeitet unter einer Stickstoffatmosphäre in einem gegen Umgebungsfeuchtigkeit geschützten Reaktionsgefäß.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 20,1 g (0,055 Mol) der Verbindung der Stufe 3, 27,5 cm³ (0,254 Mol) Acrylsäureethylester, 130 cm³ N,N-Dimethylformamid, 130 cm³ Triethylamin, 1 g Tri-ortho-tolylphosphin und 0,25g Palladiumdiacetat während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß; dann gießt man die Mischung auf eine Eis-Wasser-Mischung und extrahiert mit einer ausreichenden Menge Ether, wäscht diesen Etherextrakt alternativ mit Chlorwasserstoffsäure und Wasser bis zu einem pH-Wert von 7, wonach man ihn über Natriumsulfat trocknet, filtriert und den Ether verdampft. Man dispergiert den Rückstand in auf -20ºC gekühltem Hexan, saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn.
  • Schmelzpunkt = 97 - 99ºC (CH&sub3;OH) - Ausbeute = 91 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;ClO&sub2;S Molekulargewicht = 384,91
  • Cl % H % Cl % S %
  • Berechnet: 68,65 5,50 9,21 8,33
  • Gefunden: 68,58 5,79 9,45 8,30
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1 - 1,75 (m, 9H); 3,75 - 4,5 (9, 2H); 5,3 - 5,75 (d, 1H); 6,5 - 7,5 (m, 9H).
    • Stufe 5: 2E-3-(4-(4-Chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-propen- 2-ol (Schema IV - Formel 9).
  • Man arbeitet unter einer Stickstoffatmosphäre in einem gegen die Umgebungsfeuchtigkeit geschützten Reaktionsgefäß.
  • Man gibt zu einer Lösung von 18,9 g (0,049 Mol) der Verbindung der Stufe 4 in 180 cm³ auf -20ºC abgekühltem Tetrahydrofuran 196 cm³ einer 1N Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (d. h.: 0,049 x 4 Mol DIBAL). Man rührt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann 200 cm³ Wasser zu der Mischung; da diese Zugabe exotherm ist, wird die Zugabe in der Weise gesteuert, daß die Temperatur der Mischung unterhalb 30ºC gehalten wird. Man säuert die Mischung anschließend durch Zugabe einer ausreichenden Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an und extrahiert mit Ether. Man wäscht anschließend die Etherphase mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen des Ethers erhält man ein Öl, welches man in einer ausreichenden Menge auf 5ºC gekühltem Hexan dispergiert. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn.
  • Schmelzpunkt = 105 - 108ºC (Hexan) - Ausbeute = 87 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClOS Molekulargewicht = 342,87
  • C % H % Cl % S %
  • Berechnet: 70,06 5,59 10,34 9,35
  • Gefunden: 69,91 5,78 10,52 9,30
    • Stufe 6: 2E-3-(4-(4-Chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-propen- 2-al (Schema IV - Formel 2).
  • Man arbeitet in einem gegen die Umgebungsfeuchtigkeit geschützten Reaktionsgefäß und rührt eine Mischung aus 14,63 g (0,0427 Mol) der Verbindung der Stufe 5, 22,26 g (0,0427 x 6 Mol) Mangandioxid und 300 cm³ Dichlormethan während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung anschließend, verdampft das Dichlormethan aus dem Filtrat, dispergiert den festen Rückstand in einer ausreichenden Menge Diisopropylether, saugt ab und trocknet ihn.
  • Schmelzpunkt = 132 - 134ºC (CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;) - Ausbeute = 82 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;ClOS Molekulargewicht = 340,86
  • C % H % Cl % S %
  • Berechnet: 70,47 5,03 10,40 9,41
  • Gefunden: 70,27 4,98 10,51 9,85
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,5 (s, 6H); 5,75 - 6,25 (9, 1H); 6,75 - 7,5 (m, 9H); 9,25 - 9,5 (d, 1H).
    • Stufe 7: (+,-)-6E-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-5- hydroxy-3-oxo-6-heptensäuremethylester (Schema I - Formel 4).
  • Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der Stufe 6 nach der Verfahrensweise der Stufe 4 von Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt = 86 - 88ºC (CH&sub3;OH) - Ausbeute = 94 %
  • IR-Spektrum: νC=O: 1740 und 1700 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,5 (s, 6H); 2,25 - 2,75 (m, 3H); 3,3 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,25 - 4,5 (m, 1H); 5 - 5,55 (dd 1H); 5,75 - 6,25 (d, 1H); 6,5 - 7,5 (m, 8H).
    • Stufe 8: (±)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3- yl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuremethylester (Schema I - Formel 1).
  • Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der Stufe 7 nach der Verfahrensweise der Stufe 5 von Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt = 115 - 117ºC (Diisopropylether) - Ausbeute = 58 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;ClO&sub4;S Molekulargewicht = 458,99
  • C % H % Cl % S %
  • Berechnet: 65,42 5,93 7,72 6,98
  • Gefunden: 65,52 6,02 7,80 7,09
  • IR-Spektrum:
  • νCO = 17,20 cm&supmin;¹
  • νOH = 3400 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,5 (s, 6H); 2,5 (d, 2H); 3 - 3,75 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4 - 4,5 (m, 2H); 5 - 5,5 (dd, 1H); 5,75 - 6,25 (d, 1H); 6,5 - 7,5 (m, 8H).
    • BEISPIEL 4: (+ ,-)-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-heptansäureethylester (Verbindung 4 - Formel 1: X = 0, R&sub1;-R&sub2; = (CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; = 4'F, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub7; = R&sub8; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H, R&sub1;&sub1; = OC&sub2;H&sub5;). Stufe 1: 3E-3-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))- propen-2-al, Dimethylacetal (Schema V - Formel 10).
  • Man arbeitet unter einer Stickstoffatmosphäre in einem feuchtigkeitsgeschützten Reaktionsgefäß.
  • Man rührt eine Mischung aus 16,75 g (0,05 Mol) 3E-3-(4-(4-Fluor-phenyl)- 3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-propen-2-al, welches man seinerseits ausgehend von Spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentanon-4) nach der Verfahrensweise der Stufen 1, 2 und 3 des Beispiels 1 hergestellt hat, und 2,25 g des Harzes Amberlyst 15 in 625 cm³ Orthoameisensäuremethylester während 7 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man gibt erneut 2,25 g des Harzes Amberlyst zu und rührt die Mischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man wiederholt diese Behandlung 4- mal, filtriert dann und verdampft den überschüssigen Orthoameisensäuremethylester. Man isoliert einen weißen Feststoff, den man in Hexan dispergiert, absaugt und trocknet.
  • Schmelzpunkt = 112 - 114ºC - Ausbeute = 16,3 g = 88 %
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 2,1 - 2,2 (m, 8H); 3,07 (s, 6H); 6,05 (d, 1H, J = 5 Hz); 5,3 (dd, 1H, J = 5 Hz und 16 Hz); 6,05 (d, 1H, J = 16 Hz); 6,3 - 7,2 (m, 8H).
    • Stufe 2: 3-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl)-propanal, Dimethylacetal (Schema V - Formel 11).
  • Man hydriert die Verbindung der Stufe 1 in Lösung in 100 cm³ THF in Gegenwart von 0,5 g auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium bei Normaldruck und Umgebungstemperatur.
  • Nachdem das theoretisch zu absorbierende Wasserstoffvolumen aufgenommen ist, filtriert man die Mischung und verdampft das THF. Man erhält ein Öl, welches allmählich kristallisiert. Man dispergiert den in dieser Weise erhaltenen Feststoff in Hexan, saugt ab und trocknet ihn.
  • Schmelzpunkt = 83 - 85ºC - Ausbeute = 3,2 g = 84 %
  • (Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel : AcOEt-Hexan: 1 - 9, 1 Flecken)
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,9 - 2,5 (m, 12H); 3,2 (s, 6H); 4,15 (t, 1H, J = 5 Hz); 6,3 - 7,25 (m, 8H).
    • Stufe 3: 3-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl)-propanal (Schema V - Formel 2).
  • Man rührt eine Mischung aus 2 g (0,0052 Mol) der Verbindung der Stufe 2 und 2 g des Harzes Amberlyst 15 während 96 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert das Harz ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 40 cm³ Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise 0,9 g eines Öls.
  • Schmelzpunkt = 118 - 120ºC (Diisopropylether)
  • IR-Spektrum: νC=O: 1720 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1 - 2,5 (m, 10H); 6,2 - 7,2 (m, 8H); 9,55 (s, 1H)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;FO&sub2; Molekulargewicht = 336,39
  • C % H % F %
  • Berechnet: 78,55 6,29 5,65
  • Gefunden: 78,33 6,04 5,57
    • Stufe 4: (±)-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-5- hydroxy-3-oxo-heptansäureethylester (Schema 1 - Formel 4 - R&sub7; = R&sub8; = H).
  • Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der Stufe 3 nach der Verfahrensweise der Stufe 4 von Beispiel 1 in Form eines Öls (Ausbeute = 51 %). Das Öl wird so, wie es ist, bei der weiteren Synthese verwendet.
    • Stufe 5: (+ ,-)-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-heptansäureethylester (Verbindung Nr. 4).
  • Man erhält die Verbindung durch Reduktion der Verbindung der Stufe 4 nach dem Verfahren der Stufe 5 des Beispiels 1.
  • Weiße Verbindung.
  • Schmelzpunkt = 103 - 105ºC (Diisopropylether) - Ausbeute = 65 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;FO&sub5; Molekulargewicht = 468,54
  • C % H % F %
  • Berechnet: 71,77 7,10 4,05
  • Gefunden: 71,63 7,11 3,98
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 0,9 - 2,25 (m, 17H); 2,35 (d, 2H, J=6 Hz); 3 - 3,5 (m, 2H); 3,5 - 3,9 (m, 1H); 3,9 - 4,4 (m, 3H); 6,2 - 7,2 (m, 8H).
    • BEISPIEL 5: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-natriumsalz (Verbindung Nr. 5 - Formel 1: X=O, R&sub1;-R&sub2;=-(CH&sub2;)&sub4;-; R&sub3;=4'F; R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H; R&sub7; und R&sub8; = Bindung; R&sub1;&sub1; = -O&supmin;Na&spplus;).
  • Man erhitzt 2,14 g (0,0046 Mol) der Verbindung Nr. 4 in 30 cm³ Ethanol in der Weise auf 60ºC, daß man eine klare Lösung erhält. Dann kühlt man diese Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt eine zuvor durch Auflösen von 0,18 g (0,0046 Mol) Natriumhydroxidplätzchen in 100 cm³ Wasser hergestellte wäßrige Natriumhydroxidlösung zu. Man rührt die Mischung während 30 Minuten, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man trocknet den Rückstand durch Erhitzen unter vermindertem Druck (0,5 mmHg) während 1 Stunde auf 60ºC.
  • Schmelzpunkt = nicht klar - Ausbeute = 2,04 g = 96 %
  • (Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel : AcOEt-Hexan: 1 - 1 + 3 % AcOH: 1 Flecken)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;FNaO&sub5; Molekulargewicht = 460,47
  • C % H % F % Na %
  • Berechnet: 67,82 5,69 4,13 4,99
  • Gefunden: 67,44 5,71 3,91 5,11
    • BEISPIEL 6: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäurebenzylester (Verbindung Nr. 6 - Formel 1: X = O; R&sub1;-R&sub2; = -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; = 4'F, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H, R&sub7; und R&sub8; = Bindung, R&sub1;&sub1; = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;O-).
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,55 g (0,00337 Mol) der Verbindung Nr. 5 in 40 cm³ Methylethylketon 0,638 g (0,00337 Mol + 10 %) Benzylbromid und erhitzt dann die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man gibt erneut 0,638 g Benzylbromid zu und erhitzt die Mischung während 8 Stunden zum Rückfluß.
  • Man filtriert die Mischung, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand in einer ausreichenden Menge Ethylacetat, wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein.
  • Man chromatographiert das zurückbleibende Öl über 50 g Kieselgel unter Verwendung einer Ethylacetat-Hexan-Mischung: 30 - 70 %.
  • Die aufgefangene Fraktion II ergibt nach dem Verdampfen der Lösungsmittel einen Feststoff, der in Diisopropylether dispergiert wird. Man saugt den Feststoff ab und trocknet ihn.
  • Schmelzpunkt = 81 - 83ºC - Ausbeute = 1,17 g = 66 %
  • Elementaranalyse: C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;FO&sub5; Molekulargewicht = 528,59
  • C % H % F %
  • Berechnet: 74,98 6,29 3,59
  • Gefunden: 74,91 6,23 3,55
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,1 - 2,3 (m, 10H); 2,45 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 2,7 - 3,2 (m, 1H (D&sub2;O)); 3,3 - 3,6 (m, 1H (D&sub2;O)); 3,8 - 4,5 (m, 2H); 5,0 - 5,6 (s + d, 3H); 5,9 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 6,3 - 7,7 (m, 13H).
    • BEISPIEL 7: (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-N-methy1-6-heptenamid (Verbindung Nr. 7 - Formel 1: X=O, R&sub1; - R&sub2; = -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; = 4'F, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H, R&sub7; und R&sub8; = Bindung, R&sub1;&sub1; = CH&sub3;NH-).
  • Man rührt eine Lösung von 0,67 g (0,00165 Mol) der Verbindung Nr. 1 in 25 cm³ einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol während 24 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man verdampft das Lösungsmittel und dispergiert den Rückstand in 8 cm³ Ethylacetat, saugt ab und trocknet.
  • Schmelzpunkt = 150 - 152ºC - Ausbeute = 0,52 g = 70 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;FNO&sub4; Molekulargewlcht = 451,54
  • C % H % N % F %
  • Berechnet: 71,66 6,90 3,10 4,20
  • Gefunden: 71,47 6,76 2,93 4,08
    • BEISPIEL 8: (+,-)-trans-6-(1E-2-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'- cyclopentyl))-ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-2-pyranon (Verbindung Nr. 8 - Formel 1: X = O, R&sub1; - R&sub2; = -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; = 4'F, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub1;&sub0; = H, R&sub7; und R&sub8; = Bindung, R&sub9; und R&sub1;&sub1; = Bindung).
  • Man arbeitet unter Ausschluß der Feuchtigkeit.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 6 g (0,0135 Mol) der Verbindung Nr. 4 und 1,94 g (0,0135 Mol) 2-Chlor-ethyldiethylamin in 120 cm³ Aceton während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft das Aceton und löst den Rückstand in einer ausreichenden Menge Ethylacetat.
  • Man wäscht die Lösung bis zu einem pH-Wert von 7 mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat.
  • Man filtriert und verdampft das Ethylacetat.
  • Man erhält einen Feststoff, den man direkt aus 120 cm³ Ethylacetat umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt = 188 - 191ºC - Ausbeute = 4,27 g = 79 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;FO&sub4; Molekulargewicht = 420,49
  • C % H % F %
  • Berechnet: 74,27 5,99 4,52
  • Gefunden: 74,07 6,04 4,49
  • NMR-Spektrum (DMSOd&sub6;) - 200 MHz:
  • 1,45 - 2,20 (m, 10H); 2,34 (dd, 1H, J= 16 Hz und 3,45 Hz); 3,93 - 4,10 (m, 1H); 4,85 - 5,0 (m, 1H); 5,11 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 4,42 (dd, 1H, J = 16,3 Hz und 6,7Hz); 6,02 (d, 1H, J = 16,3 Hz); 6,42 - 6,54 (m, 1H); 6,72 - 6,83 (m, 2H); 7,07 - 7,34 (m, 5H).
    • BEISPIEL 9: (+ ,-)-trans-4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-(2-(4-(4-fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-ethyl)-2-pyranon (Verbindung Nr. 9 - Formel 1: X = O, R&sub1;-R&sub2; = -(CH&sub2;)&sub4;-, R3 = 4'F, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub7; = R&sub8; = R&sub1;&sub0; = H, R&sub9; und R&sub1;&sub1; = Bindung).
  • Man hydriert 1,72 g (0,00409 Mol) der Verbindung Nr. 8 in 70 cm³ THF in Gegenwart von 0,1 g auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium bei Normaldruck und bei Raumtemperatur.
  • Nachdem das theoretisch zu absorbierende Wasserstoffvolumen erreicht ist, filtriert man die Mischung, dampft das Filtrat ein und dispergiert den erhaltenen Rückstand in Diisopropylether.
  • Man saugt den in dieser Weise erhaltenen Feststoff ab und trocknet ihn.
  • Schmelzpunkt: 156 - 157ºC (Diisopropylether) - Ausbeute = 0,7 g = 41 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;FO&sub4; Molekulargewicht = 422,50
  • C % H % F %
  • Berechnet: 73,91 6,44 4,50
  • Gefunden: 73,83 6,32 4,40
  • NMR-Spektrum (DMSOd&sub6;) - 200 MHz:
  • 1,38 - 2,21 (m, 14H); 2,39 (dd, 1H, J = 17,2 Hz und 2,8 Hz); 2,57 (dd, 1H, J = 17,2 Hz und 4,6 Hz); 3,96 - 4,11 (m, 1H); 4,25 - 4,46 (m, 1H); 5,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz); 6,31 - 6,41 (m, 1H); 6,69 - 6,85 (m, 2H); 7,02 - 7,34 (m, 5H).
    • BEISPIEL 10: (+ ,-)-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-heptansäure-natriumsalz (Verbindung Nr. 10 - Formel 1: X = O, R&sub1; - R&sub2; = -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; = 4'F, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub7; = R&sub8; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H, R&sub1;&sub1; = -O&supmin;Na&spplus;).
  • Man rührt eine Mischung aus 0,22 g (0,00052 Mol) der Verbindung Nr. 9 und 0,52 cm³ (0,00052 Mol - 5 %) wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung in 25 cm³ Ethanol bei Raumtemperatur.
  • Man verdampft das Ethanol, dispergiert den Rückstand in Ether, saugt ab und trocknet den in dieser Weise erhaltenen Feststoff.
  • (Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1 - 1 + 3 % AcOH: 1 Flecken)
  • Schmelzpunkt = undeutlich - Ausbeute = 0,12 g = 50 %
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;FNaO&sub5; Molekulargewicht = 462,48
  • C % H % F % Na %
  • Berechnet: 67,52 6,10 4,11 4,97
  • Gefunden: 67,30 5,92 3,90 5,00
    • BEISPIEL 11: (+ ,-)-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-heptansäureethylester (Verbindung Nr. 4).
  • Man hydriert 1,4 g (0,003 Mol) der Verbindung Nr. 1 in Lösung in 100 cm³ THF und in Gegenwart von 0,6 g auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium bei Normaldruck.
  • Nachdem das theoretisch zu absorbierende Wasserstoffvolumen erreicht ist, filtriert man die Mischung, dampft das Filtrat zur Trockne ein und dispergiert den Rückstand in Hexan, saugt ihn ab und trocknet ihn.
  • Schmelzpunkt = 103 - 105ºC (Diisopropylether) - Ausbeute = 1 g = 71 %
    • BEISPIEL 12: (+,-)-trans-6-(1E-2-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(2H-1-benzopyran-2,1'- cyclopentyl))-ethenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)-essigsäureethylester (Verbindung Nr. 11 - Formel 1: X= O, R&sub1;-R&sub2; = -(CH&sub2;)&sub4;-, R&sub3; = 4'F, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H, R&sub7; und R&sub8; = Bindung, R&sub9; - R&sub1;&sub0; = (CH&sub3;)&sub2;C-, R&sub1;&sub1; = OC&sub2;H&sub5;).
  • Man rührt eine Mischung aus 2 g (0,0043 Mol) der Verbindung Nr. 1, 0,7 g 2-Methoxy-propen und 8 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 25 cm³ DMF während 48 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man gibt 125 cm³ Ether zu und wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein.
  • Man erhält ein Öl, welches man aus Hexan kristallisiert. Man saugt ab, trocknet und chromatographiert über 20 g Kieselgel unter Verwendung einer Hexan-Ethylacetat-Mischung: 1 - 1 als Elutionslösungsmittel.
  • Die vereinigten Fraktionen I und II werden eingedampft. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Hexan, saugt ab und trocknet.
  • Schmelzpunkt = 103 - 105ºC - Ausbeute = 0,95 g = 44 %
  • Elementaranalyse: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;FO&sub5; Molekulargewicht = 506,61
  • C % H % F %
  • Berechnet: 73,50 6,96 3,75
  • Gefunden: 73,64 6,98 3,73
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 0,9 - 2,5 (m, 16H); 3,9 - 4,5 (m, 2H); 4,05 (q, 2H); 5,15 (dd, 1H); 5,95 (d, 1H); 6,2 - 7,25 (m, 8H).
  • In den nachfolgend angegebenen Beispielen von erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen: Me = Methyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl, Bz = Benzyl, Pe = n-Pentyl, tBu = tert.-Butyl, iPr = Isopropyl, Phe = Phenyl, Pyr = Pyrrolidino.
    • BEISPIEL 13:
  • Unter Anwendung von geeigneten Verfahren der Beispiele 1 bis 12 bereitet man die (in der nachfolgenden Tabelle angegebenen) Verbindungen der Formel 1, worin X = O, R&sub1; und R&sub2; eine Kette der Formel -(CH&sub2;)n-, R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Einfachbindung und R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten: Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit undeutlich
    • BEISPIEL 14:
  • Unter Anwendung geeigneter Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 12 bereitet man die (in der nachfolgenden Tabelle angegebenen) Verbindungen der Formel 1, worin X=O, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H und R&sub7; und R&sub8; eine Bindung bedeuten: Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 15:
  • Unter Anwendung geeigneter Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 12 bereitet man die (in der nachfolgenden Tabelle angegebenen) Verbindungen der Formel 1, worin R&sub4; = R&sub6; = R&sub1;&sub0; = H und R&sub7; und R&sub8; bzw. R&sub9; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine Einfachbindung bilden: Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC)
    • BEISPIEL 16:
  • Unter Anwendung geeigneter Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 12 bereitet man die (in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen der Formel 1, worin X = CH&sub2; oder S, R&sub4; = R&sub6; = R&sub9; = R&sub1;&sub0; = H und R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Einfachbindung bedeuten: Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit undeutlich
  • Unter Anwendung geeigneter Verfahren der Zwischenstufen der Beispiele 1 bis 4 wurden die in den die Erfindung nicht einschränkenden folgenden Beispielen angegebenen Zwischenverbindungen hergestellt.
    • BEISPIEL 17:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 4, worin X = O, R&sub1; und R&sub2; eine Kette der Formel -(CH&sub2;)n-, R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung und R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeuten: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 18:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 4, worin X = O, R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = R&sub9; = H und R&sub7;und R&sub8; eine Bindung bilden: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 19:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 4, worin X = CH&sub2; oder S, R&sub4; = R&sub6; = R&sub9; = H, R&sub7; und R&sub8; eine Bindung und R&sub1;&sub1; eine Methoxygruppe bedeuten: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 20:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 2, worin X = O, R&sub1; und R&sub2; eine Kette der Formel -(CH&sub2;)n- und R&sub7; und R&sub8; eine Bindung bedeuten: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC)
    • BEISPIEL 21:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 2, worin X = CH&sub2;, O oder S, R&sub4; = R&sub6; = H und R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung bdeuten: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 22:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 6, worin X = CH&sub2; oder S und R&sub4; = R&sub6; = H bedeuten. Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 23:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 5, worin X = O und R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Tetramethylenkette: -(CH&sub2;)&sub4;- bedeuten: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 24:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V, worin R&sub4; = R&sub6; = H bedeuten: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 25:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 9, worin X = S und R&sub4; = R&sub6; = H bedeuten: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Flüssigkeit
    • BEISPIEL 26:
  • Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 8, worin X = S, R&sub4; = R&sub6; = H und R = C&sub2;H&sub5; bedeuten: Zwischenverbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) ANALYSENWERTE: Verbindung Nr. Verbindung Nr. * Berechnet mit 1/2 Mol Wasser Verbindung Nr. * Berechnet mit 1/2 Mol Wasser ** Berechnet mit 1/3 Mol Wasser º Analyse des entsprechenden Methylesters *** Berechnet mit 3/4 Mol Wasser

Claims (15)

1. Benzocycloalkenyl-dihydroxy-alkansäure-Derivate der folgenden Formel 1
in der X eine Methylenkette -CH&sub2;-, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Alkylenkette -(CH&sub2;)n-, deren Anzahl der Kettenglieder n 4 oder 5 sein kann, und die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Fluoratome, Chloratome oder Bromatome, CF&sub3;-Gruppen, N,N-Dialkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch höchstens zwei Substituenten substituiert sein können, die gleichartig oder verschieden sein können, und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppen, oder Fluor- oder Chloratome darstellen, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Substituenten R&sub3; oder R&sub4; eine CF&sub3;-Gruppe, eine N,N-Dialkylaminogruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, er in der Stellung 3', 4' oder 5' steht und der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet; R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppen oder Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch höchstens zwei C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppen, Fluoratome oder Chloratome substituiert sein können, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Substituenten R&sub5; oder R&sub6; eine CF&sub3;-Gruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, er in der Stellung 6 oder 7 steht und der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet; die Substituenten R&sub3; und R&sub4; bzw. R&sub5; und R&sub6;, wenn sie an zwei benachbarten Stellungen stehen, auch gemeinsam zweiwertige Gruppen der Formeln -CH=CH-CH=CH-, -(CH&sub2;)m- oder -O(CH&sub2;)pO-, worin m 3 oder 4 und p 1 oder 2 darstellen, mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn R&sub3; und R&sub4; bzw. R&sub5; und R&sub6; eine zweiwertige Gruppe der Formel -O(CH&sub2;)pO- darstellt, diese an die Stellungen 3' und 4' oder 4' und 5' bzw. 6 und 7 gebunden ist; die Substituenten R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit der vorhandenen C-C- Bindung eine Doppelbindung der trans-Form (E); die Substituenten R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine Dialkylmethylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und R&sub1;&sub1; mit der Gruppe CO, an die sie gebunden ist, eine freie Säuregruppe, eine Estergruppe, eine Amidgruppe, eine in Salzform vorliegende Säuregruppe oder zusammen mit R&sub9; einen δ-Lactonring bedeuten, sowie deren optisch aktive Isomeren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;&sub1; eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine N,N-Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Iminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloaminogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine Benzylaminogruppe oder -O&supmin;M&spplus; bedeutet, worin M&spplus; ein pharmazeutisch annehmbares Kation darstellt, oder R&sub1;&sub1; zusammen mit R&sub9; eine Einfachbindung bildet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in deren Formel die Substituenten R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe oder gemeinsam eine Tetramethylenkette, R&sub3; und R&sub4; bzw. R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Fluoratome, Chloratome, Methylgruppen, Ethylgruppen, Methoxygruppen, Methylthiogruppen, Phenylgruppen, 4-Fluor-phenylgruppen, 4-Methyl-phenylgruppen, 4-Methoxy-phenylgruppen oder gemeinsam die zweiwertigen Gruppen: -CH=CH-CH=CH-, Tetramethylen: -(CH&sub2;)&sub4;- oder Methylendioxy: -O(CH&sub2;)O- bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
A) X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe oder gemeinsam eine Tetramethylenkette -(CH&sub2;)&sub4;-, lediglich eine der Gruppen R&sub3; oder R&sub4; bzw. R&sub5; oder R&sub6; ein Wasserstoffatom, R&sub7; und R&sub8; gemeinsam eine Bindung und R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
B) X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die oben unter A) angegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Substituenten R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom und der andere ein Fluoratom oder ein Chloratom und jeder der beiden Substituenten R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
C) X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die oben unter A) angegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Substituenten R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom und der andere ein Fluoratom bedeuten und jeder der beiden Substituenten R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, oder
D) X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die unter A) angegebenen Bedeutungen besitzen und die beiden Substituenten R&sub3; und R&sub4; Wasserstoffatome darstellen und lediglich eine der Gruppen R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
E) X, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die oben unter C) angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Tetramethylenkette -(CH&sub2;)&sub4;- bilden, oder
F) X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die oben unter E) angegebenen Bedeutungen besitzen und jeder der Substituenten R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, nämlich: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4- Fluor-phenyl)-3-spiro(1-2H-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6- heptensäureethylester, (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(1-2H- benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-natriumsalz, (+,-)- 6E-erythro-7-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-napth-3-yl)-3,5-dihydroxy- 6-heptensäuremethylester, (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-3-spiro(1- 2H-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester, (+ ,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Chlor-phenyl)-3-spiro(1-2H-benzopyran-2,1'-cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-natriumsalz, (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-phenyl-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-6-heptensäuremethylester, (+ ,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7-(4-phenyl-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-6-heptensäure-natriumsalz, (+,-)-6E-erythro-3,5-Dihydroxy-7- (4-phenyl-3-spiro(1-2H-benzothiapyran-2,1'-cyclopentyl))-6-heptensäure-natriumsalz, (+,-)-erythro-7-(4-(4-Fluor-phenyl)-3-spiro(1-2H-benzopyran-2,1'- cyclopentyl))-3,5-dihydroxy-heptansäureethylester.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, wie sie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens
a) die Reduktion eines gegebenenfalls optisch aktiven Ketoesters der Formel 4
umfassen und
gegebenenfalls
b) die Umesterung der Verbindungen der Formel 1 oder die Alkoholyse der Verbindungen der Formel 1 in Form des δ-Lactons oder die Alkylierung der Verbindungen der Formel 1 in Form der Salze und/oder
c) die Hydrolyse der Verbindungen der Formel 1 in Form des Esters oder des δ- Lactons oder
d) wenn R&sub7; und R&sub8; bzw. R&sub9; und R&sub1;&sub1; eine Einfachbindung bilden, die Behandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in Form der Salze mit einem tertiären Chloramin oder
e) wenn R&sub7;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom und R&sub9; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine Bindung bedeuten, die katalytische Reduktion der δ-Lactonverbindungen der Formel 1, in der R&sub7; und R&sub8; eine Bindung bilden, oder die Lactonisierung der entsprechenden Säureverbindungen der Formel 1, worin R&sub7;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
f) die Aminolyse der Verbindungen der Formel 1 in Form des Esters oder des δ-Lactons oder
g) wenn R&sub9; und R&sub1;&sub0; gemeinsam einen Dialkylalkylenrest bilden, die Cyclisierung der entsprechenden Verbindungen der Formel 1, in der R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einem Alkoxyalken, und
h) gegebenenfalls die Aufspaltung des erhaltenen Racemats.
7. Zwischenverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, wie sie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, der folgenden allgemeinen Formeln
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub1;&sub2; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R&sub1;&sub2; ... R&sub1;&sub2; eine zweiwertige Methylengruppe -(CH&sub2;)q-, worin q 2 oder 3 darstellt, bedeuten und mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, mit Ausnahme der Produkte der Formel 5, worin R&sub1; und R&sub2; H und X S oder CH&sub2; bedeuten.
8. Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel 4, wie sie in Anspruch 7 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aldolkondensation des entsprechenden Acetoacetats LiCH&sub2;COCH(Na)COR&sub1;&sub1; in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Komplexierungsmittels mit der entsprechenden Verbindung der Formel 2 umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel 2, wie sie in Anspruch 7 definiert sind, worin R&sub7; und R&sub8; eine Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel 5
A) mit 3-N,N'-Dimethylamino-acrolein in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Rückflußtemperatur zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel 2 in der trans-Form; oder
B) mit N-Bromsuccinimid in einem geeigneten Lösungsmittel zur Bildung der entsprechenden 3-bromierten Verbindung der Formel 6,
a) welche mit Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel und dann mit 3-Ethoxyacrolein oder 3-N,N-Dimethylamino-acrolein umgesetzt wird zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel 2 in der trans-Form; oder
b) welche mit einem Acrylsäurealkylester in Gegenwart eines basischen Mittels und eines Palladiumderivats in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird zur Bildung der entsprechenden Verbindung 8, oder
C) mit N,N-Dimethylformamid zur Bildung des entsprechenden Aldehyds der Formel 7, der mit Ethoxy- oder Methoxy-carboxymethylen-triphenylphosphoran oder Triphenyl-phosphonoessigsäuremethylester oder -ethylester umgesetzt wird zur Bildung des entsprechenden 3-substituierten Propensäureesters der Formel 8 in der trans-Form, wobei die entsprechende Verbindung 8 in Form des entsprechenden 3-substituierten Propenols der Formel 9 in der trans-Form reduziert wird, welches einer milden Oxidation in einem geeigneten Lösungsmittel unterworfen wird zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel 2 in der trans-Form umfaßt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 2, wie sie in Anspruch 7 definiert sind, worin R&sub7; und R&sub8; Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung der Formel 11 einer säurekatalysierten Desacetalisierung in einem geeigneten Lösungsmittel unterwirft, wobei die entsprechende Verbindung 11 durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Verbindung der Formel 10, worin R&sub7; und R&sub8; eine Doppelbindung darstellen, erhalten wird, welche man durch Acetalisierung des entsprechenden Aldehyds der Formel 2 erhalten hat, oder indem man die entsprechende Verbindung der Formel 6 mit Allylalkohol in Gegenwart eines geeigneten basischen Mittels behandelt, um den entsprechenden Aldehyd der Formel 2 zu erhalten.
11. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11 in Dosiseinheitsform, worin jede Dosiseinheit 1 bis 500 mg des Wirkstoffs in Form einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial umfaßt.
13. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln, die als hypocholesterolämische Mittel, anti-artherosklerotische Mittel und anti-thrombotische Mittel bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und thrombotischen Zuständen des Diabetes, der Arteriosklerose und der Hyperlipoproteinämie geeignet sind.
14. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln, die als antifungistische Mittel geeignet sind.
15. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der Formel 1, wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial umfassen.
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