DD212515A5 - 1,3-dioxan-5-ylalkensaeure-derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-5-yl-alkensaeure-Derivaten fuer die Anwendung al2000zne80ittel.Ziel der Erfind.ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die einem oder mehreren Effekten von TXA tief 2 entgegenwirken. Erfindungsgemaess werden 4-Phenyl-1,3-dioxan-5-yl-alkensaeure-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt mit cis-relativer stereochemischer Anordnung an den Positionen 4 und 5 des Dioxanringes, wobei Ra und Rb verschiedenerweise fuer Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl sowie wahlweise substituiertes Aryl oder Arylalkyl stehen; Rc ist Hydroxy, Alkoxy oder Alkansulfonamido; n ist 1 oder 2; A ist Ethylen oder Vinylen; Y ist wahlweise durch Alkyl substituiertes (2...5 C) Polymethylen; bei dem Benzenring B handelt es sich um wahlweise substituiertes Phenyl oder - wenn Rc fuer Hydroxy steht.

Description

Berlin, den 5.10.1983

AP C 07 D/250 869 62 471/12

Verfahren zur Herstellung von !,Si-Dioxan-ö-yl-alkansäureDerivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l,3-Dioxan-5-yl-alkansäure-Derivaten mit wertvollen pharroakologischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wirken insbesondere einem oder mehreren der Effekte von Thromboxan A (im folgenden mit "TXA " bezeichnet) entgegen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bekanntlich ist TXA₂ ein wirkungsstarkes Mittel zur Aggregierung von Biutplattchen sowie ein kraftvoller Vasokonstriktor, TXA- ist darüber hinaus ein wirkungsvoller Konstriktor der glatten bronchialen und trachealen Muskulatur, TXA_ kann daher in einer breiten Vielfalt von Krankheitszuständen eingesetzt werden, so beispielsweise bei ischämischen Herzkrankheiten wie etwa Myokard-Infarkt und Angina pectoris, bei zerebrovaskulären Erkrankungen wie etwa bei vorübergehender zerebraler Ischämie, Migräne und Schlaganfall, bei peripheren Gefäßerkrankungen wie etwa Arteriosklerose, Mikroangiopathie, Oberdruck sowie Blutgerinnungsstörungen infolge Lipid-Unausgeglichenheit sowie bei pulmonalen Erkrankungen wie etwa bei pulmonaler Embolie, Asthma bronchiale, Bronchitis» Lungenentzündung, Dyspnoe und Emphysem.

Dementsprechend kann von den Verbindungen, welche den Effek-

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ten von TXA_ entgegenwirken, angenommen werden, daß sie therapeutischen Wert bei der Verhütung oder Behandlung irgendeiner oder mehrerer der oben genannten Krankheiten oder irgendwelcher anderweitiger Krankheitszuatände besitzen» bei denen es wünschenswert ist, den Effekten von entgegenzuwirken*

Bestimmte 4-substituierte 1»3-Dioxan-trans-5-y1-Alkan-. _,· säuren, die durch die Verbindung der Formel A (gemeinsam mit den anderen hier genannten Strukturformeln auf den-beiliegenden Formelbögen ausgedruckt) verkörpert werden, sind als Inhibitoren jenes Enzyms bekannt (UK-Patentanraeldung fJr, 8 004 647, als Seriennummer 2046733 A veröffentlicht), welches für die Synthese von TXA- verantwortlich ist.

Ähnlicherweise sind bestimmte 6-Alkynyl-l,3-dioxan-"Cis«-4*· yl-Alkansäuren» wie sie durch die Verbindung der Formel B verkörpert werden, dafür bekannt (Fried et al*, AdV. Prostaglandin and Thromboxan Research, 1980, 6,, 427 bis 436), daß sie verschiedene Enzyme in der ArachidonsäureKaskade inhibieren. Weder die eine noch die andere dieser Gruppen von 1,3-Oioxanalkansäuren ist indes bisher dahingehend beschrieben worden, daß sie antagonistische Wirkung gegenüber den Effekten von TXA- ausübt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere einem oder mehreren Effekten von TXA_ entgegenwirken.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Wir haben nunmehr herausgefunden, daß die neuartigen, chemisch eigenständigen 4-substituierten l,3-Dioxan-5-yl-Alkansäuren sowie ihre Abkömmlinge der Formel I weiter unten unerwartet erweise die Eigenschaft besitzen, einem oder mehreren Effekten von TXA₂ entgegenzuwirken.

Erfindungsgemäß wird ein 4-Phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl-Alkan-Säureabkömmling der Formel I dargestellt, in welcher Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff, (2,.,6C)Alkenyl, (l,.*SC)-Alkyl mit wahlweise bis zu drei Halogen-Substituenten, Pentafluorphenyl, Aryl oder Aryl-{i,..4C)Alkyl stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen wahlweise bis zu drei Substituentan tragen können, welche unter Halogen, (1...6C)Alkyl, (1...6C)AIkOXy, (1.._#4C)Alky3sndioxy, Trifluormethyl, Zyano» Nitro, Hydroxy, (2,..6C)Alkanoyloxy, (1.,«6C)Alkylthio, (1«..6C)Alkansulfonyl, (1..,6C)Alkanoylamino und Oxapolyiaethylen mit 2*..4 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden, wobei vorausgesetzt wird, daß für den Fall von Ra und Rb = Alkyl oder Alkenyl die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Ra und Rb zusammengenommen 8 oder weniger ausmacht; oder aber Ra und Rb bilden zusammen eine Polyraethylen-Gruppe mit 2,,.7 Kohlenstoffatomen, welche wahlweise einen oder zwei (l,_J»,4C)Alkyl-Substituenten trägt; Rc entspricht einer Hydroxy-, (1,,,6C)Alkoxy- oder (l«._#6C)Alkansulfonamido-Gruppe; η ist das Ganzzahlige 1 oder 2; A ist

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¹ Vinylen; Y entspricht Polymethylen mit 2_###5 Kohlenstoffatomen, welches wahlweise als Sufastituenten (1,,,4C)-Alkyl trägt; der Benzenring 8 trägt wahlweise einen oder zwei Substituenten, die unter Halogen, (l,..6C)Alkyl, (l.,.6C)Alkoxy, Hydroxy, (2..,6C)Alkanoyloxy, (1.,,6C)-Alkanoylamino, Trifluorraethyl und Nitro ausgewählt £nd; die Sufastituenten in den 4- und 5-Stellungen des Dioxanringes weisen eine eis-relative stereochemische Anordnung auf; bei jenen Verbindungen, bei denen Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, umfaßt die Erfindung auch ein Salz der betreffenden Verbindung mit einer Base, welche ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringt.

Es wird deutlich, daß die Verbindungen der Formel I mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffa'tome (d.h_ bei C und C₅ des Dioxanringes), enthalten und daß die Verbindungen mithin in razemischen und optisch aktiven Formen existieren und isoliert werden können. Zusätzlich existieren jene Verbindungen der Formel I, bei denen A für Vinylen steht; sie können in separaten stereoisomeren Formen (¹E* und ¹Z*) hinsichtlich «jener Gruppe isoliert werden, Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung jedwede razernische, optisch aktive oder stereoisomere Form (oder deren Gemische) umfaßt, welche in der Lage ist, einem oder mehreren Effekten von TXA„ entgegenzuwirken, wobei es im Fachgebiet wohlbekannt ist, auf welche Weise einzelne optische Isomere (beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Auflösung einer razemischen Form) wie auch individuelle *E*~ und 'Z'-Stareoisomere (beispielsweise durch chroinatograf ische Trennung eines ihrer

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-i.

Gemische) hergestellt werden und auf welche Weise die TXA_- Antagonisten-Eigenschaften unter Anwendung des weiter unten beschriebenen Standard-Tests bestimmt werden.

In der vorliegenden Beschreibung dienen die Begriffe Ra, Rb und Rc usw. der Kennzeichnung von generischen Radikalen, sie haben keine anderweitige Bedeutsamkeit.

Speziell stehen Ra oder Rb - wenn es sich um (1...8C)Alkyle handelt - beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propy1, Isopropyl» Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Oktyl; handelt es sich um ein bis zu drei Halogenatome tragendes (1...8C)-Alkyl, so kann dies beispielsweise Chlormethyl, 2-Chlorethyl, Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl sein*

Speziell stehen Ra oder Rb - wenn es sich um Aryl handelt beispielsweise für Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl; wenn es sich um Ary1(1...4C)Alkyl handelt, trifft dies beispielsweise für Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl zu; stehen Ra und Rb für ein (2.*.6C)Alkenyl_# so kann dies beispielsweise Vinyl, Allyl oder 2-Methylallyl sein.

Spezielle Bedeutungsinhalte für. wahlweise Substituenten, welche auf dem Benzenring B oder an einer aromatischen Komponente anwesend sein können, welche gemäß obiger Definition Ra oder Rb bildet oder Teil von Ra oder Rb ist, sind beispielsweise:

für Halogen: Fluor, Chlor, Brom oder Iod; für (1...6C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl;

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für (1,,,6C)Alkoxy: Methcxy, Ethoxy oder Propoxy; für (1...4C)Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy oder Isopropylendioxy;

für (l,..6C)Alkylthio: Methylthio oder Ethylthio; für (l,«,6C)Alkansulfonyl: Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; für (l»,,6C)Alkanoylamino: Formamid, Azetamid oder Propion-

für (2«,,6C)Alkanoyloxy: Azetoxy oder Propionyloxyτ und für Oxapolymethylen mit 2.*.4 Kohlenstoffatomen: eine Gruppe der Formel -CH₂OCH₂- oder -CH₂CH₂OCH₂- .

Für den Fall, daß eines der Radikale Ra bzw, Rb für Wasserstoff steht, wird generell bevorzugt, daß das andere Radikal dergestalt angeordnet ist, daß es hinsichtlich der Substituenten an den 4— und 5-Stellungen des Dioxanringes ein eis— relatives stereochemisches Arrangement aufweist,

Ein spezieller Wert für Ra und Rb, wenn diese gemeinsam Polymethylen mit 2,,,7 Kohlenstoffatomen bilden, ist beispielsweise Ethylen, Triniethylen, Tetramethylen, PentamethyL·* en oder Hexamethylen; und ein spezieller Wert für einen wahlweise darauf substituierten (l,,,4C)Alkyl-Substituenten ist beispielsweise Methyl. ·

Ein spezieller Wert für Rc - wenn dieses Radikal für(l,,.6C)-Alkansulfonaniid steht - ist beispielsweise Methansulfonamid; Ethansulfonamid, Propansulfonamid oder 1-Methylethansulfonamad, ,

Ein spezieller Wert für Rc - wenn dieses Radiakal für (1,..6C)Alkoxy steht - ist beispielsweise Methoxy oder Ethoxy,

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Ein spezieller Wert für Y ist beispielsweise Ethylen, Tri— methylen oder Tetramethylen; und ein spezieller Wert für einen darauf befindlichen wahlweisen Substituenten ist beispielsweise Methyl.

Spezifische Beispiele für Ra und Rb sind beispielsweise Wasserstoff j Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Oktyl, Vinyl, Allyl, 2-Methyiallyl, Trifluormethyl, Chlormethyl» 2-Chlorethyl, wahlweise einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Methoxy-, Trifluorraethyl-, Methylthio-·, Methansulfonyl-, Nitro-, Hydroxy-, Zyano-, Azetamid-, Methylendioxy- oder einen Methylenoxyraethylen (-CH-QCH--)-Substituenten tragendes Phenyl, Dichlorphenyl, Dimethy!phenyl, Pentafluorphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder Benzyl; bilden Ra und Rb gemeinsam ein Polytnethylen, dann kann es sich hierbei speziell um Trimethylen, Pentamethylen oder Hexamethyler. handeln, die wahlweise einen Methyl-Substituenten tragen.

Spezifische Werte für den Benzenring B sind - wenn es sich hierbei um Phenyl handelt - beispielsweise 2-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 2-Isopropylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromophenyl, 2-Hydroxyphenyli 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluornsethy!phenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl oder 2,S-Oifluorphenyl.

Ein bevorzugter Wert für Rc ist beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methansulfonamid oder Ethansulfonamid, worunter wiederum der Hydroxy-Gruppe spezieller Vorrang eingeräumt wird.

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Ein bevorzugter Wert für A ist Vinylan; für Y ist as bsispielsweise Trimethylen. Ein bevorzugter Wert für π ist die ganze Zahl 1.

Generell wird - wenn A Vinylen ist - bevorzugt, daß die angrenzenden Kohlenstoff atome eine cis_-relative stereochenii*- sche Anordnung, d» h* die 'Z'-Konfiguration aufweisen»

Ein bevorzugter Wert für den Benzenring B ist - sofern nicht-

substituiert vorliegend - die Ortho-Substitution durch Fluor,

Chlor, Methyl, Hydroxy, Stethoxy, Ethyl oder Isopropyl, oder die Meta-Substitution durch Fluor oder Chlor.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgeraaßen Säurederivaten umfaßt jene Verbindungen der Formel Ia, in denen Ra und Rb bedeuten:

(i) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (1...4C)Alkyl» wahlweise 1 bis 3 Halogensubstituenten tragend; (ii) eines der beiden Radikale ist Wasserstoff oder (1...4C)-Alkyl, und das andere Radikal steht für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-(l.*.4C)Alkyl, wahlweise !.,oder 2 Substituenten tragend, die unter Halogen, (1...4C)Alkyl, (1.,,4C)Alkoxy, (l*..4C)Alkylsndioxy, Trifluormethyl, Zyano, Nitro, Hydroxy, (2...4C)Alkanoyloxy, (1...4C)Alkylthio, (1...4C)Alkansulfonyl, (1.._#4C)Alkanoylanjino und Oxapolymethylen mit 2...4 Kohlenstoffatomen oder Pentafluorphenyl ausgewählt

(iii) eines der beiden Radikale steht für Wasserstoff und das andere repräsentiert (5...8C)Alkyl oder (2...5C)-Alkenyl; oder

(iv) beide Radikale bilden gemeinsam Polytnethylen mit 2...7

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Kohlenstoffatomen, wahlweise einen (1,..4C)Alkyl-Substituenten tragend;

Rc ist Hydroxy, (.1..,4C)AIkOXy oder (1.,.4C)Alkansulfonamido; und der Benzenring 8 trägt wahlweise einen an der 2-Position lokalisierten einzelnen Substituenten, welcher unter Halogen, (1,..4C)AIlCyI, (l..,4C)Alkoxy, Hydroxy, (2..„4C)Alkanoyloxy, (l.*.4C)Alkanoji,amino und Trifluormethyl ausgewählt wird, oder aber er trägt einen 3-Halogen-Substituenten; und die Substituenten an den Positionen 4 und 5 des Dioxanringes weisen eine eis—relative stereochemische Anordnung auf; bei jenen Verbindungen, bei denen Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, umfaßt die Erfindung auch ein Salz der betreffenden Verbindung mit einer Base, welche ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringt.

Spezfelle Werte für die verschiedenen Substituenten in der obigen bevorzugten Gruppe sind beispielsweise:

für (l,,.4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl;

für (5»..8C)Alkyl: Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Oktyl; für (1...4C)Alkoxy: Methoxy oder Ethoxy; für (1...4C)Alkyl; welches 1 bis 3 Halogen-Substituenten trägt: ChlormethyL, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorsethyl oder Trifluormethyl;

für Phenyl-(1...4C)Alkyl: Benzyl, 2-Phenylethyl oder 1-Phenylethyl;

für Halogen: Fluor, Chlor oder Brom; für (l.,,4C)Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy oder Isopropylendioxy;

für (2., .4C)Alkanoyloxy: Azeto'xy oder Propionyloxy ;

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für (l.,.4C)Alkylthio: Methylthio oder Ethylthio; für (1.,,4C)Alkansulfonyl: Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; für (1.«.4C)Alkanoylamino: Azetamido oder Propionamid; und für Oxapolymethylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen: Methylenoxymethylen (-CH₂OCH₂) oder Ethylenoxy (-CHgCHgO-)«

Bevorzugte spezifische Kombinationen von Ra und Rb sind beispielsweise:

(i) Ra und Rb sind beide Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Trifluorraethyl;

(ii) eines der Radikale steht für Wasserstoff und das andere ist Trifluormethyl, Chlormethyl» Benzyl, Isopropyl, Hexyl, Oktyl, Phenyl (wahlweise 1 oder 2 Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Trifluortaethyl, Hydroxy, Zyano, Methylthio oder Azetamid tragend), Methylendioxy oder Methylenoxyraethylen («CHpOCHp-^ tragendes Phenyl, Pentafluorphenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl; und

(iii) Ra und Rb bilden getneinsam Trimethylen, Tetramethylen, Pantaraethylen, Hexaraethylen oder eine Gruppe der Formel:

-CHpCHp»CHCH-,CH^CHp-,

Spezifisch bevorzugte Inhalts für Ra oder Rb - wenn es sich bei diesen um ein mono- oder disubstituiertes Phenyl handelt - sind beispielsweise 2-Fluor-, 3-Fluor-, 4-Fluor-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2-Brom-, 3-Brom-, 4-Brom-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Trifluorraethyl-, 3-Trifluorraethyl-, 4-Trifluormethyl-, 3-Hydroxy-, 4-Zyano-_f 4-Methylthio-, 4-Azetamid-, 3,4-Dichlor-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Methylendioxy-, und 3,4-(Methylenoxymethylen)-Phenyl,

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Speziell bevorzugte Werte für den Benzenring 8 sind - falls es sich um Phenyl handelt - beispielsweise 2-Fluor-, 2-Chlor-, 2-8rom~, 2-Methyl-, 2-Ethyl-, 2-Isopropyl-, 2-Methoxy-, 2-Hydroxy-, 3-Fluor- oder 3-Chlorphenyl,

Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Säuren umfaßt Verbindungen der Formel Ib, in welcher: (i) Ra und Rb beide für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Trifluormethyl stehen;

(ii) oder die beiden Radikale bilden gemeinsam Trimethylene Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder eine Gruppe der Formel -OT₂CH₂^CHCH₃,. CH₂CH₂-; oder

(iii) Ra steht für (3..,8c)Alkyl, Trifluormethyl, Chlormethyl» 2-Chlorethyl_t Pentafluorphenyl oder Phenyl, Benzyl» oder Naphthyl - die drei letztgenannten Gruppen können wahlweise 1 oder 2 Halogen-, (1...4C)Alkyl-, (1...4C)AIkOXy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Zyano-, (1..,4C)Alkylthio- oder (1...4C)Alkanoylaraino-Substituenten tragen oder einen Methylendioxy- oder Methylenoxymethylen-Substituenten aufweisen, und Rb ist Wasserstoff; der Benzenring B ist nichtsubstituiert oder entspricht einem 2-Halogen-, 2-{l_#*,4C)-Alkyl-, 2-(1...4C)Alkoxy-, 2-Hydroxy- oder 3-Halogen-Phenyl;

Ra und die Substituenten an den 4- und 5-Positionen des Dioxanringes weisen eine eis-relative stereochemische Anordnung auf; die der Vinylen-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatome weisen die bezeichnete eis-relative stereochemische Anordnung auf, oder ein Salz der genannten Verbindungen mit einer Base» welche ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringt; oder ein davon abgeleiteter Methyl- oder

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Ethylester; odsr ein davon abgeleiteter Methansulfonamid-, Ethansulfonamid- oder I-Methylsthansulfonamid-Abköraraling.

Ein bevorzugter Wert für Ra - falls es sich hierbei um ein (3,.,8C)Alkyl handelt - ist beispielsweise Isopropyl, Butyl, Hexyl, oder Oktyl,

Bevorzugte '#erte für Substituenten auf Ra - sofern dieses Radikal fur Phenyl, Benzyl oder Naphthyl steht - sind beispielsweise:

für Halogen: Fluor» Chlor oder Brom; für (1...4C)Alkyl: Methyl; für (1.*.4C)Alkoxy: Methoxy; für (l.,.4C)Alkylthio: . Methylthio; und für (1..,4C)Alkanoylamino: Azetamido.

Bevorzugte Werte für Substituenten auf dem Benzenring B sind beispielsweise:

für 2-Halogen: 2-Fluor, 2-Chlor, oder 2-3rotn; für 3-Halogen: 3-Fluor oder 3-Chlorj für 2-{1...4C)Alkyl: 2-Methyl,. 2-Gthyl oder 2-Isopropyl; und für 2-{1...4C)Alkoxy: 2-Methoxy.

Spezielle Salze der Verbindungen der Formel I - in welcher Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht - sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze wie etwa Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium-Salze, Aluminium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Aminen oder physiologisch annehmbare Kationen bildenden quaternären Basen wie etwa Salze mit Methylamin, Dimethylamine Trimethylamine

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Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyyrolidin, Piperazin, 3thanolamin, Triethanolamin, iI-Methylglukamin, Tetramethyl— ammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniuniiiydroxid.

Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind in den beiliegenden Ausführungsbeispielen beschrieben: eine spezielles Interesse verdienende Verbindung ist aus diesem Kreis 5(Z)-7-(2,2-Diethyl-r4—phenyl—1,3-dioxan-cis-5-yl)—Heptensäure oder ein daraus abgeleitetes pharmazeutisch annehmbares Salz.

Die Verbindungen der Formel I können durch-herkömmliche Verfahren der organischen Chemie hergestellt ?rerden, wie sie im Fachgebiet für die Herstellung von analogen Verbindungen wohlbekannt sind. Las Verfahren besteht darin, daß

a) ein Aldehyd der allgemeinen Formel II mit einem Wittig-Heagens der Formel

' (Rd)^P = CHZLCO₀M⁺ III

d.

umgesetzt wird, worin Hd Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aryl darstellt und M"*" ein Alkalimetallkation ist;

b) ein erythro-Diol—Derivat der allgemeinen Formel XlIl, worin entweder Qa oder. Qb Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, Alkansulfonyl, Arensulfonyl oder eine Gruppe

1 1

der Formel -CHB .0H ist, worin R und R gleich oder vsr— schieden sind und jeweils Alkyl darstellen, mit einer Carbonyl verbindung der Formel RaHb-CO, oder einem Acetal, Hemi— acetal oder Hydrat dieser Verbindung umgesetzt wird;

c) ein Alkohol der allgemeinen Formel XVI oxydiert wird;

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVlI hydrolysiert wird; worin W Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzylo^cy— carbonyl, Cyan oder Carbamoyl darstellt;

wonach zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die entsprechende Säure der Formel I

62 471 12 - 13a -

oder "deren reaktionsfähiges Derivat, unter üblichen Verfahrensbedingungen verestert wird, R_Q Hydroxy bzw. 'Alkansulfonamido ist und Ra, R, , der Bensolring B, H, A und Y die oben genannte Bedeutung haben bzw. die entsprechende Säure der Formel I, mit dem entsprechenden Alkansulfonamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines dehydrierenden Mittels uragesetzt wird, oder ein reaktionsfähiges Derivat der genannten Säure der Formel I mit dem entsprechenden Alkansul— fonamid mit 1 bis 6 C-Atomen oder dessen Alkalimetallsalz umgesetzt wird; zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Hydroxy darstellt, die Verbindung mit der entsprechenden, ein physiologisch annehmbares Kation liefernden Base umgesetzt wird; und zur Herstellung einer optisch- aktiven Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I entweder eines der vorgenannten Verfahren unter Einsatz eines optisch aktiven Ausgangs— materials durchgeführt wird, oder eine rasemische Form einer Verbindung der Formel I, worin H Hydroxy ist, mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base umgesetzt wird, mit anschließender Trennung des so erhaltenen diastereoisomeren Gemisches der Salze und Freisetzung der ge— wünschten optisch aktiven Form der Verbindung der Formel 1 durch eine Säurebehandlung, und, wenn R_n einen anderen Substituenten als Hydroxy darstellt, anschließender Veresterung oder Amidierung wie vorher beschrieben.

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Das Verfahren erzeugt generell Verbindungen der Formel I, in welcher dia dem Vinylen benachbarten Kohlenstoffatome vorwiegend die eis*«relative stereochemische Anordnung aufweisen, d. h. dem "Z"-Isomer entsprechen. In dem Verfahren werden allerdings auch die Verbindungen der Formel I mit trans-relativer stereochemischer Anordnung (d. h. das "E"-Isotner) erzeugt; sie können durch konventionelle Separierung des zunächst gewonnenen Chemisches aus "Z"- und "E"-Isomeren dargestellt werden» .....'

Das Verfahren wird geeigneterweise in einem hierzu tauglichen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel wie etwa Benzen, Toluen oder Chlorbenzen, einem Ether wie etwa 1,2-Dimethoxyethan, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Tetramethylensulfon oder in einem Gemisch aus einem oder mehreren dieser Lösungs— oder Verdünnungsmittel realisiert» Die Verfahrensdurchführung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -80». «40 ⁰C, ,bequemerweise erfolgt die Realisierung bei oder nahe Raumtemperatur, d, h. im Bereich von 15...35 ⁰C. Sofern gewünscht, kann der Anteil des Verfahrensproduktes mit trans-relativer stereochemischer Anordnung um die Doppelbindung herum häufig durch die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels wie beispielsweise Tetramethylensulfon und/oder das Zusetzen eines Alkalihalogenide wie beispielsweise Lithiumbromid zum Reaktionsgemisch gesteigert werden.

Die Ausgangs-Wittig-Reagenten der Formel III sind im Fachgebiet im allgemeinen wohlbekannt oder können durch analoge

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Verfahren gewonnen werden» Im allgemeinen werden sie durch Behandlung der entsprechenden Phosphoniumhalogenide mit einer starken Base wie etwa Hatriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliura-t-öutoxid oder Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa jenem zubereitet, welches für das Verfahren an sich verwendet wird. Die Zubereitung erfolgt im allgemeinen in situ unmittelbar vor der Durchführung des Verfahrens (a).

Die Ausgangsstoffe der Formel 12 können durch die in den Schemata 1 oder 2 dargestellten Ablaufe gewonnen werden (nachstehend angefügt; viele dieser Abläufe werden in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen veranschaulicht).

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Reagenten: (i) NaOEt, EtOH, Allylbromid

(ii) LiAlH₄ oder LiBH₄, THF

(iii) p-TsOH, RaRb.CO oder RaRb.C(OMe)₂

(iv) ZnBH₄, Et₂O

(v) O₃₁ CH₂CH₂, dann Ph₃Pj oder

OsO₄, NaIO₄, t-8uOH, H₂O

(vi) NaH, DMSO, BrCH₂CH(OMe)₂

(vii) H⁺, H₂O

Anmerkungen: R = (1..,4C)AIkYl, beispielsweise Me oder Et,

- 18 SCHEMA II

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VII . Ra

CHO

II (n=l)

XII

Reagenten:

(i) ^B2^H6^{; dann H}2°2 (iv).p-TeCl, Pyridin;

(ii) Pyridiniumchlorochrotnat, CH₂Cl^; dann NaI₁ Azeton,

oder DCCI, DMSO, Pyridin, TFA * ^Δ (ill) NaBH₄, EtOH ^

prop^lamid^ THF, —78 C

(vi) Zarannnoniumnitrat 0 ⁰C

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Diese Sequenzen beinhalten selektive Umwandlungen von funktionellen Gruppen, wie sie aus der Synthese strukturell analoger Verbindungen wie etwa der Prostaglandine und ihrer Analoga weithin bekannt sind; sie beziehen sich darüber hinas im allgemeinen auf Reaktionsbedingungen, die den im Fachgebiet weithin bekannten im allgemeinen ähneln» Sollen beispielsweise Alkylthio-Substituenten vorliegen, dann wird eine passende Sequenz angewendet, welche einen nichtspezifischen Oxydationsschritt vermeidet (z« B. Schritt (v) von Schema I und Schritt (vi) von Schema 2. Soll ähnlicherweise ein Hydroxy-Substituent auf dem Benzen ring B anwesend sein, dann kann ein Ausgangsstoff der Formel IV verwendet werden,, bei dsm der Hydroxy-Substituent beispielsweise als sein Trimethylsilyl-Ether geschützt worden ist» Die schützende Gruppe wird dann beispielsweise durch Reaktion mit Tetrabutylaamoniumfluorid in einer herkömmlichen Weise als ein abschließender Schritt vor der Durchführung des Verfahrens (a) entfernt. Soll ähnlicherweise ein Azyloxy-Substituent auf dem Benzenring B.vorliegen» dann kann dies durch Azylierung des entsprechenden Hydroxy-Abkömmlings der Formel II unter Anwendung einer konventionellen Vorgehenäweise als ein abschließender Schritt erzeugt werden»

Es wird sich zeigen, daß gemäß Schema I generell eine Mischung von Stereoisomeren auf den Positionen 4, 5 des Piqxanringes gewonnen wird und daß es erforderlich ist, das geforderte ci£-Stereoisomer unter Anwendung einer konventionellen Prozedur wie etwa der Chromatografie - passenderweise nach der Zyklisxerung der 5-Ally1-1,3-dioxane VII - herauszutrennen«

Die 5~Allyl-l,3-dioxane VII können darüber hinaus durch eine

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Azetal-Austauschreaktion analog der in Verfahren (b) beschriebenen gewonnen werden, so etwa durch Reagieren von ^4,5-£is3-5~Allyl-2,2-dinjethyl-4-phenyl-l,3-dioxan mit einem Oberschuß des entsprechenden Ketons oder Aldehyds der Formel RaRb.CO (oder seines Dimethyl-Azetals oder -Ketals) in Anwesenheit von p-Toluensulfonsäure. Dieser Vorgang und die damit in Beziehung stehenden Alternativen werden in den beiliegenden Ausführungsbeispielen beschrieben.

Die Keto-Ester IV können durch konventionelle organische Synthesevorgange gewonnen werden, wie sie in den beiliegenden Ausführungsbeispielen veranschaulicht sind,

(b) Reagieren eines Ery thro-Oiol-Derivates der Formel XIII, in welcher eines der Radikale Qa und Qb Wasserstoff ist und das andere für Wasserstoff* Alkansulfonyl, Arensulfonyl

1 1

oder eine Gruppe der Formel -CRR .OH (in welcher R und R gleichen oder unterschiedlichen Alky!-Gruppen entspreche/!) steht, mit einer Karbony!-Verbindung der Formel RaRb.CO oder einem Azetal, Hemiazetal oder einem davon abgeleiteten Hydrat.

Ein geeigneter Wert für Qa oder Qb - wenn es sich um Alkansulfonyl handelt - ist beispielsweise Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; handelt es sich um Arensulfonyl _t dann eignen sich beispielsweise Benzensulfonyl oder p-Toluensulfonyl.

1 —· Ein geeigneter Wert für R oder R ist beispielsweise Methyl oder Ethyl.

Die Karbonyl-Verbindung der Formel RaRb,CO (oder deren Hydrat oder deren Azetal oder Hemiazetai mit einem (1.».4C)Alkanol wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt.

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In Abhängigkeit von der i-iatur von Qa und Qb sind unterschiedliche Reaktionsbedingungen erforderlich. So wird dann, wenn beide Radikale Qa und Qb für Wasserstoff stehen oder aber eines für Wasserstoff und das andere für eine Gruppe

1 der Formel -CRR .0H steht,die Reaktion in Anwesenheit eines Säurekatalysators wie beispielsweise Chlorwasserstoff', Bromwasserstoff, Schwefelsäure» Phosphorsäure, D_-Toluensulfansäure oder der anionischen Form eines sulfonierten Polystyren-Katalysators passenderweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem Ether, wie etwa Diethylether, Dibutylether, 1,2-öimethoxyethan oder Tetrahydrofuran sowie in einem Temperaturbereich von beispielsweise 10...120 ⁰C durchgeführt. Der Säurekatalysator kann aber auch durch die innewohnende Azidität des Ausgangsmaterials der Formel XIII, in welcher Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, bereitgestellt werden, wie dies im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 8 veranschaulicht ist.

Ähnlicherweise wird, wenn eines der Radikale Qa und Qb für Alkansulfonyl oder Arensulfonyl steht und das andere Wasserstoff darstellt, die Reaktion zunächst in Anwesenheit eines Säurekatalysators beispielsweise unter den oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt, um ein Intermediärprodukt der Formel XIII zu erzeugen, in welcher eines der Radikale Qa und Qb für Alkansulfonyl oder Arensulfonyl steht und das andere einer Gruppe der Formel —CRaRb.OH entspricht. Das letztgenannte Zwischenprodukt kann sodann in situ zur geforderten Verbindung der Formel I zyklisiert werden, indem beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30,,.1OO ⁰C eine starke Base wie beispielsweise Natrium-

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hydrid oder Butyllithium in einera geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie z. B« in dera für den obigen säurekatalysierten Schritt verwendeten Ether-Lösungsmittel zugesetzt wird*

Es wird geschätzt, daß das oben erwähnte Zwischenprodukt zwecks Erlangung einer Verbindung der Formel I auch unter dera Einfluß einer starken Base isoliert, charakterisiert und separat zykiisiert werden kann. Eine derartige Vorgehensweise liegt innerhalb des Geltungsbereiches der Erfindung.

Gene Ausgangsstoffe der Formel XIII» bei denen Qa und Qb beide für Wasserstoff stehen (dies ist ein Erythro-Diol der Formel XIII) können durch milde Hydrolyse oder Alkohoiyse des Dioxanringes beispielsweise einer solchen - durch anderweitige hier beschriebene Verfahren erzeugte-Verbindung der Formel I gewonnen werden, bei der Ra und Rb beide Methyloder Ethyl-Radikalen entsprechen» Diese Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 25,-,.100 ⁰C und vorzugsweise im Bereich von 30,..60 ⁰C unter Einsatz einer wäßrigen Mineralsäure wie etwa Salzsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel wie etwa Ethanol oder 2-Propanol durchgeführt werden, Dene Ausgangsstoffe der Formel XIII, bei denen das eine der Radikale Qa und Qb einer Gruppe der Formel -CRR ,0H entspricht und das andere für Wasserstoff steht, werden im allgemeinen als Intermediärprodukte bei der oben erwähnten Bildung des Erythro-Oiols der Formel XIII (Qa=Qb=H) gewonnen und normalerweise nicht isoliert oder charakterisiert. Mithin vermittelt die Erfindung darüber hinaus ein Verfahren/ welches das Reagieren

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einer Verbindung der Formel I - in welcher Ra und Rb Methyl oder Ethyl sind - mit einem Oberschuß an einer Verbindung der Formel RaRb.CO in Anwesenheit eines Säurekatalysators (wie etwa des oben erwähnten) beinhaltet, wobei die Reaktion bequemerweise in einem geeigneten Lösungs—.oder Verdünnungsmittel (wie etwa einen oben erwähnten Ether)-sowie bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10...120 ⁰C durchgeführt wird.

Dene Ausgangsstoffe der Formel XIII₁ bei denen das eine der Radikale Qa und Qb für Alkansulfonyl oder Arensulfonyl steht und das andere Wasserstoff ist, können aus dem entsprechenden Erythro-Oiol der Formel XIII (Qa=Qb=H) durch Reaktion mit einem molekularen Äquivalent des passenden Alkansulfonyl- oder Arensulfonyl-Halogenids wie beispielsweise Msthansulfonylchlorid oder £-Toluensulfonylchlorid on einem geeigneten Lösungs— oder Verdünnungsmittel (wie etwa einem Ether oder Dichlormethan) sowie in Anwesenheit einer Base wie etwa Pyridin oder Triethylamin gewonnen werden.

Die Erythro-Oiole der Formel XIII (Qa=Qb=H, A = Vinylen, Rc = OH) können andererseits vermittels Durchführen der weiter oben dargestellten Wittig-Reaktion in Verfahren (a) gewonnen werden, indem ein trimethylsilyliertes Aldehyd der Formel XIV (seinerseits hergestellt beispielsweise durch Ersetzen von Schritt (iii) in Schema 1 durch einen konventionellen Silylierungsvorgang) eingesetzt wird und sodann die Trimethylsilyl schützenden Gruppen auf eine herkömmliche Weise -z.B. mit Tetrabutylammoniumfluorid - aus dem Wittig* °aaktionsprodukt der Formel XV entfernt werden, Wird ein

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Ausgangsmaterial der Formel XIII benötigt, bei dem Rc nicht für eine Hydroxy-Gruppe steht, dann kann die Karbonsäure-Gruppe des Wittig-Reaktionsproduktes XV vor der Beseitigung der Trimethylsilyl schützenden Gruppen durch die im folgenden beschriebenen Vorgehensweisen hergeleitet werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel XIII₁ bei denen A für Ethylen steht, können durch herkömmliche Hydrierung jener entsprechenden Verbindungen gewonnen werden, bei denen A Vinylen entspricht.

Verfahren (b) eignet sich normalerweise nicht zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₁ bei denen sowohl Ra als auch Rb für Trifluormethyl stehen.

Handelt es sich in den Ausgangsstoffen der Formel XIII bei Rc um eine Hydroxy-Gruppe, dann kann unter bestimmten Umständen ein gewisser Grad der begleitenden Veresterung während des Prozesses (b) (siehe Ausführungsbeispiel 83 weiter unten) vorkommen, so daß sich eine Hydrolyse (gemäß Prozeß (d) weiter unten) des Reaktionsproduktes erforderlich machen kann, uro jene erforderliche Verbindung der Formel I zu gewinnen, in welcher Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht.

Die notwendigen Ausgangs-Ketone der Formel RaRb.CO sowis deren Derivate sind im allgemeinen bereits bekannt oder können doch ohne weiteres durch Standardtechniken der organischen Chemie gewonnen werden.

(c) Oxydieren eines Alkohols der Formel XVI für eine Verbindung der Formel I, in welcher 3c einer Hydroxy-Gruppe entspricht»

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Zur Verwendung in diesem Prozeß eignet sich eine Rsihe von Cxydierungsmitteln, so beispielsweise Chromiumtrioxid in wäßriger Schwefelsäure und Azeton; Platin und Sauerstoff in wäßrigem Azeton oder Tetrahydrofuran; oder alkalisches Persulfat in Anwesenheit von Rutheniumtrichlorid. Praktischerweise kann ein mit dem Oxydierungsstoff verträgliches geeignetes Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet werden.

Das Verfahren kann bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10,..50 C durchgeführt werden; vorzugsweise wird es jedoch bei oder nahe Raumtemperatur durchgeführt, um die Gefahr der Oxydation anderer empfindlicher Substituenten im Molekül zu minimieren. Wo derartige Substituentan vorhanden sind, kann das Verfahren gleichermaßen günstigerweise unter Einsatz von zwei Oxydierungsstoffen in zwei Schritten durchgeführt werden, d. h, durch Zwischenproduktbildung des entsprechenden Aldehyds der Formel XVII unter Verwendung eines Oxydiarungsmittels wie etwa Pyridinchlorchromat (vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie etwa Dichlormethan) oder des Pfitzner-Moffatt-Reagenten (Dicyclohexylkarbodiimid und Dimethylsulfoxid in Anwesenheit eines Säurekatalysators wie beispielsweise Pyridintrifluorazetat) - in beiden Fällen bei oder nahe Raumtemperatur. Das Aldehyd der Formel XVII kann sodann separat zu der benötigten Karbonsäure der Formel I (Rc = OH) oxydiert werden, dies durch Reaktion mit einem milden Oxydierungsmittel wie etwa Silberoxid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie etwa Natriumhydroxid, praktischerweise in einem Lösungsoder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem (1...4C)-Alkanol wie etwa Ethanol sowie bei oder nahe Raumtemperatur«

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Auch dieser letztgenannte Prozeß wird als ein Merkmal vorliegenden Erfindung vermittelt.

Die Ausgangsstoffe der Formel XVI, in denen A ein Vinylen-Radikal darstellt _t können analog zum Verfahren (a) gewonnen werden, wobei allerdings ein Wittig-Reagens der Formel:

(Rd)₃P=CH. Y. CH₂.O.Si(CH₃)₃

(in welcher Rd die weiter oben angegebene Bedeutung trägt) sowie ein Aldehyd der Formel II eingesetzt werden, worauf die Trimethylsilyl schützende Gruppe in einer konventionellen Weise vom Produkt beseitigt wird, um den benötigten Alkohol der Formel XVI zu ergeben. Ähnlicherweise können jene Ausgangsstoffe der Formel XVI, bei denen A Ethylen ist, durch herkömmliche Hydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel XVI gewonnen werden, bei denen A für Vinylen steht.

(d) Für eine Verbindung der Formel I₁ in welcher Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, Hydrolysieren einer Verbindung der Formel XVIII, in welcher VV für Alkoxykarbonyl, Phenoxykarbonyl, 8enzyloxykarbonyl, Zyano oder Karbamoyl steht.

Ein spezieller Wert für VV - wenn es sich hierbei um Aikoxykarbonyl handelt - ist Methoxykarbonyl oder Ethoxykarbonyl.

Die Hydrolyse wird praktischerweise unter dem Einfluß einer Base wie beispielsweise eines Alkalimetall-Hydroxids (wie 3tv?a Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem geeigneten

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rigen Lösungsmittel wie beispielsweise einem (1...4C)-Alkanol (wie etwa Hethanol oder Ethanol) oder einem Glykol (wie etwa Ethylenglykol) bei einer Temperatur in Bereich

von beispielsweise 15*#.150 C vorgenommen, Generell werden höhere Reaktionstemperaturen - beispielsweise im Bereich von 80...150 ⁰C- benötigt, wenn es sich bei W um eine Zyano- oder Karbamoy!-Gruppe handelt.

Die Ausgangsstoffe der Formel XVIII, in welchen W eine Zyano-Gruppe darstellt» können durch Reaktion eines Alkohols der Formel XIX mit MethansulfonylchlOrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Dichlormethan in Anwesenheit einer Base wie etwa Triethylamin gewonnen werden, um das Mesylat der Formel XX zu ergeben, welches sodann mit Kaliumzyanid in Dimethylsulfoxid bei 50._#.100 ⁰C zur Reaktion gebracht wird. Die Ausgangs-Alkohole der Formel XIX können ihrerseits analog zu jenen der Formel XVI im vorstehenden Prozeß (c) unter Verwendung eines Wit tig—Reagens der Formel

(Rd)₃P=CH.Y.0.Si(CH₃O₃

gewonnen werden, bei. dem Rd die bereits genannte Bedeutung trägt. Steht A für Ethylen, so kann der Alkohol der Formel XIX vor der Reaktion mit Methansulfonylchlorid hydriert werden.

Dia notwendigen Ausgangsstoffe der Formel XVIII können in Analogie zu den anderen hier beschriebenen Verfahren gewonnen werden.

(e) Für eine Verbindung der Formel I₁ in welcher Ra, Rb oder

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der Benzenring B einen Hydroxy—Substituenten tragen: Entschützen eines entsprechenden Derivates der genannten Verbindung, in welchem der Hydroxy-Substituent durch eine schützende Trimethylsilyl-, (1.,.6C)Alkyl- (wie etwa Methyl oder Ethyl) oder Azyl- (wie etwa Azetoxy oder Benzoyloxy)-Gruppe geschützt wird.

Die erforderlichen Bedingungen zur Aufhebung der Schutzfunktion richten sich notwendigerweise nach den betreffenden schützenden Gruppen, Handelt as sich also beispielsweise um Methyl oder Ethyl (d, h. das Ausgangsmaterial ist die entsprechende Methoxy- oder Ethoxy-Verbindung der Formel I), dann kann die Schutzaufhebung beispielsweise durch Erhitzen mit Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie etwa Ν,Ν-Oimethylformamid) bei erhöhter Temperatur - beispielsweise 90,,,160 ⁰C - durchgeführt werden.

Handelt es sich bei der schützenden Gruppe um eine Azyloxy-Gruppe, so kann die Schizfunktion ähnlicherweise z. B, durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Base (wie etwa Natrium- oder Kaiiumhydroxid) in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel (wie etwa einem (l,,,4C)Alkanol oder einem Glykol) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10,,.60 ⁰C aufgehoben werden. Ähnlicherweise kann die Beseitigung der Schutzfunktion im Falle von Trimethylsilyl als schützender Gruppe beispielsweise dadurch aufgehoben werden, daß in konventioneller Weise eine Reaktion mit wäßrigem Tetrabutylaramoniumfluorid oder Natriumfluorid vorgenommen wird,

Die notwendigerweise geschützten Derivate der Verbindungen der Formel I können in Analogis mit den anderweitigen hisr beschriebenen Prozessen hergestellt werden.

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(f) FQr eine Verbindung der Formel I, in welcher Ra und Rb beide Wasserstoff darstellen: Reagieren eines Erythro-Diols der Formel XIII, bei dem Qa und Qb beide Wasserstoff sind, mit Methylenbromid in Anwesenheit einer Base.

Eine speziell geeignete Base ist beispielsweise Natrium— oder Kaliutnhydroxid oder Natriumhydrid*

Der ProzeS wird vorzugsweise in sinera geeigneten Lösungsoder Verdünnungsmittel wie etwa Dimethylsulfoxid sowie bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10,,.40 C -praktischerweise bei oder nahe Raumtemperatur - durchgeführt.

Wird eine Verbindung der Formel I benötijt, bei der Rc einer (1..,6C)Alkoxy-Gruppe entspricht, so werden die entsprechende Säure der Formel I» bei der Rc für eine Hydroxy-Gruppe steht oder absr ein davon abgeleiteter reaktiver Abkömmling unter Anwendung einer konventionellen Vorgehensweise verestert»

So kann beispielsweise eine Säure der Formel I, bei der Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, oder aber einer ihrer reaktiven Abkömmlinge durch Reaktion mit dem passenden (!.,„ «6C)Alkanol verestert werden.

Es wird davon ausgegangen, daß bei Verwendung einsr freien Säure der Formel I im Rahmen des Verfahrens jährend der Reaktion Wasser erzeugt wird. Folglich ist es in solchen Fällen besonders zweckmäßig, den Prozeß in Anwesenheit eines

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geeigneten Dehydratisisrungsmittels wie beispielsweise Dicyclohexylkarbodiimid sowie in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Azeton, Methylenchlorid oder 1,2-Dimethoxyethan bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10.,,5O ⁰C, vorzugsweise aber bei oder nahe Raumtemperatur, zu realisieren.

Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel I ist beispielsweise ein Säurechlorid, -bromid, -anhydrid, ein gemischtes Anhydrid mit Ameisensäure oder ein Azid, welches aus der freien Säure in herkömmlicher Weise hergestellt werden kann. Wird im Rahmen des Prozesses ein derartiges Derivat verwendet, so ist kein zusätzliches Dehydratisierungsmittel erforderlich, und das (1>..6C)Alkanol wird zweckmäßigerweise in großem Überschuß,wahlweise verdünnt mit einem geeigneten Verdünnungs-r oder Lösungsmittel wie etwa einem Ether wie z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan eingesetzt.

Wird ein reaktives Derivat einer Säure der Formel I verwendet _Λ so ist im allgemeinen keine externe Heizung der Reaktion notwendig,

Wird eine Verbindung der Formel I benötigt, bei der Rc einer (1.,«6C)Alkansulfonamido-Gruppe entspricht, so werden die entsprechende Säure der Formel I, bei der Rc für eine Hydroxy-Gruppe steht oder aber ein davon abgeleiteter reaktiver Abkömmling mit dem passenden (1..»6C)Alkansulfonamid zur Reaktion gebracht.

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So kann beispielsweise eine freue Säure der Formel I, in welcher Rc für eine Hydroxy-Gruppe steht, mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel wie beispielsweise Dicyclohexylkarbodiimid wahlweise gemeinsam mit einer organischen Base - beispielsweise 4-Dimethyiaminopyridin - in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Methylenchlorid bei einer Temperatur im _ Bereich von 10..«50 C - vorzugsweise jedoch bei oder nahe .. Raumtemperatur - zur Reaktion gebracht werden. Anderenfalls kann ein reaktives Derivat einer Säure der Formel I, bei dem Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, also beispielsweise ein Säurehalogenid (wie etwa das Säurechlorid) mit einem Alkalimetallsalz '(wie etwa dem Natriumsalz) des passenden (1...6C)-Alkansulfonaraids zweckmäßigerweise bei oder nahe Raumtemperatur sowie in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem Ether, Ν,Ν-Dimethylforraaroid oder Methylenchlorid zur Reaktion gebracht werden.

Wird eine Verbindung der Formel I benötigt _t bei der A für Ethylen steht, so wird die entsprechende Verbindung der

-~-, . Formel I, in welcher A Vinylen ist, in Anwesenheit eines

^ Katalysators hydriert. .

Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielweise einem (1,.,4C)Alkanol (wie etwa Ethanol oder 2-Propanol) wahlweise in Anwesenheit von Wasser sowie bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15«.»35 C unter Anlegen von Wasserstoff mit einem Druck von beispielsweise 1...2 Atmosphären durchgeführt werden.

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Ein geeigneter Katalysator ist beispielsweise ein Edelmetallkatalysator wie etwa Palladiummetall zweckmäßigerweise auf einem inerten Tragerstoff wie etwa Kohlenstoff, Bariunisulfat oder Bariumkärbonat.

Wird ein Salz einer Verbindung der Formel I benötigt, bei dem Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, so wird dies durch Reaktion mit der ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringenden passenden Base oder durch irgendeine andere herkömmliche Vorgehensweise gewonnen.

Wird des weiteren eine optisch aktive Form von einer Verbindung der Formel I benötigt» so wird eines der vorgenannten Verfahren unter Einsatz eines optisch aktiven Ausgangsfliaterials durchgeführt. Handelt es sich anderenfalls bei Rc um eine Hydroxy-Gruppe, so kann eine razemische Form der genannten Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Bass - beispielsweise Ephedrin, NjNjN-Trimethyl-il-phenylethylJammoniumhydroxid oder "1-Phenylethylamin — zur Reaktion gebracht werden» worauf sich eine konventionelle Trennung des auf diese Weise erhaltenen diastereoisomeren Gemisches von Salzen beispielsweise.in Gestalt einer fraktionierten Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem (1.,.4C)-Alkanol anschließt ; daran anschließend kann die optisch aktive Form der genannten Verbindung der Formel I durch Behandlung mit Säure unter Anwendung einer konventionellen Vorgehensweise wie beispielsweise durch Einsatz einer wäßrigen Mineralsäur© wie etwa verdünnter Salzsäure freigesetzt werden.

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Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Fortnel I benötigt» in welcher Rc nicht für eine Hydroxy-Gruppe steht* so kann diese durch Anwendung der vorerwähnten Varesterungs— Amidisierungs-Prozedursn unter Einsatz der passenden optisch aktiven Form der genannten Saure gewonnen werden.

Die weiter oben definierten Zwischenprodukte der Formel II und VII sind neuartig und werden als weitere separate Herkraale der Erfindung vermittelt.

Wie bereits eingangs erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I Antagonisten von einer oder mehreren Wirkungen von so beispielsweise von bestimmten seiner Wirkungen auf

Blutplättchen, das Gefäßsystem und/oder die Lunge. Der Antagonismus kann in dem einen oder anderen der folgenden Tests

demonstriert werden:

(a) Das von Piper und Vane (Nature·, 1969, 233, 29-35) entwickelte Standard-Kaninchenaorta-Streifenraodellj bei dsm als Agonist eine frisch zubereitete TXA_-Probe verwendet wird, welche hergestellt wird, indem Arachidonsäure (25 pq) zu zxtratbehandeltem plättchenreichem Kaninchenplasma (25Qug) zugesetzt und dem Gemisch Gelegenheit gegeben wird, über 90 s vor der Verwendung hinweg vollständig zu gerinnen;

(b) Ein Standard-Blutplättchengerinnungstest auf der Basis des von Born (Nature, 1962, 194, 927-929) beschriebenen Tests, wobei die durch eine subtnaximale Konzentration (ira Bereich von 25...100 yug/ml) Arachidonsäure induzierte Gerinnung von zxtrat behandeltem plättchenreichem Menschenblutserum in ihrer Hemmung durch eins Prüfverbindung gemessen wird; und

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(c) ein Standard-Bronchienversngungstest, bei dem die im Konzett-Rossler-Meerschweintnodell (in seiner Modifikation durch Collier.und Dames, Brit. 3. Pharmacol., 1967, 30, 283-307) induzierte Bronchienverengung infolge intravenöser Verabreichung des mimetischen TXA_-Agens U 46619 in einsr Dosis von l..,l,5 ug/kg in ihrer Inhibition durch eine Prüfverbindung gemessen wird.

Lediglich zum Zwecke der Illustration seien die Eigenschaften angegeben, welche die Verbindung der Formel I 5(Z)-7-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-l,3~dioxan~cJLs_-5~yl)heptensäure in den obigen Tests zeigte:

(a) pA₂ 5,28;

(b) IC₅₀ ca, 6,7 χ 10"⁵M; und

(c) 90%ige Reduzierung der Bronchienverengung bei 5 mg/kg i.v.

Generell zeigen andere Verbindungen der Formel I ähnliche oder bessere Aktivitätspegel in Test (a) TpA₂ 5,0} sowie in mindestens einem der Tests (b) und (c) ohne irgendwelche Zeichen offener Toxizität bei der aktiven Dosis in Test (c).

Ähnlicherweise zeigt die nachstehende repräsentative Gruppe· von Säuren der Formel Ib signifikante Wirksamkeit in Test (a) £pA„ ^ 5,9^ sowie orale Wirksamkeit bei 50 mg/kg (oder auch viel weniger) in Test (c) ohne irgendwelche Zeichen von offener Toxizität:

5.10.1093

AP C-07 D/250 869

62 471/12

Verbindung

Ra

Rb

Senzenrinq B

1	Ethyl	Pentamethylen	Methyl	Hexamethylen—	Ethyl	H	Phenyl
2	Methyl		H	Phenyl
3	Methyl	Methyl	H	3-Fluorphenyl
4	Methyl	Methyl	H	3-Chlorophenyl
5	Ethyl	Methyl	H	2-Methoxyphenyl
6	Methyl	H	Phenylx
7	Ethyl	H	2-Fluorphenyl
8		H	Phenyl
9	(3-Methyl)pentamethylen	H	Phenyl
10	Trifluormethyl	H *	Phenyl
11	2-Chlorophenyl	H	Phenyl
12	3-Chlorophenyl	H	Phenyl
13	4-Chlorophenyl	H H	Phenyl
14	3-Fluorophenyl	Methyl	Phenyl
15	4—Fluorophenyl	Phenyl
15	2-Methylphenyl	Phenyl
17	2-Ethylphenyl	Phenyl
18	4-Methoxyphenyl	Phenyl
19	3-Methyithiophenyl	Phenyl
20	Isopropyl	Phenyl
21	3,4-Methylendioxyphenyl	Phenyl
22 23	3,4-(Methylenoxymethylen)- phenyl Methyl	Phenyl Phenyl
24	Methyl	2-Methylphenyl

Methansulfonamido-Oerivat

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Die Gegenwirkung zu den Effekten von TXA_ auf das Gefäßsystem kann in der folgenden Weise demonstriert werden:

Mannliche Ratten (der Linie Alderley Park) werden mit Natriumpentabarbital anästhesiert, und der Blutdruck wird an der Karotide gemessen. Das unter der Bezeichnung U46619 bekannte mimetische TXA_-Agens (z. B. R. L. Clones et al. in "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", Hrsg. S, M. Roberts und F, Scheiomann, auf Seite 211; Pergamon Press, 1979) wird intravenös über die Drosselader verabreicht, wobei eine ED _Q (erforderliche Dosis, um 50 % der maximalen hypertonischen Wirkung zu erzielen) etabliert wird (n=3). Die ED _Q für U46619 beträgt ungefähr 5 /jg/kg. Sodann wird eine Prüfverbindung entweder intravenös über die Drosselader oder oral über eine Kanüle direkt in den Magen verabreicht, worauf das Tier mit einer ED _O-Dosis U46619 fünf Minuten nach Dosierung mit Prüfverbindung und danach aufeinanderfolgend alle zehn Minuten provoziert wird, bis dis hypertonische Wirkung von U46§19 nicht länger blockiert wird.

Lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung sei genannt, daß in diesem Test die linksdrehende Form von 5(Z)-(2,2~Diethyl-4-phenyl-lf3-dioxan-cis-5~yl)heptansäure eine signifikante Reduzierung (über 30 %) der hypertonischen Wirkungen des TXA₂-Mimetikums U46619 über eine Zeitspanne von 120 min nach oraler Verabreichung von 50 mg/kg zsigte. Im allgemeinen zeigen die bevorzugten Verbindungen der Formel I jedoch eine signifikante Reduktion der hypertonischen Wirkung von U46619 beispielsweise für mindestens 60 min Zeitdauer nach

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intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg oder.darunter, ohne daß irgendwelche Anzeichen offener Toxizität bei der wirksamen Dosis zu bemerken sind. Weiters illustrative erfindungsgemäße Verbindungen für den Nachweis einer beträchtlichen Verringerung der hypertonischen Wirkungen von U46619 über mindestens 60 min hinweg nach oraler Verabreichung im obigen Test sind beispielsweise die Verbindungen I₁ 2, 3', '5, 11, 13, 20, 21, 23 und 24 in der obigen Liste.

Wie bereits festgestellt, können die Verbindungen der Formel I bei der Therapie oder Prävention von Krankheiten oder nachteiligen Bedingungen bei Warmblütern eingesetzt werden, wenn es !Wünschenswert erscheint, einera oder mehreren Effekten von TXA- entgegenzuwirken» Zu diesem Zweck wird eine Verbindung der Formel I im allgemeinen über einen oralen, rektalen, intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder inhalatorischen Weg verabreicht werden, so daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 . ♦« 20 mg/kg Körpermasse bis zu viermal pro Tag verabreicht wird, wobei dies je nach Verabreichungsweg,, Schwere des Erkrankungszustandes wie auch in Abhängigkeit von Größe und Alter des in Behandlung befindlichen Patienten variieren wird.

Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I in Form . einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden, welche eine Verbindung der Formel I oder - sofern zweckdienlich - eines ihrer Salze gemäß weiter oben gegebener Definition gemeinsam mit einera pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält. Derartige Zusammensetzungen werden als ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung vermittelt und können xn einer Varietät von Do-

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sierungsformen vorliegen. So können sia beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung; als Suppositorien für eine rektale Verabreichung; als sterile Lösungen oder Suspensionen für eine Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion; in Form von Aerosolen oder Vernebelungslösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch Inhalieren; sowie als Puder geraeinsam mit pharmazeutisch annehmbaren inerten festen Verdünnungsstoffen wie etwa Laktose für eine Verabreichung durch Einblasen vorliegen.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, können durch herkömmliche Vorgehensweisen unter Anwendung pharmazeutisch annehmbarer Verdünnungs- und Trägerstoffe gewonnen werden, wie sie im Fachgebiet hinlänglich bekannt sind. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können praktischerlweise mit einer enterischen Beschichtung gebildet werden, die beispielsweise Zelluloseazatatphthalat enthalten, um den Kontakt des Wirkstoffes von Formel I mit den Magensäuren zu minimieren.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können darüber hinaus ein oder mehrere Agenzien enthalten, von dem/denen bekannt ist, daß sie hinsichtlich öqv zu behandelnden Krankheit oder Zustände von Bedeutung sind. So kann beispielsweise in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung einer Herz- oder Gefäßerkrankung ein bereits bekannter Blutplättchen-Gerinnungsinhibitor, ein hypelipidemisches Agens, ein blutdrucksenkendes Agens, ein betaadrenergischer Blocker oder ein gefäßerweiternder Stoff

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nutzbringend anwesend sain. Ähnlicherweise kann zum Beispiel in einer erfindungsgeroäSen Zusammensetzung zum pharmazeutischen Einsatz bei der Behandlung einer Lungenerkrankung ein Antihistamin, Steroid (wie etwa Beclotnethasondipropionat), Natriumcromoglyzat, ein Phosphodiesterase-Inhibitor oder ein betaadrenergisches Stimulans nutzbringend anwesend sein.

Zusätzlich zu ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin dienen die Verbindungen der Formel I darüber hinaus als pharraakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von Prüfsystemen zur Bewertung der Wirkungen von. TXA„ bei Laborversuchstiaren wie etwa Katzen, Hunden _t Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Suche nach neuen therapeutischen Agenzien. Auf Grund ihrer TXA₂~Antagonisteneigenschaften können die Verbindungen der Formel I auch dazu verwendet werden, zu helfen, die Lebensfähigkeit von Blut und BlutgefäSen bei Warmblütern (oder deren Teilen) aufrechtzuerhalten, dis einer künstlichen, außerhalb des Körpers liegenden BlJtzirkulation wie etwa während Glied— oder Organtransplantationen ausgesetzt sind. Bei derartigen-Einsatzzwecken wird eine Verbindung der Formel I oder deren physiologisch annehmbares Salz im allgemeinen in einer Weise verabreicht werden, daß eine dynamische Glsichgevvichtskonzantration im Bereich von beispielsweise 0,5...50 mg pro Liter im Blut erreicht wird*

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nunmehr in den folgenden, nicht einschränkenden Ausführungsbeispielen veranschaulicht, bei denen -

5.10.1983 AP C 07 D/250 869 - 40 - 62 471/12

sofern nicht anders angegeben -

(i) Evaporationen durch Rotationsevaporation in yaciio erfolgten,·

(ii) die Arbeitsgänge bei Raumtemperatur, d. h, ira Bereich von 18,..25 C vorgenommen wurden;

(iii) die säulenchromatografischen Untersuchungen an Merck Kieselgel 60 (Art. 7734) unter Einsatz von ungefähr 50.,.70 g SiO^ pro Gramm Probe vorgenommen wurden; die Prozeßaufzeichnung erfolgte dünnschichtchroraatografisch an Merck 0,25 mm Kieselgelplatten 6OF 254 (Art. 5715; die Verdampfungschromatografie erfolgte in Merck Kieselgel (Art. 9385); diese Materialien wurden von der Firma E. Merck, Darmstadt, BRD, bezogen;

(iv) Ausbeuten werden lediglich zur Veranschaulichung angegeben, sie entsprechen nicht notwendigerweise den maximal erreichbaren Ausbeuten;

(v) NMR-Spektren wurden normalerweise bei 90 MHz in. CDClunter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als ein innerer Standard bestimmt und als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) relativ zu TMS unter Anwendung der folgenden Abkürzungen zur Bezeichnung von Hauptgipfeln ausgedrückt: Sj Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublatt, Wird für ein Multiplett (m) sin einzelner Wert dar chemischen Verschiebung angegeben, so entspricht dieser dem Mittelpunkt des das Multiplett asmachenden Signals;

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(vi) sämtliche Endprodukte als Razemate isoliert wurden; und

(vii) jene Verbindungen der Formel I, bei denen A für Vinylen steht, 3..,5 Masseprozent dar E-stereoisomeren Form enthalten können.

Ausfuhrungsbeispiel 1

(2_J2-0iniethyl-4-phenyl'-l_I3-dioxan-cis-5~yl)azetaldehyd (2,0 g) wurde unter Argon sowie unter Verrühren und Eiskühlung einer Lösung des aus (4—Karboxybutyl)triphenylphosphoniurabromid (11,25 g) und Oimesyl-Natriura (5,4 g) in trockenem Dimethylsuifoxid (150 ml) hergestellten Ylids zugesetzt _t worauf das Gemisch über Nacht verrührt wurde. Vorsichtiges Zusetzen von Wasser (200 ml) sowie anschließende Extraktion mit Ether (3 χ 150 ml) beseitigte die Masse des neutralen Materials; Azidifikation der wäßrigen Schicht auf pH 5.,.S mit wäßriger Oxalsäure sowie anschließende Extraktion mit Ether, Trocknen (Na₂SO.) und Eindarapfung ergab das Rohprodukt in Gestalt eines gelben Öles, Säulenchroraatografisches Sluieren mit Toluen/Ethylazetat/ Essigsäure (80 : 20 : 2 V/V) erbrachte 5(Z)-7-(2,2-Oiraethyl-4-phenyl-l,3*-dioxan-cis-5~yl)heptensäure in Gestalt eines Öles (1,8 g)_# welches sich beim Stehenlassen verfestigte und ein Material mit einem Schmelzpunkt bei 76♦,,73 ⁰C ergab; NMR: 1,55 (6H,s), 1,3,..2,5 (9H, m), 3,7...4,3 (2H, m), 5,1...5*5 (3H, ra), 7,3 (5H, br, s) und 9,59 (IH, s) ppm.

Das Ausgangsraaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

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Eine Lösung von Ethyl-2-allyl-3-oxo~3-phenylpropionat *" (10 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über

5 rain hinweg unter Argon sowie unter Verrühren einer Suspension von Lithiuraaluminiumhydrid (2g) in Tetrahydrofuran (130 ml) zugesetzt. Der Mischung wurde Zeit gelassen, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, sie wurde über 6 h hinweg verrührt und daran anschließend mit Ethylacatat (25 ml) sowie gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) behandelt» Filtration* Extraktion der wäßrigen Phase mit Ether (3 χ 150 ral), Trocknen der Etherschicht (Na₂SO₄) sowie Evaporation ergaben ein blaöbraunes öl (10 g), Säulench roraatog raf isches Eluieren mit Chlorof ornr/Ethylacetat (9 : 1 V/V) ergab 2-Allyl-l-phenyl-l,3-propandiol in Gestalt eines farblosen Öles (5,4 g); NMR: 1,6. /.2,2 (3H, m), 3,0 (IH, s), und 7,3 (5H, br s).

Eine Lösung von 2-Allyl-i-phenyl-l,3-propandiol (5,4 g) in 2,2-Dimethoxypropan (250 ml) wurde mit £-Tolusnsulfonsäure (25 mg) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Zusetzen von Triethylamin (5 Tropfen) und anschließende Evaporation ergab ein braunes öl, welches bei säulenchromatografischem (Kieselgel 30 : 1 pro Gramm Probe— masse) Eluieren mit Toluen/Hexan (1 : 1 V/V) (4,5-cis)-5-Allyl-2,2~diraethyl-4-phenyl-l,3-dioxan in Gestalt eines farblosen 'Gis (2,1 g) ergab, welches sich wiederum beim Stehenlassen verfestigte und ein Material mit einem Schmelzpunkt bei 41...43 °C erbrachte; NMR: 1,55 (6H, s), 1,2.«.1,6 (3H, m), 3,8...4,2 (2H, m), 4,8...5,9 (3H, m), 5,2 (IH, d, Ό = 2,7 Hz) und 7,3 (5H, br s) ppm; des weiteren gewonnen wurde (4,5-trans)-5-Allyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan

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als farbloses öl (1,8 g), welches ebenfalls beim Stehen fest wurde und' ein Material mit einem Schmelzpunkt bei 31...34 °C erbrachte; NHR: 1,4 (3H₁ s), 1,5 (3H, s), 1,3...2,2 (3H, m), 3,5...4,O (2H, m), 4,5 (IH, d, D = 10 Hz), 4,7*..5,8 (3Hj, m) und 7,3 (5H, br s) ppm* Durch eine Lösung von (4₁5-cis)-»5-Allyl-2,2-diinethyl-4-phenyl~l,3-dioxan (2,1 g) in Methylenchlorid (200 ml) wurde bei -78 ⁰C Ozon hindurchgeleitst, bis sich eine bleibende blaue Färbung entwickelte« Die Lösung wurde bis zur Farblosigkeit mit Argon gespült» Sodann wurds eine Lösung von Triphenylphosphin (2,1 g) in Dichlonnethan (40 ml) zugesetzt, worauf die Mischung bis zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen wurde. Evaporation und anschließende säulenchromatografische Reinigung durch Eluieren mit Chloroform/Ethylacetat (19 : 1 V/V) erbrachte (2,2-Dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan~ cis-5-ylAcetaldehyd in Gestalt eines weißen Feststoffes (2,0 g), Schmelzpunkt bei 67..,69 °C; NMR: 1,55 (6H, s), 2,0.,.3,1 (3H, m), 3,7...4,4 (2H, m), 5,2 (IH, d, D = 2,0 Hz) und 7,3 (5H, br s) ppm.

£* Als ein öl vermittels eines Verfahrens gewonnen, welches dem von C. S. Marvel und F, D_# Hager, Organic Synthesis, Coll., Vol. I, S. 248 analog istj»

AusfOhrungsbeispiel 2

Diazomethan wurde in eine Lösung von 5(Z)~7-(2,2-Dimethyl-4-pneny1-1,3-dioxan~cis-5-yl)neptensäure (320 mg) in trokkenem Ether (10 ml) unter Eiskühlung destilliert, bis im Gemisch eine gelbgrüne Färbung bestehen blieb. Eine Lösung

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von Essigsäure in Ether (lO%ig V/V) wurde zugesetzt, bis das Moussieren aufhörte. Das Gemisch wurde konzentriert, mit Tetrachlormethan (20 ml) verdünnt, mit Aktivkohle bei Raumtemperatur entfärbt und evaporiert, um Methyl-5(Z)-7-(2_i2-diniethyl-4-phenyl-l_i3-dioxan-cis₍-5-yl)heptenoat in Gestalt eines farblosen Öles zu ergeben (300 rag); NMR: 1,5 (6H, s), 1,4,..2,4 (9H, ro), 3,65 (3H, s), 3,7...4,3 (2H, m), 5,2 (3H, m) und 7₄3 (5H₁ s) ppm; m/e 332 (M⁺).

Ausführunqsbeispiel 3

In ähnlicher Weise wie in Ausführungsbeispiel 1, allerdings unter Verwendung von (4-Karboxypentyl)triphenylphosphoniurabromid anstelle von (4-Karboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, vurde 6(Z)-S-(2_J2-Dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-ci_is-· 5-yl)oktensäure in Gestalt eines farblosen Öles (2,2 g) gewonnen; NMR: 1,5 (6H, s), 1,2.,,3,S (HH, m), 3,7*..4_?3 (2H, m) und 7,3 (5H, ra) ppm; m/e 404 £ M⁺ + (CH-),SiJ.

AusfÖhrungsbeispiel 4

Ähnlich \ί±& in Ausführungsbeispiel 1, aber ausgehend von [Z,2-Oiathyl*-4~phenyl~l,3-dioxan-cis-5~yl)acetaldehyd ^urde 5(Z)-7-(2,2-Oiethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensäure in Gestalt eines farblosen Öles mit 45/oiger Ausbeute gewonnen; NMR: 0,7.,.1,2 (6H, m), 1,3.*.2,6 (13H, m), 3,7,..4,3 (2H, m), 5,1...5,5 (3H, ra) und 7,3 (5H, br s) ppm; m/e 347 (M⁺ + H) und 317 (M⁺ - C₃H ),

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

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Eine Lösung von (4,5-cls)-5-Allyl-2,2-dimethyl-4-phenyl~l,3-dioxan (20 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde mit einer Lösung von Salzsäure (2M, 10 ml) in Wasser (100 ml) behandelt, und dia resultierende Lösung wurde 3 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt« Das Gemisch wurde evaporiert* Das so gewonnene braune öl wurde in Ethylacetat (200 ml.) aufgelöst, Die Losung wurde mit Wasser gewaschen (3 χ 100 ml), getrocknet (Na₂SO) und evaporiert, um rohes E ryth royally l-l-phenyl-l,3-propandiol (17 g) in Gestalt eines farblosen Öles zu ergeben» welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Eine 3-Pentanon (10 g) und pj-Toluensulf onsäure (50 rag) enthaltende Lösung von rohem Erythro-2-allyl-l-phenyl-l,3-propandiol (17 g) in Toluen (200 ml) wurde 4 h lang unter Rückflußbedingungen unter Einsatz eines Dsan- und Stark-Apparates zur Beseitigung von Wasser erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluen (100 ml) verdünnt, mit wäßrigem Naträiihydroxid (2M, 50 ml) und daran anschließend mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (^Na₂ ^S04^ ^un^ evaporiert, um ein braunes öl zu ergeben, welches bei säulenchromatografischer Behandlung und Eluieren mit Toluen (4_t5-cis)-5-AlIy1-2,2-diethyl-4-phenyl-l,3~dioxan (5,8 g) als ein farbloses öl erbrachte; NMR: 0,7,,.I,2 (6H, m), 1,4...2,6 (7H, m), 3,7...4,3 (2H, ro), 4,7...5,9-(3Hy m), 5,2 (IH, d, J = 3 Hz) und 7,3 (5H, m) ppra.

Durch eine Lösung von (4,5-cis)-5-Allyl-2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan (5,8 g) in Dichlormethan (600 ml) wurde bei -78 C Ozorr durchgeleitet, bis sich eine bleibende blaue

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Färbung entwickelte. Die Lösung wurde bis zur Farblosigkeit mit Argon gespült. Sodann wurde eine Lösung von friphenylphosphin (7,5 g) in Dichlormethan (150 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei -20 C und weitere 3 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Das Gemisch wurde evaporiert, der Rückstand wurde einer säulenchromatografischen Reinigung unter Eluieren mit Chloroform/Ethylacetat (19 : 1 V/V) unterzogen, um (2,2-Diethyl~4~phenyl-l,3-dioxan»£is-5-yl)-acetaldehyd in Gestalt eines farblosen Öles (4,3 g) zu' ergeben; NMR: 0,7...1,2 (6H, m), 1,6...3,0 (7H, m), 3,6...4,4 (2H, ra), 5,2 (IH, d, 3 = 2,4 Hz), 7,3 (5H, br s) und 9,5 (IH, s) ppm.

Ausführunqsbeispiel 5

Ähnlich wie in Ausführungsbeispiel 1, aber ausgehend von C 2g2-Qifflethyl-4-(2-methylphenyl)-l,3-dioxan~cie*-5"yl.]-· acetaldehyd, wurde 5(Z)-7-C2,2-Dimethyl-4-(2-methylphenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yl3 heptensäure in Gestalt eines weißen Feststoffes gewonnen (0,69 g); Schmelzpunkt 72.,.75 °C; NMR: 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 1,3...2,7 (9H, m), 3,7...4,3 (2H, m), 5,0...5,6 (3H, m) und 7,1...7,6 (4H, m) ppm; m/e: 333 (M⁺ + H).

Das Ausgangsmaterial wurde als ein öl analog zu dar in Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise gewonnen; NMR: 1,5 (3H, s), 1,6 (3H, s), 1,8,..2,9 (3H, m), 2,4 (3H, s), 3,6...5,2 (2H, m), 4,9 (IH, d, O= 9 Hz), 7,1...7,6 (4H, m), und 9,45 (IH, s) ppm τ ausgehend von Ethyl-2-allyl-3-(2-methylphenyl)-3-oxopropionat, 'welches seinerseits nach

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einer ähnlichen Vorgehensweise wie der bei C, S. Marvel und F, D-, Hager, Organic Synthesis Coll, Vol.I» S. 248 beschriebenen als ein öl gewonnen wurde.

Die folgenden Intermediärprodukte wurden analog zu jenen des Ausführungsbeispieles 1 isoliert:

(a) 2-Allyl-l~(2-raethylphenyl)-l,3-prapandiol in Gestalt eines farblosen öles; NMR: 1,6. ..2,6 (3H, m), 2,3 (3H, s), 3,7 (2H, d), 4,8,,.6,0 (4H, m) und- 7,0,..7,7 (4H, m) ppm;

(b) (4» 5-£is)-5-Allyl-2,2-dimethyl-4-(2-methy!phenyl)-!-, 3-dioxan in Gestalt eines 'Öles; NMR: 1,3...2,6 (3H, m), 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, S),.3,7...4,3 (2H, ra), 4,8..,5,8 (3H, m)_f 5,3 (IH, d, D = 2,7 Hz.) und 7,0..,7,7 (4H, in.) ppm.

Ausführunqsbelspiel 6

Ähnlich wie in Ausführungsbeispiel 1, aber ausgehend von (4~Phenyl-l,3-dioxan-ci_gs-5-yl)acetaldehyd, wurde gewonnen: 5{Z)-7-{4—Phenyl-l₁3-dioxan-cis_>-5-yl)heptensäure in Gestalt eines farblosen öles mit 61%iQör Ausbeute, wobei sich das ÖL verfestigte, um ein Material mit einem Schmelzpunkt bei 42..,46 °C zu ergeben; NMR: 1,5. ..2,6 (9H, m), 3,7...4,3 (2H, m), 4,8.,.5,6 (5H, m) und 7,3 (5H₇ br s) ppm; m/e 290 (M⁺).

Das Ausgangsrnaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

Eine Dimethoxymethan (5 ml) und £-Toluensulfonsäure (25 mg) enthaltende Lösung von rohem Erythro~2-allyl-3-phenyl-l,3-

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propandiol (50 g) in Toluen (100 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 2 h lang erhitzt» Weiteres üimetnoxymethan (2 ml) wurde zugesetzt, und das Erhitzen wurde über 1 h hinweg fortgesetzt. Das Reaktionsgeraisch wurde gekühlt und mit Wasser(2 χ 50 ral) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO ) und evaporiert. Das so gewonnene braune öl wurde säulenchromatografisch durch Eluieren mit Toluen gereinigt, um (4,5-cis)-5-Allyl-4-phenyl-l,5-dioxan (A) (520 mg) in Gestalt eines farblosen Öles zu ergeben; NMR:- 1,5...2,6 (3H, m), 3,7...4,3 (2H, m)_t 4,8...5,S (5H, m), 5,3 (IH, d, 3 = 6Hz) und 7,3 (5H,.br s) ppm.

Eine Lösung von A (500 mg) in t-Buty!alkohol (5 ml) wurde einer Lösung zugesetzt, welche Natriuraper.iodat (1,2 g)_t Wasser (5 ml), t-Buty!alkohol (35 ml) und Osmiumtetroxid (5 mg) enthielt* Das Gemisch wurde 3 h lang verrührt. Um den Niederschlag aufzulösen, wurde Wasser (100 ml) zugesetzt; die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Toluen (3 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Ma₂SO ) und evaporiert und ergaben nach säulenchromatografischer Reinigung unter Eluieran mit Chloroform/Ethylacetat (19 : 1 V/V) (4-Phenyl-l,3-dioxan-cis_r5-yl)acetaldehyd in Gestalt eines farblosen Öles (200 mg); NMR: 2,1....3,2 (3H, m), 4,1 (2H, m), 4,9...5,4 (3H, m), 7,3 (5H, br s) und 9,5 (IH, br s) ppm.

Ausfuhrunqsbeispiel 7

Eine Lösung von 3-(2,2-0imethyl-4-phenyl-l ,3-dioxan-cis_- 5-yl)propionaldehyd (500 mg) in trockenem Dimethylsulfoxid

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(5 ml) '/jurde. bsi Eiskühlung unter Argon einer verrührten Lösung des aus (4-Karboxypropyl)triphenylphosphoniuinbrofflid (2,4 g) und Diinsyl-Nat rium (1,2 g) hergestellten Ylids in trockenem Dimethylsulfoxid (20 ml) zugesetzt» Das Geraisch wurde 18 h lang verrührt. Sodann wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und das wäßrige Geroisch mit Ether (3 χ 50 ml) extrahiert, um die Masse des neutralen Materials zu beseitigen. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 5...6 azidifiziert (2M Salzsäre) und mit Ether (4 χ 50 ml) extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO ) und evaporiert. Das verbleibende gelbe öl wurde einer säulenchromatografischen Reinigung bei Eluieren mit Toluen/ Ethylacetat/Essigsäure (80/20/2 V/V) unterzogen, um 4(Σ)-7-(2*2-0imethyl-4-phenyl-l ,3-dioxan-cis_-5-yl}heptensäure in Gestalt eines Öles (300 mg) zu ergeben; NMR: 1,5 (6H, s), 1,3..,2,6 (9H, m), 3,7...4,3 (2H₁ m), 4,9*..5,4 (3H, m) und 7,3 (5H, br s) ppm,* ra/e 191, 107 und 91.

Das Ausgangsraaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

Eine Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (IM, 11 ml) wurde über 10 min hinweg unter Argon einer eisgekühlten verrührten Lösung von (4,5~£is)-5~Allyl-2,2-diniethyl-4~phenyl-l,3-dioxan (2,32 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt. Das Verrühren wurde 30 min lang fortgesetzt, die Mischung wurde atfeinanderfolgend mit wäßrigem Natriumhydroxid (IM, 20 ml) und Wasserstoffperoxid (30%ig M/V; 5 ml) behandelt. Nach weiteren 30 min wurde gesättigte Salzsole (100 ml) zugesetzt, worauf die Mischung mit Ethylacetat (3 χ 70 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden ge-

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trocknet (Na₂SO ) und evaporiert, um 3-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-£is-5-yl)-l-propanol (B) (2,6 g) in Gestalt eines farblosen öles zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. Eine Suspension von Pyridiniumchlorochroraat (1,62 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit einer Lösung von B (1,25 g) in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 40 min lang verrührt. Sodann wurde Ether (100 ml) zugesetzt, worauf die Lösung durch eine aktiviertes Magnesiurasilikat (25 g, 60er bis 100er Maschenweite) enthaltende kurze Säule geschüttet wurde. Die Säule würde gründlich mit Ether eluiert, und das Eluat wurde evaporiert. Das restliche öl wurde einer säulenchromatografischen Reinigung unter Eluieren mit Chloroform/Ethylacetat (9 : 1 V/V) unterzogen, um 3-(2,2-Dimethyl-4-pheny1-1,3-dioxan-cis-5-yl)propionaldehyd in Gestalt eimes farblosen Öles (550 mg) zu ergeben; NMR: 1,55 (6H, s), 1,2...2,3 (5H, m), 3,7...4,3 (2H, m), 5,2 (IH, br β), 7,3 (5H, br s) und 9,55 (IH, s) ppm,

Ausführungsbeispiel 8

Eine Lösung von Erythro-5(Z)-9-Hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonensäure (140 mg), £-Toluensulfonsäure (5 mg) sowie Phenylacetaldehyd-Dimethylacetal (125 ral) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde über 24 h hinweg auf 60...65 C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde evaporiert, und der Rückstand wurde mit Ether (10 ml) verdünnt. Die so gewonnene Lösung wurde mit Wasser(5 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbikarbonat (5 ml), Wasser (5 ral) sowie gesättigter Salzsole (5 ml) gewaschen, sodann getrocknet (MgSO ) und

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evaporiert, um ein gelbes öl zu ergeben, welches säulenchromatografisch durch Eluieren mit Dichlormethan/Methanoi (19 : 1 V/V) gereinigt wurde, um 5(Z)~7~(2~Benzyl-4-phenyl-1,3-dioxan-cis~5-yl)heptensiure in Gestalt eines blaßgelben Öles (100 mg) zu ergeben; NMR: 1,3...2,S (9H, m), 3,0 (2H, d), 3,7...4*3 (2H, m), 4,8.,.5,5 (4H, ra) und 7,3 (5H, br s) ppm; Mikroanalyse, gefunden: C, 75,7; H, 7,6 berechnet: C, 75,79; H, 7,37 %.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

Eine Lösung von 5(Z)-7-(2,2-Dirnethyl-4-phenyl-l_i3~dioxancis—5-y1)heptensau re (5,2 g), Wasser (20 ml) und wäßriger Salzsäure (2Ft, 3 ml) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde 3 h lang auf 60...70 ⁰C erhitzt und dann evaporiert. Der gewonnene Rückstand '<vurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen (3 χ 100 ml), getrocknet (Na₂SO } und evaporiert, um rohe Ejn£jCjiT£-5(Z)—9-hydroxy-8—hydroxymethyl-9-phenyl-5--non9nsäure in Gestalt eines farblosen Öles (4,5 g) zu gewinnen, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

Ausführunqsbeispiel 9

In einer ähnlichen Vorgehensvveise wie bei Ausführungsbeispiel 8, jedoch ausgehend von Cyclohexanon-Oiethylacetal, viurde 5(Z)-7-(4*-Phenyl-fcyclohexanspiro-2'-1,3-dioxan3-cis-5'-yl)heptensäure in Gestalt eines farblosen Öles gewonnen, welches sich beim Stehen verfestigte, um ein Material mit einem Schmelzpunkt bei 76,..79 ⁰C zu ergeben; NMR? 1,3...2,7

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(19H, m), 3,7...4,3 (2H, ra), 5,2...5,5 (3H, m) und 7,3 (5H, br s) ppm; m/e 358 (M⁺),

Ausführungsbeispiele 10..«22

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch ausgehend von dem passenden Aldehyd der Formel II (n=l) und dem Ylid von (4-Karboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, wurden die folgenden Verbindungen der Formel Ib

hergestellt:

Aus-	Subst.	Schmelz-	..62	-	öl	NMR	(3H,ra)	Masse	H)	Base/
f .-b.	Ring B	pkt., C				(IH,ra)	spektrum		Aus-
			..74	..53	(Ring B-IH)	(3H,m)	m/e	H)	beu t e (%)
10	2-Cl	58.			ppm	(IH,ra)	(M +		D/53
			Öl	..99	7,28	(4H,m)	353	H)
11	2-F	71.			7,75		(M +		D/35
			...114	..58	7,07	(4H,m)	337	H)
12	2-CF_				7,5	(3H,s;0Me	(M +		D /33
	ό		öl '	Öl	7,55	(3H,m)	387	H)
13	2-OMe "	112				(IH1IH)	(M +		T/59
				öl	7,1	(IH,m)	)349
14	2-Pr1				3,7	(6H,d)	(M +		D/32
			öl	..77	7,2	(3H,m)	351	H)
					7,3	(IH,m)
				3,03	(2H,q)
15	2-Et		1,21	(3H,t)	(M +		T/81
			7,17	(3H,m)	347	H)
			7,46	(IH,m)
			2,57	7,5(4h,m)		)
15	2,6-F9		1,16		(M +	150	T/44
			6,86	7,28(4H,ra	355	H)
17	3-F	50.	7,19	(3H,s;CH_	(M-Me		. D/27
			5,8.»	7,58(4H,lrf	321.	)
IS	4-Me	94.			)(M +	1693	T/80
			7,1..	7,3(4H,ra)	) 333	)
19	Z-CF-	55.	2,3		)(M-Me	120	T/93
			7,4..	8,4(4H^m)	386.
20	3-Cl				(M-Me	1671	T/60
			7,0..	7,4(4H,.ni)	337.	H)
21	4-ΝΌ				(M)
			7,4..	363.	B/69
22	4-F	74.		(M +
			5,9..	337	T/75

5,10.1983

AP C 07 D/250 869 - 53 - 62 471/12

Anmerkungen:

(i) NMR: bestimmt bsi 90 MHz in CDCl,; sämtliche Spektren enthielten die folgenden zusätzlichen Signale: 1,55 (5H, s, CH₃), 1,3*. .2,6 (9H, m; CH₂,CH), 3,7...4.3 (2H, m, OCH₂)

und 5,1..«5,5 (3H_# m; CH=CH, OCHPh),

(ii) Für die Erzeugung von Ylid verwendete Basen:

D=Diiusy 1-Natrium + Dimethylsulf oxid ;

T=Kaliura—t-butoxid + Tetrahydrofuran;

B=Butyllithium + Tetrahydrofuran.

Das für die Erzeugung des Ylids verwendete Lösungsmittel wurde für die Reaktion zwischen dem Ylid und dem Aldehyd der Formel II verwendet.

(iii) Bei Ausführungsbeispiel 21 wurde das Ylid einer Lösung des Aldehyds in Tetrahydrofuran bei -70 C zugesetzt.

Die erforderlichen Ausgangs—Aldehyde der Formel II (Ra=Rb= CH , n=l) wurden in 56...95%igen Ausbeuten aus den entsprechenden Derivaten der Formel VII (Ra=Rb=Methyl) analog aer in Ausführungsbeispisl 1 beschriebenen Weise ausgehend vom geeigneten Ethyl-2-allyl-3-(substituiertes Phenyl)-3-oxopropionat der Formel V (R=Ethyl) gewonnen. Die Aldehyde hatten die nachstehenden Eigenschaften:

Nr.	Subst.	NMR	1	IR	* Physikalische
	Ring- B	(RingB-	1H)	(-CH0)	cm"* Form
10a	2-Cl	7,25 (3H	,m)	1720	öl
		7,55 (IH	,ra)
11a	2-F	XX		1720	öl
12a	2-CF	XX		1720	öl
13a	2-OMf	XX		1720	öl
14a	2-Prx	XX		1720	öl .
15a	2-Et	XX		1720	Öl
16a	2,6-F2	7,12 (3H	,m)	1720	Feststoff
					Schmelzp. 46..47 C
17a	3-F	XX		1720	öl
18a	. 4-Me	XX		1720	Öl
19a	3-CF,	XX		1720	. öi
20a	3-Cl-*	XX		1720	öl
21a	4-N0p	7,4....8,	4(4H,m)	1715	Öl
22a	4-F	XX		1720	öl

5.10.1983

AP C 07 0/250 869 62 471/12

Anmerkungen: IR: Die Infrarot-Spektren wurden generell als flüssige Filme auf Steinsalzplättchen bestimmt.

_# NMR: Sämtliche Spektren enthielten die folgenden zusätzlichen Signale: 1,55 (6H, s, CH ), 2,0»..3,1 (3H, m, CH-CH₂CHO), 3,7 (2H, m, OCH₂) und 5,2 (IH, d, 3 = 2 Hz, OCHPh).

xx: NMR-Spektrum nicht bestimmt; Material lag infolge Dünnschichtchromatografie (SiO₂: 1 : 9 V/V Ethylacetat/ Chloroform) im wesentlichen rein vor.

Die folgenden intermediären (4,5~cis)-5-Allyl-2,2-dimethyl-4-pheny1-1,3-dioxane der Formel VII (Ra=Rb=Methyl) wurden isoliert (etwaiges isomeres (4,5-trans)-5-Allyl-2,2-dimethyl-4—phenyl-l,3~dioxan wurde durch Chromatografie entfernt):

Subst, Ring B

NMR (Ring

B-¹H)

Ausbeute Physikalische (%) Form

10b	2-Cl	2-Pr	7,27	(3H,m)	)	38	öl
		2-Et	7,61	(IH ,Bi)
lib	2-F		7,07	(3H,ra)		24	öl
			7,49	(IH,m)
12b	2-CF	2,6-Fp	7,52	(4H1 ro.)		10	Öl
13b	2-OMS		7,11	(4H,m)		56	Feststoff
	i	3-F	3,82	(3H,s,0Me			Schmelze.77-79 !
14b	4-Me			,m)	21	Öl
15b		7,17	(3H,m>		42	öl
	3-CF	7,42	(IH,m)
	3-Cl	1,21	(3H,Bi1Me)	,m)
16b	4-NO	6,95	(2H,m)	,m)	SO	"öl
	4-F d	7,31	(IH,m)	,m)
17b	6,8..	.7,45 (4H		28	Öl
18b	7,0..	.7,25 (4H	21	öl
	2,3 (	3H,s,CH )
19b	7,4,,	»7,65 (4H	• 30	öl
20b	7,1..	.7,35 (4H	26	Öl
21b	7,4..	,8,4 (4H	33	öl
22b	6,9..	.7,4 (4H	39	Öl

5.10.1983 AP C 07 D/250 869 - 55 - 62 471/12

Anmerkungen: NMR: Die folgenden NMR-Signale waren sämtlichen Verbindungen gemeinsam: 1,55 (6H, s), 1,2, .,1,6 (3H, in), 3,8...4,2 (2H, m), 4,8...5,9 (3H₁ m) und 5,2 (IH, d, J = 2,7 Hz).

Ausbeuten: Die angegebenen Ausbeuten-Staramen von dem 2-Allyl-3-(substituierten Phenyl)~3~oxo-propionat der Formel V (Ra=Rb=Methyl, R=Ethyl), Jene für Nr. 15b angegebene Ausbeute stammt von im wesentlichen reinem Erythro-2-allyl-l-(2,6-difluorphenyl)-l_i3-propandiol und jene für Nr, 13b angegebene Ausbeute stammt von 4 : 1 Erythro- bis threo-2-AlIyl-l-(2-raethoxypheny1)-l,3-propandiol.

Die 5-Allyl-l_#3-dioxan-Derivate der Formel VII (Ra=Rb=Methyl) wurden ihrerseits durch Zyklisierung der Erythro-Form des passenden 2-Allyl-l-(substituierten Phanyl)-l_t3~propandiols der Formel VIa (Ra=Rb=Methyl) in Anwesenheit von 2,2-Diraethoxypropan analog der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 gewonnen. Die benötigten Erythro-Diole der Formel VIa wurden generell geraeinsam mit den entsprechenden threo— Diolsn der Formel VIb als öle durch Lithium-Aluminiumhydrid- oder Lithium-Borhydrid-Reduktion des\Ethyl-2-allyl-3-(substituiertes Phenyl)-3-oxopropionats der Formel V gewonnen und ohne spezielle Reinigung oder Charakterisierung verwendet ,

Andererseits kann das Erythro-Diol der Formel VIa in im wesentlichen vom threo-Isomer VIb freien Zustand durch ein

Reduktionsverfahren gewonnen werden» bei'dem zunächst Zink-Borhydrid und daran anschließend Lithium-Aluminiumhydrid verwendet wird. Die letztgenannte Vorgehens-

5.10.1933 AP C 07 D/250 869 - 56 - 52 471/12

weise sei durch Herstellung von Ervthro-2-Allyl-l-(2_f6-difluorphenyl)-l,3-propandiol veranschaulicht:

(a) Eine Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid (1,7 g) in wasserfreiem Ether (20 ml) wurde einer verrührten Suspension von Natriumborhydrid (1,1 g) in wasserfreiem ether (40 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 18 h lang verrührt wurde· Festes Material wurde durch Filtration beseitigt. Sodann wurde dem Filtrat, welches auf 0 ⁰C gekühlt worden war, eine Lösung von Ethyl-2-allyl-3-(2,6-difluorphenyl)-3-oxopropionat (1,4 g) in wasserfreiem Ether.(10 ml) über 5 min hinweg zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 45 min lang bei 0 C verrührt. Sodann wurde .2M Salzsäure zugesetzt, bis dia Gasentwicklung aufhörte. Die organische Phase wurde separiert, mit gesättigter Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und evaporiert. Das gewonnene öl (1,3 g) wurde durch Verdampfungs—Säulenchromatografie auf Kieselgel (40 g) unter Verwendung von I5%igem V/V Ethylacetat in Pstroleuraether (Siedepunkt 60...80 ⁰C) als Eluat gereinigt, um Ethyl-ervthro-2-allyl-3-(2 ,6-dif luorphenyl )-3-hydroxypropionat (A) (400 rag) in Gestalt eines Öles zu ergeben; NMRj 1,02 (3H, t), 2,58 (3H, m), 3,12 (IH, m),. 3,90 (2H, q), 5,13 (3H, m), 5,83 (IH, m), 6,83 (2H, m) und 7,24 (IH,'m) ppm.

(b) Eine Lösung des Esters (A) (340 mg) in wasserfreiem Ether-(10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphärs über 3 min hinweg einer verrührten Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid (120 mg) in wasserfreiem Ether (30 ml) bei 0 ⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 30 min

5.10,1983 AP C 07 D/250 869 - 57 - 62 471/12

lang erhitzt und dann durch Eiswasser gekühlt. Sodann wurde Ethylacetat (2 ml) in wasserfreiem Ether (10 ml) zugesetzt, worauf anschließend gesättigte Aramoniumchlorid-Lösung (25 ml) zugegeben wurde. Das so gewonnene Gemisch wurde durch Filtration separiert, Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO ) und evaporiert, um Erythro-2-allyl-l-(2,6-difluorphenyl)-l,3-propandiol in Gestalt eines Öles (252 mg) zu ergeben; NMR: 2,30 (5H,'m),.3,6O (2H, d), 5,18 (·3Η, ffl), 5,9 (IH, ro), 6,95 (2H, m) und 7,30 (IH, m) ppm.

Das Lithium-Borhydrid-Verfahren sei im folgenden anhand der Herstellung von 2-Allyl-l-(2-ethylphenyl)-l,3-propandiol veranschaulicht:

Eine Lösung von 2-Allyl-3-(2-ethylphenylO-3-oxopropionat (7,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (40 ml) wurde über 10 min hinweg einer verrührten Suspension von Lithium-Borhydrid (1,32 g) in trockenem THF (40 ml) bei 0 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, Das Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur 18 h lang verrührt, auf Q...5 C gekühlt und mit Wasser (40 ml) versetzt. Das wäßrige Gemisch wurde auf pH 2 gesäuert (konzentrierte Salzsäure) und mit Ethylacetat (3 χ 120 ml) extrahiert* Die zusammengegebenen Extrakte wurden mit gesättigter Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO ) und evaporiert. Das zurückbleibende öl (6,1 g) wurde chromatografisch auf Kieselgel (180 g) unter Einsatz von 3 : 7 V/V Ethylacetat/Petroleumether (Siedepunkt 60..,80 ⁰C) gereinigt, um 2-Allyl-l-(2-ethylphenyl)propan-l,3-diol (ungefähr im Verhältnis 4 t

5.10,1983 AP C 07 D/250 869 - 58 - 62 471/12

Ervthro- und Threo-Formen enthaltend) in Gestalt eines Öles (4,0 g) zu ergeben; NMR: 1,19 (3H₁ m), 2,04 (5H₁ m), 2,59 (2H, m), 3,75 (2H, m), 5,02 (3H, ra), 5,57 (IH, m), 7,17 (3H, tn) und 7,47 (IH, m) ppm.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Ethyl-2-allyl-3-(substituiertes Phenyl)-3-oxopropionate der Formel V (R=Ethyl) können als öle durch Allylierung des passenden 3-(substituiertes Phenyl)-3—oxopropionates unter Anwendung der allgemeinen Vorgehensweise nach Marvel und Hager gewonnen werden, Beispiele für auf diese Weise gewonnene Ester der Formel V sind jene, in denen der Benzenring B für 2-Chlor-, 3-Chlor-, 3-Fluor-, 2-Methoxy-, 2-Isopropyl-, 2-Trifluormethyl-, 3-Tri.f luonnethyl- und 4-Methyl-Phenyl steht» Die notwendigen Ausgangs-3-Oxopropionate wurden unter Anwendung einer der folgenden, weithin bekannten Standard-Prozeduren zubereitet;

(a) Reaktion des geeignet substituierten Benzoylchlorids mit t-Butylethylmalonat und Magnesiuraethoxid, um das entsprechende Sutylethyl-2-(substituiertes Benzoyl)malonat zu ergeben, welches dann bei 100 C in vacuo in Anwesenheit von £-Toluensulfonsäure therraolysiert wird (z. 3. jene 3-Oxopropionate, bei denen der Sensen ring B 2-Chlor-, 2-Methoxy, 2-Isopropyl- und 2-Trifluormethyl-phenyl)ist); oder

(b) Reaktion des geeignet substituierten Benzoylchlorids mit dem Dilithium-Salz von Monoethylmalonat (gewonnen aus zwei molekularen Äquivalenten Butyllithiura in Hexan bei -70 ⁰C), bei -65 ⁰C und anschließender Azidifikation bei

5.10.1983

AP G 07 D/250 869 - 59 - , 62 471/12

gleichzeitiger Dekarboxylisrung bei Raumtemperatur (z. 8« jene 3-Cxopropionate, in denen der Benzenring B 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Trifluormethyl- und 4-Methyl-phenyl ist).

Andererseits können die als Ausgangsstoffe dienenden 2-Allyl-3-(substituiertes Phenyl)-3-oxopropionate der Formel V (R=Ethyl) auf die im folgenden illustrierte Weise aus t-Butyl-Ethylmalonat geworren werden,

(a) Kaliucnkarbonat (28,0 g) wurde einer verrührten Lösung von t-Butyl~Ethylraalonat (37,6 g) in trockenem·N,^^-Dimethylformamid (DMF) (100 ml) zugesetzt. Nach 1 h'wurde Allylbroraid (34 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über 66 h hinweg auf 70 ⁰C gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (900 ml) verdünnt» Die so gewonnene Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO ) und evaporiert. Das gewonnene Öl wurde unter Anwendung der Verdampfungs-Säulenchromatografie gereinigt, wobei als Eluent 1 : 15 V/V Ethylacetat/Petroieumether (Siedepunkt 60...80 ⁰C) benutzt wurde. Auf diese Weise wurde t-Butyl—Ethyi--2>-allylmalonat als ein farbloses öl (15,6 g), Siedepunkt 70».„72 °C bei 0,2 mm Hg dargestellt; NMR: 1,21 (3H, t), 1,42 (9H,s), 2,66 (2H, m), 3,28 (IH, m), 4,16 (2H, q), 5,06 (2H, m) und 5,76 (IH, m) ppm.

(b) Natriumhydrid (2,8 g, 50%ige'Dispersion- M/M-in Mineralöl), wurde über 15 min hinweg unter Stickstoffatmosphäre einer eisgekühlten Lösung von t-Butyl-Ethyl-2-allylmalonat (13,4 g) in trockenem DMF (120 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 min lang bei Raumtemperatur verrührt und auf 0 ⁰C abge-

5,10.1983 AP C 07 D/250 869 - 60 - 62 471/12

kühlt. Sodann wurde über 2 min hinweg 2-Ethylbenzoylohlorid (10,1 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Das DMF wurde evaporiert, der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (200 ral) geschüttelt, Dis Ethylacetat-Phase wurde separiert, mit gesättigter Salzsols gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und evaporiert. Das so gewonnene Öl (21,8 g) wurde vermittels Verdampfungs-Säulenchromatografie auf Kieselgel (650 g) gereinigt, wobei als Eluent Toluen benutzt wurde, um auf diese Weise t-Butyl~Ethyl-2-allyl-2-(2-ethylbenzoyl)-malonat (14,3'g) in.Gestalt eines Öles zu gewinnen; NMR: 1,25 (15H, m), 2,7 (2H, ς), 2,9 (2H₁ d), 4,12 (2H, q), 5,31 (2H,- m), 6,05 (IH, m) und 7,35 (4H₁ m) ppm.

(c) Eine Mischung aus t-Butyl-Ethyl-2~allyl-2-(2-ethylbenzoyl)~malonat (14,3 g)₂ Essigsäureanhydrid (4 ral) sowie jr-Toluensulfonsäure (100 mg) in Essigsäure (200 ml) wurde über 75 min unter;Stickstoffatmosphäre auf 140 ⁰C erhitzt und dann evaporiert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus gesättigter Natriumbikarbonat-Lösung (100 ml) und Ethylacetat (100 ral) geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO ) und evaporiert. Das so gewonnene, öl (9.3 g) wurde vermittels Verdampfungs-Säulenchromatografie (280 g) unter Verwendung von Toluen als Eluent gereinigt, um so Ethyl-2-ailyl-3~(2-ethylphenyl)~3-oxopropionat (7,4 g) in Gestalt eines blaßgelben Öles zu ergeben; NMR: 1,19 (6H, m), 2,74 (4H, m), 4,15 (3H, m), 5,05 (2H, m), 5,79 (IH, ra), 7,30 (3H, m) und 7,61 (IH, m) ppm.

Analog zur Vorgehensweise in (a) bis (c) weiter oben wurde zusätzlich bei der Herstellung folgender Verbindungen verfahren:

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(i) Ethyl-2-allyl-3-(2,6-difiuorphanylV-S-oxopropionat, gewonnen in Gestalt eines Öles; NMR: 1,2 (3H₁- t), 2,70 (2H, in), 4,17 (3H, m), 4,92 (2H₁ m), 5,73 (IH, m), 6,95 (2H, m) und 7,26 (IH, m) ppm; und

(ii) Ethyl-2-allyl-3-(2~fluorphenyl)-3-oxopropionat, gewonnen als ein öl; NMR: 1,23 (3H, t), 2,67 (2H, m), 4,20 (3H, m), 5,04 (2H, tn), 5,83 (IH, ra), 7,09 (2H, m), 7,37 (IH, m) und 7,73 (IH, m) ppm,

Für andere repräsentative 2-Allyl-3-oxopropionate der Formel V (R=EtHyI)₁ die als öle durch direkte Hat riutnmeth oxid-Allylierung des entsprechenden Ethyl-3-(substituiertes Phenyl)-3~oxopropionates gewonnen wurden, gelten die folgenden charakteristischen NMR-Daten:

(i) Ethyl-2~allyl-3-(2-t rifluortnethylphenyl)-3-oxopropionat

NMR: 1,21 (3H, ra), 2,75 (2H, m), 4,14 (3H, m), 5,04 (2H, m), 5,90 (IH, ra) und 7,59 (4H, ra) ppm;

(ii) Ethyl-2-allyl-3-(2-chlorphenyl)-3-oxopropionat; NMR: 1,20 (.3H.., m), 2,71 (2H, tn), 4,18 (3H, m), 4,93 (2H, m), 5,73 (IH, m) und 7,34 (4H, m) ppm; und

(iii) Ethyl-2-allyl~3-(2-methoxyphenyl)-3-oxopropionat; NMR: 1,17 (3H, m), 2,69 (2H, m), 4,10 (6H, m), 5,00 (2H, m), 5,81 (IH-, ra), 5,95 (2H, m), 7,38 (IH, tn) und 7,51 (IH, m) ppm,

Ausführunqsbeispiele 23>««2-4

Unter Anwendung einer Vorgehensweise ähnlich der in Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen wurden die folgenden Säuren der Formel I gewonnen:

5*10.1983 AP C 07 D/250 869 - 62 - 62 471/12

(Ausführungsbeispiel 23): 5(Ζ)-7-(Γ2,4,5-cis3-2~Methyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5~yl)heptensäure als Faststoff mit 55%iger Ausbeute, Schmelzpunkt bei 31..«32 ⁰C; NMR: 1,0...2,4 (12H, m), 3,7..«4,3 (2H₁Ui), 4,7...5,0 (2H, m), 5,1...5,5 (2H,.m) und 7,1. .«7,5 (5H, m) ppm; ausgehend von (C2,4,5-CJiS_l]-2-^1ethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5'-yl)acetaldehyd sowie unter Verwendung von Kalium-t-butoxid und Tetrahydrofuran anstelle von Dimsyl-Natrium und Dimethylsulfoxid;

(Ausführunqsbeispiel 24); 5(Z)-7-(2,2~Dipropyl-4-phenyll,3-dioxan-cjs-5~yl)heptensäure als ein Ql mit 6G%igsr Ausbeute; NMR: 0,8...2,3 (23H, m), 3,6...4,3 (2H, m), 5,0..5,6 (3H, m), 7,1...7,6 (5H, m) und 9,3 (IH, br s) ppm, ausgehend von (2,2-Dipropyl-4-phenyl-l,3-dioxan-ci_is-5-yl)-acetaldehyd.

Das Ausgangs-Acetaldehyd für Ausführungsbeispiel 23 wurde als ein öl gewonnenTNMR: 1,45 (3H,d, 3=5,0 Hz), 2,1..3,1 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,7...5,1 (2H, m), 7,1...7,5 (5H, m), und 9,55 (IH, s) ppm J _t und zwar in 89/oiger Ausbeute durch Oxydation von (2_l4,5-cis_-5-Allyl-2-methyl-4-phenyl-l,3-dioxan, welches seinerseits als ein öl CnhR: 1,45 (3H, d, 0 = 5,0 Hz)₁ 1,5...2,6 (3H, m), 3,7...4,3 (2H, m), 4,8..5,1 (4H, m), 5,3...5,8 (IH, m) und 7,1.,.7,5 (5H, m) ppm^ in 79%iger Ausbeute durch Zyklisierung der Erythro-Fortn von 2-Allyl-l-phenyl-l,3-propandiol mit Acetaldehyd unter Anwendung von gegenüber Ausführungsbeispiel 1 analogen Vorgehensweisen gewonnen wurde.

Das Ausgangs-Acetaldehyd für Ausführungsbeispiel 24 wurde

5.10,1983

/ AP C 07 D/250 869

- 63 - 52 471/12

als ein öl in 95%iger Ausbeute durch Oxydation von (4,5-cis)-5-Allyl-2,2-dipropyl-4-phenyl-l,3-dioxan unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 4 gewonnen. Das letztgenannte Dioxan wurde einerseits als ein öl Γ NMR: 0,7..„2,7 (17H, m), 3,7. ..4,2 (2H'_tro), 4,7...5*8 (4H, m) und 7,0...7,4 (5H, m) ppmJJ in 42%iger Ausbeute durch Reagieren von Erythro-2-allyl-l-ghenyl-l,3-propandiol mit 3-Pentanon unter Anwendung einer Vorgehensweise gewonnen, welche der in AusfUhrungsbeispiel 4 für die entsprechende Verbindung beschriebenen Vorgehensweise ähnelte.

Ausfuhrunqsbelspiele 25,»,29

Ein Gemisch aus Cyclopentanon (0,165 ml), Ery.thro-5(Z)->9-hydroxy-8-hydroxyniethyl-9-phenylnonsnsäure (0,52 g), Triethyl-Orthoforroiat (0,4 ml) und £-Toluensulfonsäure (5 mg) wurde 3 h lang verrührt. Sodann wurde Ether (25 ml) zugesetzt, worauf die Lösung mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (0,21 g) in Wasser.(-10- nil) extrahiert wurde. Der basische Extrakt wurde mit Ether (10 ml) gewaschen und dann auf pH gesäuert (2M Salzsäure). Die resultierende Emulsion wurde mit Ether (2 χ 30 ml) extrahiert* Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 20 ml) und gesättigter Salzsole (20 ml) gewaschen, sodann getrocknet (MgSO ) und evaporiert» Das so gewonnene öl wurde vermittels Verdampfungs-Säulenchromatografie gereinigt, wobei als Eluent 80:20:2 V/V Toluen/Ethylacetat/Essigsäure verwendet wurde, um auf diese Weise 5(Z)-7-(4'-Phenyl~£cyclopentanspiro-2'-1,3-dioxanJ-cis-5-yl)heptensäure (Ausführungsbeispiel 25) in Gestalt

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eines farblosen Öles (400 rag) zu erbringen; NMR: 1,4.„.2,5 (17H, ra), 3,7.,.4,2 (2H₁ m), 5,1 (IH, d, 0-2 Hz)₁ 5,2..5,5 (2H, m) und 7,1...7.5 (5H₁ ra); m/s: 344 (M⁺).

Nach ähnlicher Vorgehensweise, allerdings ausgehend von dem passenden Keton, wurden die folgenden Säuren der Formel Ib gewonnen, in denen der Senzenring B nichtsubstituiert vorliegt:

(Ausführungsbeispiel 25): Ra + Rb = Trimetbylen; als öl in 37%iger Ausbeute; NMR: 1,3...2,7 (15H, m), 3,7...4,1 (2H,m), S₁O (IH₁ d, 0=2 Hz), 5,1...5,5 (2H, ra), 7,1...7,4 (5H, in) und 9,0 (IH, br s) ppm; ra/e: 330 M⁺.

(Ausführuncjsbeispiel 27): Ra + Rb = Hexamethylene als ein öl in 42%iger Asbeutej NMR: 1,2...2,6 (21H₁ m), 3,6..,4,3 &2H,ra), 5,1...5,5 (3H, m) und 7,1...7,5 (5H, ra) ppm; ra/e: 372 M⁺.

(Ausführunqsbeispiel 28 j: Ra = Rb=Butyl; als ein Öl in !Obiger Ausbeute; UMR: 0,7...2,S (27H, -m), 3,7...4,2 (2H, m), 5,1··.5,4 (3H, m) und 7,1...7,4 (5H, m) ppm*

Ausführunqsbeispiel 29): Ra = Phenyl, Rb =.Methyl; als ein öl in 40%iger Ausbeute; NMR: 1,65 (3H, s), 7,0...7,6 (1OH,m) und 7,7...8,7 (IH, br s) ppm; m/e: 380 (M⁺).

Aueführungsbeispiele 30...32

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 8, allerdings Phenylacetaldehyd-Oimethylacetal durch

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(a) 1,1-Dirnethoxyheptan ersetzend, wurde 5(Z)-7-(£2,4,5-cisl-2-hexyl-4-pheny1-1,3-dioxan-5-yl)heptansäure (Ausführungsbeispiel 30) als ein Feststoff, Schmelzpunkt bei 60,,.62 ⁰C, in 74%iger Ausbeute gewonnen; NMR: 0,9 (3H, t), 1,1. ..2,6 (17H, m), 3,7...4,2 (2H, in), 2,7 (IH, t, 0=4,0 Hz),. 4,9 (IH,- d, o=3,0 Hz), 5,1...5,5 (2H, m) und 7,1...7,4 (5H, m) ppm-, und

(b) 1,1-Diethoxypropan ersetzend, wurde 5(Z)-7-(£2,4,5-cisJ-2-ethyl-4—phenyl-l,3-dioxan-5-yl)heptensäure (Ausführungsbeispiel 31) als ein Öl in 63/oiger Ausbeute gewonnen; NMR: 1,0 (3H, m), 1,3. ..2,5 (HH, m), 3,7.. .4,3 (2H.ni), 4,7 (IH, t, 0=5,0 Hz), 4,9 (IH, d, 0 =3,0 Hz), 5,1...5,5 (2H, m)_t 7,1...7,4 (5H, m)und 8,2 (IH, br s) ppm.

Ähnlicherweise wurde durch Anwendung des Verfahrens von Ausführungsbeispiel 8 mit Erythro-5(Z)-9~hydroxy-8-hydroxy_ methyl-9-(2-raethylphenyl)nonensäure (A) und 3,3-Dimethoxypentan 5(Z)-7-(2,2-Oiethyl-4-(2-inethylphenyl)-l_l3-dioxancis-5-yl)heptensäure (Ausführungsbeispial 32) als ein Öl in 55/oiger Ausbeute gewonnen; NMR: 0,7...1,3 (5H, m), 1,4..2,6 (13H, m)_t 2,13 (3H, s), 3,6...4,2 (2H_} m), 4,9...5,4 (3H,m) und 7,0...7,6 (4H, m).

Die notviendige Ausgangssäure (A) wurde als ein öl in ähnlicher Weise wie das für Ausführungsbeispiel 8 beschriebene 9—Phenyl-Analogon gewonnen, wobei allerdings von 5(Z)-7-C2,2-Dimethy1-4-(2-methy!phenyl)-l,3-dioxan-cis-5-y3jheptensäure ausgegangen wurde; NMR: 1,1...2,5 (9H, ra), 2,3 £3H, s), 3,8 (2H, d, 0 = 5,0 Hz), 4,6...5,6 (3H, m) und 7,0...7,7 (4H, m) ppm.

5.10_#1983 AP C 07 D/250 859 - 66 - 62 471/12

Ausführungsbeispiel 33

5(2}~7-(2_i2-Dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cjU-5-yl)heptensaure (191 mg, 0,SmM) wurde in trockenem Toluen (10 ml) aufgelöst, sodann wurden frisch destilliertes Benzaldehyd (212 mg, 1,2 mM) und £—Toluensulfonsäure (3 mg) zugesetzt. Das Gemisch varde unter Verrühren auf 100 C erhitzt, während es für 1 bis 2 Stunden vor der Atmosphäre geschützt wurde (Trockenröhre), bis die Vollendung der Reaktion durch Dünnschichtchromatografie angezeigt wurde. Das gekühlte.Reaktionsgemisch wurde vermittels Verdampfungs-Säulenchrotnatografie auf Kieselgel (20 g) sowie Eluieren mit 5/oigem Methanol V/V in Methylenchlorid gereinigt. Auf diese Weise wurde 5(Z)-7-(£2 _t4,5-cis>-2,4-diphenyl-l,3-dioxan-5-yl)-heptensäure in Gestalt eines viskosen Öles (254 mg) gewonnen; NMR: 1,4.,.2,8 (9H, m), 4,1...4,3 (2H, m), 5,1...5,5 (3H₁Ia),' 5,75 (IH, s), 7,2...7,7 (1OH, m), ppm; ra/e: 366 (M⁺), 348 (M-H₂O), 279M-(CH₂),.CO₂H, 260 (M-PhCHO)..

Ausführungsbeispiele 34...64

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 33, aber Benzaldehyd durch das passend substituierte Aldehyd der Formel Ra.CHO ersetzend, wurden die folgenden Säuren der Formel Ib (Benzenring B ist nicht substituiert, Rb=H) in Ausbeuten von 37».,92 % gewonnen, wobei für die Verdampf ungschromatografie als Eluent entweder iO%iges V/V Methanol in Methylenchlorid, 40%iges V/V Aceton in Methylenchlorid oder 40:10:1 (Volumenanteile) Toluen/Ethylacetat/ Essiasäure verwendet wurde.

5.10.1983

AP C 07 D/250 869

62 471/12

Ausf.- bspl.	4	Ra	Me-Ph	Form	7,2.	1H-NMR (ppm)	(2H,d,38)	Massen— spekt rum (m/a. M)
34		Cl-Ph		Öl	5,70	..7,7 (9H,m) .	(2H,d,38)	400, 402
	4				6,95	(IH,s)	(5H,e)	(3?i)
35		F-Ph		Öl	5,70	...7,55 (9H1In)	(IH,S)	384
	2		Me-Ph		7,8.	(IH,s)	..8,2 .(1H,CO2H)
36		Cl-Ph		öl	7,25	,.8,0 (IH,in.)	(2H,d,;J8f5)	400, 402
					6,17	...7,5 (8H,m)	(5H,s)	(3:1)
	3		NO2Ph		7,0.	(IH,s)	(2H,d,a8,5)
37	(	Cl-Ph		öl	5,7	..7,6 (9H,m)	(IH1S)	400, 402
	3	iii)			7,0.	(IH,s)	(3H,s)	(3:1)
38	(	Cl-Ph		öl	5,7	..7,6 (9H, m)	40O1 402
	3	iv)	MeO-Ph		7,0.	(IH,s)	(3:1)
39	Cl-Ph		öl	5,7	..7,6 (9H,m)	400, 402 ·
	(ν)			7,7	(IH,s)	(3:1)
40	2		Ül	7,0.	(lHsdd,3 10,3)	380
				5,85	..7,5 (8H,m)
				2,5	(IH,s)
			: 7,0	(3H,s)
41	4	Feststoff	...7,5 (9H,m)	380
		Schmelzp.	5,65 (IH,s)
		93..95°C	2,35 (3H,s)
42	4	öl	8,25	429*
			7,7
			7,25
			5,75
43	4	öl	7,5.	396
			7,5
			7,35
			6,9
			5,6
			3,8

- 58 -

5.10.1983

AP C 07 0/250 869

471/12

Ausf... bspl.

Ra

Form

Ή-NMR (ppm)

Massen-Spektrum ra/e M)

3 Br-Ph

1-Naphth

7,15...8,2 (1OH,m Aromat + CO H) 5,55 (IH,s)

8,25 (IH,m) 8,0...7,7 (3H,ra) 7,2...7,7.(9H,m; Aromat + CO^H)

462, 464' (1:1)

416

2-Naphth	Feststoff	7,0..,8,0 (13H,mj
	Schmelzp«	Aromat + CO2H)
	118.,119 °C	5,85 (IH,s)
3-He-Ph	Öl	7,1...7,5 (IQH,m;
		Aromat + CQpH)
		5,85 (IH,s)
3,4 Cl2-Ph	öl	7,1...8,5 (9H1Hi;
		Aromat + CO2H)
		5,65 (IH,s)
4 CF-Ph	öl	7,75 (4H,s)
		7,3 (5H,s)
		5,8 (IH1S);
3 CF3-Ph	öl	7,0,..8,8 (lOH.m)
		Aromat + COpH)
		5,75 (IH,s)""
3 MeO-Ph	öl	9,0...10,O (IH,
		br CO2H)
		7,05...7,S (8H1Bi)
		5,35 (IH, dd,D8,2
		5,7 (lH,s)
		3,8 (3H1S)

416

452, 456^X

434

452

395

5.10.1983

AP C 07 D/250 62 471/12

Ausf, bspl.

Ra

Form

"H-NMR (ppm)

MassenspektrCjm (m/e M)

2 F-Ph

2 MeO-Ph

4 Br-Ph

4 CN-Ph

3 F-Ph

2 CF₃-Ph

8,0...9_f4 (IH, br O)

402

7,75 (IH ,m) 6,95...7,5 (8H,m) 6,05 (IH,sj 7,8..(lH,dd,08,2) 7,2...7,5 (:.6H,m) .7,05 (lH,dt, α 1,5,3) '6,9 (lH,dd,- 01,5, 8) 6,07 (lH_ts) 3,35 (3H,s) 7,5 (4H,m) 462, 464'

7.2 (5H,m). 5,7 (IH,s) 8,0.. ..9,2 (IH, 409^X br CO₂H) 7,7 (4H₁In)

7.3 (5H,m) 5,75 (lH,s).

8,0...9,O (IH,br 3,84 CO₂H)

6,S...7,4 (9H,m) 5,7 (IH,s) 7,3«.,8,7 (IH, br 45.2^X CO₂H)

8,1 (lH,d,08) 7,2...7,8- (8H,m) 6,05 (IH,s)

5.10.1983

AP C 07 D/250 869

62 471/12

Ausf.· bspl.

Ra

Form -H-NMR (ppm)

iriasssnspektrura (m/e M)

4 MeS-Ph

öl 8,3...9,2 (IH, br CO₂H.

-9H

3 HO-Ph

öl

.61·: 7,5 (d, 08)

7,35 (s)

7,25 (d,38)

5,7 (IH,s)

2,5 (3H,s)

6,65*,,7,5 (9H,m)

6,0. ..6,85 -.(2H₁ br s) 4 AcNH-Ph Feststoff 8,9 (IH, br NH)

Schinslzp. 7,4...7,7 (4H₁In) ^; - , .. . 157..159⁰C 7,1.*.7,4 (5H,m)

5,65 (IH,s)

2,1 (3H,s)

.1.P 1.2.*:.

Plri

öl.

3,4-0CH₂O-Ph Öl

2,4-Me₂Ph öl CO₂H)

7,1...7,6 (5H,ra) 6,1 (IH,s) 7,2..·.7,4 (5H,m) 7,1 (IH, br s) 7,05 (lH,dd,.D8,2> 6,8 (IH, dd_}3 8,2) 5,95 (2H, s) 5,65 (IH,s) 7,55 (IH,d,3 8) 7,2...7,4 (5H,m) 7,05 (lH^dd^S 8,2) 7,0 (IH, br s) 5,8 (IH, S) . , 2,4 (3H,s) 2,3 (3H, s)

412

382

441

456/

410

394

5,10.1983 AP C 07 D/250 869 - 71 - 62 -471/12

ι Ausf,- Ra Form H-NMR (ppm) Massen-

bspl. spektrum

fm/e M)

64 3,4-(CH₂- Öl 7,1,..,7,6 (8H,m) 408

)-Ph 5,75 -(lH_fs)

5,2 (4H,s)

Anmerkungen:

(i) NMR: Sämtliche Protonen-NMR wurde in CDCl bei 90 MHz bestimmt, lediglich Ausführungsbeispiel 60 wurde in d_g-Aceton bestimmt; Signale werden in der Tabelle für Ring-B-Protonen und das Fragment Ra.CH angegeben, die Spektren enthalten jedoch zusätzlich noch Signale bei i,4₄,,2,8 (9H, ra), 4,1,,.4,3 (2H,m) und 5,1.,,5,5 (3H, m) ppm; die Kopplungskonstanten (0) sind in Hz angegeben; (ii) Massenspektrum: Sämtliche Massenspektren enthielten zusätzliche charakteristische Signale entsprechend m/e = M-Ra,CHO; Ionisation unter Einsatz von Ammoniak sowie eher entsprechend ra/e = M +NH. als entsprechend m/e = M bestimmt; die relativen Stärken der Isotopen-Werte sind in Klammern angegeben;

(iii) razemische ( + ). Form; 20

(iv) rechtsdrehendes (+) Enantiomer; 0^J_n = + 88 ° (£, 2,05, MeGH)

(v) linksdrehendes (-) Enantiomer; ^*^rj = - 92 (£, 1,52, MeOH).

Das Aldehyd-Ausgangsmaterial für Ausführungsbeispiel 64 wurde folgendermaßen gewonnen:

5.10.1983 AP C 07 D/250 869 - 72 - 62 471/12

Eine Lösung von l,3-0ihydro(5-benzo fcl furyl)methanol (1,265 g) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde Pyridiniumdichromat (3,23 g) in einer Portion zugesetzt. Das dunkle Gemisch wurde 90 min lang verrührt und mit Ether (100 ml) verdünnt. Die so gewonnene Suspension wurde vermittels Filtration durch Diatomeenerde separiert. Der Rückstand wurde mit Ether (50 ml) gewaschen, die Kombination von FiItrat und Waschen wurde evaporiert» Das den Rückstand bildende öl wurde vermittels Verdarapfungschromatografie gereinigt, wobei als Eluent 40%iges V/V Ethylacetät/Hexan verwendet v*rde, um l,3~Dihydro—(5-benzo CcD furyl)-karbox~ aldehyd als eine halbfeste Masse (0,66 g) zu ergeben; MMR-. 9,95 (IH,s), 7,7. ..7,8 (2H,m), 7,3 (IH,d, Z3-8H) und 5,1 (4H,s) ppm.

Ausführungsbeispiele 65«..69

Bei ähnlichem Vorgehen wie in Ausführungsbeispiel 33, jedoch ausgehend von den passenden Aldehyden der Formel Ra,CHO, wurden dia folgenden Sauren der Formel Ib in Ausbeuten von 30,..80 % gewonnen:

(Ausführungsbeispiel 65): Ra = Isopropyl, Rb = H, Benzen ring B ist nicht substituiert; als ein öl; NMR: 10,0 (IH, br s), 7,1...7,5 (5H,m), 5,0.,,5,6 (2H,m), 4,9 (IH,d, 0=1 Hz), 4,5 (lH,d,0=3 Hz), 3,8.,.4,2 (2H,ro), 1,3,..2,7 (1OH,m),. und 1,05 (6H^₁-O=S Hz) ppm; m/e: 331 (M⁺ + H); unter Verwendung von Isobutyraldehyd anstelle von Benzaldehyd bei Raumtemperatur über 3 Tage hinweg;

5.10,1983 AP C 07 D/250 869 - 73- 62 471/12

(AusfQhrunqsbeispiel 66): Ra = Pentyl, Rb = H, Benzenring B ist nicht substituiert; als ein öl; NMR: 7,2»..7.4 (5H,m), 5,2...5*5 (2H,m), 4,9 (IH,d,3=2 Hz), 4,7 (IH,t,3=3 Hz), .3,7...4,2 (2H,m) und 0,7...2,6 (2OH,m) ppm; ra/e 359 (M⁺ + Haunter Verwendung von Hexanal anstelle von Benzaldehyd;

(Ausfuhruncjsbeispiel 67): Ra = Oktyl, Rb = H, Benzen ring 8 ist nicht substituiert; als ein Öl; NMR: 7,1...7,4 (5Η,ιώ), 5,1...5,5 (2H,m), 4,9 (IH,d,ZS=I Hz), 4,75 (IH,t,3*3 Hz)₃ 3,7....4,2 (2H,m), 1,05. ..2,6 (23H.,ra) und 0,85: (3H, br t) ppm; m/e: 403 (M +H); ausgehend von i-Nonanal anstelle von Benzaldehyd;

(AusfOhrunqsbeispiel 6B): Ra = 2-Chlorphenyl, Rb = H₁ Benzenring B ist 2-Fluorphenyl; als ein-öl; NMR: 1,4*.,2,8 (9H₁Ci), 4,1...4,3 (2H₁Ht), 5,1...5,5 (3H,m), 6,05 (IH₁S), 7,22 (7Η,ηι) und 7,82 (lH,m) ppm-, ausgehend von 2-Chlorobenzaldehyd und 5(Z)-7-C 2,2-Oimethyl-4-(2-fluorphenyl)-l_I3-dioxan-cis-5-vl3-heptensäure;

(AusfOhrunqsbeispiel 69): Ra = 2-Methylphenyl, Rb = H, Benzen ring B ist 2-Methoxyphenyl; als ein öl; NMR: 1,4»..2,8 (9H₄Jn) 2,44 (3H,e)\, 3,85 (3H ,s), 4,0. . .4,3 (2H,mj, 5,1...5,5 (3H,m), 5,87 (lH,s) und 7,28 (8H,m) ppm', ausgehend von 2-Methylbenzaldehyd Und 5(Z)-7-C2,2-Dimethyl-4-(2-{nethoxyphenyl)-l,3-dioxan-cis-5-ylJheptensäure,

Ausführunqsbeispiel 70

Unter Anwendung einer Verfahrensweise, die der in Ausführungs beispiel 4 beschriebenen ähnelt, wurde 5(Z)-7-C2,2-0iethyl-

5.10.1983

AP C 07 D/250 869 ' - 74 - 62 471/12

4-»{2-fluorphenyl)-l_J3-»dioxan-»cis-5-yl3heptensä'ure - NMR: 0,7...1,2 (6H,m), 1,3. ..2,6 (13Η,βι), 3,7...4,3 (2H,m), 5,1*. .5,5 (3H,m)V 7,11 (3H₁Fn) und 7,52 (lH,m) ppm - mit 54%iger Ausbeute in Gestalt eines Öles aus £2,2-Diethyl-4-(2-fluorphenyl)-l,3-diaxan-cis-5-yl3acetaldehyd gewonnen, wobei letzteres seinerseits mit 64%iger Ausbeute als ein öl mit IR-Absorption bei 1720 cm" durch Oxydation von (4,5-£is)-5-Allyl~2,2-diethyl-4-(2-fluorphenyl)-l,3-dioxan gewonnen wurde« Die letztgenannte Verbindung zeigte signifikante NMR-aromatische Protonensignale bei 7,15 (3Η,γπ) und 7,58 (IH₁Bi) ppm und wurde in 23%iger Ausbeute aus Erythro-2-Allyl-l-(2-fluorphenyl)-l,3—propandiol entsprechend der Vorgehensweise für das entsprechende Ausgangsmaterial in Ausführungsbeispiel 4 gewonnen, wobei allerdings von (4,5-cis)-5-Ällyl-2,2-diethyl-4-(2-fluorphenyl)-l,3-dioxan ausgegangen wurde.

Ausführunqsbeispiel 71

In einer AusfUhrungsbeispiel 1 ähnelnden Weise, jedoch ausgehend von C.2 _J2-bis(Trif luortnsthyl)-4-phenyl-l ,3-dioxan-cis-5-yyacetaldehyd, wurde 5(Z)-7-r2,2-bis(Trifluorraethyl)-4-phenyl-1^-dioxan-cis-S-yllneptensäure als'ein farbloses öl mit 65 % Ausbeute gewonnen; NMR: 1,3.. .2,6 (9Η,γπ) , 4,0...4,5 (2H,m), 4 j 9... 5,6 (3Η,πι) und 7,1..,7,5 (5H^m) ppm; m/e:426

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

(a) Eine Lösung von p-Toluensulfonylchlorid (15,8. g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde über eine Stunde hinweg einer

5.10,1983 AP C 07 D/250 869 *...·- 75 - . 62 471/12

verrührten Lösung von Triethylamin (12,0 ml) enthaltendem rohem Erythro-^-Allyl-l-phenyl-liS-propandiol (15,4 g) in Methylenchlorid (150 ml) zugesetzt und bei 4 ⁰C gehalten. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei 4 C verrührt und daran anschließend 64 h lang bei Raumtemperatur verrührt, bevor sie mit Ether (500 ml) verdünnt üvurd©» Das so erhaltene Gemisch wurde afeinanderfolgend mit Wasser (100 ml), 5%iger M/V Natriumhydrogenkarbonat-Lösung (100 ml), Wasser (2 χ 100 ml) sowie gesättigter Salzsole (100 ml) gewaschen, sodann getrocknet (MgSO ) und konzentriert, ura ein öl zu ergeben, welches bei säulenchroniatografischer Behandlung

und dabei Eluiersn mit 10%igeni V/V Ethylacetat/Hexan 3-( Eryth ro-2-Allyl-l-phenyl-l,3-propandiol)-oj~toluensulf onat-Ester (X) als ein farbloses 'öl in 69%iger Ausbeute ergab, NMR: 1,8. .,2,3 (4H,m), 2,4 (3H,s), 3,7...4,2 (2H,m), 4,7.. 5,0 (3H,m), 5,35...5,3 (lH,m), 7,2...7,4 (7H,m) und 7,75 ((2H,d,a=8 Hz) ppm.

(b) Eine Lösung des Esters (X) (3,46 g) in £~Toluensulfonsäure (5 mg) enthaltendem trockenem Ether (10 ml) viurde über 10 min hinweg bei -70 C einer verrührten Lösung von Hexafluoraceton (hergestellt aus 3,0 ral des Sesquihydrates) zugesetzt. Das_rGemisch wurde 2/2 Stunden lang bei -70 ⁰C verrührt und dann unter löstündigera Verrühren auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, und das verbleibende 'öl in wasserfreiem Ether (50 ml) aufgelöst und portionsweise mit Natriumhydrid (0,36 g) versetzt« Das verrührte Gemisch wurde unter RücMluSbedingungen 1 h lang erhitzt, gekühlt und mit Ethanol (2 ml) sowie Ether (50 ml) behandelt. Dieses Gemisch nun wurde mit Wasser ge—

5.10.1983 AP C 07 D/250 S69 - 76 - 62 471/12

waschen ( 4 χ 15 ral), getrocknet (MgSO ) und evaporiert. Das verbleibende öl ergab nach säulenchrotnatograf ischar Reinigung und Eluieren mit 1,5/aigem V/V Ethylacetat/Hexan (4,5-cis)-5-Allyl-2,2-bis-(trifluonnethyl)-4-phenyl-l,3-dioxan (Y) in Gestalt eines kristallinen Feststoffes (61 %); Schmelzpunkt 34...35 °C; NMR: 1,6, ..2,5 (3H,ra), 4,1.,.4,5 '(2H,m), 4,8. ..5,7 (4H,m) und 7,1. ..7,4 (5H,m)' ppm ; m/e:

(c) Ozon wurde durch eine Lösung des Dioxans (Y) (1,70 g) in Ethylacetat (100 ml) bei -78 ⁰C hindurchgeleitet, bis sich eine bleibende blaue Färbung entwickelte. Die Lösung wurde sodann mit Argon bis zum Erreichen von Farblosigksit gespült. Nunmehr wurde eine Lösung von Triphenylphosphin (1,97 g) in Ethylacetat (20 ral) zugesetzt, worauf das Gemisch 1 h lang bei -78 ⁰C und sodann über Nacht bei 4 ⁰C verrührt wurde. Dieses Geraiah wurde evaporiert, und der Rückstand wurde säulenchromatografisch gereinigt, wobei mit 15%igera V/V Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um £2,2~bis-(trif luorraethyl)-4-pheny 1-1,S-dioxan-clsj-S-yl] acetaldehyd in Gestalt eines kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt bei 52.,5...53,5 °C, in 93%iger Ausbeute zu ergeben; NMR: 2,15...3,1 (3H,m), 4,0...4,7 (2H,;*!), 5,55 (IH₁ br s), 7,15.

7,55 (5H,m) und. 9,55 (lH,s) ppm; m/e: 342 (M⁺). Ausführunqsbeisgiele _i 72...75

Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 71 beschriebenen Weise wurde hergestellt:

5(Z)~7-(C2,4,5-cis7-2-trifluormethyl-4-phenyl~l,3-dioxan-5-

5.10.1983 AP C.07 D/250 869 - 77 - 62 471/12

yl)heptensäure (Ausführungsbeispiel 72) in Gestalt eines kristallinen Feststoffes - Schmelzpunkt bei 87,5 ...88,5 ⁰C

- in 75%iger Ausbeute; NMR: 1,2...2,7 (9H₁Ia), 3,8,..4,3 (2H,m), 4,95...5,6 (4H,m), 7,1...7,4 (5H,ra) und 9,25 (IH, br s) ppm; m/e: 357 (M⁺-H); und

5(Z)-7-(C2.4-trans~4_<5-cisl~2~Trifluortnethyl-4~phenvl-l.,3~ dioxan-5—yl)heptensäure (Ausführungsbeispiel 73) in Gestalt eines kristallinen Feststoffes - Schmelzpunkt bei 62..64 C

- in 96%iger Ausbeute; NMR: 1,5...2,6 (9H,m), 3,85...4,5 ((2H,ra), 5,05...5,6 (4H,m), 7,1.*.7,5 (5H,m) und 9,85 (IH, br s) ppm; m/e: 358 (M⁺).

Die folgenden Intertnediärprodukte warden gewonnen:

(i) [2,4,5~cis3-2-Trifluorraethy1-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl>acetaldehyd als ein Öl in 96^iger Ausbeute; NMR: 2,15,*. 3,2 (3H,m), 4,0.,.4,2 (2H,m), 5,0...5,2 (2H,m), 7,15...7,5 (5H,m) und 9,5 (lH,s) ppm; ra/e: 274 (M⁺); und

(ii) (C2_J4-trans-4_t5-cls3~2-Trif luortnethyl-4-phenyl~l_f 3-dioxan— 5-~yl)acetaldehyd als ein kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt bei 62. ..63 ⁰C, in 92%,iger Ausbeute; NMR: 2,2...3,05 (3H,m), 3,8.^.4,65 (2H,m), 5,1...5,55 (2H,m), 7,15...7,5 (5H,m) und 9,6 (IH,s) ppm.

Diese Aldehyde wurden durch Oxydation der entsprechenden 5-A33yl~l_#3-dioxane gewonnen, wie dies für Ausführungsbeispiel 71 beschrieben ist. Diese Dioxane ihrerseits wurden gemeinsam gewonnen durch Substituieren von Trifluoracetaldehyd für Hexafluoraceton in Vorgehensvveise (b) von Aus-

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führungsbeispiel 71, sowie anschließende chroraatografische Trennung auf Kieselgel, wobei als Eluent 2%iges V/V Ethylacetat/Hexan verwendet wurde,· dies resultierte in der Isolation von:

( iii) £2,4,5-CiS^-S-AlIy 1-2-1 rif luortnethyl-^phanyl-i ,3-dioxan in 49%iger Ausbeute als ein kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt bei 60...61 °C; NHR: 1,6..·1,95 (2H,m), 2,1... 2,6 (IH,m), 3,9...4,4 (2H₁Hi), 4,8...5,15 (4H,m) 5,3...5,8 (IH,m) und 7,2...7,4 (5H,m) ppm,* m/e: 272 (M⁺); und

(iv) C2,4-»trans,4,5-cis3-5->Allyl-2-t.rifluormethyl-4-phenyl-1,3-dioxan in 15%iger Ausbeute in Gestalt eines kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 78««.79 Cj- NHR: 1,65...2,45 (3H,m), 3,9...4,5 (2H,ni), 4,8....5,8 (5H,m) und 7,25...7,45 (5H,m) ppm; m/e: 272 (M⁺).

Ausführungsbeispisl 74

Einer Lösung von Methyl-5(Z)-7-(£2,4,5-CJsD-S-Chlonnethyl-4-phenyl-l_t3-dioxan-5-yl)heptenoat (300 mg) in Methanol (10 ml) wurde wäßriges Kaliumhydroxid (2M, 2,6 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4/2 h lang verrührt und mit Wasser (50 ml) verdünnt, sodann wurde mit Ether (2 χ 20 ml) extrahiert, worauf die Extrakte verworfen wurden. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 5 gesäuert (2M Salzsäure) und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert» Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und evaporiert, um ein öl zu ergeben, welches bei säulenchromatografischem Eluieren mit 85:12:2.(Volumenanteile) Toluen/Ethylacetat/Essigsäure 5(Z)-7~(£2,4,5-cis3-.2-

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AP C 07 D/250 S69 ~ 79 - 52 471/12

ChIonnethyl-4-pnenyl~l,3~dioxan~5-yl)heptensäure in 92% Ausbeute als kristallinen Feststoff ergab; Schmelzpunkt 58...61 °C; NMR: 1,4...2,7 (9H,m), 3,55 (2H,d_lJ=4 Hz), 3,85...4,3 (2H,m), 4,85...5,55 (4H,m), 7,2...7,4 (5H,.ra) und 8,4 (IH, br s) ppnw

Ausführungsbeispiel 75

Eine Lösung aus Methyl-5(Z)~erythro~9-hydroxy-8~hydroxymethyl-9-phenylnonenoat (584 rag), p^-Toluensulfonsäure (10 mg) und 2~Chloro-l,l-diinethoxyethan (2 ml) iyurde 18 h lang auf 100 ⁰C erhitzt, Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ether. (80 ml) verdünnt, nacheinander mit 5/oiger M/M Natrium« hydrogenkarbonat-Lösung (2 χ 10 ml), Wasser (3 χ 10 ml) und gesättigter Natrisichlorid-Lösung (1 χ 10 ml) gewaschen, sodanrjgetrocknet (MgSO₄) und evaporiert, um ein öl zu ergeben, welches bei säulenchromatografischer Behandlung mit 2$&Lg.em V/V Ethylacetat/Toluen als Eluent Methyl-5-{Z)-7-f2₁4,5-cis3-2-chlorniethyl-4~phenyl-l_i3-dioxan-5-yl)heptenoat als ein farbloses öl in 52%iger Ausbeute erbrachte ,· NMR: 1,4...2,65 (9Η,γπ), 3,6...3,8 (5H,m), 3,8...4,25 (2H,m), 4,85...5,55 (4H,m) und 7,2...7,45 (5H,m) ppm; ra/e: 351 (M⁺ - H)/

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

Eine ätherische Lösung von Diazomethan wurde einer Lösung von 5(Z)-Erythro~9^Hydroxy~8~hydroxyniethyl-9-phenylnonensäure (3,99 g) in trockenem Ether (50 ml) bei 4 C zugesetzt, bis eine gelbe Färbung in der Mischung bestehen blieb»

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Sodann wurden einige wenige Tropfen Essigsäure zugesetzt, bis das Moussieren aufhörte. Das Gemisch wurde evaporiert, um ein öl zu ergeben» welches bei säulenchromatografischer Behandlung mit 70:30:2 (Volumenantsile) Toluen/Ethylacetat/ Essigsäure als Eluent Hethyl-5(Z)-erythro-9-Thydroxy-8-hydroxyraethyl-9-phenylnonenoat in 81%iger Ausbeute als ein farbloses öl erbrachte; NMR: 1,4.,.2,4 (9H,m),.2,6·«.3,1 (2H, br S)₁ 3,55...3,8 (5H_t-ra), 4,9,. .5,55 (3H,m) und 7,15... 7,45 (5H,m) ppm,

Ausführunqsbeispiale 76...79

Bei ähnlicher Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel wurden die nachstehenden Verbindungen durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester gewonnen:

(Ausführungsbeispiel 76): 5(Z)-7-(£2,4,5-cis3-2-Chlorethyl-4~phenyl-l,3-dioxan~5-yl)hspten säure in Gestalt eines kristallinen Feststoffes - Schmelzpunkt bei 54.».54,5 ⁰C in 92%iger Ausbaute; NMR: 1,4...2,6 (ilH,rn), 3,75 (2H,t, a=7 Hz), 3,8»*.4,2·(2H,ffl), 4,9...5,55 (4H,m), 7,2...7,4 (5H,m) und 9,8 (IH, br s) ppm;

(Ausführunqsbeispiel 77): 5(Z)~7-(4'~Phenyl~r4~raethylcyclo— hexanspiro-2'-!,S'-dioxanD-ci^Sj-S'~yl)heptensäure (Isomer A ) als ein farbloses öl in 31%iger Ausbeute; NMR: 0,7...2,9 (21H,ra), 3,6·.*4,2 (2H,m), 4,9...5,6 -(3H,ra) und 7,1.,,7,5 (5H,m) ppm; m/e: 372 (M⁺)i und

(Ausfuhrungsbeispiel 78): 5(Z)-7-(4^!-Phenyl-r4-methylcyclohexanspiro-2*-l,3-dioxan3-cisj-5'-yl)heptensäure' (Isomer S^x)

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als ein farbloses öl in 53%iger Ausbeute; NMR: 0,7,».2,9 (21H₁UJ), 3,6...4,4 (2H₁Hi)₁ 5,0. ..5,5 (3H,ra) und 7,1...7,5 (5H,m) ppm; ra/e: 372 (M⁺); [^x Die Isomere A und B wurden jeweils durch Hydrolyse der weniger polaren und der mehr polaren Isomere von Methyl-5(Z)-7~(4^t-phenyl-f4-<nethylcyclohexanspiro-2 '-»1 _r3-dioxan3»cis-»5 *-yl )heptenoat gewonnen, wie dies in der Analyse vermittels Dünnschichtchromatografie in 1Obigem V/V Ethylacetat/Hexan zu ersehen isO .

(Ausfuhrunqsbeisgiel 79): 5(Z)-7-(£2,4,5-cis3-2-Vinyl-4-phenyl-1,3—dioxan~5-yl)heptensäure in Gestalt eines Feststoffes, Schmelzpunkt bei 40..,43 ⁰Cj in 80%iger Ausbeute; NMR: 1,4...2,7 (9H,ra), 3,8...»4,3 (2H,m), 5,05 (IH,d,3=3 Hz), 5,1...5>55 (4H,m), 5,6...5,7 (IH,in), 5,8.*.6,3 (IH,m), 7,2...7,4 (5H,ro) und 7,7 (IH, br s) ppm; rn/e: 315 (M⁺).

Ausführungsbeispiele 80...82

Bei ähnlicher Vorgehensweisa wie in Ausführungsbeispiel 75 wurden die nachstehenden Ester aus Methyl-5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxyraethyl-9-phenylnonenoat gewonnen:

(Ausführungsbeispiel 80): Methyl-5(Z)-7-(C2,4.,5-cie3-2-chlorethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl)heptenoat als ein farbloses öl in 63%iger Ausbeute; 'NMR: 1,4...2,6 -(ΙΙΗ,-m), 3,55. ..4,3 (7Ή,ΐη), 4,85. ..5,5 (4H,m) und 7,15·. .7,45 (5H,ra) ppm; unter Ersetzen von 2-Chlor-l,l-diinethoxyethan mit 3^Chlor-l_#ldiraethoxypropan. Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur über 16 h hinweg sowie säulenchromatografische Reinigung auf Kieselgel mit 1Obigem V/V Ethylacetat/Hexan als Eluent;

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( Ausführungsbeispiel 31): Mathyl-5(Z)-7-(4^l-phenyl~/"4-methylcyclohexanspiro-2'~1,S-dioxanl-cis-S'~yl)heptenoat (weniger polares Isomer auf Dünnschichtchromatografie: SiO-, !Obiges V/V Ethylacetat/Hexan), als ein farbloses öl in 38%iger Ausbeute; NMR; 0,9 (3H₁Cl), 1,0.„.2,7 (18H₁In), 3,6 (3H₁S)₁ 3,8' (IH,m), 4,05 (IH.m), 5,1...5,4.(3H,m) und 7,1... 7,4 (5H,m) ppm;

(Ausführungsbeispiel 82); Methyl-5(Z)~7-(4'*phenyl-£4-methylcyclohexanspiro-2'-1,3-dioxanJ-cis-S '-yl)heptenoat (mehr polares Isomer auf Dünnschichtchromatografie: SiO2, l0%iges V/V Ethylacetat/Hsxan) als ein farbloses öl in 28%iger Ausbeute j NMR: 0,9 (3H,d), 1,0...2,7 (18H,m), 3,6 (3H,s),.-3,7 (IH,d), 4,2 (lH,d), 5,15 (IH,d), 5,2 (lH_fm), 5,3 (IH,ja) und 7,2...7,4 (5H,m) ppm;

Substanzen sowohl von Ausführungsbeispial 81 als auch von Ausführungsbeispiel 82 wurden in der gleichen Reaktion durch Ersetzen von 2-Chlor-l,l-dimethoxyethan durch 4— Methylcyclohsxanon (0,27 ml) sowie Triraethyl-Orthof ortniat' (0,29 ml) gewonnen, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur über 2 h hinweg durchgeführt wurde; das rohe Prodkt wurde säulenchromatografisch gereinigt, wobei als Eluent 10%iges V/V Ethylacetat/Hexan verwendet wurdej.

Ausführungsbeisptel 83

Eine Lösung aus 5(Z)-Erythro-9-Hydroxy-S-hydroxymethyl-9-» phenylnonenoat (222 mg), p-Toluensulfonsaure (5 mg) und 3,3-Dimethoxy-i-propen (0,2 ml) in Toluen (1 ml), .wurde 3 h

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lang verrührt. Sodann wurde Wasser (20 ail) zugesetzt, worauf das Gemisch mit Ether (3 χ 10 ml) extrahiert wurde. Die zusammengefaßten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 10 ml) und gesättigter SaLzsole (1 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO ) und evaporiert, um ein Ql zu ergeben, welches bei säulenchromatografischer Behandlung und Eluieren mit 20%igem V/V Ethylacetat/Hexan Hethyl-5(Z)-7-(£2_J4_J5-cis1-2-vinylphenyl-l_t3-dioxan"5«-yl)heptenoat in Gestalt eines farblosen Öles in 48%iger Ausbeute erbrachte _t wobei die Substanz laut dünnschxchtchromatografischer Analyse im wesentlichen rein vorlag*

Ausführungsbeispiel 84

Eine Lösung aus 5(Z)~Erythro~9'-Hydroxy~8-hydroxymethyl-»9~ (2~{nethylphenyl)nonensäure (2,75 g) und pulverisiertem Kaliurahydroxid (4,19 g) in Dimethylsulfoxid (23 ml) wurde bei Verrühren unter Argon-Atmosphäre mit Dibrommethan (3,26 g) behandelt. Das Verrühren wurde über Nacht fortgesetzt« Das Gemisch wurde sodann in Eissvasser (70 ml) geschüttet, aufpH 5 (2M Salzsäure) gesäuert und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO ) und evaporiert, ura ein 'Öl zu ergeben, welches säulenchromatografisch unter Verwendung von 80;2Q:2 (Volumenanteile) Toluen/Ethylacetat/Essigsäure gereinigt wurde, um auf diese Weise 5(Z)-(4-f2-Methylphenyl3-l_J3-dioxan*-cis-5-yl)heptensäure (1,0 g) in Gestalt eines Öles zu erbringen, welches beim Stehenlassen fest wurde und einen kristallinen Feststoff ergab; Schmelzpunkt 83... »86 °C; NMR:

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7,1..,7,5 (4H₁Hj), 4,9..,5,4 (5H,m), 3,8,,,4,1 (2H,m), 1,5...2,65 (9H,m) und 2,25 (3H,s) ppm.

Ausfiihrungsbeispiel 85

Eine Lösung aus Natriumethoxid (aus metallischem Natrium, 0,095 g) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer Lösung aus 5(Z)-7-(2,2-.Oimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis_i-5-yl)heptensäure (0,12 g) in Ethanol (20 ml) behandelt; das Gemisch wurde 2 h lang verrührt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, um ein weißes Pulver zu hinterlassen _t welches bei Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan Natrium~5(Z)-7-(2,2~dimethyl-4-phsnyl-l,3-dioxan-£is-5-yl)heptanoat in Gestalt weißer Kristalle erbrachte; Schmelzpunkt 160,,.169 ⁰C" (Zersetzung); Mikroanalysenwarte: gefunden: C, 56,1; H, 7,5 %; berechnet: C₁₉H₂₅O₄Na + 1/4 H₂O): C, 66,2; H, 7,4 %.

Ausführungsbeispiele 86,,,92

Eine Lösung aus 5(Z)-7-(2,2-Dimathyl-4~phenyl-l,3-diQxan-

c is-5—y1)hepten sä υ re (318 mg), 4-Diraethylaminopyridin ._

(122 mg) undMethansulf onarnid (95 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml) w/urde mit einer Lösung von Dicyclohexylkarbodiimid (206 mg) in Dichlonnathan (2 ml) behandelt, Das Gemisch wurde über Nacht verrührt und gefiltert; das FiItrat wurde evaporiert. Das verbleibende öl wurde zwischen gesättig< ter wäßriger Natriumkarbonat-Lösung (50 ml) und Ether (50 ml) aufgeteilt, und die wäßrige Phase wurde mit mehr Ether (2 χ 25 ml) gewaschen. Dia wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (2M) gesäuert und mit Ethylacatat (3 χ 25 ml) extrahiert.

5.10.1983 AP C 07 D/250 859 - 85 - 52 471/12

Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit gesättigter Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO ) und evaporiert, um ein Öl zu ergeben, welches bei säulenchroraatografischer Behandlung und Eluieren mit Toluen/Ethylacetat/Essigsäure (80:20:2 V/V) N-Methansulfonyl~5(Z)-7-(2,2-dijnethyl-4-. phenyl"! ,3-dioxan~cis~5-yl)heptanatnid in Gestalt eines farblosen Öles (100 mg) erbrachte; NMR: 1,2., .2,5 (9H,m), 1,55 (6H,s), 3,25 (3H,s), 3,7...-4,3 (2H,m), 5,1...5,5 (3H,m), 7,1.«.7,4 (5H, br.s) und 8,4 (IH, br s) ppm.

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise könoenidie folgenden N-Alkansulfonylheptenamids gewonnen werden, wobei von dör jeweils geeigneten Heptensäars der Formel Ib auszugehen ist:

(Aus-fuhrunqsbaispiel 87): N-Methansulfonyl-5(Z)-7-(4-phenyll_/3-dioxan-cis-5'-yl)heptenamid in Gestalt eines Feststoffes Schmelzpunkt bei 85...87 ⁰C - in\71%iger Ausbeute; NMR: 1,2...2,5 (9H,m), 3,25 (3H₁S), 3,7...4,3 (2H₁B)₁ 4,8...5,5 ((5H₁Hi), 7,1...7,4 (5H, br s) und 8,4 (IH, br s) ppm; m/e: 358 (M⁺ +H);

(Ausfuhrunnsbeispiel 88): M-Methansulfonyl-5(Z)-7-(2,2-diethyl~4-phenyl--l,3-dioxan-cis-5~yl)heptenaniid als ein Öl in 70%iger Ausbeute; WMR: 0,7...1,3 (SH,m), 1,2...2,5 (l3H,m), 3,25 (3H,s), 3,7...4>3 (2H,ra), 5,1...5,5 (3H,m), 7,1...7,4 (5H, br s) und 8,5 (IH, br s) ppm; m/e: 424 (M⁺ + H);

(Ausführunqsbeispiel 89): M-Ethansulfonyl-5(Z)-7-£*4-(2-fluorphenyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-£is_i-5-yl3 heptenamid als ein

. 5.10,1933

AP C 07 D/250 369 - 86 - 62 471/12

'öl in 77¹TOXgSr Ausbeute; NMR: 1,35 ( 3H , t), 2,15 (15H,m), 3,45 (2H,q), 4,03 (2H,ra), 5,34 (3H,m), 7,12 (4H,m) und 7,50 (IH,m) ppm; m/e: 428 (M⁺ + H-);

(Ausführungsbeispiel 90): N-Ethansulfonyl-5-(Z)-7-/T4-(2-ethylphenyl )-2 ,2-dimsthyl-l ^-dioxan-cis-S-yllheptenafflid in Gestalt eines Öles in 74%iger Ausbeute; NMR: 1,32 (6H,m), 1,64 (SH,m), 2,33 (9H,m), 3,46 (2H,1), 4,07 (2H,m), 5,30 (3H,m), 7,23 (4H.,ra), und 7,50 (IH,m)' ppm; m/s: 438 (M⁺+H);

(Ausführunqsbeispiel 91): N-Methanaulfonyl-5(Z)-7-f4-(2-ethylphenyl)-2,2-diraethyl-l_l3-dioxan-£is-5-yl^heptenamid als ei_wn öl in 81%iger Ausbeute; NMR: 1,13 (3H,t), 2,05 (17H,m), 3/15 (IH,s), 3,33 (2H,ra), 5,15 (3H,m), 7,1 (4H,ra) und 7,37 (IHim) ppm; m/e: 424 (M⁺ + H);

(AusfQhrungsbeispiel-92): N-(I-Methylethansulfonyl)-5(Z)-C4-(2-ethylphenyl)-2,2-dlinethyl-l,3-dioxan-»cis-»5-yl3hepten- amid in Gestalt eines öles in 73/oiger Ausbeute; NMR: 1,4 (15H,m), 2,27 (llH/m), 3,83 (3H,m), 5,18 (3H,mO_f 7,10 (4H,m) und 7,46 (lH,m) ppm; m/e: 452 (M⁺ +H).

Ausfuhrunpsbeispiel 93

Eine Lösung aus Ervthro-g-Hydroxy-e-hydroxymethyl-g-phenylnonansäure (250 mg), 2,2.-0imethoxypropan (93 mg) und p_- Toluensulfonsäura (3 mg) 'in .trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 30 min lang verrührt und dann über Nacht stehengelassen. Sodann wurde Triethylamin (2 Tropfen) zugesetzt, worauf die Mischung zwischen Ether (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt wurde. Die organische Schicht

5.10.1983 AP C 07 D/250 869 - 87 - 52 471/12

wurde mit gesättigter Salzsole (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und evaporiert, um ein öl zu ergeben. Die säulenchromatografische Behandlung mit Eluieren mit Toluen/Ethylacetat/Essigsäure (80:20:2 Voluraenanteile) erbrachte 7~(2,2-Diraethyl-4-phenyl-l _<3-dioxan-£is_i-5-yl)heptensäure (180 mg) in Gestalt eines farblosen Öles; NMR: 1,55 (SH,d), 0,9.»,2,4 '(13H,mJ, 3,7..,4,3 (2H,m), 5,15 (IH, br s) und 7,3 (5H₁ br s] ppm.

Das Ausgangsniaterial wurde folgendermaßen gewonnen/

Hydrierung einer Lösung, von 5(Z)-Erythro-9-»Hydroxy-8-hydroxyraethyl-9-phenylnonensäure (320 mg) in Ethylacetat (20 ml).unter Verwendung von Adam's Katalysator (30 rag) über 2 h hinweg bei atmosphärischen? Druck sowie anschließende Filtration und Evaporation ergab Erythro~9-«Hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonansäure (317 mg) in. Gestalt eines öles, welches laut dünnschichtchromatografischer Analyse im wesentlichen rain war und ohne Charakterisierung verwendet wurde.

Ausfünrunqsbeispiel 94

5(2)-7-£'2,2~Diinethyl-4-(2-fflethoxyph3nyl)-l_/3-dioxan-cis_r5-yl^-heptensäure (104 mg) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit einer Teilmenge (2,1 ml) einer 0,5M Lösung von Natriumthioethoxid in ΊΜ,Μ-Diraethylformamid versetzt. Die Mischung wurde unter RückfluSbedingungen 1,1 h lang erhitzt und dann mit Eiswasser auf ein Gesamtvolumen von 25 ml verdünnt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäure auf pH 4 gesäuert und

5.10.1983

AP C 07 D/250 869 - 83 - 52 471/12

mit Ethylacetat (2 χ 15 ml) extrahiert. Die Extrakts wurden mit gesättigter Salzsole gewaschen, gstrocknet (MgSO ) und evaporiert. Das auf diese Waise gewonnene öl wurde säulenchromatografisch auf Kieselgel (12 g) gereinigt, wobei als Eluent Toluen/Ethylacetat/Essigsäure 80:20:2 (Volumenanteile) verwendet wurde, Dies ergab 5(Z)-7-£2,2-Diraethyl-4-(2-hydroxyphenyl)-l,3-dioxan-£is-5-yl3heptensäure ⁱⁿ Gestalt eines Öles (25 mg); NMR: 1,50 (6H₁S), 2,22 (9H₍m),3_I97 (2H,m), 5,31 -(3H,m), 6,98 (4H,m) und 8,38 (2H,s) ppm*

Aijsfuhrungsbeispiel 95

Kalium-t-butoxid (7,4 g) wurde einer verrührten Mischung von (4-r<arboxybutyl)triphenylphosphaniurabronjid (14,7 g) und THF (170 ml) bei 0... 5 ⁰C unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Dieses Gemisch wurde über 10 min hinweg tropfenweise einer verrührten Lösung von (2,2-0imethyl-4-phenyl~ l,3-dioxan-£is-5-yl)acetaldehyd (3,1 g) in THF (50 ml) bei Q.«.5 C zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h lang verrührt und auf Eis (400 g) geschüttet, worauf das Lösungsmittel evaporiert wurde, Der wäßrige Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, das unlösliche Material ^urde über Filtration durch Diatomeenerde beseitigt. Das FiIt rat wurde auf 0 ⁰C gekühlt und durch Zusetzen einer gesättigten Lösung von Natriunihydrogentartrat (160 ral) auf pH 4 gesäuert. Die resultierende Emulsion wurde mit einem 1 :l~Gemisch aus Ether

und Pentan extrahiert.

Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit gesättigter SaIzsols gewaschen, getrocknet (Na₂SO ) und evaporiert, um ein öl zu ergeben, welches nach chromatografischer Reinigung

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unter Verwendung von einem 3:1 V/V-Gemisch aus Hexan und Ether als Eluent 5(Z)-7-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan~ cis~5-yl)heptensäure in Gestalt ©ines öligen Feststoffes (2,6 g) erbrachte; Schmelzpunkt 79...85 °C (2,6 g); welcher aus Hexan kristallisiert wurde (dreimal), um Material mit einem Schmelzpunkt bei 86.,.86,5 C zu ergeben; "H-NMR: : 1,55 (6HjS),. 1,4. ,.2,7 (9H₁Jn), 3,80 (IH, dd), 4,15 (IH, br d), 5,0.,.5,5 (3H,m), 7,30 (5H,s) und 11,0 (IH, br s) ppm; und ¹³C-NMR (CDCl₃, 22,5 MHz): 19,02 (axial. CH , .21,67- (C7*, eis), 24,49 (C3^X), 26,28 (C4^X,. eis,), 2S,64 (äquatorial CH ), 33,37 (C2^X), 39,66 (Dioxan-C5), 52,52 (Dioxan~C6), 73,08 (Dioxan-C4), 75,93 (CDCl₃), 98,98 (Dioxan-C2), 125,08 (Phenyl-C2), 126,72 (Phenyl~C4), 127,96 (Phenyl-C3), 128,99 (C5^X),. -130,18 (C5^X), 140,80 (Phenyl-Cl) und 179,05 (C1^X, COpH) ppm (relativ zu TMS),L ^Λ bezieht sich auf Heptensäure-Kohlenstoffatorae, d. h,· ira wesentlichen frei von 5(E)-Isoraerj.

Das Ausgangs—Aldehyd wurde folgendermaßen gewonnen:

Einer verrührten Lösung von (4,5-ci_s)-5-Allyl-4-phenyl-l,3-dioxan (3,6 g) in THF (160 ml) wurde eine Lösung von Osmiumtetroxld (47 mg) in Wasser (6,0 ml) zugesetzt. Nachdem die Lösung eine braune Färbung angenommen hatte (5 min), viurne sis über 30 min hinweg tropfenweise mit einer Lösung von Natriumperiodat (13,7 g) in Wasser (90 ml) behandelt. Das Gemisch wurde weitere 2 h lang verrührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde zunächst mit THF (15 ml)' und dann mit Hexan (200 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase des FiItrats wurde mit Hexan gewaschen, die

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Hexan-Wäschen wurden mit der organischen Phase des Filträts zusammengegeben. Die so gewonnene Lösung wurde in vacuo auf ein niedriges Volumen konzentriert, das verbleibende Material wurde weiter mit Hexan verdünnt* Die so gewonnene Lösung wurde mit 10%iger M/V Natriumsulfid-Lösung und dann mit gesättigter Salzsole gewaschen, getrocknet (NIa^SO ) und evaporiert. Das zurückbleibende öl Wurde saulenchroinatcgrafisch gereinigt» wobei als Eluent ein 1:1 (V/V)-Ge!?isch aus Hexan und Ether verwendet wurde. Auf diese Weise wurde (2,2~Dimethyl—4~phenyl-l,3-dloxan--cis-5-yl Acetaldehyd in Gestalt eines Feststoffes gewonnen; Schmelzpunkt 69...70 ⁰C (nach Rekristallisation aus Hexan); NMR: 1,56 (6H₁S), 2,09.,., 2,45 (2H,ra), 2,87 (IH,ro), 3,80 (IH,dd), 4,33 (IH,dt), 5.24 (IH,d), 7,33 (5H₁S) und 9,59 (IH,s) ppm,

Ausführunqsbeispiele 96., *97

Bei ähnlicher Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispasl 95, jsdoch ausgehend von (+)-(2 ,2-Dimsthyl-4~phenyl-l,3-dioxancis-5-yl)acetaldehyd, wurde (+)-5(Z)-7-(2,2-Dimethyl-4-phanyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hsptensäure (Ausführungsbeispiel 96) als ein Sirup in 62%iger Ausbeute gewonnen, 0*·3 η ⁺ 59,5 (£ί 4,00 MeOH), rait einem NMR-Spektrum, welches mit jenem Spektrum identisch war, welches für die razemische Form in Ausführungsbeispiel 95 beschrieben wurde, sowie ungefähr 4 % des 5(5)-Isomers anthal· troskopie nachzuweisen war.

13 4 % des 5(5)-Isomers enthaltend, wie durch C-NMR-Spek-

Ähnlicherweise wurde (-)-5(Z)-7-(2,2-Dimeth_y^-4—phenyl-l_J3-dioxan-cis-5-yl)heptensäure (Ausführungsbeispiel 97) in

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65%lger Ausbeute als ein Sirup gewonnen, £Ό _D - 101 ° (£, 4,24, MeOH), mit einem NMR-Spektrum, welches dem für die razemische Form in Ausführungsbeispiel 95 beschriebenen entsprach, sowie etwa 5 % des 5(E)-Isomers enthaltend, wie

13 die C-NMR-Spektroskopie zeigte; Ausgangsstoff war (-)-(2,2-0imethyl-4-phenyl-l_f5~dioxan-cis»5-yl)acetaldehyd.

Die enantiomeren Ausgangs-Aldehyde wurden folgendermaßen gewonnen:

(i) Eine Lösung von rekristailisiertera (+)-{2,2-Dimethyl~ 4-phenyl~i_J3-dioxan-£is-5-yl)acetaldehyd (14,0 g, Schmelzpunkt .69. ,»70 ⁰C) und (-)-Ephedrin (9,9 g) in Benzen (200 ml) wurde unter Rückflußbedingungen unter Einsatz einer Deanund-Stark-Apparatur für die azeotrope Beseitigung von Wasser 2,5 h lang erhitzt. Die Lösung wurde sodann evaporiert, das verbleibende Öl wurde mit Hexan verrieben _t um einen Feststoff zu ergeben, der wiederum aus Hexan und Petroleumether (Siedepunkt 30»,.,40 G rakristallisiert wurde, um («)-£2,4,5-cJLsJ-3,4-0imethyl-2-£(2_i2-dimethyl-4-phenyl-i_i3-dioxan-cis-5-yl)methyl!<-5-phenyloxazolidin—fA) als einen kristallinen Feststoff (5,9 g) zu erbringen; Schmelzpunkt 104..,105 ⁰C, [ail g° -46 ° (c, 4,23, Aceton),-Mikroanalyse, gefunden: C, 75,5; H, 8,3; N₁ 3,7 %; ^C24^H3i^N°3 erfordert: C, 75,5; H, 8,2; N, 3,7 %; ra/e: 382 (M* + H).

(ii) Eine Lösung von wasserfreier (+)-7artarsäure (2,98 g) in Aceton (299 ml) - 1 % V/V Wasser enthaltend - wurde einer Lösung des (-)-Enantiomers (A),.weiter oben) (7,5 g) in Aceton (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 h lang ver-

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rührt, der aus Ephedrintartrat bestehende Niederschlag wurde durch Filtration separiert» Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, dia zusammengefaßten Wäschen und das Filtrat wurden evaporiert. Dieser Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die etherische Phase wurde getrocknet (Ma-SO ) und evaporiert. Das resultierende öl wurde säulenchromatografie^ gereinigt, wobei als Eluent ein 3:1-Geraisch (V/V) aus Hexan und Ether verwendet wurde. Auf diese Weise wurde (-)-(2^-Dimethyl—4~phenyl-l_f3-dioxan-cis-5—yl)acetaldehyd in Gestalt eines Sirups (4,3 g) geworren; fci") _D -58 ° (£, 4,20, MeOH) mit einem NMR-Spektrum, welches mit jenem identisch war, welches für das razemische Aldehyd xi Ausführungsbeispiel 95 beschrieben vvurda.

(iii) Bei ähnlicher Vorgehensweise wie in (i) weiter oben, jedoch unter Verwendung von (+)-Ephedrin und ausgehend von 12,9 g des razemischen Aldehyds wurde ( + )-£2,4_t5-cis,3-3,4-Dimethyl-2-C(2_<2-dimethyl-4-phenyl-l_f3-dioxan-cie~5-yl)- !flethylJ-S-phenyloxazolidin (B) als ein kristalliner Feststoff (4,5 g) gewonnen; Schmelzpunkt 104, ,,105 ⁰C; J&^ +46 (£i 4,02, Aceton); Mikroanalyse, gefunden: C, 75,9; H, 8,0; -N₁ 3,8 %_t Cg₄H₃₁NO₃ erfordert: C, 75,5; H, 3,2; N₁ Z,7 %; m/s: 382 -(M +H),

(iv) Bei ähnlicher Vorgehenstveise \ais in (ii) '«veiter oben, jedoch unter Verwendung von (+)-Tartarsäure sowie des ( + )-Enantiorners- (3,. weiter oben) (7,9 g) wurde ( + )-(2,2-Dimethyl-4—ρhenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd in Gestalt eines Sirups (4,4 g) gewonnen, £s<3 q + 57 (c, 4,20, MeOH) mit einem NMR-Spektrura, welches mit jenem identisch ist, das

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für das razeraischs Aldehyd in Ausführungsbeispiel 95 beschrieben wurde.

Ausführunqsbeispiele 98..,99

Eine Lösung aus (+)-5(Z)-7~(2_J,2-Dimethyl~4~phenyl-1,3-dioxan-cjLs-5-yl)heptensäura (5,0 g) Schmelzpunkt 84«,* 84,5 °C) und (-)~«C-Methylbenzylamin (1,14 g) in Ether (100 ml) wurde mit Kristallen von Salz X (siehe weiter unten) geimpft»'Die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, die Stammlauge (A) wurde zurückgehalten«

Die Kristalle-, £<ϊ ρ^Φ + 45 °C (£, .3,08, MeOH), wurden durch Auflösen im Minimum-Volumen siedersfen Methanols und anschließendes Zusetzen von Ether (30 ml/g Kristalle) rekristallisiert. Nach vier Rekristallisationen wurde das reine Salz.. X in Gestalt von Nadeln (B) (1,6 g) mit einer konstanten spezifischen Rotation ^⁸Oq. +68,8 (^ 3,14, MeOH) und einem Schmelzpunkt bei 123...128 ⁰C gewonnen. Die Rakristallisations-Stammflussigkeiten ergaben weitere

20 Ausbeuten an Salz X von variierender Reinheit [^J_n + 44 bis + 68 ) und Stainmflussigkeiten (C),

Die zusammengefaßten Mutterlaugen (A) und (C) wurden evaporiert. Der Rückstand wurde im Mindestvolumen an kaltem Methanol aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde mit Ether verdünnt, dreimal mit Mcllvaine—Puffer von pH 4,0 sowie fünfmal mit Wasser gewaschen» getrocknet (Na₀SO.) und

120 evaporiert. Der verbleibende ölige Feststoff 4,0 Qs^Jq

-29,9 ° (c__#3,60, MeOH) wurde in ( + )-pt-Methylbenzylatnin

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(1,0 g) enthaltendem Ether (100 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Salz Y (siahe unten) geimpft» Die sich abscheidenden Kristalls 3,2g, £*Q ^¹ -55,3 ° (c, 3,05, MeOH) wurden viermal in der Weise rekristallisiert* wie sie für Salz X weiter oben beschrieben wurde» um das reine Salz Y als Nadeln (D) (1,72 g) von konstanter spezifischer Rotation /Wq° -68,7 ⁰C (c, 3,10, MeOH) und einem Schmelzpunkt bei 123...128 °C zu ergeben.

Die Nadeln D (1,7 g, Salz Y) wurden im Mindestvolumen Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde mit Ether verdünnt. Die Lösung wurde sodann dreimal mit Mcllvaine-Puffer (pH 4,0) und fünfmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO ) und evaporiert* Eine Lösung des Rückstandes in Pentan (15 ml) wurde sodann durch Kieselgel (0,6 g) per kollert. Das FiItrat und die Wäschen wurden zusammengefaßt und evaporiert, um (~)-5(Z)-7-(2,2-Dimethyl-4~phenyl-1,3-dioxan—eis—5-yl)heptsnsäure (Ausführungsbeispiel 98)

als ein Sirup (1,02 g), QtJ^⁰ -105 ° (c_, 3,99, MeOH) mit einem NMR-Spektrum zu ergaben, welches mit jenem der in Ausführungsbeispiel 95 beschriebenen razemischen Säure identisch ist.

Eine ähnliche Behandlung der Nadeln B (1,5 g, Salz X) erbrachte (+)-5(Z)-7-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-l ,3-dioxan-cis-5-yl)heptensäure (Ausführungsbeispiel 99) in Gestalt eines

Sirups (0,95 g), £Oq° + 106 ° (c, 4,1, MeOH) mit einem NMR-Spektrum, welches mit jenem der in Ausführungsbeispiel beschriebenen razemischen Säure identisch ist.

Die Ausgangs-Impfkristalle wurden folgendermaßen gewonnen:

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Eine Lösung aus dar (+)-Säure (Ausführungsbeispiel 96) (163 mg) und (-)-«<-Methylbenzylamin (52 mg) in Ether (2 ml) schied das entsprechende Salz X als Prismen (201 g) ab, Schmelzpunkt 123*..128 ⁰C (unbestimmt), £<3 q° + 67,8 ^σ (C_-, 3,17, MeOH).

ÄhnlicherweisQ schied eine Lösung der (-)-Säure (Ausführungsbeispisl 97) (187 mg) und (+)-od-Methylbenzylamin (71 rag) in Ether (2 ral) das entsprechende Salz Y als Prismen

g) ab, Schmelzpunkt 123*.,128 ⁰C (unbestimmt), g - 67,9 ° (8, 2,78, MeOH).

Ausfuhrunqsbeispiele 100.,.101

Eine Mischung aus (-)-5(Z)-Erythro-9-Hydroxy-8--hydroxy~ methyl-9-phenylnonensäure (1,2 g), 3,3-Oiethoxypentan (5 ml) und p-Toluensulfonsäuresnonohydrat (ein Kristall) wurde 18 h lang verrührt, Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit Triethylamin (2 Tropfen) behandelt und in vacuo evaporiert. Eine etherischs Lösung des Rückstandes wurde dreimal mit Wasser gewaschen,, getrocknet (Na₀SO ) und evaporiert, um ein öl (1,4 g) zu ergeben« Dieses wurde auf Kieselgel chroniatograf iert. Das Eluiersn der Säule mit Gemischen aus Hexan und Ether (10:1 bis 3:1) erbrachte (-)-5(Z)-(2,2-0iethyl-4~ phenyl-l,3~dioxah-£is_-5-yl)heptensäure (Ausführungsbeispiel 100) in Gestalt eines Öles (0,68 α), f^J n° -82,5 ° (c, 4,22, MeOH) (laut C-NMR-Spektroskopie (2,8 % des entsprechenden 5(E)-Isomers enthaltend); ¹H-NMR: 0,86 (3H,s), 1,08 (3H,s), 1,45...1,95 (ΙΟΗ,γπ), 2,23 . (2H,t),- 2 ,45 (IH _tm ) , 3 ,80 (IH ,dd) , 4,13 (IH, br O)₁ 5,10 (IH, d), 5,02.,.5,52 (2H ,m), 7,32 (5H,s) und 10,05 (IH br s) ppm_o .

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In einer ähnlichen Vorgehensweise wurde ausgehend von (+)-5(Z)-Erythro»-9-Hydroxy-8-hydroxymeth'yl-9-phenylnon8nsäure (0,6 g) (+)-5(Z)-(2,2-0iethyl-4-phenyl -l,3-dioxan-cis_-5-yl)heptensäure (Ausführungsbeispiel 101) in Gestalt eines öles (0,4 g) gewonnen, Γοίΐί⁰ + 82,7 ° (c, 4,26, MeOH) (laut 13 υ —

C-NMR-Spektroskopie weniger als 3 % des entsprechenden

5(E)-Isomers enthaltend), wobei im wesentlichen das gleiche •i H-NMR-Spektrura wie im folgenden Ausführungsbeispiel 100

vorlag. . ,

Die notwendigen Ausgangsstoffe wurden folgendermaßen gewonnen:

(i) Eine Lösung von (-)-5(Z)-7-(2,2-0imethyl-4-pheny.l-l.,3~ dioxan-dls-5-yl)heptensäure (1,45 g) in einem Gemisch aus THF (45 ml) und IM Salzsäure (1,1 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 18 h lang stehengelassen und dann evaporiert» Ein© ätherische Lösung des Rückstandes wurde wiederholt mit Wasser gewaschen, bis kein ionisches Chlorid mehr in den Waschen vorhanden war, sodann wurde getrocknet (Na₂SO.) und evaporiert, um (-)-5(Z)-Erythro-9-Hydroxy-8-hydroxymethy1-9-phsnylnonensäure in Gestalt eine© Sirups (1,23 g) £0 d° ~³² ° (^{C} 2}*¹⁴> Methanol)- zu ergeben. ¹H-MMR: 1,4..2,2 (7H,m), 2₄86 (2H,t) 3= 7 Hz), 3,68 (2H,d), 4,8 (3H, br), 4,99 (lH,d,a=3,6 Hz), 5,2...5,6 (2H,m) und 7,33 (5H₁S) ppm.

(ii) In ähnlicher Weise, allerdings ausgehend von (+)-5(Z)-7-('2,2-Dimethyl-4-phenyl-l₁3-dioxan-cis-5-yl)heptensäure (1,26 g) wurde (+)-5(Z)-Erythro-9-Hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonensäure in Gestalt eines Sirups (1,1 g) gewonnen, + 32 ° (c, 2,16, MeOH); mit einem H-NMR-Spektrum,

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welches mit jenem im wesentlichen identisch war, das für das (-7-Isomer in (i) weiter oben beschrieben wurde,

Die obigen Vorgehensweisen wurden auch dazu angewandt, die razemische (+) Form von 5(Z}-(2,2-Diethyl-4-phenyl-l_t3-

"~ 1

dioxan-cis-5-yl)heptensäure mit dem gleichen H-NMR-Spektrum wie die (-)- oder (+)-Enantiomere (Ausführungsbeispisle 100, 101) zu gewinnen, wobei von razetnischer 5(Z)-Erythro-9-Hyd;roxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonensäure ausgegangen wurde.

Ausführunqsbeisplel 1.02

Eine Lösung von 5(Z)-7-£2,4,5~£is3-2-Methyl-4-phenyl-l_f3-dioxan—cis_>-5-yl)heptensäure (500 mg) in absolutem Ethanol (10 ml); welches 5%iges M/H Palladium auf Holzkohle-Katalysator (100 mg) enthielt, wurde unter Wasserstaffatmosphäre von atmosphärischem Druck 3 h lang verrührt* Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieselgur abgeschieden _t das FiItrat wurde evaporiert, um 5(Z)-7~£2,4,5~cxs3-2~Methyl-4-phenyl~i,3~dioxan-cis-5-yi)heptensäure als ein farbloses öl in 99%iger Ausbeute, zu gewinnen; NMR: 0,8,».1,8 (14H,m), 2/2 (2H,t,a=8 Hz), 3,8..»4,25 (2H,ra), 4,75....5,0 (2H,ra)₃ 7,14,..7,4 (5H,ra) und- 8,5. ..9,3 (IH, br) ppm; m/e:^307 (M⁺ + H),

Ausfuhrungsbeispiel 103

WIBriges Kaliumhydroxid (34 ml), 40?oigee M/V-Lösung) wurde einer verrührten Lösung von 5(E)-7-(2,2-Oimethy1-4—phenyl—

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1 _f3-clio:<an--cis--5-yl)heptenonitril (831 mg) in frisch destilliertem Ethylenglykol (34 ml) unter einer Argonatmosphäre zugesetzt, worauf die'Mischung unter Rückflußbedingungen 3,5 h lang erhitzt wurde. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und Methylenchlorid (100 ral) verdünnt, dann verrührt und auf pH 5 gesäuert (2M Salzsäure). Die organische Phase wurde separiert, getrocknet (MgSO₄) und evaporiert» Der Rückstand wurde vermittels Verdampf ung sch roniatografie gereinigt, wobei als Eluent ein 1:99-Ge?nisch (V/"/) aus Essigsäure und Ethylacetat verwendet wurde, um auf diese Weise 5(E)-7-(2,2-Dimethyl-4-phenyl~l,3-dioxan-cjLs-5-yl)heptensäure in Gestalt eines ölas (454 mg) zu erlangen; ¹M-NMR: 8,7.,.9,6. (IH, br, CO₂H), 7,0...7,5 (5H,m), 4,85... 5,5 (3H;,m), 4,0 (2H,q,a=12 Hz) und 1,35. ..2,55 (lH,m; s bai 1,52 und 1,54 einschließend) ppm; ¹³C-NMR: (CDCl₃: 22,5 MHz) 178,94 (Cl^x), 140,80 (Ph, Cl), 130,78 (C5^X), 129,70 (C6^X), 128,02 (C6^X), 128,02 (C6^X), 128,02 (Ph, C3), 126,77 (Ph,C4), 125,42 (Ph, C2), 99,03 (Dioxan, C2), 78,39 + 76,93 + 75,52 (CDCl₃), 73,08 (Dioxan, C4), 62,63 (Dicxan, C6), 39,55 (Dioxan, C5), 33,21 (C2^X), 31,70 (C4^X), 29,58 (äquatoriales CH₃), 27,09 (C7^X), 24,38 (C3^X) und 19,13 (axiales CH₃) ppm; ^Anmerkung: Mit versehene Werte beziehen sich auf die Heptensäre-KoraponenteJ: m/e: (M⁺), 303 (M-CH₃) und 260

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

Eine Lösung von 2-(2,2-Oimethy1-4-pheny1-1,3-dioxan-cis-5-yl)-acetaldahyd (518 mg) in trockenem THF (10 ml) wurde über 30 min hinweg einer verrührten Lösung von Vinalmagne-

5.10,1983 AP C 07 D/250 369 - 99 -" 62 471/12

siumbromid (3,4 ml einer 1,3M-Lösung in Tetrahydrofuran) in Tetrahydrofuran (5 ral) bei 0 C unter einer Argon-Atmosphäre zugesetzt. Nach waiterara einstündigem Verrühren bei 0 "C wurde gesättigte Ammoniurachlorid-Lösung zugesetzt, um die Reaktion abzulöschen« Das so gewonnene Gemisch wurde separiert, und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO ) und evaporiert. Der Rückstand wurde mittels Verdampfungschromatografie gereinigt, wobei als Eluent ein l:l-Gemisch (V/V aus Ethylacetat und Hexan verwendet wurde, um auf diese Weise eine epimere Mischung von 3-Hydroxy-4-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-diGxan-ci_gs-5-yl)but-i-en (A) in Gestalt eines Öles (564 mg) zu gewinnen; NMR: 7,3 (5H,s), 5,35*..5,9 (IH,»), 4,8.,.5,3 (3H_}m) und 0,8.*.2,2 (1OH,m), einschließlich 2 s bei 1,55 m + CH) ppm«.

Propionsäure (7,4 Mikromol) wurden einer Lösung von A (433 mg) in Triethylorthoacetat (2,2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 140...145 C verrührt, wobei Ethanol vermittels einer einstündigen Destillation beseitigt wurde. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurds evaporiert, der Rückstand wurde durch Verdampfungschromatografis gereinigt, wobei als Eluent ein 15:35-Gemisch (V/V) aus Ethylacetat und Hexan verwendet wurde, um auf diese Weise Ethyl-4(E)-6— (2,2-Dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-c_is-5-yl)-hsxenoat (B) als ein Ql (329 rag) zu gewinnen; NMR: 7,3 (5H,s), 5,1...5,5 (3H,m), 3,75...4,2 (4H,m), einschließlich q bei 4,1, 0=7Hz), 2,0.,,2,6 (5H,m), i,4..»1,8 (7H,m) ; einschließlich s bei 1,55) und 1,25 (3H,t,D=7 Hz) ppm.

Eine Lösung von 3 (2,593 g) in wasserfreiem Ether (15 ml)

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wurde tropfenweise einer verrührten Suspension von Lithium— Aluminiumhydrid (297 mg) in wasserfreiem Ether (60 sil), dl auf 5 C gekühlt worden war, zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 5 C eine weiters Stunde gerührt. Sodann wurde vorsichtig Wasser (40 ml) zugesetzt. Das Gemisch .wurde separiert, und die wäßrige Phase wurde mit Ether (4 χ 60 ml) extrahiert. Die zusammengefaßten etherischen Phasen wurden getrocknet (MgSO.) und evaporiert. Der Rückstand wurde vermittels Verdampf ungschromatografie gereinigt, wobei als Eluent ein 3:2 (V/V)-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan verwendet wurde, um auf diese Weise 4(E)-6-(2,2-Dimethyl-4-phanyl~l,3-dioxancis-5-yl)hsxenol (C) als ein Ol (2,22 g) zu ergeben; NMR: 7,1...7,45 (5H,m), 5,0...5,6 (3H,m), 3,95 (2Η,α,υ=12 HzO, 3,05 (2H,t,a*9 Hz), 1,8...2,S (4H,m) und 1,4,..1,8 (1OH,ro) ppm.

Methansuifonylchlorid (0_}57 ml) wurde tropfenweise einer verrührten_>Lösung von Triethylamin (1,0 ml) und C (2,083 g) in Methylenchlorid (25 ml) frisch durch eine kurze Säule von basischem Aluminiumoxid gefiltert) unter Kühlung auf 5 C zugesetzt. Dem verrührten Gemisch wurde sodann Gelegenheit gegeben, sich während zweier Stunden auf Raumtemperatur zu erwärmen« Sodann wurde Ether (100 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter SaIzsole gewaschen, getrocknet (MgSO ) und evaporiert. Der Rückstand wurde vermittels Verdampfungschromatografie gereinigt, wobei als Eluent ein 3:2-Gemisch (V/V) aus Ethylacetat/Hexan verwendet wurds, um auf diese Waise 4(E)-6-(2,2-Dimethyl~4-phenyl-l_t3-dioxan-cis-5-yl)hexenol-0-methansulfonat als ein öl (D) 4-2,175 g) zu argeben; NMR:

5.10.19.83 AP C 07 D/250 869 - 101 - 52 471/12

7,3 (5H»s), 5,0.,.5,55 (3H,m), 4,15 (2H,.t,0=6 Hz), 3,85 (2H.,q,3=12 Hz), 2,95 (3H,s) und 1,4...2,65 (l3H,m; einschließlich 2 s bei 1,55) ppm.

Kaliuracyanid (405 mg) wurde portionsweise unter Argon-Atmosphäre einer Lösung von D (1,115 g) in wasserfraiern Dimethylsulfoxid (20 ml) zugesetzt. Das Geraisch wurde 2 h lang bei 75 ⁰C verrührt und sodann mit Wasser (15 rnl) verdünnt» Die resultierende Mischung wurde mit Ether extrahiert» Die Extrakte w/urden mit gesättigter Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und evaporiert, Der Rückstand wurde verdampfungschromatografisch gereinigt und mit einem 3:7-Gemisch (V/V) Ethylacetat/Hexan eluiert, um 5(E)-7-(2,2-Dimathyl-4-phenyl*-!,3-dioxan-cis-5-yl)heptenonit ril in Gestalt eines Öles (687 mg), zu ergeben; NMR: 7,3 (5H^s), 5,0. ..5,5 (3H₁-Bi), 4,0 (2H,q, J=Il Hz.) , 1,9*. .2,5 (5H^m) und 1,3...1,9 (1OH,m, einschließlich- 2 s bei I₁SO) ppm.

Ausführunqsbeispiel 104

Die Herstellung einer oral zu verabreichenden Dosierungsform wird durch die folgende Tablettenförmulierung veranschaulicht: 5(2)-.7-(2_J2-Oiethyl-4-phenyl-l_}3-dioxan-£is-5-yl)-heptensäure (300 Teile);

Laktose (56 Teile);

Maisstärke (30 Teile);

Polyvinylpyrrolidon (10 Teile); und

Magnesiunistaarat (4 Teile)

wurden unter Anwendung' eines Standard-Feuchtgranulierungs-

5.10.1983 AP C 07 D/250 S69 - 102 - 52 471/12

und Kompakt ierunqsverfahrens gewonnen (alle Anteile als Masseanteile), Dia Laktose kann durch einen anderweitigen Füllstoff wie etwa Calciumphosphat ersetzt werden; desgleichen kann die Haisstärke durch einen anderen Zerfallstoff wie etwa Calciumkarboxymethylzsllulose und das Polyvinylpyrrolidon durch einen anderweitigen Bindestoff wie etwa Gelatine bei Bedarf ersetzt werden.

Ähnlicherweise kann der Wirkstoff durch eine anderweitige Verbindung der Formel I, wie sie hier beschrieben wurde, ersetzt werden. Die Tabletten können unter Anwendung herkömmlicher .Mittel enterisch umhüllt werden, indem beispielsweise eine Umhüllung aus Zelluloseacstat-phthalat aufgetragenwird.

Claims (10)

15.03*1984 AP C 07 D/250 869 62 471/12 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines 4-Phenyl-i,3-dioxan-cis-5-yl-alkensäure-Berivates der allgemeinen Formel I, ^orin Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkenyl, mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen und gegebenenfalls drei Halogensubstituenten,. Pentafluorphenyl, Aryl oder Arylalkyl mit t bis 4 C-Atomen im Alkylteil ist, wobei die beiden letzteren gegebenenfalls, bis zu drei Substituenten aufweisen, ausgewählt unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 C-Atomen, iErifluormethyl, Cyan, Nitro, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkansulfonyl mit 1 bis 6 C-Atornen, Alkanoylamino mit 1 bis 6 C-Atomen und Oxapolymethylen mit 2 bis 4 C-Atomen, mit der Maßgabe, daß, wenn. sowohl. Ra als auch Rb Alkyl oder Alkenyl darstellen, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Ra und Rb zusammen acht oder weniger beträgt; oder Ra und Rb bilden zusammen einen Polymethylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls einen ode r zwei Alkylsubstitutenten mit 1 bis 4 C-Atomen aufweist; Rc ist Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 C-Atomen; η ist 1 oder 2; A ist Vinylen;Y ist ein Polymethylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; der Benzolring B weist gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten auf, ausgewählt unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen; Alkoxy mit 1 bis C-Atomen, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 C-Atomen ^;

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AP C 07 D/250 869 62 471/12

Alkanoylamino mit 1 "bis 6 C-Atomen, Trifluormethyl und Mtro; und die Substituenten in Stellung 4 und 5 des Dioxanringes weisen cls-relative Stereochemie auf; oder für jene Verbindungen, in .denen Ec Hydroxy ist, deren Salze mit einem physiologisch, annehmbaren Kation, ge^ kennzeichnet dadurch» daß

(a) ein Aldehyd der allgemeinen Formel II mit einem Wittig-Reagens der Formel

(Rd)₃P = CH,Y*C0₂M⁺ (III)

umgesetzt wird, worin Rd Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder AryJ. darstellt und M⁺ ein Alkalimetallkation ist;

(b) ein erythio-Diol-Derivat der allgemeinen Formel XIII, worin entweder Oa oder Ob Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, Alkansulfonyl, Arensulfonyl oder eine Gruppe der Formel -CRB. «OH ist, worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl darstellen, mit einer Carbonylverbindung der Formel RaRb-CO, oder einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat dieser Verbindung umgesetzt wird;

(c) ein Alkohol der allgemeinen Formel XVI oxydiert wird;

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII hydroly-· siert wird; -worin W Alkosyearbonyl, Phenosycarbonyl, Benzylosycarbonyl, Cyan oder Carbamoyl darstellt;

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AP G 07 D/250 869 62 471/12

wonach zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die entsprechende Säure der Formel I oder deren reaktionsfähiges Derivat, unter üblichen Verfahrensbedingungen, verestert -wird, Rc Hydroxy bzw« Alkansulfonamido ist-und Ha, Rb, der Benzolring B, H, A und Y die oben genannte Bedeutung haben bzw_# die entsprechende Säure der Formel I, mit dem entsprechenden Alkansulfonamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines dehydrierenden Mittels umgesetzt wird, oder ein reaktionsfähiges Derivat der genannten Säure der Formel I mit dem entsprechenden Alkansulfonamid mit 1 bis 6 C-Atomen oder dessen Alkalimetallsalz umgesetzt wird;

zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der allge~ meinen !formel I, worin Rc Hydroxy darstellt, die Verbindung mit der entsprechenden, ein physiologisch annehmbares Kation liefernden Base umgesetzt wird; und zur Herstellung einer optisch aktiven Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I entweder eines der vorgenannten. Verfahren unter Einsatz eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder eine razemische Form einer Verbindung der Formel I, worin Rc Hydroxy ist, mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base umgesetzt wird, mit an<schließender Trennung des so erhaltenen diastereoisomeren Gemisches der Salze und Freisetzung der gewünschten

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AP C 07 D/250 869 62 471/12

optisch aktiven Porm der Verbindung der.Pormel I durch eine Säurebehandlung, und, wenn R einen anderen Substituenten als Hydroxy darstellt, anschließender Veresterung oder Amidierung v?ie vorher beschrieben,

2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ha und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl,. Hexyl, Heptyl, Oktyl, Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Chlormethyl, Trif luorme thyl oder 2,2,2-Tr if luorme thyl, Pentaf luorme thyl, 1-lTaphthyl,. 2-Naphthyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl oder Phenyl sein können, wobei die sechs letztgenannten gegebenenfalls bis zu drei Substituenten aufweisen können,. ausgewählt unter Pluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl,.

3» Verfahren nach Punkt 1 oder 2_t gekennzeichnet dadurch, daß Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Oktyl, Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, Phenyl mit gegebenenfalls einem Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Methylthio, Methansulfonyl, Nitro, Hydroxy,

4 C-Atomen, Alkansulfonyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1 bis 4 C—Atomen und Oxapolymethylen mit 2 bis 4 C-Atomen, oder Pentafluorphenyl;

c) einer der beiden Wasserstoff und der andere Alkyl mit

4. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Senzolring B unsubstituiert ist; orthosubstituiert ist durch Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy, Methoxy,-Ethyl, oder Isopropyl; oder metasubstituiert ist durch Fluor oder Chlor.

5.10.1983 AP C 07 D/250 869 - 112 - 62 471/12

weisen; oder Ra Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyi, Trifluorniethyl, Chlorraethyi, 2-Chiorethyl, Pentafluorphenyl, Senzyl, Naphthyl oder Phenyl (gegebenenfalls mit einsm oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Trifluorraethvl _t Hydroxy, Cyan, Methylthio und Acetamido, oder einem Methylandioxy- oder Methylenoxymethylen-Substituenten) ist, und Rb ist Wasserstoff; und der Benzolring ist unsubstituiert oder w?eist einen der folgenden Substituenten auf: 2~Fluor, 2-Chlor, 2-Brom, 3-FIuOr₁S-ChIOr, 2-Methyl, 2-Ethyl_t 2-Isopropyl, 2-Methoxy oder 2-Hydroxy.

5.10,1983 AP C 07 D/250 869 - Ill - 62 471/12

gemeinen Formel Ib hergestellt wird, worin

a) sowohl Ra als auch Rb Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Trifluormethyl sind;

b) Ra und Rb geraeinsam den Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hsxamethylenrsst bilden oder eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂.CHCH₃.CH₂CH₂-,, oder

c) Ra ist Alkyl mit 3 bis S C-Atomen, Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, Pentafluorphenyl oder Phenyl, Benzyl oder Naphthyl, wobei die drei letzteren

gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen können, ausgewählt unter Halogen,, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy rait 1 bis 4 C-Atomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyan, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkanoylamino mit 1 bis 4 C—Atomen, oder ein Methylendioxy - oder Methylenoxymethylensubstituent, und Rb ist Wasserstoff; .

der Benzolring B ist unsubstituiert oder ist 2-Halogen-, 2-Alkyl-, 2-Alkoxy-, 2-Hydroxy- oder 3-Halogenphenyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil; Ra und die Substituenten in 4- und 5-Stellung am Dioxanring weisen cis-relative Stereochemie auf; und die der Vinylengruppe benachbarten Kohlenstoffatome« weisen auf cisrelative Stereochemie hin; oder deren Salz mit einem physiologisch annehmbaren Kation; oder dessen Methyloder Hthylester; oder dessen Methansulfonamid-, Ethansulfonamid oder 1-Methylethansulfonamid-Derivat.

5.10,1983

AP C 07 D/250 869 - 110 - 62 471/12

Atomen und Trifluormethyl, oder er trägt einen 3-Halogensubstituenten; und die Substituenten in 4- und 5-Stellung am Dioxanring weisen eis-relative Stereochemia auf; oder bei jenen Verbindungen, in denen Rc Hydroxy ist, deren Salze mit einem physiologisch annehmbaren Kation,

5 bis 8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 5 C-Atomen; oder

d) beide zusammen bilden ein Polyrasthylen mit 1 bis 7 C— Atomen, das gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 4 C-Atoraen substituiert sein kann;

Rc ist Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkansulf onamido mit 1 bis 4 C-Atomen; und der Benzolring B trägt gegebenenfalls einen einzigen Substituenten in 2-Stellung, ausgewählt unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 C-Atomen, Alkanoylarnino mit 1 bis 4 C-

5.10.1983

AP C 07 D/250 869 - 109 - - 62 471/12

a)- unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann;

b) einer der beiden Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und der andere Phenyl, Naphthyl oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteii, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweisen, ausgewählt unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 4'C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylendioxy rait I bis 4 C-Atomen, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 C-Atomen, Alkylthio rait I bis

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß Rc Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methansulfonamido oder Ethansulfonaraido ist,

5,10.1983 AP C 07 D/250 869 - 108 - 52 471/12

Cyan, Acetamido, Methylendioxy und Methylenoxymethylen (-CH₂OCH₂), Dichlorphenyl, Dimethylphenyl, Pentafluorphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder Benzyl; oder zusammen einen Trimethylen-, Pentamethylen— oder H ex a— msthylenrest bilden, gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß·.* wenn sowohl Ra als auch Rb Alkyl oder Alkenyl darstellen, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Ra und Rb zusammen acht oder weniger beträgt; und der Benzol ring 8 ist Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Ethy!phenyl, 2-Isopropylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Fluo"rphenyl, 2-Chlorpfrenyl, 2-3rosiphanyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl» 3-Trifluormethylphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl oder 2,6-Difluorphenyl,

5,10.1983

. AP C 07 D/250 369

- 107 - 62 471/12

Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Prcpoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Isopropylidsndioxy, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, Methylthio, Etbylthio, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Formamido, Acetamido, Propionamido, Hydroxy, Acatoxy, Propionyloxy, Methylenoxymethylen und Ethylenoxymethylen, mit dar Maßgabe, daß, wenn sowohl Ra als auch Rb Alkyl oder Alkenyl darstellen, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatorae in Ra und Rb zusammen acht oder weniger beträgt; oder Ra und Rb bilden zusammen einen Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Psntamethylenodar Hexamethylenrsst, der jeweils gegebenenfalls einen Methylsubstituenten aufweisen kann; Rc ist Hydroxy, Methoxy» Ethoxy, Methansulfonamido, Ethansulfonamido oder 1-Methylethansulfonamido; η ist 1 oder 2; A ist Ethylen oder Vinylen; Y ist Ethylen, Trimethylen oder Tet ratnethylan, die jeweils gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein können; und dar Benzolring B «/eist gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten auf, ausgewählt unter Fluor, Chlor, Brom, Ood, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Hydroxy, Acetoxy, Propionyioxy, Formamide, Acetamido, Propionamido, Trifluormethyl und Nitro.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein 7-(4-Pheny1-1,3~dioxan-cis~5-yl)heptensäure-Derivat der allgemeinen Formel Ia, hergestellt wird,¹» worin Ra und Rb darstellen:

7, Verfahren nach.Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß

a) sowohl Ra als auch Rb Wasserstoff, Methyl, Ethyl., Propyl, Butyl oder Trifluormethyl sind;

b) einer der beiden Reste Ra und Rb Wasserstoff ist und der andere Trifluorraethyl, Chlormethyl, Benzyl., Isopropyl, Hexyl, Octyl, Phenyl (gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Fluor, Chlor» Brom, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyan, Methylthio und Acetamido), Phenyl substituiert rait Methylendioxy oder Methylenoxymethylen (-Ch' OCH₂), Pentafluorphenyl, 1-Naphthyl oder 2-Maphthyl; oder

c) Ra und Rb gemeinsam die Reste Trimethylan, Tatramethylen, Pentamethylsn, Hexamethylen bilden oder eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂.CHCH₃.CH₂CH₂-; und der Benzolring 3 ist Phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Sromphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 2-Isopropy!phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxy— phenyl, 3-Fluorphenyl oder 3-Chlorphenyl; und Rc ist Hydroxy, Methansulfonamido oder Ethansulfonaniido,

8, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein 5(Z)-7-(4-Phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensäure der all-

9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch,, daß Ra und Rb die in Punkt 8a und 8b genannte Definition auf--

10, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium- oder Ammoηiumsalz hergestellt wird, oder ein Salz mit einem organischen Amin. oder einer quaternaren Base, dia ein physiologisch annehmbares Kation bilden«